Modelos animais na toxicodependncia

A toxicodependncia uma doena crnica e recorrente em que a procura e o consumo compulsivos de drogas persistem apesar da existncia de consequncias dramticas. Tem sido considerada uma patologia da memria e da aprendizagem (Kelley, 2004). As substncias (ex: opiides, estimulantes psicomotores, benzodiazepinas, canabinides, nicotina, lcool) que podem causar dependncia produzem prazer (euforia numa fase precoce) e/ou aliviam o stress. O uso continuado das drogas de abuso induz alteraes adaptativas no sistema nervoso central (SNC) que conduzem tolerncia, compulso, dependncia fsica e recada (Cam and Farr, 2003). De acordo com a quarta edio do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) um humano dependente de uma droga de abuso exibe trs ou mais dos seguintes sintomas clnicos num perodo de 12 meses: tolerncia; sndroma de supresso; controlo limitado ou amputado sobre o consumo de drogas impaired control; neglicncia de actividades sociais, ocupacionais ou recreativas; tempo passado em actividades relacionadas com o consumo de drogas e uso continuado de drogas apesar de haver consequncias fsicas e/ou psicolgicas nefastas para o consumidor. Os modelos animais de dependncia, considerados como um dos melhores modelos para estudar doenas neuropsiquitricas, reproduzem alguns comportamentos que

caracterizam a dependncia no humano (OBrien and Gardner, 2005; Kalivas et al., 2006). Por exemplo, animais de laboratrio auto-administram-se as mesmas drogas de abuso que um humano escolhe para utilizar de forma recreativa. Para alm deste modelo existem ainda a sensibilizao comportamental (behavioral sensitization), o conditioned place preference (CPP) e a drug discrimination (Niwa et al., 2008). A sensibilizao comportamental refere-se a um progressivo aumento de alguns parmetros comportamentais (ex. actividade locomotora) na sequncia de administraes repetidas de uma droga de abuso. Este modelo permitindo estudar a induo e a expresso da

sensibilizao aos efeitos comportamentais das drogas de abuso. Apesar da sensibilizao acontecer tambm em humanos, ainda no claro qual o papel deste fenmeno nos mecanismos de dependncia. O CPP ilustra o desenvolvimento da preferncia por um local que foi previamente associado aos efeitos subjectivos produzidos por uma droga de abuso (ex. um dos compartimentos de um dispositivo formado por duas caixas ligadas por um corredor associado pelo animal em teste administrao de uma droga de abuso). Tipicamente este modelo utilizado para medir o potencial de viciao de uma determinada droga. No entanto mais estudos so precisos para validar a utilizao deste modelo como estratgia com valor preditivo para o homem. Por ltimo, o modelo drug discrimination (DD), sendo amplamente usado em roedores e em primatas no-humanos, visa mimetizar os efeitos subjectivos que as drogas de abuso originam no homem. Num teste tpico de DD ratos so previamente treinados a discriminar entre a alavanca acoplada a uma injeco de uma determinada droga de abuso e a alavanca associada a uma soluo salina. No dia do teste, injecta-se uma droga-teste semelhante droga usada durante o treino e avalia-se qual das alavancas escolhida pelo rato. Estes modelos permitem-nos estudar os circuitos neuronais e candidatos moleculares (eg. dopamina, noradrenalina, hormona libertadora de corticotrofina) envolvidos na procura de drogas de abuso e nos mecanismos de recada (Everitt and Robbins, 2005; Kalivas et al., 2006). Foi com recurso a alguns modelos animais que se demonstrou o envolvimento do circuito cortico-estriatal responsvel pela formao do hbito de consumo e a importncia dos circuitos prfrontais na modulao da dependncia nos humanos (fig. 1). A transio entre o consumo recreativo e o abuso e finalmente a dependncia depende da interpenetrao entre factores genticos e ambientais (OBrien and Gardner, 2005). Por exemplo, a utilizao de murganhos (cf tabela 1; Laasko e tal., 2002) e drosophila mutantes permitiram identificar alguns genes envolvidos nos mecanismos de dependncia.

Tabela 1

Figura 1. Imagem retirada de Everitt BJ and Robbins TW. 2005. Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion. Nature Neuroscience 8, 1481-1489.

Kelley AE. 2004. Memory and addiction: shared neural circuitry and molecular mechanisms. Neuron 44, 161-179. Cam J and Farr M. 2003. Drug addiction. N Engl J Med. 349, 975-86. O'Brien CP and Gardner EL. 2005. Critical assessment of how to study addiction and its treatment: human and non-human animal models. Pharmacol Ther. 108, 18-58. Kalivas PW, Peters J and KnacKstedt L. 2006. Animal models and brain circuits in drug addiction. Mol. Interv.6,339-344. Niwa M, Yan Y and Nabeshima T. 2008. Genes and molecules that can potentiate or attenuate psychostimulant dependence . Relevance of data from animal models to human addiction. Ann. N.Y.Acad. Sci. 1141, 76-95. Laakso A, Mohn AR, Gainetdinov RR, Caron MG. 2002. Experimental genetic approaches to addiction. Neuron 36: 213-228.