Luis Real Peña

23/05/08

Tema 29
Linfomas no Hodgkinianos
1. Generalidades
• Neoplasias derivadas de los linfocitos B, esto es lo normal en
Europa (85% son B) o T, más común en Asia, en diferentes
estadios madurativos, con una salvedad dentro de los T son
más comunes los cutáneos como por ejemplo la micosis
fungoide.
• Grupo muy heterogéneo de enfermedades desde el punto de
vista histopatológico, biológico y clínico.
• Incidencia: en aumento. 3-15 casos/100.000 hab/año.
• Etiopatogenia: factores predisponentes:
• Inmunodeficiencias congénitas: ataxia-telangiectasia,
Wiskott-Aldrich
• Inmunodeficiencias adquiridas: SIDA
• Enfermedades base autoinmune: LES, artritis
reumatoide, Sjögren
• Origen vírico: Burkitt (Ebstein-Barr), HTLV-
1(Leucemia/linfoma), VHC
• Estimulo antigénico crónico: linfoma MALT gástrico-
helycobacter p,
MALT cutáneo-borrelia
De los linfomas T los más frecuentes son los cutáneos y después los
anaplásicos, T del adulto, y periférico.
En general todo lo que ocurre en la medula es lo que nos da el
linfoma linfoblástico agudo

2. Epidemiología inmunología

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Centro germinal

manto

Los linfomas plasmocitoides, Waldestrom, derivan de las células de memoria y

las células plasmáticas. Las leucemias linfoide linfoblasticas derivan de la célula
linfoide madre. La leucemia linfática crónica y el linfoma de células del manto
derivan de las células del manto. El linfoma de células grandes y el linfoma
folicular derivan de linfocitos y linfoblastos.

Como se puede observar los linfocitos siguen una línea de

maduración concreta con lo que dependiendo de donde se produce
el evento que desencadena la mutación tendremos unas
manifestaciones u otras, es decir dará lugar a una enfermedad u
otra, esto lo sabemos por ejemplo gracias a los marcadores CD,
como el CD5 que indica una proliferación del manto, o el CD10 que
se asocia a células mas inmaduras.

Respecto a las células T ocurre lo mismo, pero aquí saber más o

menos donde ocurrió el evento es más complejo.

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3. Clasificación de los LNH

La clasificación de la OMS deriva de la clasificación REAL, con lo que
agrupa a los tumores por características clínicas, genéticas o de
origen, es decir en general los clasifica como entidades nosológicas.
• Células B
o Células precursoras B: Linfoma/leucemia linfoblástico B
o Células maduras B:
 linfoma linfocítico cels pequeñas/LLC (la
diferencia entre ambas entidades es que el linfoma de céls.
pequeñas tiene expresión ganglionar, no células circulando).
 Leucemia prolinfocítica B
 Linfoma linfoplasmocitario
 Leucemia de células peludas (tricoleucemia)
 Neoplasias de células plasmáticas
 Linfoma B esplénico de la zona marginal (±
linfocitos vellosos)
 Linfoma de células del manto
 Linfoma folicular
 Linfoma B de la zona marginal, tipo MALT
 Linfoma ganglionar de la zona marginal
 Linfoma B difuso de células grandes: tanto este
como el folicular son los mas frecuentes,
actualmente se cree que se está incrementando la
incidencia del folicular, ya que hasta ahora el mas
frecuente en Europa era el LBDCG, y en EEUU el
folicular es el más frecuente.

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 Linfoma de Burkitt
• Células T
o Células precursoras T: Linfoma/leucemia linfoblástico T
o Células maduras T:
 Leucemia prolinfocítica T
 Linfoma linfocítica de cels T granulares
 Leucemia de células NK agresivas
 Linfoma/leucemia T del adulto (HTLV-I +)
 Linfoma T- NK/nasal : se relaciona con el VEB
 Linfoma T asociado a enteropatía
 Linfoma T hepatoesplénico δγ
 T paniculítico subcutáneo
 Micosis fungoide/sdr Sezary
 Linfoma anaplásico cutáneo
 Linfoma anaplásico sistémico: se relaciona
sobretodo con niños
 Linfoma T periférico (sin especificar)
 Linfoma T angioinmunoblástico

Esta clasificación se hace en función de las distintas entidades

nosológicas que dan los linfomas de no Hodgkinianos, así como del
precursor del que derivan.

Sin embargo lo más común en la clínica es clasificarlos en función de

su nivel de agresividad, lo que en cierto modo condiciona la
necesidad de un tratamiento más o menos agresivo, así como la
necesidad de hacer una terapia profiláctica craneal.
Indolente quiere decir que es de bajo grado. La LLC, linfoma folicular, linfoma de
células del manto son los más importantes del cuadro. El del manto, linfoma
folicular de grado III, linfoma DCG, y la mayoría de los T, son agresivos. Los muy
agresivos suelen curarse.

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LINFOMAS B LINFOMAS T
INDOLENTES
LLBD/LLC Linfocitos Grandes Granulares
Inmunocitoma Linfoma T periférico
Centrofoliculares I y II Micosis fungoide
marginal (MALT)
marginal esplénico
tricoleucemia
plasmocitoma/mieloma

AGRESIVOS
Leucemia prolinfocítica B Linfoma prolinfocítica T
Linfoma del manto Linfoma angicéntrico
Linfoma folicular grado III Linfoma angioinmunoblástico
Linfoma DCG LGL, tipo natural Killer
Linfoma T intestinal
Linfoma anaplásico

MUY AGRESIVOS Linfoma

Leucemia linfoblastica aguda linfoblástico
Burkitt
CGD-Burkitt-like

4. Diagnosticos y estadificación
o Diagnóstico:
• Anamnesis y exploración física adecuadas
• Biopsia ganglionar de la adenopatía más
significativa con morfología y estudio
inmunhistoquímico completo, y citogenética: lo más
importante
• Analítica completa: VSG, hemograma, bioquímica con
función renal y hepática, albúmina, LDH y
β2microglobulina
• Serología vírica: VHB, VHC, VIH
• Rx torax: masa bulky
• TAC cervicotoracobdominopélvica: extensión
ganglionar (TAC debe ser siempre completo).
• Biopsia medular
• Puncíón lumbar: burkitt, linfoblástico, ó CDGB con
infiltración medular, es en estos tumores por su tendencia
a dar metástasis cerebrales en los que damos QT
intratecal
• Otras: Gammagrafía con Galio

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 PET: útil para valorar la actividad de enfermedad en
masas residuales, sobre todo en los linfomas de
células grandes, y la respuesta al tratamiento.
 Otras: endoscopias, para los linfomas MALT y los
de células del manto, RMN,etc

o Estadío ( la clasificación es igual que en los Hodgkin pero se adapta peor

en los no Hodgkin)
• Estadio I: afectación de una o región a un lado del
diafragma o una región extraganglionar (IE)
• Estadio II: afectación de dos o más regiones al mismo lado
del diafragma o una región ganglionar y otra
extraganglionar (IIE) por contiguidad (subindice nº de
regiones afectas)
• Estadio III: afectación ganglionar a ambos lados del
diafragma que se puede acompañar de afectación
esplénica (IIIS) ó extraganglionar or contigüidad IIIE
 III1 afectación de ganglios portales, esplénicos ó
celíacos
 III2 afectación de ganglios paraórticos, ilíacos y
mesentéricos
• Estadio IV: afectación extranganglionar a distancia
(médula ósea, pulmón, etc) con o sin ganglios
• Subíndices de los estadíos:
 A: ausencia de síntomas B
 B: presencia de síntomas B
 X: masa “bulky” (> 10 cm o > 1/3 diámetro
cardiotorácico
 E: afectación extraganglionar por contigüidad a una
región ganglionar afecta

Los estadios 1 y 2 se consideran locales y los 3 y 4 avanzados

5. Manifestaciones clínicas
Los linfomas pueden debutar con cualquier clínica (ej:masas
abdominales, etc)

a. Linfoma difuso de celulas grandes

A. 40% de los linfomas (más frecuente). Hasta hace poco

era el mas frecuente en Europa ahora tiende a descender.
B. Clinica: proceso de origen ganglionar (60%) ó
extraganglionar (40%) (ej.masa en hueso, etc).
 mediana edad 64 años
 Varones: 55%
 estadios I-II vs III-IV: 54%/46%
 sintomas B: 33% (fiebre, sudoració y pérdida de peso)

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 infiltración medular: 16%
 infiltración tubo digestivo 18%, mas frecuente en el
caso de que sean primarios extraganglionares
 supervivencia global 5 a: 45%. Es una enfermedad
curable (actualmente casi un 60%).
C. Formas especiales: B mediastínico esclerosante, que es mas
frecuente en mujeres; primario cerebral, que tiene un
pronóstico peor. (Hacer diagnóstico diferencial con Hodgkin).
D. Afectación SNC: cuando está infiltrada la médula ósea o en
localizaciones como cavum. (los linfomas primarios cerebrales tiene
mal pronóstico aunque sean localizados).
E. Histopatología: proliferación DIFUSA de células grandes, con
cromatina laxa y presencia de nucleolos asociados a la
carioteca (variante 7 de la WF).
 Subtipo especial: linfoma B mediastínico. Suele
afectar a mujeres jovenes con una gran masa
mediastínica. En la biopsia ganglionar existe
abundante esclerosis junto a la celularidad ya
descrita.
F. Inmunohistoquímica: población B: CD19 +, CD20+, CD79a
+, CD22 +
G. Citogenética: múltiples alteraciones cromosómicas descritas
(cromosoma 3)
H. Biología molecular: BCL-6 (todavía no claro mecanismo de
acción y valor pronóstico)
 30% de los casos tiene reordenado el BCL-2
(t(14;18)), esto es debido a que son linfomas
derivados de la transformación de otros linfomas

A la hora de establecer un pronóstico se utiliza un índice

internacional, el cual puntúa de cómo 0, ausencia de ese factor, y 1
presencia de ese factor un conjunto de 5 parámetros clínicos, de
modo que se suman los puntos, y se establecen grupos que
presentan una expectativa de vida parecida:
 Edad ≥ 60 años
 LDH elevada 0-1: riesgo bajo- SG-5a 73
2: riesgo bajo/medio - SG-5a 51
 Clase funcional (ECOG) 2
3: riesgo medio/alto - SG-5a 43
 Estadio III-IV Ann Arbor 4-5: riesgo alto - SG-5a 26
 Dos o más localizaciones extraganglionares

Actualmente, riesgo bajo (80-

90%), riesgo medio (60-70%),
riesgo alto (40%). Riesgo
intermedio se le da tratamiento
convencional (CHOP
+rituximab) y si es riesgo alto
se le da tratamiento anterior o
más bien el transplante.
Sin embargo el tratamiento de estos paciente se hace en función de
su estadío clínico de modo que:

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• Estadios I: quimioterapia con antraciclinas (CHOP) 3-4 ciclos ±
radioterapia permite obtener entre un 75-90% de supervivencia
libre de enfermedad y global. Asociación a rituximab (CHOP-
Rituximab), es lo mas frecuente
• Estadios II-III-IV: 6-8 ciclos de CHOP asociados a rituximab. 45-
85% Super-vivencia libre de enfermedad y global. No
demostración de otros regímenes superiores al CHOP (estudios
randomizados)
• Elección de regimen terapéutico en función de los factores
pronósticos:
• IPI ≥ 3 : peor supervivencia. Se podría considerar otros
tratamientos
experimentales
• IPI < 3: CHOP-rituximab
• Recaídas o resistencias al 1º tratamiento: esquemas con platino
(ESHAP; ICE) Y si hay quimiosensibilidad: trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos 40-50% de largos supervivientes.

b. Linfoma linfocítico bien diferenciado difuso

- 5-10% de los linfomas

-Histopatología ganglionar: proliferación DIFUSA que borra la

arquitectura
ganglionar constituida por linfocitos maduros, de pequeño tamaño,
con
escaso citoplasma y cromatina madura sin nucleolos (indistinguible
de
una LLC). Bajo índice mitótico.

- Inmunohistoquimica: CD5/CD19 +, CD20 +, CD23 +, Sig +

débil (IgM o IgD)
CD24 +, CD10 -.

- Citogenética: 30-50% trisomia 12

otras alteraciones: 13, 14 (menos frecuentes)
no translocaciones u otros marcadores moleculares
caracte-
rísticos.
- clínica: curso indolente, > 90% en estadios avanzados

c. Linfoma folicular

- 22% de los linfomas no hodgkinianos

- Tipos: grado 1 de la OMS (cels pequeñas hendidas)
grado 2 de la OMS (cels pequeñas hendidas y grandes)
grado 3 de la OMS (cels grandes)
(Hay que recordar los tres tipos)

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- Histopatología: patrón NODULAR (forma folículos). El ganglio está
sustituido por nódulos.
- Inmunohistoquímica: CD10 +, CD19 +, CD79a +, CD20 +, CD22 +,
CD24 +, CD5 SIg +++ (intensidad fuerte)
- Citogenética: t(14;18)(q32;q21) hasta 85% de los casos.
- Biología molecular: bcl-2 + en 85% de los casos (se sobreexpresa la
proteína)
MBR: 70-75%
MCR: 10-15%
- Clínica: cuadro de poliadenopatías en todos los territorios, con
frecuencia los pacientes se encuentran asintomáticos.
o 80-85%: estadios avanzados (III-IV)
o 15-20% estadios localizados (I-II)

A la hora de establecer un pronóstico se utiliza un índice

internacional, es cual puntúa de cómo 0, ausencia de ese factor, y 1
presencia de ese factor un conjunto de 5 parámetros clínicos, de
modo que se suman los puntos, y se establecen grupos que
presentan una expectativa de vida parecida:
 Edad ≥ 60 años
 LDH elevada 0 - I: bajo riesgo
2: riesgo intermedio
 ≥ 4 regiones ganglionares
3-5: alto riesgo
 Estadio III-IV Ann Arbor
 Hb < 12 g/dL

El tratamiento al igual que antes se decide en función del estadio de

Ann Arbor
• Estadios I-II: sólo lo constituyen el 5-15% de los pacientes.
Opciones: radioterapia sóla: SLE del 60-80% pero alta tasas de
recaidas.
Recomendación: RT ó CVP/R-CHOP-R + RT (combinación de 2-3 QM
+RT)

• Estadios III-IV: 85-90% de los pacientes.

Opciones:
 Observar y ver (pacientes mayores > 70 años)
 monoquimioterapia con agentes alquilantes: RC(remisión
completa) 15-65%
 poliquimioterapia (tipo CHOP): RC 65-85% (Si persona joven
o grandes masas).
 quimioinmunoterapia (CVP-rituximab ó CHOP-rituximab)
RC 05-95% (tratamiento actual). (rituximab es antiCD20).

• Las combinaciones de quimioinmunoterapia MEJORAN LA

SUPERVIVENCIA respecto a los esquemas clásicos
• Depende de la edad del paciente, de la necesidad de obtención
de una respuesta

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rápida (mejor con PQT), o de la presencia de factores
pronósticos adversos.
• TRATAMIENTO DE 2ª LINEA: análogos de las purinas
/rituximab
• El trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos mejora
el intervalo a la
progresión, especialmente en los pacientes en 1ª RC pero NO es
curativo.

d. Linfoma de células del manto

• Identificado en la WF como linfoma centrocítico difuso (variante

5).
• 5-8% del global de los linfomas. Es raro.
• Clínica: poliadenopatías generalizadas, con frecuente
hepatoesplenomegalia,
infiltración de médula ósea y leucemización. Afectación del tubo
digestivo en el
25% de los casos. Debuta como los foliculares.
• Histopatología: infiltración DIFUSA ( se ve una sábana de células )
por una población linfoide de tamaño intermedio, con frecuente
irregularidad nuclear y cromatina madura. Existe una variante
denominada BLASTICA, de células ligeramente más grandes,
con nucléolos y de curso clínico más agresivo.
• Inmunohistoquimica: origen B. CD5/CD19 +, CD20 +, ciclina
D1 +, CD23 - Sig +++.
• Citogenética y biología molecular: hasta en un 75% de los
casos existe la
t(11;14)(q13;q32), que afecta al protooncogen BCL-!/PRAD-1,
encargado de codificar
la cyclina D1. Como consecuencia de ello se produce un
desregulación del gen que aumenta la producción de ciclina D1 y
favorece la entrada en el ciclo celular.
• Incurable a largo plazo: mediana de supervivencia entre 3-5
años. Muy agresivo.
• Jovenes: pautas de poliquimioterapia intensiva asociada a
rituximab permiten obtener mayor porcentaje de respuestas. En
algunos casos (siempre en ámbito experimental se considera la
realización de un trasplante autólogo o alogénico).
• Recaidas: pautas experimentales: inhibidores del proteosoma
(bortezomib), inhibidores de m-TOR, fludarabina, etc

e. Linfoma MALT

• Linfoma derivado del tejido linfoide asociado a mucosas. MALT

gástrico: relacionado etipopatogénicamente con H pylori.

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• Localización: fundamentalmente GASTRICA, seguida de
glandulas salivares,
tiroides, piel, etc.
• Histopatologia: presencia de cuerpos linfopepiteliales
(glandulas gástricas
invadidas y destruidas por los linfocitos neoplásicos). Son células
linfoides de pequeño tamaño, cromatina madura, con aspecto en
ocasiones de centrocitos.
• Inmunohistoquímica: origen B. CD5-, CD19 +, CD20 +,
CD43 +
• Citogenética y biología molecular: trisomia 3 en el 50-60 de los
casos; t(11;18)
• Clínica: en las formas gástricas suele producir un cuadro de
dispepsia ulcerosa
que obliga a la realización de una endoscopia, detectándose
numerosas úlceras en
la mucosa intestinal que al biopsiarse revelan el linfoma. Esta forma
se asocia
en el 100% de los casos a infección por helycobacter pylori.
• Tratamiento: Erradicación de helycobacter pylori con
antibióticos, esto es eficiente si no pasa de la mucosa, en caso
contrario monoquimioterapia o poliquimioterapia.

f. Linfoma de Burkitt

• Dos formas clínicas:

• ENDEMICA: propia de Africa. Localización
fundamentalmente mandibular, con grandes masas que
pueden afectar también a tubo digestivo, mamas, ovarios
y retroperitoneo.
• ESPORADICA: más frecuente en países occidentales.
Localización intestinal (ciego, ganglionar).
• La diferencia entre el linfoma y la leucemia de tipo Burkit es que esta
última tiene células circulando. Pero es la misma entidad.
• Histopatología: infiltración DIFUSA ganglionar por una
población linfoide de
tamaño intermedio, con cromatina laxa (cromatina laxa indica que los
genes están activados y que es inmaduro, por tanto no es bueno) y presencia de
nucleolos. Citoplasma intensamente basófilos. Existen abundantes
histiocitos con restos necróticos en su interior que confieren el típico
aspecto en cielo estrellado (prolifera tan rápido que las células histiocitarias
se comen las células y da ese aspecto). Este linfoma tiene un origen
centrogerminal.
• Inmunohistoquímica: EBER +, CD19 +, CD20 +, CD10
+,CD24 +,CD38 +
• Citogenética y biología molecular:
 t(8;14) en practicamente el 100% de los casos. Hay un
pequeño porcentaje que es t (8:22).

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 Diferentes puntos de ruptura en la forma esporádica y en
la endémica.
 Reordenamiento del protooncogen c-myc.
• Tratamiento:
 Puede producir sdr de lisis tumoral: para ello hidratamos
con 3L/m^2/día y damos rasvuricase. Tratamiento rápido y
buena hidratación.
 Potencialmente curables con regímenes que incluyen
ciclofosfamida, ara-c y metotrexate (70-75%) y asociados
a rituximab (80-85%)
 Mal pronóstico cuando afectan a SNC, por eso siempre
damos quimioterápia intratecal o médula
LO SIGUIENTE DIJO QUE NO
ERA IMPORTANTE
g. Linfoma linfoblástico

 Afecta fundamentalmente a niños y adolescentes, con

predominio masculino.
 Histopatología: proliferación DIFUSA de células linfoides
neoplásicas de tamaño intermedio, en ocasiones de nucleo
convoluto, en el que no suelen apreciarse los nucleolos.
 Inmunohistoquímica: población linfoide T inmadura,TdT +,
CD2 +, CD1a +, CD3 +/-,CD4 +/-, CD8 +/-. Algunos casos son
de origen B.
 Clinicamente se caracteriza por la presencia de masa
mediastínica, con afectación de la médula ósea hasta en un
40% de los casos, frecuente afectación del SNC, así como
hepatoesplenomegalia.
 Tratamiento: se trata como una leucemia aguda, con
esquemas agresivos que incluyen metotrexate y Ara-C
a. Mejor pronóstico en niños, sobretodo con tto de
mantenimiento
b. Profilaxis SNC
c. Supervivencias a 5 años del 40-60%

h. Linfoma anaplásico

• Proliferación linfoide neooplásica caracterizada por la expresión

del antigeno CD30 (Ki-1). 2-5% de los linfomas
• Predomina en los niños y jovenes
• Histopatología: infiltrado celulas polimorfo, con células grandes
de núcleos abigarrados, acompañadas normalmente de
histiocitos t células reactivas.
• Inmunohistoquímica: línea T ó nulo. CD45 -, CD3 -/+, ALK +
Alteración molecular típica: t (2;5).

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• Clínica: afectación ganglionar, en estadio avanzado o
localizado, y que raramente presenta afectación
extraganglionar, a excepción de la piel.
• Mejor pronóstico que los linfomas de células grandes (65-75%
de SLE) con
los regímenes standard.
• Tendencia a la recaída pero con quimiosensibilidad a otros
regimenes.

i. Linfoma T periférico

• Proliferación linfoide neooplásica T derivada de un linfocito T

maduro
• 7%-10% de los linfomas
• Histopatología: infiltrado células polimorfo, pequeñas, grandes o
mixtas
• Inmunohistoquímica: CD3 +, CD4 +, CD8 -/+
• Alteración molecular típica: t (2;5).
• Clínica: afectación ganglionar o extraganglionar. Con frecuencia
presentan sintomas B
• Peor pronóstico que los linfomas
• Tratamiento: similar a los LDCGB pero con peor respuesta
(mayor quimiorresistencia
• Tendencia a la recaída. Pronóstico malo.

j. Micosis fungoide/sdr sézary

• Linfoma cutáneo de células T, CD4 +

• Mediana edad: 65 años, predominio masculino
• Evolución lenta en fases: eritema, placa y tumor
• Cuadro clinico eritrodermia + células circulantes: sdr Sezary
• Tratamiento: múltiples opciones. Intención paliativa.
• Formas localizadas corticoides, mostaza nitrogenada
tópica
• PUVA terapia
• Baño de electrones
• Retinoides
• Quimioterapia
• Interferón

k. Linfoma T periférico: formas histológicas

• Linfoma T angioinmunoblástico: adenopatías, fiebre, erupción

cutánea e hipergammaglobulinemia
• Linfoma T asociado a celiaquía

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• Linfoma T/NK tipo nasal
• Linfoma T δγ hepatoesplénico
• Linfoma T paniculítico
• leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I)

Comentario aparte:
INDICACIONES DE TRATAMIENTO PROFILÁCTICO DEL SNC
Se da tratamiento intratecal:
• En linfomas muy agresivos ( Burkit, etc) y en linfomas difusos
de células grandes que infiltren médula o que presenten
muchas localizaciones extraganglionares.
EN CUANTO AL PRONÓSTICO
Presentan mejor pronóstico los linfomas de origen centro germinal.
Los que provienen de las células que ya salían del folículo linfoide
tienen peor pronóstico (aunque sean de células difusas).

2 Aclaraciones:
CD5 – diferencia LLC del linfoma del manto.
CD10 identifica el origen centro germinal, que es típico del folicular y
del de Burkitt.

Lo puesto en negrita es lo importante, lo pongo aquí para seguir el ejemplo de Pepe,

este tema es una piedra y estan copiadas las diapos tal cual completando lo que la
mujer dijo en clase, no he puesto nada ni de CTO ni de Harrison/Farreras para que no
se me linche. Dedico este tema en especial a Pepe, que ahora mismo estara siendo
linchado por Green Peace debido a obligarnos a talar medio amazonas para imprirmir
sus temas, que son tan prolijos como el, I love you pepe.

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