FENTANYL

I.

PENDAHULUAN . Fentanyl adalah phenylpiperidin yang merupakan derivat opioid agonis sintetik, dimana struktur nya berhubungan dengan meperidin (lihat Gambar -1). Kekuatan analgetika dari fentanil adalah sebesar 75 125 kali lebih besar dari pada morphin. Gambar-1. Struktur meperidin serupa atropin, itu memberi efek antispasmodik ringan. FENTANYL (Phenylpiperidine)

CH3 CH2 C N -O

N CH2 CH2 -

II.

Farmakokinetik Pemberian Fentanyl dosis tunggal secara intravena mempunyai onset lebih cepat dan lama kerja singkat dibandingkan morphin . meskipun secara klinis fentanil memberikan onset kerja cepat, tetapi terdapat perbedaan waktu antara konsentrasi puncak fentanil dalam plasma dengan grafik penurunan EEG. Efek lambat ini menunjukkan bahwa waktu ekuilibrasi tempat-efek antara darah dan otak dari fentanil adalah 6,4 menit. Potensi yang lebih kuat dan onset kerja yang lebih cepat menunjukkan bahwa fentanil lebih larut dalam lemak dibandingkan morfin, dimana ini mempermudah menembus sawar darahotak. Tampaknya, aksi singkat dari fentanil dosis tunggal menunjukkan redistribusi cepat ke jaringan inaktif seperti lemak dan otot rangka sehubungan dengan penurunan kadar obat dalam plasma (Gambar-2) (Hug dan Murphy, 1981). Paru merupakan tempat penyimpanan terbesar zat inaktif, dengan perkiraan 75% fentanil dosis awal diserap paru (Roerig, dkk, 1987). Fungsi nonrespiratorik paru ini membatasi jumlah awal obat yang mencapai sirkulasi sistemik dan mungkin berperanan penting dalam profil farmakokinetik dari fentanil. Jika fentanil diberikan berulang intravena atau per infus, terjadi peningkatan kejenuhan zat inaktif di jaringan. Akibatnya, konsentrasi obat dalam plasma lambat menurun, dan efek analgesia memanjang demikian juga depresi ventilasi ( lihat Context-Sensitive Half-Life)

Gambar-2. Kerja singkat Fentanil IV tunggal menunjukkan redistribusi cepat ke jaringan inaktif ; lemak dan otot-2 rangka, yang berhubungan dengan penurunan konsentrasi obat dalam plasma (Hug dan Murphy , 1981).
160 140 120 100 Plasma 80 60 40 20 0 0 - 10 10 s/d 20 20 - 30 30-60 60-120 120-180 180-240 Otot Lemak

III.

Metabolisme.

Fentanil dimetabolisir ekstensif oleh N-demetilisasi menghasilkan norfentanyl, dimana strukturnya serupa dengan normeperidin. Norfentanyl merupakan metabolit utama dari fentanyl pada manusia. Metabolit ini di ekskresi melewati ginjal dan dapat dijumpai dalam kemih sampai 72 jam setelah pemberian fentanyl dosis tunggal intravena. Penelitian hewan menyatakan bahwa efek analgesik norfentanyl kurang poten dibandingkan fentanyl (Schneider & Brune, 1986).

Waktu Paruh Eliminasi. Meskipun fentanil mempunyai masa kerja singkat secara klinis, waktu-paruh eliminasinya lebih lama daripada morfin (lihat Tabel-1). Waktu paruh eliminasi yang panjang ini menunjukkan bahwa Vd fentanil lebih besar karena klirens kedua opioid tersebut serupa (lihat Tabel-3). Vd fentanil yang besar disebabkan oleh karena kelarutanya dalam lemak lebih besar sehingga lebih cepat masuk jaringan dibandingkan morfin yang kurang terlarut dalam lemak. Konsentrasi fentanil dalam plasma dijaga dengan penyerapan kembali yang perlahan dari tempat jaringan inaktif, dimana memberikan efek obat yang persisten sesuai dengan pemanjangan waktu-paruh eliminasi. Pada binatang, waktu paruh eliminasi, Vd, dan klirens fentanil tidak tergantung dosis opioid antara 6,4 640 ug/kg IV

(Murphy, dkk, 1983). Hal ini menunjukkan bahwa saturasi klirens atau mekanisme penyerapan jaringan tidak terjadi. Tabel-1. Farmakokinetik Agonis Opioid

pK

% nonion (pH 7,4)

Ikatan Klirens Vol. Protein (ml/mnt) Distribusi (%) (liter)

Koefisien partisi

Morphin Meperidin Fentanyl Sufentanil Alfentanil Remifentanil

7,9 8,5 8,4 8,0 6,5 7,3

23 7 8,5 20 89 58

35 70 84 93 92 66-93

1,05 1,02 1,53 900 238 4,00

224 305 335 123 27 30

1 32 955 1,727 129

Eliminasi KonteksWaktuSensitif Paruh Waktu(jam) Paruh: Infus 4 jam (menit) 1,7-3,3 3-5 3,1-6,6 260 2,2-4,6 30 1,4-1,5 60 0,174 0,33

Efek (darah/ otak) Ekuilibrasi (mnt)

6,8 6,2 1,4 1,1

Pemanjangan waktu-paruh eliminasi fentanil pada usia lanjut akibat penurunan klirens opioid yang disebabkan karena Vd tidak berubah jika dibandingkan dengan hal yang terjadi pada dewasa muda (Bentley, dkk, 1982). Perubahan ini menunjukkan pengaruh usia lanjut pada penurunan aliran darah hati, aktivitas enzim mikrosomal atau produksi albumin, dimana fentanil terikat sebagian besar (7987%) dengan protein. Dengan alasan ini, tampaknya pemberian fentanil akan efektif untuk waktu lama pada penderita usia tua di bandingkan orang muda. Pemanjangan waktu-paruh eliminasi fentanil juga terlihat pada penderita yang menjalani pembedahan aorta abdominalis yang menggunakan tehnik klem silang aorta infrarenal (Hudson, dkk, 1986). ...

Context Sensitive Half Time

Gambar .

Lamanya infus (menit)

300 250 Waktu sp turun 50% (menit) 200 Sufentanyl 150 100 0-100 mnt 50 0 100-200 200-300 300-400 Alfentanyl Fentanyl

IV.

Penggunaan Klinik.

Fentanyl digunakan dalam dosis rentang besar pada klinik. Contoh ; Fentanyl dosis rendah 1-2 ug/kg IV, memberikan analgesia. Fentanyl dosis 2 20 ug/kg IV, mungkin sebagai tambahan pada aestesia inhalasi dengan maksud untuk mencegah respon sirkulasi akibat dari ; 1)laringoskopi direk atau intubasi trakea, atau 2) perubahan segera pada tingkat stimulasi pembedahan. Waktu injeksi IV fentanil untuk mencegah atau mengobati respon harus mempertimbangkan waktu ekuilibrasi tempat-efek, dimana fentanil memerlukan waktu lebih lama daripada alfentanil dan remifentanil. Injeksi opioid seperti fentanil sebelum stimulasi nyeri pembedahan mungkin akan menurunkan kebutuhan opioid untuk analgesia pasca bedah (Woolf dan Wall, 1986). Fentanil dosis besar 50 150 ug/kg IV, telah digunakan sebagai anestesia tunggal pada pembedahan.