El Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) Historia: La historia del SIDA comenz en mayo de 1981, cuando los centros de control

de enfermedades (CDC) de EEUU, detectaron un aumento en la frecuencia de determinadas enfermedades. Esa enfermedades eran conocidas, pero muy infrecuentes hasta entonces. Concretamente se detectaron casi simultneamente en Nueva York y en los ngeles brotes de neumona por Pneumocystis carinii (enfermedad descrita en la primera guerra mundial, en relacin con pacientes muy desnutridos) y Sarcoma de Kaposi (neoplasia vascular). Como vemos, eran enfermedades conocidas, pero que hasta ese momento eran muy poco frecuentes. Lo que tenan de relacin la neumona por Pneumocystis carinii y el sarcoma de Kaposi es que ambos se asociaban a trastornos de la inmunidad celular. En los aos siguientes se vio que aparecan brotes de otras enfermedades ligadas a inmunosupresin. Lo que llam la atencin desde un principio es que estas enfermedades aparecan sobre todo en varones jvenes homosexuales. En los aos siguientes se vio que tambin empezaba a aparecer en otros grupos de poblacin. Drogadictos que usaban la va parenteral, hemoflicos (y en general personas que haban recibido hemoderivados), y en personas que procedan de Hait. Los medios de comunicacin bautizaron a la nueva enfermedad como la enfermedad de las cuatro H. En la base de todas estad enfermedades haba una inmunodeficiencia.. Por lo tanto, se empez a valorar el sistema inmune de las personas afectadas por estas enfermedades. Se describi una alteracin bsica y fundamental, que es la base de la mayora de los fenmenos que ocurren en el SIDA. Lo que ocurra en todos los pacientes que tenan estas enfermedades es que tenan enormemente disminuido en su sangre el nmero de linfocitos T (helpers, cooperadores o CD4). Los Linfocitos T4 son los que reciben a las clulas presentadoras de antgenos, liberando una serie de citocinas que amplifican y modulan la respuesta inmunitaria general (fundamentalmente la respuesta celular). Estos linfocitos son necesarios para que funcionen bien los linfocitos T8 y los macrfagos. As se lleg a la conclusin de que en estos pacientes ocurra algo por lo cual empezaban a perder linfocitos T4, a partir de lo cual se produca una inmunodeficiencia. El nivel de linfocitos T4 es un marcador muy exacto para indicar cuanto de grave y de inmunosuficiente est el paciente. Ya en 1982 existe la absoluta seguridad de que haba aparecido una nueva enfermedad, que produca fundamentalmente una inmunodeficiencia de tipo celular, mediada por una disminucin cuantitativa de linfocitos CD4, que predispone al paciente a la aparicin de ciertas enfermedades. Pero todava no se conoca la causa.

En 1982 se llama a esta enfermedad SIDA (Sndrome de Inmunodeficiencia adquirida). Los primeros criterios diagnsticos de SIDA fueron: Se dice que tienen SIDA aquellas personas a las que diagnostiquemos una enfermedad que sea moderadamente indicativa de una inmunodeficiencia celular y que no tenga otras causas conocidas de inmunodeficiencia celular. El siguiente paso era investigar la causa de este nuevo sndrome. Se propusieron muchas hiptesis sobre el agente etiolgico: Virus de ka Hepatitis B y Citomegalovirus: Son muy prevalentes en la comunidad homosexual y en ADVP. Nitrito de amilo: Afrodisaco muy de moda en los grupos gays americanos en ese tiempo. Se dijo que la exposicin repetida al mismo podra disminuir los linfocitos CD4.

A finales de 1983 varios grupos de investigadores descubren la causa del SIDA de forma casi simultnea: El Dr. Montagnier, del instituto Pasteur descubre el virus en adenopatas de pacientes con SIDA y lo llama LAV (virus asociado a Linfadenopatas). El Dr. Gallo en EEUU descubre el virus y lo llama HTLV-III El Dr. Lewis en EEU lo descubre y o llama ARV(Virus relacionado con el SIDA).

Poco tiempo despus se descubre que esos tres virus eran el mismo, y en 21986 la OMS decide unificar todas las terminologas y lo llaman Virus de la Inmunodeficiencia Humana(VIH). Se conocen 2 tipos: VIH1: El causante de la inmensas mayora de los casos de SIDA. VIH-2 Es menos agresivo y esta enclaustrado en frica subsahariana.

Origen del VIH: Actualmente existen pocas dudas de que el VIH procede, desde el punto de vista geogrfico, de frica subsahariana. Probablemente es un descendiente evolutivo de algn retrovirus que infecta a primates. Se ha descrito un virus que infecta a monos llamado VIS (virus de inmunodeficiencia simia), que tiene gran homologa con el VIH. Adems se han encontrado virus intermedios, que podran ser los ancestros comunes de ambos. Se cree que a partir del SIV, mediante una serie de mutaciones, el virus adquiri la capacidad de infectar a los humanos. Se sabe que en esas regiones del planeta existe un estrecho contacto entre el hombre y el mono (se tienen como mascota, se come su carne, se utiliza su sangre para rituales religiosos, etc.) Se piensa que hacia 1920 el virus pas a infectar al hombre en estas zonas. A partir de ah comenz a matar localmente y, posteriormente, se propag. Est documentado que en 1970 se produjo una corriente migratoria desde esas zonas hacia Europa y , sobretodo, hacia el caribe, fundamentalmente a Hait. Por esa misma poca Hait estaba de moda entre el colectivo homosexual norteamericano como destino turstico sexual. Estos turistas s contagiaron en esta zona, y de ellos se disemin el virus a los dems colectivos y pas al resto del mundo. Estructura del VIH-1: El VIH pertenece a al familia retroviridiae (retrovirus), ya que posee el enzima denominado retrotranscriptasa. Estos virus se conocen desde principios del siglo XX, pero se pensaba que solo afectaban a animales y plantas, hasta que el Dr. Gallo, en la dcada de los 70, descubri los primeros retrovirus humanos (HTLV-I y HTLV-II). Como cualquier otro virus, el VIH est formado por un trozo de material gentico protegido por unas envolturas. En el caso del VIH-1 el material gentico est formado por dos cadenas de RNA monocatenario, envueltas por una nucleocpside proteica que tiene forma de cono truncado. A su vez, todo ello est protegido por una segunda envoltura, fundamentalmente lipdica (que recoge el virus de las clulas que infecta) en la que destacan unas glucoprotenas: GP 41: Protena transmembrana GP 120: Est por fuera, unida a la GP 41 La nucleocpside del virus est formada por la protena 24 (P 24)

Patogenia de la infeccin: El virus penetra en el cuerpo humano por una serie de vas, y una vez dentro, necesita entrar en una clula para reproducirse, ya que el virus carece de organelas para tal fin. El VIH no puede entrar en cualquier clula, solamente en aquellas que tienen unas protenas determinadas que son detectadas por la GP 120 del virus. La protena que reconoce el virus es la CD4, presente en los linfocitos T4 y algunas otras clulas. Adems, el virus necesita otras molculas, llamadas correceptores del VIH, de los cuales los ms importantes son: CC-CKR5: Cistena-Cistena-ChemoKine Receptor 5 o correceptor 5 CXC-CKR4: Cistena-Cualquier aminocido-Cistena ChemoKine Receptor 4 o correceptor 4

Ambos son receptores de quimioquinas, molculas que atraen a los leucocitos y macrfagos al foco inflamatorio. Estos receptores estn en la superficie de los linfocitos CD4 (CXC-CKR4) y macrfagos (CC-CKR5). Se sabe que los correceptores son imprescindibles para que el virus penetre en las clulas. En este sentido se ha visto que existen personas que no expresan los correceptores y por tanto no se infectan por el virus, o bien se infectan pero de una forma benigna. Tambin se ha descubierto que existe una mutacin en el gen de CCCKR5 (delecin p32), que hace que a los que sean heterocigotos para ella, la infeccin les evolucione de forma lenta, y los homocigotos no se infectan (el 10% de la poblacin caucasiana es heterocigota y el 1% homocigota).

As, las clulas que posean en su superficie la protena CD4 y un correceptor pueden ser infectadas. Hay cepas de virus que tienen ms afinidad por el correceptor 4, e infectan mas a los linfocito T4, y otras que tienen ms afinidad por el correceptor 5, e infectan ms a macrfagos. Clulas susceptibles de infeccin por el VIH: 1) Clulas hematopoyticas: 2) Linfocitos T4: Es la clula fundamental. El VIH la destruye. Macrfagos: En ellos se replica el virus, pero no los destruye. Lo que s hace el VIH es disminuir la funcin de los macrfagos. Son un reservorio del VIH. Linfocitos B activados Clulas precursoras de la serie blanca a nivel de la mdula sea.

Clulas del sistema nervioso: Al comenzar la infeccin el virus se dirige al tejido nervioso y se empieza a multiplicar en l. Como la barrera hematoenceflica es difcil de atravesar por los frmacos contra el virus, el sistema nervioso acta como un santuario para la infeccin. El virus no afecta a las neuronas, pero s a: Astrocitos Oligodendrocitos Endotelio capilar del SNC Macrfagos del SNC

3) 4) 5)

Clulas de la piel: Fibroblastos y clulas de Langerhans. Clulas del epitelio renal Clulas del epitelio intestinal

Patogenia de la infeccin por el VIH: Lo fundamental de la inmunodeficiencia producida por el virus es: Disminucin del nmero de Linfocitos T4 Alteracin de la funcin de Linfocitos T4 Alteracin de la funcin de macrfagos y clulas NK Alteracin de la inmunidad humoral, por exceso: El trastorno de los linfocitos T4 produce un desequilibrio del sistema inmunolgico, con una activacin policlonal de los linfocitos B y, por lo tanto una hiperestimulacin de la inmunidad humoral. Como consecuencia, sobre todo en las fases iniciales de la infeccin, se produce patologa autoinmune por formacin de autoanticuerpos o por inmunocomplejos circulantes.

Ciclo replicativo del VIH en el Linfocito T4: El virus penetra en determinadas clulas en relacin con un receptor que stas presentan en su superficie, que es una protena llamada CD4 (tambin con la ayuda de los correceptores). El virus penetra en estas clulas gracias a la interaccin entre su GP120 y el receptor CD4 de la membrana celular. Esta interaccin hace que se produzca una fusin entre las membrana del linfocito y del virus. Una vez que estn fusionadas las membranas, el material gentico del virus entra en el citoplasma del linfocito CD4. A partir de ah, la retrotranscriptasa del virus sintetiza una molcula de DNA a partir del RNA del virus, que inicialmente es monocatenario y luego pasa a ser bicatenario. Este nuevo DNA es capaz de permanecer viable en el citoplasma durante 2 o 3 semanas. Si el linfocito CD4 no se activa durante ese tiempo, el DNA extrao se degrada y desaparece. Pero si el linfocito se activa, este DNA entra al ncleo y se inserta en los cromosomas del linfocito, gracias a la integrasa del virus (enzima que corta un trozo de cromosoma del linfocito e inserta el DNA extrao). Lgicamente, los linfocitos que se activaran en el seno de la infeccin por el VIH son los que estn especialmente programados para el VIH. De esta manera, la respuesta inmunitaria que se produce ante una infeccin por VIH no puede detener dicha infeccin, ya que precisamente las clulas del sistema inmune que se activan son destruidas por el VIH. As, desde el inicio de la infeccin, el organismo se queda sin defensas especficas contra el VIH. Una vez que el DNA extrao ha entrado en el ncleo de los linfocitos y se ha integrado en su material gentico, constituye lo que se conoce como Provirus. En la actualidad, no se sabe como se puede sacar ese Provirus del material gentico, por lo que el DNA extrao permanecer ah durante toda la vida del linfocito. Si este linfocito se multiplica, todas y cada una de las clulas hijas llevarn en su material gentico al Provirus. Este Provirus puede permanecer integrado en los cromosomas de los linfocitos durante aos, pero en un momento determinado se activa, lo que da lugar a la formacin de determinadas protenas que se fijan en la superficie interna de la membrana celular de linfocito, donde van a se cortadas por una proteasa par formar las protenas virales. Dichas protenas se ensamblan, produciendo viriones, y salen de linfocito, destruyndolo.

Un virin tarda en realizar el ciclo replicativo (desde que entra a la clula hasta que sale en forma de viriones) entre 1.5 y 1.8 das. Esto supone que el virin sufre entre 150 y 200 ciclos replicativos al ao. La transcriptasa inversa comente frecuentes errores en el paso de RNA a DNA, por lo que muchas veces el virus que sale es distinto al que haba entrado a la clula. Con el paso del tiempo van apareciendo distintas subpoblaciones virales en el mismo paciente. Un linfocito T4 infectado produce aproximadamente entre 10000 y 100000 viriones, pero el 99% de ellos son defectivos (por los errores de la retrotranscriptasa) y por tanto solo el 1% son viables. De esta forma, desde el primer da de la infeccin son vertidos diariamente a la sangre entre 1.000.000.000 y 10.000.000.000 viriones. Pero diariamente se eliminan de la sangre del paciente afectado exactamente la misma cantidad de viriones, como consecuencia de: La accin del sistema inmunitario, que es capaz de destruir algunos de los viriones que van saliendo. Muchos viriones son defectivos. Parte de los viriones que salen se dirigen directamente a infectar nuevos linfocitos.

Cada da se estima que se destruyen entre 10.000.000 y 100.000.000 linfocitos T4, pero el sistema inmunitario, durante los primeros aos, es capaz de reponer los linfocitos que se van destruyendo, sacando a la sangre la misma cantidad de linfocitos. Esto puede darnos la impresin de que la infeccin se mantiene esttica pues encontramos durante mucho tiempo un nivel de linfocitos T4 poco variable. Pero al cabo del tiempo (la media est en 8-10 aos) ese equilibrio se va alterando a favor del VIH. La viremia ir aumentando, y el nivel de linfocitos T4 ir disminuyendo.

De este modo se llega a un punto en el que las diferencias comienzan a ser mayores, cayendo los linfocitos T4 en una pendiente ms acusada, y subiendo el virus de forma ms pronunciada que antes. No se sabe bien por qu ocurre esto, pero se piensa que el sistema inmunitario llega un momento en que se agota y claudica de una forma ms o menos brusca. Carga viral: Llamamos carga viral a la viremia cuantificada (cantidad de virus que hay por ml de sangre). Se realiza por diferentes tcnicas, siendo la ms habitual la PCR cuantificada, que nos permite detectar el nmero de copias de RNA del VIH que hay por ml de sangre. La carga viral es directamente proporcional al nmero de linfocitos CD4 que estn productivamente infectados por el VIH (linfocitos en los que el VIH se est replicando y los est destruyendo). De esta forma, la carga viral ha resultado ser el factor pronstico ms importante en pacientes infectados por el VIH. Sabemos que entre el 95 y el 99% de la viremia est producida por la destruccin de los linfocitos T4, y que el resto procede de la destruccin de otras clulas.

Desde el primer momento de la infeccin el virus comienza a replicarse en los linfocitos T4, por lo que inmediatamente pueden detectarse virus en sangre. A partir de ah, hay un ascenso importante de la viremia, que dura entre 2 y 6 meses, porque entre los 2 y 3 meses el sistema es capaz de reconocer al virus y de producir una respuesta contra l. Despus de un par de meses la cifra de viremia comienza a bajar hasta que llega a un punto conocido como punto de ajuste, a partir del cual se establece el equilibrio ya comentado entre la expulsin de viriones y la restitucin por parte del sistema inmunolgico del numero de linfocitos T4. A partir de ah, la carga viral queda estable durante mucho tiempo, aunque lentamente va ascendiendo. Se ha visto que el punto de ajuste no es el mismo para todas las personas. As, un paciente puede tener su punto de ajuste en 100000 copias del VIH, pero otro lo puede tener en 80000, o incluso menos. La razn de que esto ocurra todava no se conoce, aunque probablemente tenga que ver con factores constitucionales, con la distinta agresividad de las diferentes cepas del virus y con factores medioambientales. En personas que tienen una alta carga viral, y que por tanto tienen ya gran cantidad de linfocitos T4 infectados, al sistema inmunitario le costar ms trabajo ir reponiendo diariamente la cantidad d e linfocitos que se van destruyendo, por lo que se agotar antes, y la prdida de linfocitos ser ms alta en estos pacientes. De este modo, aunque por trmino medio el periodo a partir del cual ya hay una inmunodeficiencia instaurada y comienzan a aparecer las complicaciones de la enfermedad es de unos 8-10 aos, en determinados pacientes ese tiempo se reduce a unos 8-9 meses, y hay otros que tras 25-30 aos todava no han sufrido el avance de la enfermedad. La carga viral es el principal factor pronstico, porque nos indica con qu velocidad se va a ir destruyendo el sistema inmunolgico de cada paciente de forma muy fiable. Se han elaborado tablas a travs de las cuales se puede saber de forma bastante exacta cual es el pronostico de cada paciente a partir de su carga viral y del nmero de linfocitos T4 que le quedan. Para entender mejor el concepto de carga viral se utiliza el siguiente smil: Se compara a un paciente con infeccin por VIH con un coche que va por una carretera y se dirige a un precipicio. El coche representa al paciente infectado El motor del coche es el VIH El punto final, la llegada al precipicio sera la aparicin de la fase avanzada del SIDA. La carretera que le queda el coche por recorrer hasta llegar al precipicio es el numero de linfocitos T4 que tiene el paciente. La velocidad del coche es la carga viral

Lo importante no es el VIH en s (el motor), sino el nivel de linfocitos T4 (la carretera que e queda por recorrer) y la velocidad con que se destruyen esos linfocitos (la velocidad del coche), que viene representada por la carga viral. La carga viral se puede detectar entre 4 y 5 das despus del comienzo de la infeccin. Mecanismos de transmisin: Va parenteral: Se requiere el contacto de la sangre o derivados de la sangre de una persona infectada con la sangre o membranas mucosas de una persona sana. Esto explica la transmisin el colectivo de adictos a drogas por va parenteral (ADVP) que comparten jeringuillas. Riesgo del 1 al 3 %. En sanitarios es del 0,3%. Tambin explica la transmisin en hemoflicos, que tienen que inyectarse el factor antihemoflico, que se obtiene en muchos casos de ms de 1000 donantes distintos. Esto fue especialmente importante cuando aun no se conoca la enfermedad y en determinados pases, como EEUU, la donacin era retribuida. Tambin explica el contagio de la infeccin en personas que recibieron en algn momento una trasfusin sangunea.

El ser hemoflico o recibir transfusiones sanguneas hoy en da no supone ningn riesgo, porque los concentrados antihemoflicos son sometidos a determinadas tcnicas para inactivar el VIH, y porque se desecha la sangre contaminada por el virus. Transmisin sexual: El virus se puede transmitir por contacto sexual bidireccional (tanto de hombre a mujer como de mujer a hombre). El semen masculino, puesto en contacto con las mucosas genitales femeninas, contiene inculo suficiente de VIH como para poder trasmitir la infeccin). Riesgo del 0,2% Las secreciones genitales femeninas contienen el VIH en cantidad suficiente como para infectar al varn en contacto con sus mucosas genitales. Riesgo del 0,1% La va de transmisin ms efectiva es a travs de relaciones sexuales de tipo anal, ya que las paredes del recto son ms finas y menos extensibles que las de la vagina, por lo que es muy frecuente que en un contacto anal haya pequeas erosiones y por tanto un mayor contacto de semen con sangre, que es la situacin de mximo riesgo. Esto ha hecho que el colectivo de homosexuales sea el ms castigado por la enfermedad. Riesgo del 0,3 al 0,5%

Se han encontrado parejas en las que uno de los miembros est infectado desde hace mucho tiempo y llevan aos teniendo relaciones sin ningn tipo de proteccin y el otro no ha sido infectado.

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Va vertical: Una mujer embarazada e infectada por el virus se lo trasmite al nio. Pede ocurrir por va transplacentaria, durante la gestacin, o con mucha ms frecuencia en el momento del parto, debido a que es expuesto a grandes cantidades de sangre de la madre. Tambin se ha visto que en la lactancia se puede trasmitir la infeccin (la leche materna tiene cantidad suficiente del virus como para infectar al nio). La probabilidad de la trasmisin vertical est entre un 15 y un 40%, y depende de muchos factores, como la carga viral de la madre o la propia inmunidad del nio. Aunque el virus est presente en otras secreciones corporales, como lgrimas, orina, saliva... la cantidad en la que est presente es tan baja que no se acepta que se pueda adquirir la infeccin en contacto con ella.

Mtodos de diagnstico: Cultivo: Es la forma ideal para detectar cualquier enfermedad infecciosa, pero es muy poco sensible para la deteccin del VIH. Solo se utiliza para investigacin. Serologa: Es el mtodo de eleccin. Una vez que el virus entra en el organismo, se produce una respuesta inmunitaria tanto celular como humoral. La humoral nos sirve para detectar la infeccin mediante la deteccin de anticuerpos. En todos los pacientes infectados se producen anticuerpos contra el VIH, que persisten indefinidamente y son muy especficos. Se suele utilizar un Test de ELISA (enzimoinmunoanlisis) que en el caso del VIH ha sido diseado para ser muy sensible (100%) aunque su especificidad no sea tan alta (99%). Esto quiere decir que si a alguien se le hace un Test del VIH y sale negativo, se puede descartar inmediatamente la infeccin, ya que este Test no tiene falsos negativos.

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Si por el contrario, sale positivo, es casi seguro que lo tiene, pero dado que su especificidad no es total podran aparecer algunos falsos positivos. Se le repetira entonces el Test ELISA, y si vuelve a salir positivo se suele confirmar con otra tcnica serolgica, como el Western Blot. Hoy en da el Test ELISA es capaz de detectar la infeccin a partir de la 3 semana de la infeccin. Deteccin antignica: Se basa en la deteccin de la protena P24. Se usaba cuando no se conoca la carga viral, para detectar el virus en el periodo de ventana. Cuanto ms alto es el antgeno en sangre, mayor riesgo, peor pronstico y mayor disminucin de los linfocitos T4. Deteccin de material gentico: Se utiliza la PCR para detectar el material gentico del virus. Es muy sensible y bastante especfico. Periodo de ventana: Es el periodo desde el momento en el que el individuo se infecta por el VIH hasta que aparecen los Ac en sangre. Dura aproximadamente 2 meses, por lo que una persona infectada puede dar una prueba serolgica negativa al encontrarse en este periodo. Si queremos detectar la existencia del virus durante el periodo de ventana se puede realizar una PCR para cuantificar la carga viral, que inicialmente es muy alta.

Clnica Desde el punto de vista clnico podemos dividir la infeccin en tres estados fundamentales: Periodo de infeccin aguda: Empieza desde el momento en el que el virus entra en el organismo, y dura entre 2 y 4 meses. Se caracteriza por: Desde el punto de vista virolgico: Existe una carga viral extremadamente alta, que se puede detectar mediante deteccin antignica o a travs de una PCR. Desde el punto de vista inmunolgico: Los linfocitos T4 caen de forma acusada, coincidiendo con la elevacin de la viremia. Desde el punto de vista clnico: El 50% est asintomtico El otro 50% tiene clnica de infeccin aguda: Es un cuadro clnico similar al de la mononucleosis infecciosa, que se caracteriza porque entre 2 y 4 semanas tras la infeccin el paciente comienza con fiebre, malestar general, artralgias, mialgias y un rash cutneo inespecfico. Adems aparecen adenopatas, dolor de garganta, diarrea, etc

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Es importante diagnosticar al paciente durante este periodo de cara a la efectividad del tratamiento. Normalmente esta sintomatologa pasa desapercibida, y si al paciente se le realiza una serologa durante esta fase suele dar negativa. Estado de portador asintomtico: Se produce a partir de los 2-3 meses de la infeccin, como consecuencia de la puesta en marcha de la inmunidad celular y humoral. Esta fase dura de 8 a 10 aos de media. Se caracteriza por: Desde el punto de vista virolgico: La carga viral se estabiliza en el punto de ajuste, como consecuencia de la reaccin del sistema inmune contra el antgeno extrao. Desde el punto de vista inmunolgico: Los linfocitos T4, recuperados de su descenso inicial, van disminuyendo lenta y progresivamente. La respuesta de la inmunidad celular es la encargada de neutralizar la infeccin y fundamentalmente es realizada por los linfocitos T8 (linfocitos citotxicos activados, repicndose continuamente para intentar destruir al virus). Unos 2 meses tras la infeccin el nivel de los linfocitos T8 asciende de manera importante y queda de esta manera durante toda la fase de portador asintomtico. La inmunidad humoral tiene poca importancia en la lucha contra el virus. Desde el punto de vista clnico: Esta fase se caracteriza porque los pacientes se encuentran asintomticos durante una media de 8 a 10 aos, hasta que los valores de linfocitos T4 llegan a un nivel de riesgo, y comienzan las manifestaciones clnicas. Lo que s puede aparecer durante esta fase en algunos pacientes son manifestaciones clnicas autoinmunes por el desequilibrio entre la inmunidad humoral y la celular (Artralgias, glomerulonefritis, neumonitis autoinmune, cuadros similares a la esclerosis mltiple, trombocitopenia por VIH...). En el 40% de los casos aparece un crecimiento de los ganglios linfticos, que se denomina linfadenopata generalizada persistente. Se caracteriza por adenopatas generalizadas, de forma simtrica, que no suelen superar los 2 cm de dimetro, blandos, no dolorosos y mviles (caractersticas benignas a la exploracin), que persisten durante ms de tres meses.

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Fase de SIDA: Aparece aproximadamente despus de 8-10 aos del comienzo de la infeccin. Se caracteriza por: Desde el punto de vista virolgico e inmunolgico: Equivale al momento de desequilibrio ms acusado entre los linfocitos T4 y la viremia. Probablemente esto se debe a un agotamiento del sistema inmunolgico. Por lo tanto, desde el punto de vista virolgico se produce un ascenso importante de la viremia, y desde el punto de vista inmunolgico aumenta la pendiente de cada de los linfocitos T4. Los linfocitos T8 tambin comienza a disminuir. Desde el punto de vista clnico: En este momento empiezan a aparecer patologas derivadas del trastorno inmunitario. En las fase iniciales no existe un grave deterioro de la inmunidad, por lo que aparecern enfermedades oportunistas producidas por patgenos agresivos, que solo necesitan pequeas depresiones de la inmunidad para manifestarse. En las fases finales aparecen enfermedades producidas por patgenos dbiles, que necesitan una gran depresin de la inmunidad para manifestarse. Podemos dividir la clnica en distintas fases, segn el nivel de linfocitos T4: Fase inicial: Se caracteriza porque el paciente presenta manifestaciones de tipo inespecfico, que conocemos como Complejo relacionado con el SIDA: Malestar general, astenia, prdida de peso, febrcula o fiebre intermitente, diarreas, crecimiento de los ganglios linfticos, escalofros, sudoracin nocturna y otra manifestaciones de tipo inmunolgico.

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2 fase: Existe una destruccin importante de los linfocitos T4 y comienzan a aparecer enfermedades oportunistas importantes (SIDA) Clasificacin de la infeccin por VIH: A todos los pacientes con infeccin por VIH se les pone una letra y un nmero. El nmero representa la cantidad de linfocitos T4 que presenta: Categora 1: El paciente tiene ms de 500 linfocitos (nivel normal) Categora 2: El paciente tiene entre 200 y 500 linfocitos T4. A esta fase le corresponde el complejo relacionado con el SIDA, y la fase de portador asintomtico. Categora 3: El paciente tiene menos de 200 linfocitos T4 (inmunosupresin grave). En esta fase aparecen la mayora de las infecciones oportunistas.

Dependiendo de las manifestaciones clnicas que presente el paciente, le pondremos una determinada letra: Estado A: Pacientes que se encuentran en la primera fase y que hayan padecido o no la primoinfeccin, pacientes que se encuentren en la fase de portador asintomtico o pacientes estn en la fase de linfadenopata generalizada persistente. Estado B: Pacientes con enfermedades que estn favorecidas por la aparicin del VIH, es decir, enfermedades que se manifiestan ms fcilmente en pacientes con un deterioro ligero de la inmunidad celular (Herpes Zoster, Candidiasis oral, leucoplasia oral vellosa, candidiasis urovaginal persistente...). Estado C: Pacientes que han padecido enfermedades claramente oportunistas (enfermedades indicativas de trastorno de la inmunidad celular). Son enfermedades ms graves, y equivalen a la definicin de SIDA: o Infecciones oportunistas: Neumona por Pneumocystis carinii, toxoplasmosis cerebral. o Tumores: Linfoma de Burkitt, linfoma cerebral primario, sarcoma de Kaposi. o Patologas no infecciosas ni tumorales frecuentes en el SIDA: Wasting Syndrome (prdida de peso asociado a diarrea y/o fiebre).

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o Tuberculosis pulmonar o diseminada o Encefalopata por VIH De acuerdo con esta clasificacin tenemos nueve posibilidades: n Linfocitos T4 500/L 200-499/L <200/L Estado A A1 A2 A3 Estado B B1 B2 B3 Estado C C1 C2 C3

Segn los criterios europeos, un paciente tiene SIDA cuando est en el estado C, independientemente del nivel de linfocitos T4 (por ejemplo, si padece una TBC el paciente tiene SIDA aunque tenga 500 linfocitos T4/L). En EEUU la definicin de SIDA es diferente, y el paciente tiene SIDA cuando posee menos de 200 linfocitos T4/L, independientemente de las manifestaciones clnicas. Es importante tener en cuenta que el paciente se considera en el estado ms avanzado en el que ha estado, aunque mejore clnicamente o aumenten sus cifras de linfocitos. Patologa oportunista en el SIDA Patologa pulmonar:

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a)Tuberculosis: Es muy frecuente. Con frecuencia es la primera enfermedad que pone sobre aviso de la infeccin por VIH. En pacientes inmunodeprimidos, cuando la inmunidad celular disminuye un poco, el Mycobacterium tuberculosis, que es muy agresivo, se reactiva y produce la enfermedad. No obstante, hay que tener en cuenta que no es una infeccin oportunista, ya que puede afectar a individuos sanos e inmunocompetentes. Es frecuente en el colectivo de toxicmanos infectados por el VIH, por una razn muy simple: la incidencia de TBC se relaciona directamente con el nivel socioeconmico de la poblacin (por cuestiones de higiene, hacinamiento, deterioro del nivel sanitario,...), y este colectivo pertenece generalmente a los estratos ms bajos de la sociedad.

La clnica vara segn el estado inmunolgico. En estados precoces aparece un cuadro ms o menos tpicos de TBC pulmonar, con sus cavernas y manifestaciones tpicas, igual que en el resto de la poblacin. Si hay mayor deterioro del sistema inmunolgico aparecen cuadros atpicos, relacionados con TBC diseminadas. Normalmente, en un individuo inmunocompetente, la infeccin tuberculosa es circunscrita por el propio sistema inmunolgico dentro del tejido pulmonar. La infeccin drena a los vasos linfticos, y normalmente se detiene su diseminacin en los ganglios linfticos regionales. En los estadios ms avanzados se produce una infeccin pulmonar atpica (sin las cavernas, con patrones clnicos y radiolgicos atpicos, intersticiales, miliares...) y adems el sistema inmune no es capaz de atajar la infeccin, que se disemina por el sistema linftico a la sangre, originando una bacteriemia, a travs de la cual se puede producir clnica en cualquier parte del organismo (SNC, TBC pericrdica, heptica, intestinal, osteoarticular... Las manifestaciones clnicas de la TBC atpica son muy variadas, por lo que cualquier manifestacin clnica que se acompae de fiebre en una persona infectada por el VIH (sin que sea necesario que est muy deteriorada la inmunidad) debe hacernos pensar en una TBC. Dentro de los cuadros atpicos producidos por la TBC es necesario comentar uno, que es el que se ve con mayor frecuencia, las manifestaciones adenopticas. Se trata de un sndrome con fiebre, deterioro del estado general (sudoracin, malestar general, anorexia, prdida de peso...) y crecimiento de los ganglios linfticos en cualquier localizacin (sobre todo a nivel cervical, supraclavicular y axilar). La mayora de las veces son asimtricos, de gran tamao, y tienden a romperse, drenando un material purulento al exterior. El diagnstico se basa en la puncin del ganglio y el anlisis o cultivo del material obtenido. 17

El diagnstico en general se basa en la visualizacin del germen o cultivo a partir de muestras biolgicas, siendo necesaria a veces la biopsia en las localizaciones atpicas (articulaciones, hgado,...). Es importante hacer profilaxis de la infeccin tuberculosa, debido al gran riesgo de desarrollarla que presentan estos pacientes. Se hace bsicamente con isoniazida durante 9-12 meses, en casos de Mantoux positivo o evidencia de infeccin antigua, y siempre que se descarte una TBC activa. El Mantoux debe hacerse precozmente, ya que cuando el sistema inmunitario est muy deteriorado se produce una anergia cutnea, y el Mantoux se vuelve negativo, incluso aunque haya una infeccin activa. Hoy en da el Mantoux se repite cada 1-2 aos, y si se vuelve positivo se pone tratamiento. La vacuna de la TBC (y cualquier otra vacuna hecha con grmenes atenuados) est contraindicada en enfermos con VIH, ya que se puede producir una TBC con la vacuna, por su gran inmunodepresin. b) Neumonas bacterianas de repeticin:

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Cuando su nivel de linfocitos disminuye por debajo de 500 linfocitos T4/L, estos pacientes estn predispuestos a padecer neumonas bacterianas, especialmente por neumococo y por Haemophylus influenzae, y en estadios ms avanzados por Pseudomonas. Las manifestaciones clnicas son las tpicas, solo que ms graves que en la poblacin general, afectndose ms lbulos, a veces bilateralmente, y dando lugar a sepsis con ms frecuencia.

c) Neumona por Pneumocystis carinii: Hoy en da se piensa que se trata de un hongo (algunos autores creen que es un protozoo), que forma parte de la flora normal en la gran mayora de la poblacin. En estados precoces de la vida el germen da lugar a una infeccin asintomtica o con clnica banal, quedando quistes de Pneumocystis en el tejido pulmonar para siempre, donde no vuelven a molestar jams a la persona afectada, a menos que esa persona sufra una inmunosupresin celular importante, como en el caso de los pacientes con VIH, en los que se reactiva. Es muy frecuente. Hace unos aos, en la evolucin natural del SIDA (sin los tratamientos de los que se dispone ahora), el 60-80% de los pacientes desarrollaban este tipo de neumona, y muchas veces era la enfermedad diagnstica de SIDA. Aunque su incidencia ha disminuido, sigue siendo frecuente. Es caracterstica de pacientes severamente inmunodeprimidos (aparece por debajo de 200 Linfocitos T4/L). Da lugar a un cuadro neumnico subagudo, que evoluciona en 2 o 3 semanas y se caracteriza por fiebre y tos improductiva, a lo que se aade conforme evoluciona el cuadro una dificultad respiratoria progresiva por la neumonitis intersticial que se produce. Posteriormente se afectan los alvolos, produciendo un cuadro de distress respiratorio del adulto. En la radiografa, inicialmente vemos un patrn intersticial, luego un patrn alveolar, y por ltimo, el pulmn blanco tpico del SDRA).

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Se diagnostica mediante el examen directo del germen en muestras respiratorias, obtenidas por lavado broncoalveolar. No se puede cultivar, y la serologa no es til. La mortalidad con tratamiento en el primer episodio es de un 20%.

Patologa digestiva: En la evolucin natural del SIDA, ms del 80% de los pacientes presentan en algn momento alguna patologa oportunista relacionada con el aparato digestivo. a) Candidiasis oral: No es un criterio de SIDA, pero se produce con frecuencia en pacientes con moderada inmunodepresin (<400 linfocitos T4/L). Da pocas molestias (a veces sensacin quemante o disminucin del sentido del gusto), y se caracteriza por la aparicin de pequeas placas blanquecinas algodonosas en la mucosa oral, que pueden desprenderse al raspar con un depresor lingual, dejando una superficie mucosa eritematosa o hemorrgica. Son fciles de diagnosticar por inspeccin o mediante cultivos, pero hay que tener cuidado al interpretar estos ltimos, ya que un 30% de la poblacin presenta cndidas en la boca de forma saprofita.

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b) Leucoplasia oral vellosa: Se incluye en el estadio B de la infeccin por VIH. Es frecuente, y especfica de infeccin por VIH. Durante mucho tiempo se pens que era patognomnica de VIH, pero hoy en da se sabe que puede aparecer en otros pacientes con depresin de la inmunidad celular, como transplantados, etc. Es producida por el virus de Epstein-Barr, y se caracteriza por placas blanquecinas que recuerdan a la candidiasis oral, que aparecen sobre todo en los bordes laterales de la lengua. A diferencia de la candidiasis, las placas estn firmemente adheridas a la mucosa y no se desprenden al rasparlas. Por lo dems no da clnica y es un problema fundamentalmente esttico.

c) Esofagitis fngicas y vricas: Se caracterizan por dolor retroesternal espontneo o, sobre todo, al tragar. La ms frecuente es la candidiasis esofgica. El diagnstico se hace por endoscopia y mediante 21

biopsia, citologa o cultivo. A diferencia de la candidiasis oral, la candidiasis esofgica si es criterio de SIDA. Aparece en estados de gran deterioro inmunolgico, generalmente con cifras de menos de 200 linfocitos T4/L. Responden bien al tratamiento, pero tienden a recidivar.

Otras dos causas frecuentes son las esofagitis producidas por el citomegalovirus (CMV) o por el virus del herpes simple. El CMV es un virus que, tras una primoinfeccin banal que padece hasta el 80% de la poblacin, queda acantonado y se reactiva cuando la inmunidad se deteriora. En general aparece cuando la cifra de linfocitos T4 est por debajo de 100. Al reactivarse, puede afectar a casi cualquier rgano y dar manifestaciones clnicas de todo tipo, aunque lo ms frecuente es la afectacin ocular y la digestiva. En el esfago produce ulceraciones de la mucosa, cuya clnica es indistinguible de otros tipos de esofagitis. Se diagnostica mediante endoscopia y biopsia, observndose las tpicas clulas en ojo de lechuza, con inclusiones citomeglicas.

En el caso del Virus del herpes simple (VHS) tambin se produce la primoinfeccin en gran parte de la poblacin, y se reactiva ante la inmunodepresin (<100 linfocitos T4/L). Puede manifestarse a distintos niveles del organismo, siendo frecuente en aparato digestivo, sobre todo en sus extremos (boca, esfago, recto y ano). Tienden a recidivar si no mejora la inmunidad.

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d) Diarreas: Son debidas a la aparicin de patologa oportunista a nivel del intestino delgado o grueso. Son producidas por una gran variedad de agentes etiolgicos, y el cuadro clnico puede ser muy variable. Hay cuadros agudos, subagudos y crnicos, siendo estos ltimos los ms tpicos, acompandose con frecuencia de cuadros de malabsorcin que deterioran al paciente, y contribuyen de forma importante a su muerte. Son difciles de diagnosticar desde el punto de vista etiolgico. En estos pacientes son ms frecuentes que en la poblacin general las diarreas por Salmonella y por TBC. Pero las diarreas ms caractersticas del VH son las producidas por protozoos: Diarreas producidas por protozoos que tambin afectan a pacientes inmunocompetentes, como las producidas por Giardia Lamblia o la Entamoeba hystolitica. Diarreas producidas por protozoos que solo afectan a pacientes inmunocompromentidos, como las producidas por Cryptosporidium, Isospora belli, etc.

La ms tpica de todas es la diarrea por Cryptosporidium, un protozoo que se transmite por va orofecal. En los pacientes inmunocomprometidos, este protozoo se pega a las microvellosidades del intestino, produciendo un cuadro de diarrea crnica secretora, que se acompaa de malabsorcin, y que persiste indefinidamente, causando la muerte de muchos pacientes afectados. El diagnstico consiste en aislar el germen en las heces, con tcnicas propias para bacilos cido-alcohol resistentes. No existe tratamiento especfico para la diarrea por Cryptosporidium, y no se conoce nada que sea capaz de matar al germen. No obstante, el tratamiento del VIH si es efectivo, ya que mejora el estado del sistema inmune, y ste se encarga de eliminar a los protozoos. Es importante la reposicin hidroelectroltica de estos pacientes, para evitar su deshidratacin.

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e) Rectitis: Se deben a grmenes productores de ETS, y son muy frecuentes en pacientes homosexuales. Nos encontramos con infecciones por gonococos, Treponema pallidum, Chlamydias... Un agente que se asla con frecuencia es el virus del herpes simple, que produce erosiones cutneas, y a veces mucosas, en los mrgenes del ano, que se extienden tanto en superficie como en profundidad, dando lugar a lesiones extensas y muy dolorosas. Afectacin ocular: Con gran incidencia se dan retinitis por Citomegalovirus (CMV). Este virus, que est muy extendido en la poblacin, produce patologa por reactivacin. Aparece en pacientes con inmunosupresiones avanzadas (50-100 linfocitos T4/L). Produce una coriorretinitis de carcter subagudo, de das a semanas de evolucin, que cursa con trastornos de la agudeza visual. El examen del fondo de ojo nos muestra una imagen caracterstica, casi patognomnica, la retina en queso rallado y salsa de tomate, que se debe a mltiples manchas hemorrgicas en la retina. Hace unos aos esta patologa se vea con frecuencia, y evolucionaban hacia la ceguera.

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Sistema neurolgico: Se afecta tanto a nivel central como perifrico. Las patologas ms frecuentes son las siguientes: a) Complejo demencia-SIDA (Encefalopata por VIH): Si se deja evolucionar la enfermedad de forma natural, los pacientes sufren un deterioro y trastornos de tipo cognitivo e intelectual. No se conoce exactamente cul es la patogenia de este trastorno, ya que el VIH no afecta directamente a las neuronas). Normalmente es un proceso de evolucin muy lenta, hasta que el paciente entra en una demencia profunda, que le imposibilita. b) Mielopata vacuolar: Es menos frecuente que el complejo demencia-SIDA. Se produce una degeneracin vacuolar de los cordones laterales (va Piramidal) y de los cordones posteriores (sensibilidad vibratoria y propioceptiva) de la mdula. Generalmente se asocia al complejo demencia-SIDA, y se manifiesta por un cuadro de parestesias y trastornos de

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la sensibilidad. Se parece mucho, desde el punto de vista sindrmico, al cuadro de dficit de vitamina B12.

c) Toxoplasmosis: Es el cuadro ms frecuente a nivel cerebral. El 50% de la poblacin tiene quistes latentes de Toxoplasma gondii. Ante una inmunodeficiencia celular, por debajo de 100200 linfocitos T4, los quistes acantonados se reactivan y reproducen la infeccin, que puede producir abscesos cerebrales. Se presenta como un cuadro de hipertensin intracraneal con focalidad neurolgica, que provoca clnica de hemiparesias, hemianopsias, disfasias, etc., asociado a fiebre y cefaleas. Radiolgicamente se caracteriza por imgenes hipodensas que comprimen las zonas adyacentes (efecto masa), que se edematizan. Cuando se aplica contraste por va intravenosa hay captacin perifrica de la lesin (refuerzo perifrico en anillo).

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El diagnstico se basa en las caractersticas del paciente (VIH + , con niveles inferiores a 100-200 linfocitos T4/L), las caractersticas clnicas, y las imgenes radiolgicas. d) Meningitis por Criptococo: En pacientes con inmunosupresin celular, con menos de 100 linfocitos T4/L, el Criptococo puede producir un cuadro de infeccin generalizada. A nivel del SNC, este protozoo da lugar a un cuadro de meningitis subaguda, que evoluciona durante varios das o semanas. Se caracteriza clnicamente por fiebre, dolor de cabeza y trastornos intelectuales y del nivel de conciencia. Los signos menngeos son poco floridos, porque las meninges se inflaman muy poco (las respuestas inflamatorias estn afectadas por el VIH). El diagnstico se basa en la puncin lumbar, la bsqueda del germen y la deteccin de antgenos capsulares del Criptococo tanto en el lquido cefalorraqudeo como en sangre.

e) Neuropatas perifricas:

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Se manifiestan como parestesias en guante y calcetn. Aparece en pacientes con cifras de 100-200 linfocitos T4/L. Neoplasias: a) Sarcoma de Kaposi: Este tumor aparece en procesos relacionados con la inmunodeficiencia celular, como pacientes transplantados o infectados por el VIH. En pacientes VIH + tiene una particularidad que no se da en ninguna otra situacin de patologa oportunista: Aparece ms frecuentemente en pacientes homosexuales. Adems, dentro de este colectivo, se ha visto que hay variaciones de incidencia en funcin de la regin geogrfica, por lo que se piensa que su desarrollo se debe al virus del herpes humano tipo 8 (VHH 8), del que an sabemos muy poco. Este tumor se caracteriza por lesiones cutneas y mucosas que, al menos al principio, son mculas de color rojo vino, de 1 a 2 cm de dimetro, y predominan en cara y extremidades. Posteriormente evolucionan a ppulas que se extienden por todo el cuerpo y tienden a crecer y a confluir, a veces a ulcerarse. Pueden producir dolor, pero su importancia es fundamentalmente esttica. Con frecuencia, cuando aparecen en miembros, producen trastornos del drenaje linftico, que causan edemas, la manifestacin ms llamativa y molesta del sarcoma de Kaposi.

Tambin pueden estar afectadas las mucosas, el SNC y el pulmn, donde puede producir fenmenos obstructivos.

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El pronstico viene dado por el grado de inmunosupresin del paciente, el resto de patologa oportunista que presenta, y por la afeccin del pulmn, ya que en esta localizacin el sarcoma de Kaposi se comporta de forma bastante agresiva. b) Linfoma no Hodking: Se relaciona con la inmunosupresin (<200 linfocitos T4/L), y sus tres tipos (sarcoma inmunoblstico, linfoma de clulas pequeas no hendidas tipo Burkitt y linfoma difuso de clulas grandes) se consideran criterio de SIDA. Se manifiestan igual que en pacientes no inmunosuprimidos, pero con mayor agresividad.

c) Linfoma del SNC:

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Aparece en estados muy avanzados de la infeccin, con niveles inferiores a 50 linfocitos T4/L. Nunca aparece en inmunocompetentes. Cursa como un proceso expansivo tumoral, de muy mal pronstico (La supervivencia media es de 3 meses). d) Enfermedad de Hodking: Parece tener una mayor prevalencia en estos pacientes y, al igual que con los no Hodking, se presentan con mayor agresividad. e) Carcinoma invasivo de cuello de tero: El virus del papiloma humano (VPH) es ms prevalente en la poblacin con VIH, y en especial los subtipos 16 y 18, que son los relacionados con el carcinoma invasivo del cuello del tero. La relacin prostitucin y adiccin a drogas por va parenteral con este carcinoma dentro del SIDA es bastante estrecha. Es tambin ms agresivo, y evoluciona ms rpidamente que en pacientes inmunocompetentes. Es aconsejable la prevencin a travs de citologas anuales. f) Neoplasias anales: El epitelio anal es embriolgicamente igual al del cuello uterino, por lo que se ve afectado de la misma manera por el VPH. No solo se ve en mujeres, sino tambin en pacientes varones homosexuales.

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