Artigo de Reviso

Leso pulmonar aguda associada transfuso*

Transfusion-related acute lung injury

Antonio Fabron Junior1, Larissa Barbosa Lopes2, Jos Orlando Bordin3

Resumo
Leso pulmonar aguda associada transfuso (transfusion-related acute lung injury, TRALI) uma complicao clnica grave relacionada transfuso de hemocomponentes que contm plasma. Recentemente, TRALI foi considerada a principal causa de morte associada transfuso nos Estados Unidos e Reino Unido. manifestada tipicamente por dispnia, hipoxemia, hipotenso, febre e edema pulmonar no cardiognico, que ocorre durante ou dentro de 6 h, aps completada a transfuso. Embora o exato mecanismo no tenha sido totalmente elucidado, postula-se que TRALI esteja associada infuso de anticorpos contra antgenos leucocitrios (classes I ou II ou aloantgenos especficos de neutrfilos) e a mediadores biologicamente ativos presentes em componentes celulares estocados. A maioria dos doadores implicados em casos da TRALI so mulheres multparas. TRALI, alm de ser pouco diagnosticada, pode ainda ser confundida com outras situaes de insuficincia respiratria aguda. Um melhor conhecimento sobre TRALI pode ser crucial na preveno e tratamento desta severa complicao transfusional. Descritores: Transfuso de sangue; Insuficincia respiratria; Antgenos HLA.

Abstract
Transfusion-related acute lung injury (TRALI) is a serious clinical syndrome associated with the transfusion of plasma-containing blood components. Recently, TRALI has come to be recognized as the leading cause of transfusion-related death in the United States and United Kingdom. This complication typically presents as shortness of breath, hypoxemia, hypotension, fever and noncardiogeneic pulmonary edema, all occurring during or within 6 h after transfusion. Although the mechanism of TRALI has not been fully elucidated, it has been associated with human leukocyte antigen antibodies (class I, class II or neutrophil alloantigens) and with biologically active mediators in stored cellular blood components. Most of the donors implicated in cases of TRALI are multiparous women. Rarely diagnosed, TRALI can be confused with other causes of acute respiratory failure. Greater knowledge regarding TRALI on the part of clinicians could be crucial in preventing and treating this severe complication of blood transfusion. Keywords: Blood transfusion; Respiratory insufficiency; HLA antigens.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de So Paulo/Escola Paulista de Medicina UNIFESP/EPM So Paulo (SP) Brasil. Estudo financiado pela Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo (FAPESP - Processo 05/55237-9). 1. Professor Doutor Assistente da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Medicina de Marlia FAMEMA So Paulo (SP) Brasil. 2. Biomdica e Bolsista de Mestrado (FAPESP - 06/52745-6) do Curso de Ps-Graduao em Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de So Paulo/ Escola Paulista de Medicina UNIFESP/EPM So Paulo (SP) Brasil. 3. Professor Titular da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de So Paulo/Escola Paulista de Medicina UNIFESP/EPM So Paulo (SP) Brasil. Endereo para correspondncia: Antonio Fabron Junior. Rua Lourival Freire, 240, CEP 17519-050, So Paulo, SP, Brasil. Tel 55 14 3402-1866, Fax 55 14 3433-0348. E-mail: fabron@famema.br Recebido para publicao, em 5/6/06. Aprovado, aps reviso em, 12/6/06.

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Introduo
A leso pulmonar aguda associada transfuso (transfusion-related acute lung injury, TRALI) foi reconhecida como entidade clnica em 1985.(1) Embora no haja consenso definitivo, a TRALI considerada uma sria complicao relacionada transfuso de hemocomponentes que contm plasma. caracterizada por insuficincia respiratria aguda, edema pulmonar bilateral e severa hipoxemia, sem comprometimento cardaco, ocorrendo durante ou dentro de 6 h, aps completada a transfuso.(2,3) Nos Estados Unidos e Reino Unido, a TRALI est entre as causas mais comuns de reaes transfusionais, sendo considerada a maior causa de morbidade e mortalidade relacionada transfuso nos ltimos anos.(24) A TRALI representa, na realidade, uma sndrome clnica e, embora muito se tenha aprendido, ainda pouco entendida a sua patognese, tratamento e preveno.

Epidemiologia
A exata incidncia da TRALI no conhecida e provvel que seja pouco diagnosticada. Estima-se entre 0,014% e 0,08% por unidade de um hemocomponente alognico transfundido ou entre 0,04% e 0,16% por paciente transfundido.(3,5) A TRALI uma complicao relativamente rara, ocorrendo na razo de 1 em 5000 unidades transfundidas e de 1 em 625 pacientes transfundidos. No entanto, a TRALI considerada a maior causa de morbidade e mortalidade associada transfuso por diversos programas de hemovigilncia (Tabela 1).(2) Como muitos clnicos e alguns hemoterapeutas no esto familiarizados com a sndrome, a TRALI deve estar sub-diagnosticada, podendo ainda ser confundida com outras situaes de insuficincia respiratria aguda, tais como a sndrome da angstia respiratria aguda (SARA) e sobrecarga

circulatria relacionada transfuso. Desta maneira, a prevalncia da TRALI pode ser mais alta do que a estimada acima.(2,5,6) Embora os fatores de risco que contribuem para o desencadeamento da TRALI sejam desconhecidos, certas condies clnicas graves no momento da transfuso podem favorecer o desencadeamento desta sndrome. Entre os principais fatores podemos destacar as doenas hematolgicas malignas e pacientes submetidos a cirurgias cardacas.(5) A TRALI pode ocorrer em todos os grupos de idade e distribuda uniformemente entre homens e mulheres. Todos os componentes sangneos que contm plasma podem causar a TRALI. A maioria dos casos envolve o uso de sangue total, plasma fresco congelado, concentrado de hemcias, concentrado de plaquetas e granulcitos coletados por afrese. Plasma fresco congelado o produto mais freqentemente implicado. A severidade clnica da TRALI no parece estar relacionada ao volume ou ao tipo do componente sangneo transfundido. Componentes sangneos estocados tambm esto implicados com o aumento da ocorrncia da TRALI.(7)

Fisiopatologia
Embora o exato mecanismo patolgico da TRALI no seja totalmente conhecido, nem exista consenso quanto patognese, existem crescentes evidncias de que esta reao possa ser desencadeada por dois mecanismos distintos. A teoria tradicional prope uma reao mediada imunologicamente atravs da ligao de anticorpos provenientes do doador contra antgenos leucocitrios do receptor. Um mecanismo alternativo tem sido sugerido, implicando molculas inflamatrias, predominantemente produtos lipdicos, oriundos da degradao celular acumulados durante a estocagem de produtos celulares sangneos, desencadeando a TRALI atravs de uma reao no imunolgica.(8)

Tabela 1 - Leso pulmonar aguda associada transfuso em relatos de programas de hemovigilncia(2). Reino Unido Alemanha Dinamarca Frana Canad (Quebec) Perodo de tempo 19962003 19952002 19992002 19941998 20002003 Casos da TRALI 139 101 6 34 21 Efeitos adversos (%) 7 3 7 0,15 0,5 Mortalidade (%) 9 (24)* NR NR 20 9,5
*Incluindo possveis mortes atribudas TRALI; e NR: no reportado; TRALI: transfusion-related acute lung injury (leso pulmonar aguda associada transfuso).

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Na TRALI mediada imunologicamente, anticorpos do doador so infundidos passivamente durante a transfuso do hemcomponente.(9) Esses anticorpos so direcionados contra antgenos especficos de neutrfilos humanos (human neutrophil antigens, HNAs) e/ou antgenos leucocitrios humanos (human leukocyte antigens, HLAs)(2) e esto presentes, em sua maioria, em componentes ricos em plasma, principalmente provenientes de doadoras multparas (com 3 ou mais gestaes), que so freqentemente imunizadas contra antgenos leucocitrios durante a gravidez.(3) Em aproximadamente 6% dos casos da TRALI de etiologia imunolgica, os anticorpos so provenientes do receptor.(2) Uma vez presentes no receptor de hemocomponentes, os aloanticorpos (anti-HLA e/ou anti-HNA) ativam a cascata do complemento, resultando em ativao e seqestramento de polimorfonucleares para a microcirculao pulmonar.(5,9,10) Os anticorpos anti-leucocitrios podem induzir tambm a uma resposta direta dos neutrfilos, mostrando que a ativao do complemento no um pr-requisito para induo da TRALI.(4) Os neutrfilos ativados, presentes na microcirculao pulmonar, geram uma resposta oxidativa e citotxica atravs da liberao de espcies reativas de oxignio e citocinas que causam dano celular endotelial e aumento da permeabilidade vascular. Desta maneira, ocorre profundo vazamento capilar de fluidos dentro dos alvolos, resultando em edema e insuficincia pulmonar.(46,9,10) Embora a maioria considere que a TRALI seja desencadeada por um mecanismo imunolgico, de 11 a 39% dos casos da TRALI, nenhum anticorpo contra antgenos leucocitrios est presente nem no doador, nem no receptor, sugerindo um mecanismo no imunolgico que possa desencadear tal reao. Neste mecanismo, a reao seria desencadeada pela infuso de lipdeos biologicamente ativos durante a transfuso de produtos sangneos estocados, geralmente em pacientes com complicaes clnicas, tais como doenas hematolgicas malignas e doenas cardacas.(2) Esses lipdeos so capazes de ativar granulcitos, desencadeando um processo oxidativo e leso tecidual, resultando em edema e insuficincia pulmonar.(6) Mais recentemente, tem sido sugerido que a TRALI seja causada por 2 eventos independentes. O primeiro deles teria relao com uma predisposio clnica do
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paciente, tal como cirurgia, trauma e infeco severa, que levaria produo de mediadores inflamatrios, ativando o endotlio pulmonar, resultando em seqestramento de neutrfilos para o pulmo. O segundo evento envolveria a infuso de anticorpos especficos para neutrfilos aderidos ao pulmo ou a infuso de modificadores da resposta biolgica, incluindo compostos lipoflicos, tambm capazes de ativar os neutrfilos aderidos.(9) Uma vez ativados, os neutrfilos liberariam radicais reativos de oxignio e enzimas txicas que lesariam as clulas endoteliais dos capilares pulmonares, seguidos de rompimento capilar e exsudao de fluidos e protenas para dentro do alvolo, resultando em edema pulmonar.(2) Atravs de um modelo experimental, utilizando pulmes de rato (ex-vivo), alguns autores(4) demonstraram que a TRALI induzida por anticorpos anti-leucocitrios dependente da densidade de antgenos especficos, no requerendo necessariamente propriedades leucoaglutinantes dos anticorpos ou a presena de protenas do complemento. Desta maneira, a resposta celular direta mediada por anticorpos contribui para a patognese da TRALI imunolgica. Da mesma forma, a aplicao de lipopolissacardeos e plasma ou lipdeos de sangue estocado em um modelo pulmonar de rato, levam induo da TRALI mediado no imunologicamente. A ativao neutroflica, portanto, leva produo de espcies reativas de oxignio, o que sugere ser um importante mecanismo patolgico da TRALI e um processo central no dano endotelial e vazamento capilar.(4)

Apresentao clnica
A TRALI representada por um conjunto de sintomas clnicos que geralmente se desenvolvem durante ou dentro de 6 h aps a transfuso, com manifestao de febre (aumento na temperatura de> 1C), taquipnia, cianose, dispnia, hipoxemia aguda com presso parcial de oxignio no sangue arterial/frao inspirada de oxignio < 300 mmHg e desaturao de oxignio.(2,6,9,11) O edema pulmonar bilateral pode ser acompanhado nas primeiras horas por exames radiolgicos, com progresso do infiltrado alveolar e intersticial sem comprometimento cardiognico (Figura 1).(2,12) A resoluo da TRALI ocorre, na maioria dos pacientes, dentro de 48 h, com exames radiolgicos normais em 4 dias. No entanto, a hipoxemia e o infiltrado pulmonar podem persistir

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Figura 1 - Radiografia, antes e depois da transfuso de sangue, de um paciente com TRALI. Infiltrado pulmonar bilateral com edema de pulmo um critrio essencial para diagnstico clnico da TRALI. Radiografias podem ser desiguais nas primeiras horas seguidas da transfuso, com progresso do infiltrado alveolar e intersticial presentes no pulmo inteiro. Resultados radiolgicos tendem a ser mais especficos do que resultados de exames fsicos. TRALI:transfusion-related acute lung injury (leso pulmonar aguda associada transfuso).

acima de 7 dias em alguns pacientes.(2,6) A freqncia desses e de outros sinais e sintomas tambm vistos em casos da TRALI so mostrados na Tabela 2.(13) O diagnstico da TRALI nem sempre fcil de ser realizado, uma vez que a TRALI pode ser confundida clinicamente com a SARA que induzida por outras causas alm da transfuso.(2) Autpsia pulmonar de pacientes com SARA tem demonstrado extensa infiltrao leucocitria com edema pulmonar intraalveolar e intersticial. Alm disso, estudos epidemiolgicos de SARA tm demonstrado que a transfuso a causa mais comum para a sua gnese, possibilitando a um bom nmero desses pacientes representar casos severos da TRALI.(9) Segundo a ltima Conferncia de Consenso sobre a TRALI(14), o diagnstico dessa reao feito em
Tabela 2 - Sintomas associados leso pulmonar aguda associada transfuso(13). Sinais e Sintomas Freqncia Dispnia Muito comum Hipoxemia Muito comum Edema pulmonar bilateral Muito comum Febre (aumento de 1 C a 2 C) Muito comum Taquicardia Comum Hipotenso Comum Cianose Comum Hipertenso Raro
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pacientes com ocorrncia de angstia respiratria aguda durante ou dentro de 6 h da transfuso, sem sinal de sobrecarga circulatria, evidncia de edema pulmonar bilateral e ausncia de fatores de risco adicionais para a insuficincia pulmonar aguda. O critrio para diagnstico clnico da TRALI est resumido na Quadro 1. O diagnstico diferencial de pacientes com insuficincia pulmonar aguda, no relacionada TRALI, inclui sobrecarga circulatria associada transfuso, edema cardiognico, reaes transfusionais alrgicas e anafilticas e transfuso de componentes sangneos contaminados por bactrias.(2) Embora a hipotenso tenha sido relata em muitos pacientes em estudos clnicos da TRALI, no um achado consistente e, geralmente, no responsiva infuso de fluidos endovenosos. Embora a maioria dos casos da TRALI relatada na literatura se refere forma clssica e tida como severa, na realidade, a TRALI representa uma variao de severidade clnica e casos mais leves tm sido relatados,(12) podendo tambm ocorrer formas atpicas da TRALI com o aparecimento tardio dos sintomas, aps 48 h da transfuso.(2)

Diagnstico laboratorial
No existe um teste rpido ou conclusivo para o diagnstico laboratorial da TRALI.(5) O que existe, na realidade, apenas um diagnstico clnico que
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Quadro 1 - Critrios para o diagnstico clnico da leso pulmonar aguda associada transfuso(2). Definio da TRALI pelo European Haemovigilance Network Insuficincia respiratria aguda Infiltrao pulmonar bilateral em radiografia Ocorrncia durante ou dentro de 6 h depois de completada a transfuso Nenhuma evidncia de sobrecarga circulatria associada transfuso Critrios para diagnstico da TRALI segundo Consensus Conference Committee in Toronto, 2004 Hipoxemia (PaO2/FiO2 < 300 ou saturao de oxignio < 90% ou outras evidncias clnicas) Nova IRA e nenhum outro fator de risco para IRA presente, incluindo aspirao, trauma mltiplo, pneumonia, bypass cardiopulmonar, queimaduras, inalao txica, contuso pulmonar, pancreatite aguda, overdose por droga, afogamento, choque e sepse Se um ou mais fatores de risco para IRA esto presentes, possvel TRALI deveria ser diagnosticada
TRALI: transfusion-related acute lung injury (leso pulmonar aguda associada transfuso); PaO2/FiO2: presso parcial de oxignio no sangue arterial/frao inspirada de oxignio; IRA: insuficincia respiratria aguda.

sustentado por evidncias laboratoriais.(10) O diagnstico laboratorial da TRALI deveria ser realizado sempre que houvesse evidncia clnica da TRALI em um receptor de componentes sangneos. Informaes a respeito do doador podem ser importantes para a identificao dos potenciais doadores implicados na reao, uma vez que doadoras multparas e receptores de transfuses anteriores so de alto risco para o desenvolvimento de anticorpos contra antgenos de granulcitos e linfcitos.(10) Recentemente, analisando plasma de doadoras do Hemocentro da Universidade Federal de So Paulo, atravs de testes imunoenzimticos, observamos que 24% (28/118) delas apresentavam anticorpos anti-HLA.(15) Amostras de todos os doadores implicados em um caso da TRALI deveriam ser testadas para a presena de aloanticorpos,(10) iniciando-se geralmente pelos ltimos produtos transfundidos. Atualmente, a pesquisa de aloanticorpos tem sido realizada utilizando-se amostras de soro ou plasma fresco, atravs de testes imunoenzimticos, por citometria de fluxo ou imunofluorescncia de linfcitos.(2) A deteco de um ou mais aloanticorpos em amostras de doadores de hemocomponentes para um paciente implicado num caso da TRALI, sugere que a reao tenha sido mediada imunologicamente. No entanto, a identificao de todos os anticorpos anti-HLA e/ou neutrfilos especficos implicados em casos da TRALI, diagnsticada clinicamente, pode no ocorrer.(5) O diagnstico laboratorial definitivo da TRALI, mediada imunologicamente, acontece quando existe concordncia entre os anticorpos detectados no doador com os antgenos de linfcitos
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e/ou granulcitos do receptor (crossmatch positivo). Entretanto, no caso de no haver concordncia (crossmatch negativo), a presena do aloanticorpo no soro do doador considerada forte evidncia de ter desencadeado a TRALI. Alm disso, a no concordncia no exclui o diagnstico da TRALI, uma vez que esta reao pode acontecer por mecanismos no imunolgicos.(2) Os mtodos diagnsticos citados acima, no so capazes de identificar a TRALI mediada no imunologicamente.(10)

Tratamento e evoluo
No existe um tratamento especfico para a TRALI. Segundo consenso discutido em Frum Internacional,(16) o tratamento da TRALI baseia-se na manuteno do equilbrio hemodinmico do paciente e na necessidade de aplicao de suporte ventilatrio o mais precocemente possvel.(5,16) Enquanto que, nos casos leves da TRALI, a melhora clnica geralmente conseguida apenas com oferta de oxignio nasal, nos casos mais graves, em aproximadamente em 70% dos pacientes necessrio intubao orotraqueal com ventilao mecnica. O uso de medicamentos vasopressores pode ser indicado para o tratamento da hipotenso. O uso de diurticos permanece controverso e, como alguns pacientes beneficiam-se com a administrao de fluidos, estes medicamentos no deveriam ser usados, pois podem ser prejudiciais.(2,5) Assim como na insuficincia pulmonar aguda e SARA, na TRALI tratamento com corticosterides, antiinflamatrios no esteroidais e surfactante, entre outros, no mostram nenhum benefcio.(5,9) A TRALI tem

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geralmente um bom prognstico, diferentemente da SARA. Muitos pacientes melhoram clinicamente dentro de 48 a 96 h do incio da reao.(5,10) Em 80% dos pacientes h resoluo do infiltrado pulmonar entre 1 a 4 dias(5); entretanto, numa minoria de pacientes, hipoxemia e infiltrado pulmonar podem persistir acima de 7dias.(6) A resoluo da TRALI, freqentemente, ocorre de maneira rpida, no deixando seqelas a longo prazo.(5,6) Apesar de possuir prognstico favorvel, a mortalidade da TRALI estimada em 5 a 10% dos casos, o que , ainda, considerada baixa quando comparada com SARA, com uma taxa de mortalidade de aproximadamente 40 a 50% dos pacientes.(5,6,10)

Medidas preventivas
Como a fisiopatologia e a etiologia da TRALI ainda no esto totalmente elucidadas e por no existir um teste diagnstico rpido, no h recomendaes claras para a preveno de novos casos da TRALI.(2) No entanto, a Associao Americana de Bancos de Sangue defende a desqualificao temporria dos doadores implicados em casos da TRALI at que testes para a deteco de anticorpos contra antgenos de alta freqncia sejam realizados. Como os doadores de componentes sangneos implicados na TRALI so geralmente mulheres multparas, a excluso dessas doadoras ou ainda, a utilizao do plasma dessas doadoras apenas para fracionamento, tem sido sugerido. Entretanto, essa no seria uma medida razovel, principalmente porque provocaria uma diminuio substancial no nmero de doadores em alguns centros.(2,3,5,9,17) Recentemente, como forma de prevenir novos casos da TRALI, foi tambm sugerido: i) usar hemocomponentes que tenham sido desleucotizados antes da estocagem; ii) a lavagem do hemocomponente, visando a remoo de anticorpos, lipdeos e outros modificadores da resposta biolgica da frao plasmtica; e iii) o uso de produtos com menor tempo de estocagem, tais como o uso de concentrado de hemcias antes de 14 dias e concentrados de plaquetas antes de 2 dias, para evitar o efeito das substncias que se acumulam durante a estocagem e que poderiam induzir a TRALI.(9,14)

gnica simples. A exata definio e o diagnstico da TRALI tm sido impossibilitados devido ao pouco entendimento dos mecanismos fisiopatolgicos que envolvem esta reao.(5) Em virtude da morbidade e mortalidade, a TRALI tornou-se uma das mais srias complicaes relacionadas transfuso nos dias de hoje. Embora o conhecimento sobre a apresentao clnica e fisiopatologia tenha melhorado de modo significativo, muitas questes ainda esto sem respostas.(2) A TRALI pode ser causada pela infuso passiva de anticorpos contra antgenos de leuccitos do receptor e por modificadores da resposta biolgica em indivduos suscetveis. Este evento da fisiopatologia da TRALI, mediado por anticorpo, mostra-se razovel, mas no explica por que a TRALI pode ocorrer sem a infuso de anticorpos especficos dirigidos diretamente contra leuccitos do receptor e, por que esta reao no ocorre, mesmo quando existe um anticorpo infundido num paciente portador do antgeno especfico. Portanto, a TRALI pode ser uma sndrome multifuncional causado por, no mnimo, dois eventos clnicos distintos. Terapia de suporte a mais recomendada para pacientes com a TRALI. A ventilao mecnica freqentemente solicitada, e a maioria dos casos tem boa evoluo, sem deixar seqelas. Um melhor entendimento da epidemiologia e da fisiopatologia da TRALI, conseguido com mais informaes e pesquisas sistemticas, pode ser til para a implementao de novas estratgias que visem assegurar aos pacientes que recebem transfuses, menor risco para o desenvolvimento desta complicao que pode ser fatal. Alm disso, sem um claro entendimento da etiologia da TRALI, restries aos doadores ou componentes doados podem ser medidas preventivas inapropriadas.

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Concluses
A TRALI uma sndrome clnica complexa que, provavelmente, no represente uma entidade pato-

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