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a LANGE medical book

Fisiologa
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Kim E. Barrett, PhD
Professor ofMedicine Vice-Chair for Research Department ofMedicine University of California, San Diego, School of Medicine San Diego, California

Traduccin: Dra. Martha Elena Araiza

MXIco BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA USBOA


MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO

Director editorial: Marco Antonio Tovar Sosa Editor sponsor. Javier de Len Fraga Correccin de estilo: Juan Carlos Mufioz Supervisora de edicin: Leonora Vliz Salazar Supervisora de produccin: Oiga Snchez Navarrete

Nota La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se

requerirn cambios de la teraputica..EI(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentoSa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

FISIOLOGA GASTROINTESTINAL

Prohibida la reproduccin toral o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor.

McGraw-Hill Inleramericana

DERECHOS RESERVADOS 2007, respecto a la primera edicin en espafiol por, MeGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. A subsidiary ofthe McGraw-HiO Companies. nc. Prolongacin Paseo de la Reforma 10 15, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C. p. 01376, Mxico, D. F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736
ISBN 970-10-6117-9

Translated from me first English edition of: Gastrointestinal Physiology By: Kim E. Barren Copyright 2006 by McGraw-Hill Companies, Ine. All Righrs Reserved ISBN: 0-07-142310-9
1234567890 Impreso en India Impreso por Gopsons Papers Ltd

09865432107 Prinred in India Printed by Gopsons Papers Ltd

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McGraw-Hm Componies

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A Alan E Hofmann, MD, PhD, que me inspir con su ilimitado entusiasmo por la fisiologa gastrointestinal

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Contenido
Prefacio
SECCIN l. LA RESPUESTA INTEGRADA A UNA COMIDA

xiii
1

Captulo 1

Anatoma funcional del tubo digestivo y los rganos que drenan en l


Objetivos I 3 Sinopsis del sistema digestivo y sus funciones I 3 Consideraciones estructurales I 5 rganos y sistemas que intervienen en la respuesta a la comida I 10 Conceptos clave I 18 Preguntas de estudio I 18 Lecturas sugeridas I 19

Captulo 2

Regulacin neurohumoral de la funcin gastrointestinal


Objetivos I 20 Requerimientos para una regulacin integrada I Comunicacin en el tubo digestivo I 20 Principios de la regulacin endocrina I 28 Principios de la regulacin neurocrina I 32 Regulaciones paracrina e inmunitaria . I 35 Integracin de los sistemas reguladores I 36 Conceptos clave I 37 Preguntas de estudio I 37 Lecturas sugeridas I 38

20

20

SECCIN 11.

FUNCIONES SECRETORAS INTESTINALES

39

Captulo 3

Secrecin gstrica
Objetivos I 41 Principios bsicos de la secrecin gstrica I 41 Consideraciones anatmicas I 43 Regulacin de la secrecin gstrica I 46 Bases celulares de la secrecin I 52 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 56 Conceptos clave I 59 Preguntas de estudio I 59 Lecturas sugeridas I 60

41

Captulo 4

Secreciones pancretica y salival


Objetivos I 61 Principios bsicos de la secrecin pancretica I 61 Consideraciones anatmicas del pncreas I 63

61

vii

viii / CONTENIDO
Regulacin de la secrecin pancretica I 64 Bases celulares de la secrecin pancretica I 69 Fisiopatologa pancretica y correlaciones clnicas I Principios bsicos de la secrecin salival I 74 Anatoma de la glndula salival I 76 Regulacin de la secrecin salival I 77 Bases celulares de la secrecin salival I 78 Fisiopatologa salival y correlaciones clnicas I 80 Conceptos clave I 80 Preguntas de estudio I 81 Lecturas sugeridas I 82

72

Captulo 5

Absorcin y secrecin de agua y electrlitos Objetivos I 83 Principios bsicos del transporte intestinal de lquido I Consideraciones anatmicas I 87 Regulacin del transporte de agua y electrlitos I 88 Bases celulares del transporte I 94 Conceptos clave I 102 Preguntas de estudio I 103 Lecturas sugeridas I 104 Inmunologa y ecologa de la mucosa intestinal

83
83

Captulo 6

105

Objetivos I 105 Principios bsicos de la inmunologa de la mucosa I 105 Anatoma funcional del sistema inmunitario de la mucosa I 107 Sistema de IgA secretora I 110 Reaccin inmunitaria a los antgenos entricos I 112 Microecologa intestinal I 113 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 118 Conceptos clave I 121 Preguntas de estudio I 122 lectUras sugeridas I 123 SECCIN 111. MOTIUDAD

124 126

Captulo 7

Motilidad esofgica
Objetivos I 126 Principios bsicos de la motilidad esofgica I 126 Anatoma funcional de la musculatura esofgica I 128 Caractersticas de la motilidad esofgica I 129 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 135 Conceptos clave I 139 Preguntas de estudio I 140 lectUras sugeridas I 141

CONTENIDO / ix

Captulo 8

Motilidad gstrica
Objetivos I 142 Principios bsicos de la motilidad gstrica I 142 Anatoma funcional de la musculatura gstrica I 143 Caractersticas de la motilidad gstrica I 145 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 152 Conceptos clave I 156 Preguntas de estudio I 157 Lecturas sugeridas I 158

142

Captulo 9

Motilidad intestinal
Objetivos I 159 Principios bsicos de la motilidad intestinal I 159 Anatoma funcional I 160 Caractersticas de la motilidad intestinal I 164 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 169 Conceptos clave I 171 Preguntas de estudio I 172 Lecturas sugeridas 1 173
SECCIN Iv. FUNCIONES METABUCAS y DE TRANSPORTE DEL HIGADO

159

174 176
I 176

Captulo 10 Anatoma funcional del hgado y el sistema biliar Objetivos I 176


Sinopsis de las funciones del hgado yel sistema biliar Consideraciones estructurales I 179 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 187 Conceptos clave I 193 Preguntas de estudio I 193 Lecturas sugeridas I 194

Captulo 11 Formacin y secrecin de bilis Objetivos I 195


Principios bsicos de la excrecin y secrecin biliares I 195 Metabolismo de los cidos biliares I 196 Composicin de la bilis I 200 Circulacin enteroheptica de los cidos biliares Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 206 Conceptos clave I 209 Preguntas de estudio I 210 Lecturas sugeridas I 211

195

203

x / CONTENIDO
Captulo 12 Funcin de la vescula biliar Objetivos I 212
Principios bsicos de la funcin vesicular I 212 Anatoma funcional de la vescula biliar I 212 Almacenamiento vesicular de la bilis I 213 Funciones motoras de la vescula y el sistema biliares I 217 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 219 Conceptos clave I :221 Preguntas de estudio I 222 Lecturas sugeridas l 223

212

Captulo 13 Formacin y excrecin de bilirrubina en el hgado Objetivos I 224


Principios bsicos del metabolismo de la bilirrubina I 224 Vas de la sntesis y metabolismo de la bilirrubina I 225 Homeostasis de la bilirrubina I 228 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 229 Conceptos clave I 232 Preguntas de estudio I 233 Lecturas sugeridas I 234

224

Captulo 14 Amoniaco y urea Objetivos I 235


Principios bsicos del metabolismo del amoniaco Formacin y disposicin del amoniaco I 235 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 239 Conceptos clave I 240 Preguntas de estudio I 241 Lecturas sugeridas I 242 SECCiN V. DIGESTIN Y ABSORCiN

235
I

235

243 245

Captulo 15 Asimilacin de carbohidratos, protenas y vitaminas hidrosolubles Objetivos I 245


Principios bsicos de la asimilacin de carbohidratos y protenas I 245 Asimilacin de carbohidratos I 247 Asimilacin de protenas I 255 Asimilacin de vitaminas hidrosolubles I 261 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 264 Conceptos clave I 269 Preguntas de estudio I 270 Lecturas sugeridas I 271

CONTENIDO / xi

Captulo 16 Asimilacin de Ipidos


Objetivos / 272 Principios generales de la asimilacin de lpidos / 272 Digestin intraluminal / 274 Fenmenos epiteliales en la asimilacin de lpidos / 279 Absorcin de vitaminas liposolubles / 283 Fisiopatologa y correlaciones clnicas / 283 Conceptos clave / 285 Preguntas de estudio / 286 Lecturas sugeridas / 287

272

Respuestas a las preguntas de estudio ndice

289 291

Prefacio
Este libro pretende introducir a los estudiantes de medicina que reciben su primer curso de fisiologa humana en los aspectos ms crticos de la fisiologa gastrointestinal en trminos amplios. Mi objetivo ha sido cubrir los principios y conceptos fisiolgicos necesarios 'para comprender y tratar a los pacientes con enfermedades digestivas o hepticas. Por lo tanto, se destacan los principios fisiopatolgicos y vnculos con trastornos especficos que afectan al sistema digestivo. Por otra parte, adems de los aspectos habituales de la fisiologa gastrointestinal, como la motilidad, secrecin, digestin y absorcin de nutrimentos, parte de mi objetivo ha sido tambin incluir temas ms actuales. stos se disaron para permitir la comprensin de las actividades fisiolgicas del sistema inmunitario de la mucosa y el ecosistema intestinal, as como las funciones de transpone y metabolismo del hgado. Tambin se presenta un enfoque significativo de la anatoma funcional. Esto sirve como base para comprender cmo los diversos segmentos del tubo digestivo y los rganos que drenan a l colaboran para establecer las respuestas bien coordinadas a la ingestin de una comida. El libro comienza con una revisin general de la respuesta integrada del tubo digestivo a una comida, as como la introduccin a la anatoma funcional del sistema digestivo y los mecanismos para su regulacin. La parte principal del texto se divide en captulos que tratan las funciones de secrecin y absorcin; inmunologa y ecologa intestinales; motilidad; transpone y funciones metablicas del hgado; y digestin. Los captulos tienen un formato consistente que incluye objetivos de aprendizaje; una presentacin general del tema que se desarrolla; los aspectos fisiolgicos relevantes a nivel orgnico; las bases celulares y moleculares subyacentes al proceso fisiolgico; }' los vnculos con trastornos clnicos y los mecanismos fisiopatolgicos. Los conceptos clave y los diagramas informativos proporcionan una revisin rpida de los temas ms importantes de cada captulo. El aprendizaje tambin se facilita con la inclusin de preguntas de estudio referentes a los aspectos bsicos del material presentado y a la aplicacin de los principios a situaciones clnicas, tal y como se encontrarn ms tarde en los exmenes de licenciatura. Para el lector interesado se incluye tambin una lista de referencias que pueden consultarse para obtener descripciones ms detalladas de temas especficos de las que pueden lograrse con un formato de monografa. El sustento de esta obra proviene de casi 20 aos de experiencia en la enseanza de la fisiologa gastrointestinal a estudiantes de medicina en la San Diego School o[ Medicine (UCSD) de la Universidad de California, as como a estudiantes de posgrado en ciencias biomdicas y residencias de especialidad en gastroenterologa. Espero que este libro sea til a todos estos grupos, as como a otros estudiantes de ciencias de la salud y residentes de medicina interna que buscan una revisin compacta de temas clave. Es cieno que mi forma de abordar el texto se ha moldeado por mis interacciones con todos estos grupos. Me han enseado que la comprensin real del sistema digestivo, con su gran cantidad de rganos constituyentes, as como sus mecanismos de control redundantes y superpuestos, algunas veces puede representar un desafo. Mi intencin al escribir este libro era conferir cierta claridad al tema.
xiii

xiv / PREFACIO
Tambin estoy en deuda con varios colegas de la Divisin de Gastroenterologa de la UCSD y de otros sitios, que me han ayudado a apreciar la belleza del sistema digestivo al compartir sus conocimientos clnicos o de investigacin. En particular, agradezco la asistencia de los doctores Alan Hofmann y Ravi Mittal, que revisaron con amabilidad los borradores de los captulos sobre hgado y vas biliares, y motilidad, respectivamente. Sus conceptos y aclaraciones fueron de gran utilidad, pero cualquier imprecisin en que pudiera incurrir es completamente imputable a m. Necesito agradecer a varias personas ms que hicieron posible este proyecto. Primero agradezco a mis editores en McGraw-Hill, Isabel Nogueira, quien sugiri primero la idea del libro, y Jasan Malley, cuya infinita paciencia asegur que la obra llegara a trmino. En segundo lugar, merece reconocimiento la tolerancia de los integrantes de mi grupo de investigacin, a quienes algunas veces limit su tiempo para completar unas cuantas pginas ms del borrador. En tercer lugar, agradezco a mi asistente Glenda Wheeler, que coordin diversos detalles del proyecto en San Diego con su habitual competencia. Por ltimo, agradezco amorosamente a mi esposo, Peter Pierce, cuyo aliento constante ha sido motivo de inspiracin.

Kim E. Barrett, PhD


San Diego, California

SECCiN I LA RESPUESTA INTEGRADA AUNACOMIDA

Anatoma funcional del tubo digestivo y los rganos que drenan en l

OBJETIVOS
~

Comprender las funciones bsicas del sistema digestivo y las carader(sticas estructurales que las posibilitan. Describir las capas funcionales del tubo digestivo y las especializaciones que contribuyen a su funcin. ~ Glndulas
~
~ ~

Epitelio
Mucosa Msculo

~ ~
~ ~

Esfnteres

Identificar los segmentos del tubo digestivo y las funciones especializadas de cada uno. Comprender las carader(sticas circulatorias del intestino y las variaciones que ocu"en durante las comidas. Describir la anatom(a bsica de los sistemas neuromusculares del intestino.

SINOPSIS DEL SISTEMA DIGESTIVO Y SUS FUNCIONES Digestin y absorcin


El sistema digestivo tiene como funcin esencial llevar nutrimentos y agua al cuerpo. En organismos unicelulares, los requerimientos metablicos pueden cubrirse por difusin o transpone de sustancias del ambiente a travs de la membrana celular. Sin embargo, la escala mucho mayor de los organismos multicelulares, junto con el hecho de que casi la totalidad de estos organismos es terrestre, y por lo tanto no se encuentra en un caldo de nutrimentos, oblig a la evolucin de sistemas especializados para trasladar los nutrimentos hacia el interior del cuerpo. En consecuencia, el sistema digestivo y el hgado actan de forma concenada con la circulacin para satisfacer los requerimientos nutricionales de las clulas distantes hacia el exterior del cuerpo. La mayor pane de los nutrimentos de la dieta humana normal consiste en ma cromolculas y, por consiguiente, no cruza con facilidad las membranas celulares. De igual manera, los nutrimentos no suelen adquirirse en forma de soluciones, sino como alimentos slidos. De' este modo, adems del proceso fsico de recibir el

4 / CAP(TULO 1
alimento, el intestino reduce la comida a una suspensin de partculas pequeas mezcladas con nutrimentos en solucin. Despus se alteran stos de tal manera que se obtienen molculas capaces de atravesar el recubrimiento intestinal. Estos procesos se conocen como digestin e incluyen la motilidad gastrointestinal, as como las influencias de los cambios del pH, detergentes biolgicos y enzimas. La etapa final de la asimilacin de una comida implica la salida de los nutrimentos digeridos del contenido intestinal, a travs del recubrimiento intestinal, hacia la circulacin sangunea del intestino o el sistema linftico para trasladarlos a sitios distantes del cuerpo. En conjunto, los procesos que intervienen en este desplazamiento dirigido de nutrimentos se conocen como absorcin. La eficiencia de la absorcin vara en grado notable para las distintas molculas de la dieta y las que se administran por la va oral con intenciones teraputicas, por ejemplo los frmacos. Las barreras para la absorcin que encuentra un nutrimento determinado dependen en buena medida de sus caractersticas fisicoqumicas y sobre todo de su naturaleza hidroflica (como los productos de la digestin de protenas y carbohidratos) o hidrfoba (como los lpidos de la dieta). En cuanto a las sustancias que el cuerpo requiere, el tubo digestivo no depende slo de la difusin a travs del recubrimiento para la captacin de tales sustancias, sino de mecanismos de transporte activo que captan solutas especficos con gran eficiencia. Estos sistemas tienen una capacidad notable para la digestin y la absorcin de una comida, incluidos un exceso de enzimas y otros productos secretados y una extensa superficie disponible para la absorcin en personas sanas. Por lo tanto, la asimilacin de nutrimentos es muy eficaz, si se asume que ingresan cantidades suficientes a la luz intestinal. En el pasado, esta superabundancia de recursos ayud a los ancestros humanos a sobrevivir en circunstancias en las que ms bien escaseaba el alimento. Por otro lado, en la poca moderna y en los pases desarrollados es probable que esta capacidad excesiva para la captacin de nutrimentos promueva los altos ndices de obesidad.

Excrecin
El sistema digestivo tambin tiene una funcin importante en la excrecin de sustancias fuera del cuerpo. Dicha funcin se extiende no slo a los residuos no absorbibles evidentes de la comida, sino tambin a clases especficas de sustancias que no pueden salir del cuerpo por otras vas. Por consiguiente, en contraste con la funcin excretora del sistema renal, que acta en particular sobre residuos metablicos hidrosolubles, el intestino trabaja junto con el sistema biliar para eliminar molculas hidrfobas, como el colesterol, esteroides y metabolitos farmacolgicos. Como se describe ms adelante, el intestino tambin aloja un complejo ecosistema de bacterias simbiontes, incluso en el estado de salud; muchos integrantes de esta comunidad mueren todos los das y se pierden con las heces. Por ltimo, las mismas clulas del recubrimiento intestinal se recambian con rapidez y la materia fecal contiene tambin residuos de estas clulas muertas que se desprenden del recubrimiento cuando terminan de cumplir su funcin.

Defensa del.husped
El intestino es un tubo largo que se proyecta desde la boca hasta el ano y su superficie interna se contina con el exterior del cuerpo. Por supuesto, esto es esencil para

ANATOMIA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 5

la funcin de llevar los nutrimentos desde el ambiente hasta el interior del cuerpo; empero, esto tambin supone que el intestino, tanto como la piel, es una puerta potencial de ingreso para las sustancias menos deseables. En realidad, se explota esta propiedad para administrar frmacos por la va oral. Adems, el intestino es vulnerable a microorganismos infecciosos que pueden entrar con los alimentos y el agua ingeridos. Para protegerse a s mismo y al cuerpo, el tubo digestivo posee un complicado sistema de defensas inmunitarias. El tubo digestivo es el rgano linfoide ms grande del cuerpo, con muchos ms linfocitos de los que se encuentran en el sistema inmunolgico circulante. El sistema inmunitario gastrointestinal tambin se distingue por sus capacidades funcionales especficas, la ms notable de las cuales es la propiedad para distinguir entre "conocidos" y "extraos"; establece defensas inmunitarias contra los patgenos al tiempo que tolera a los antgenos de la dieta y las bacterias comensales benficas.

CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES
En virtud de las funciones del sistema digestivo descritas antes, ahora se consideran las caractersticas anatmicas necesarias para sostener estas fun ciones. En esta explicacin puede concebirse el sistema digestivo como una mquina (fig. 1-1) en la que las distintas porciones realizan los diferentes procesos necesarios para la asimilacin de una comida sin captar cantidades significativas de sustancias o microorganismos nocivos.
~

Trituradora

Ucuadora Esterilizador cido

Proveedor de detergente _

Proveedor de enzimas Neutralizador

Superficie catalftica y absorbente

Incinerador de residuos Desecador y empacador --- Dispositivo de control de emisiones

Figura 1-1. El sistema digestivo representado como una mquina que realiza funciones de digestin, absorcin, inmunidad y excrecin.

6 / CAPiTULO 1

Diseo de rganos huecos


El digestivo es un largo tubo m~cular que se extiende desde la boca hasta el ano. En el recubrimiento de este tubo hay estructuras glandulares de extremos ciegos que se invaginan hacia la pared y vacan sus secreciones en la luz, que es la cavidad alojada en el interior del intestino. En varios puntos a lo largo del tubo digestivo tambin se unen rganos glandulares ms elaborados a travs de conductos, lo que tambin permite que sus secreciones drenen hacia la luz intestinal y se mezclen con el contenido del intestino. Algunos ejemplos de estos rganos son el pncreas y las glndul~ salivales. En general, las glndulas pueden considerarse estructuras que convierten las materias primas de la corriente sangunea en secreciones de utilidad fisiolgica, como cido y soluciones enzimticas. La funcin de estos rganos huecos est bien coordinada con la del propio intestino para lograr un procesamiento ptimo de la comida despus de la ingestin. En trminos generales, los rganos huecos que drenan en el intestino tienen.una estructura comn. Las clulas secretoras especializadas forman estructuras conocidas como acinos, en los que se produce la secrecin primaria en el extremo ciego de la glndula. Los cmulos de acinos, que pueden compararse con un racimo de uvas, vacan su secrecin en conductos tubulares; los conductos ms grandes renen las secreciones de un grupo de conductos ms pequefos hasta que se llega a un conducto colector principal que se une directamente con la luz intestinal. La morfognesis ramificante que da origen a estas estructuras durante el desarrollo amplifica la superficie funcional de la glndula y su capacidad secretora. Tambin es interesante sefalar que muchas de las estructuras que componen el sistema digestivo tienen un origen embriolgico comn. El hgado, que en este texto se considera un participante crucial de la funcin digestiva general, tiene una estructura muy especializada que se describe con detalle en un ~ptulo ulterior. Por ahora basta decir que el hgado no slo secreta sustancias hacia la luz intestinal a travs del sistema biliar, sino tambin recibe otras del intestino que se desplazan primero hacia l mediante la circulacin portal antes de distribuirse en el resto del cuerpo.

Especializacin celular

El tubo que constituye el tracto gastrointestinal se compone de tipos celulares especializados (fig. 1-2). La primera capa que encuentra el nutrimento ingerido es el epitelio, que forma un recubrimiento continuo en todo el tubo digestivo, las glndulas y los rganos que drenan al tubo. El epitelio es un colaborador crucial para la funcin intestinal porque lleva a cabo la captacin selectiva de nutrimentos, electrlitos yagua, al mismo tiempo que rechaza los solutos nocivos. La superficie del epitelio intestinal se amplifica por su disposicin en criptas y vellosidades (fig. 1-3). Las primeras son anlogas a las glndulas descritas antes, mientras que las segundas son proyecciones digitiformes hacia la luz intestinal y poseen un recubrimiento de clulas epiteliales. En el intestino grueso slo hay criptas que se intercalan con el epitelio superficial entre las aberturas de las criptas. La mayor parte del epitelio gastrointestinal es de tipo cilndrico, formado por una sola capa de clulas altas y cilndricas que separa la luz intestinal de las capas ms profundas de la pared del intestino. La estructura del epitelio cilndrico puede

ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 7


Luz
Epitelio Membrana basal
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Lmina propia Muscular de la mucosa

MUCO~

SUBMUCOSA

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Msculo circular Plexo mientrico MUSCULAR PROPIA

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M~sculo longitudinal
Mesotelio (SEROSA)

Figura 1-2. Organizacin de la pared del intestino en capas funcionales. (Adaptado


con autorizacin de Madara y Anderson. En: TextbookofGastroenterology,4th ed. pp. 151-165, copyright Lippincott Williams and Wilkins, 2003.)

Intestino delgado

~r---

Vellosidades

g.ot--

Cripta

Colon
Superficie

Cripta

Figura 1-3. Comparacin morfolgica de las capas epiteliales del intestino delgado y
el colon.

8 / CAPrTULO 1
compararse con un paquete de seis latas de refresco; los envases representan las clulas y el plstico que los sostiene las uniones intercelulares, que constituyen una barrera al movimiento pasivo de solutos alrededor de las clulas. Una excepcin de la fisonoma cilndrica del epitelio intestinal se halla en la primera parte del tubo, el esfago, en la cual el recubrimiento se conoce como epitelio escamoso estratificado. El epitelio de este sitio conforma capas mltiples, como la estructura de la piel, con clulas que migran hacia la luz desde una capa germinal basal. En realidad, el epitelio de todo el intestino mantiene una renovacin constante, a diferencia de la mayor parte de los tejidos del cuerpo adulto. Se podra conjeturar que este recambio continuo est disefiado para prevenir la acumulacin de mutaciones genticas en el compartimiento epitelial producidas por las toxinas luminales, aunque esta proteccin tambin podra suponer un mayor riesgo de malignidad. Las clulas epiteliales gastrointestinales se cambian aproximadamente cada tres das en los seres humanos y se someten a un ciclo de divisin y diferenciacin antes de sucumbir a la muene celular programada (apoptosis) y desprenderse hacia la luz o asimilarse en las vecinas. Las clulas epiteliales provienen de clulas primordiales que mantienen una fijacin permanente en posiciones especficas del recubrimiento epitelial; se localizan en las bases de las criptas intestinales y en la parte intermedia de las glndulas gstricas. Despus de varios ciclos de divisin, las clulas epiteliales tambin se diferencian en tipos celulares especializados con funciones particulares en el proceso digestivo. Algunas clulas epiteliales del estmago migran a sitios ms profundos de las glndulas y se convierten en las clulas principales o parietales que suministran productos especficos del jugo gstrico o en clulas endocrinas que regulan la funcin de estas clulas secretoras. El resto de las clulas epiteliales gstricas migra hacia arriba para transformarse en clulas capaces de secretar iones de bicarbonato y moco. En el intestino, slo unas cuantas clulas se desplazan hacia la base de las criptas, donde se convierten en clulas de Paneth, las cuales secretan pptidos antimicrobianos que constituyen elementos importantes del sistema intestinal para la defensa del husped. La mayor parte de las clulas hijas derivadas de las divisiones de las clulas primordiales migra en sentido ascendente, en direccin' de las vellosidades (o del epitelio superficial del colon), ya partir de estas clulas la mayor parte se diferencia en clulas epiteliales absorbentes con la propiedad de efectuar los pasos finales de la digestin de nutrimentos y captar los productos resultantes. Sin embargo, unas cuantas clulas se diferencian en clulas caliciformes productoras de moco o en clulas enteroendocrinas que responden a las condiciones luminales y regulan las funciones de otras clulas epiteliales, as como las de rganos ms distantes. Debajo del epitelio existe una membrana basal que cubre una capa de tejido conjuntivo laxo, la lmina propia. sta contiene terminaciones nerviosas y vasos sanguneos, as como una gran variedad de clulas inmunitarias e inflamatorias que favorecen la defensa del husped y el control de la fisiologa intestinal normal. En conjunto, el epitelio y la lmina propia se conocen como mucosa. sta tambin contiene una capa delgada de msculo liso denominada muscular de la mucosa, importante para el movimiento de las vellosidades. Debajo de esta capa existe un plexo de cuerpos de clulas nerviosas llamado plexo submucoso, disefiado para transmitir informacin hacia y desde la mucosa, incluidas las clulas epiteliales. Ms all de la mucosa estn las capas de msculo liso que proporcionan la motilidad intestinal total. Estas capas

Y'

ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 9

estn dispuestas de modo circunferencial alrededor de la superficie externa del tubo intestinal. La capa muscular ms cercana a la mucosa tiene una disposicin circular que reduce el dimetro de la luz intestinal cuando se contrae. En la parte externa del intestino hay una capa de msculo liso cuyas fibras tienen disposicin longitudinal sobre el tubo y producen acortamiento del intestino. Cuando trabajan en conjunto, estas dos capas musculares externas crean los complejos patrones de motilidad que permiten las funciones especficas del intestino, como se describe ms adelante con mayor detalle. Entre las capas musculares -circular y longitudinal se halla el plexo mientrico de nervios que regula su funcin.

Divisin del intestino en segmentos funcionales


El movimiento de los componentes de una comida a todo lo largo del intestino es un proceso regulado e implica la retencin selectiva en puntos especficos para promover la digestin y absorcin ptimas. Esto se logra con estructuras especializadas de msculo liso que se conocen como esfnteres, cuya funcin tambin est coordinada con la del sistema completo (fig. 1-4). Por ejemplo, el ploro controla la salida del estmago y retiene la masa de la comida en la luz gstrica para liberarla de manera gradual hacia los segmentos ms distales a fin de equilibrar la disponibilidad de nutrimentos con la capacidad de las enzimas necesarias para la digestin y con la superficie de absorcin. De igual forma, la vlvula ileocecal retiene la mayor parte de la flora intestinal dentro de la luz del colon; slo se abre en forma intermitente

Esfago

--~

} Estmago - - - . / Hgado
~-.."r--

Esfnteres esofgicos superior e inferior

9H'tIf-Z-~~--

Ploro Esffnter de Oddi ""'-...J04---- Pncreas Colon Intestino delgado

Figuro 1-4. Anatoma general del sistema digestivo y la divisin del tracto gastrointestinal en segmentos funcionales mediante esfnteres y vlvulas.

10 / CAPITuLO 1

para permitir que los residuos de la comida digerida, junto con el agua Ylos detritos celulares, ingresen al intestino grueso. Por ltimo, el esfnter de Oddi se relaja en conjunto con una comida para permitir el flujo de las secreciones biliar y pancretica hacia la luz intestinal. La figura 1-4 muestra la localizacin de los principales esfnteres del tubo digestivo y los segmentos que delimitan. La mayor parte de los esfnteres del tubo digestivo se halla bajo control involuntario y realizan sus ciclos normales de relajacin y contraccin sin un estmulo consciente, en respuesta a sefiales liberadas durante el progreso de la ingestin y digestin del alimento. Muchos tambin funcionan de modo casi autnomo en relacin con el sistema nervioso central y estn subordinados al sistema nervioso entrico. Por otro lado, el esfnter anal externo puede controlarse en forma voluntaria, una capacidad que se aprende durante el entrenamiento infantil para usar el inodor~, y los esfnteres esofgicos sufren la regulacin del sistema nervioso central.

RGANOS y SISTEMAS QUE INTERVIENEN EN LA RESPUESTA A LA COMIDA

Varios tejidos intestinales y no intestinales cooperan para responder en forma apropiada a la ingestin de una comida. En conjunto, estos tejidos pueden percibir y emitir sefiales y responder a la ingestin de alimentos con un cambio funcional (cap. 2). Adems, los tejidos y sus funciones son interactivos y muy eficientes; existe cierta redundancia entre la mayor parte de los mecanismos reguladores del sistema digestivo. A continuacin se presenta un recorrido por todo el tubo digestivo, se describen las funciones de cada segmento y las caractersticas estructurales que las posibilitan. En los captulos siguientes se analiza de forma ms detallada la funcin de cada segmento. Tambin se consideran las caractersticas especficas de los sistemas circulatorios que transportan los nutrimentos absorbidos a sitios distantes del intestino y el sistema neuromuscular que hace posible la motilidad y la regulacin.

Cavidad bucal y esfago


La cavidad bucal se encarga del ingreso inicial del alimento, as como de la formacin
y lubricaciq de un bolo con los materiales ingeridos para que puedan deglutirse. Mediante la masticacin, los dientes reducen las grandes porciones de alimento a tammos adecuados para que pasen por el esfago. Las glndulas salivales, que drenan en varios sitios de la cavidad bucal, establecen el ambiente acuoso y el moco que cubre la superficie del bolo, lo que ayuda a la deglucin. El ambiente bucal tambin favorece el control de la ingestin de alimento, ya que el ambiente acuoso permite la difusin de las molculas gustativas a receptores especficos de la lengua para transmitir al sistema nervioso central informacin y determinar si la comida tiene un sabor agradable. Las secreciones salivales tambin reducen la contaminacin microbiana de la cavidad bucal. Las estructuras de la cavidad bucal tienen una participacin crtica en la deglucin. Como sucede en todo el tubo digestivo, el contenido de la cavidad bucal se mueve de un sitio a otro por la formacin de un gradiente de presin. Al principio

ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 11

de la deglucin, la punta de la lengua separa un bolo del resto del contenido de la boca y 10 desplaza hacia atrs, en direccin de la cavidad bucofarngea. El paladar se mueve hacia arriba para cerrar la cavidad nasal, 10 que en circunstancias normales impide que la presin generada en la boca se disipe por la nariz. Con la boca cerrada, la lengua impulsa el bolo hacia atrs, a la buco faringe; la laringe se eleva y la glotis se cierra para aislar la cavidad larngea. El bolo tambin empuja la epiglotis hacia atrs para que acte como tapa sobre la glotis cerrada y luego el bolo se impele a la parte proximal del esfago. Despus que el bolo rebasa el plano de las clavculas, la laringe desciende, la glotis se abre y se reanuda la respiracin. El esfago es un tubo muscular que sirve para trasladar el bolo de la boca al estmago. El tercio superior del esfago est rodeado por msculo estriado dispuesto sobre una gruesa red de tejido submucoso elstico y con colgena. Esta red contribuye a cerrar la luz esofgica mediante pliegues de la mucosa hasta que stos se aplanan por el paso del bolo deglutido. Enseguida, el msculo se transforma en liso, que acta en concierto con el reflejo de la deglucin para impulsar al bolo hacia el estmago. Esta funcin del esfago es independiente de la gravedad. Un bolo alimentario puede moverse de la boca al estmago, in~luso si la persona est de cabeza. Despus, hacia la porcin ms inferior del esfago, el msculo liso se engruesa de manera gradual e interacta con factores neurales y hormonales y con el diafragma para cumplir la funcin de esfnter esofgico inferior. La presin elevada en este segmento final del esfago previene el retroceso excesivo, o reflujo, del contenido gstrico hacia la luz esofgica. La falla de este proceso da lugar a la enfermedad por reflujo gastroesofgico. El regreso del contenido gstrico puede ocasionar dafio en el epitelio del esfago porque no est diseado para soportar la exposicin prolongada a la mezcla agresiva de cido y pepsina (vase ms adelante). La enfermedad por reflujo gastroesofgico es uno de los trastornos digestivos ms frecuentes.

Estmago
El estmago es una bolsa muscular que acta sobre todo como reservorio y controla el ritmo de progresin de la comida a los segmentos ms distales del tubo digestivo. Desde el punto de vista anatmico, se divide en tres regiones: el cardias (que se superpone con el esfnter esofgico inferior), el fondo y el antro, cada una con estructuras distintivas que posibilitan sus funciones especficas (fig. 1-5). El cardias comienza en la lnea Z, donde el epitelio escamoso del esfago da origen al epitelio cilndrico del resto del tubo digestivo; su funcin principal es secretar moco y bicarbonato para proteger la superficie del contenido gstrico corrosivo. La superficie general del estmago est plegada por arrugas, las cuales son fciles de ver a simple vista. En el plano microscpico, la superficie gstrica se ampla mucho ms por hoyuelos; son la entrada a las profundas glndulas gstricas. Las estructuras especficas de estas glndulas difieren en las tres regiones del estmago; son menos profundas en el cardias, intermedias (aunque con orificios profundos) en el antro y las ms profund3s en el fondo. Las glndulas fndicas (o gstricas) estn ms especializadas; contienen clulas secretoras especficas que liberan los componentes caractersticos del jugo gstrico, cido y pepsina, productos de las clulas parietales y principales, respectivamente.

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12 / CAPrrULO 1
Esffnter esofgico inferior: prevencin de reflujo .. /:arcilas
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: - Fondo y cuerpo

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Ploro: control del vaciamiento

Figura 1-5. Regiones


funcionales del estmago.

Por 10 tanto, la funcin predominante del fondo es servir como regin secretora. Por su parte, el antro (tambin conocido como zona pilrica) posee amplios patrones de motilidad, mezcla el contenido gstrico, muele y tamiza las partculas ingeridas. Al final, la comida se vaca de manera gradual al intestino delgado a travs del ploro. Las funciones de motilidad del estmago incluyen un rasgo importante adicional conocido como relajacin receptiva. Esta caracterstica permite la relajacin de la musculatura gstrica conforme se estiran sus paredes durante el llenado, lo que asegura que la presin dentro del estmago no se eleve mucho mientras aumenta su volumen. Esta respuesta es vital para asegurar que en condiciones normales la comida no regrese al esfago y es una propiedad primordial para la funcin del estmago como reservorio. El estmago no es indispensable para la digestin de una comida mezclada y es posible cortar grandes porciones en caso necesario, ya sea por enfermedad o como un recurso para reducir la obesidad mrbida. Sin embargo, una persona que careciera de un porcentaje significativo del estmago no tolerara comidas abundantes por la prdida de la funcin de reservorio.

Complejo duodenal
El primer segmento del intestino delgado mide alre4edor de 28 cm de largo y se conoce como duodeno; comienza como una estructura bulbar inmediata al ploro. Junto con el pncreas y el sistema biliar, la porcin proximal del duodeno constituye el complejo duodenal; estos tejidos tienen un origen embrionario comn. Dicho segmento del tubo digestivo funciona como un regulador crtico de la digestin y la absorcin. La pared duodenal tiene clulas endocrinas y terminaciones nerviosas sensibles a estmulos qumicos y mecnicos que vigilan las caractersticas del contenido luminar y emiten sefiales que coordinan la funcin de regiones ms distantes

ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 13

del tubo digestivo para indicar que hay comida o retrasar la salida del contenido gstrico. Como se indic antes, la porcin exocrina del pncreas y la vescula biliar drenan hacia el duodeno; la salida de las secreciones est controlada por la abertura del esfnter de Oddi.

Intestino delgado
El resto del intestino delgado se integra con el yeyuno y el leon. El yeyuno es el sitio donde se absorbe la mayor parte de los nutrimentos en las personas sanas y tiene una superficie muy ampliada por la presencia de arrugas (conocidas como pliegues de Kerckring) y vellosidades altas y delgadas. La superficie del yeyuno tambin se amplifica de manera considerable por la abundancia de microvellosidades en la superficie apical de las clulas epiteliales de las vellosidades. En la parte ms distal, el leon tiene menos pliegues y vellosidades ms cortas y escasas; su participacin en la absorcin de nutrimentos es menos activa, excepto por solutos especficos como los cidos biliares conjugados, que se recuperan tan slo mediante transportadores expresados en la parte terminal del leon. Sin embargo, si la absorcin yeyunal se altera, como en el caso de un defecto de la digestin, el leon representa una reserva anatmica que puede activarse para la absorcin. Como resultado, el intestino delgado tiene una gran de capacidad para la digestin y la absorcin, por lo que la malabsorcin es un fenmeno relativamente raro.

Colon
El colon, o intestino grueso, sirve como reservorio para el almacenamiento de residuos y materiales no digeribles antes de eliminarlos en la defecacin. En general, las clulas epiteliales colnicas (o colonocitos) no expresan transportadores de absorcin para nutrimentos convencionales, como monosacridos, pptidos, aminocidos y vitaminas, pero pueden participar de manera activa en la captacin de otros elementos luminales. Como su nombre seala, el intestino grueso tiene un dimetro mucho mayor que el delgado, con una pared ms gruesa y pliegues conocidos como haustros. El colon se divide en varios segmentos: ascendente, transverso, descendente y sigmoide, que se definen por sus rasgos anatmicos, si bien tienen tambin funciones distintas (fig. 1-6). Por ejemplo, en el colon ascendente y el transverso es ms intensa la recuperacin del lquido restante del proceso de digestin. En este segmento tambin se salvan otros productos intermedios de la dieta, como la absorcin de cidos grasos de cadena corta que se producen por la fermentacin bacteriana de los carbohidratos, incluida la fibra diettica. Otros solutos luminales, como los cidos biliares y la bilirrubina, se modifican asimismo en el colon por el metabolismo bacteriano. En realidad, en la persona sana el colon contiene un ecosistema abundante formado sobre todo por bacterias anaerobias y estos simbiontes hacen contribuciones notorias al estado nutricional integral. El msculo liso del colon se halla bajo la influencia del sistema nervioso entrico y produce patrones de motilidad mixta que maximizan el tiempo para la resorcin de lquido y otros solutos tiles. Por otra parte, el colon descendente sirve en particular como reservorio para el almacenamiento de los residuos fecales. Cuando stos se

14 / CAPITULO 1
ngulo heptico Colon transverso ngulo esplnico

Colon ascendente

Colon descendente

Ciego

Colon slgmoide

Figura 1-6. Anatomra del intestino grueso integrado por el ciego, colon, recto y ano.

impulsan por el colon sigmoide hacia el recto mediante la peristalsis en masa (casi siempre como respuesta a reflejos como el ortoclico al levantarse o el gastroclico activado por sefiales de la comida en el estmago), los receptores de estiramiento inducen una relajacin refleja del esfnter anal interno y tambin envan impulsos aferentes al sistema nervioso central que indican la necesidad de defecar. No obstante, la defecacin puede posponerse hasta un momento conveniente mediante la contraccin del esfnter anal externo y los msculos elevadores del ano, que estn bajo el control voluntario. En comparacin con otros segmentos del tubo digestivo, la motilidad de impulso del colon es relativamente lenta, hasta que hay un reflejo suficiente que active la peristalsis en masa y ocurra la defecacin. El contenido colnico puede permanecer en el intestino grueso durante das.

Circulacin esplcnica y linfticos


El suministro sanguneo intestinal es crucial para transportar los nutrimentos absorbidos, sobre todo los hidrosolubles, a los sitios donde se utilizan en otra parte del cuerpo. De igual forma, la mayor parte de los lpidos entra al principio al drenaje linftico del intestino porque se empacan en partculas (quilomicrones) demasiadp grandes para pasar por IQs poros entre las clulas endoteliales de los capilares. La linfa que contiene los lpldos absorbidos se vaca luego en la corriente sangunea a travs del conducto torcico. La circulacin del tubo digestivo es inusual por su anatoma (fig. 1-7). A diferencia del drenaje sanguneo venoso de otros rganos que regresa en forma directa al corazn, el flujo sanguneo del intestino llega primero al hgado por la vena porta. Por el contrario, el hgado es inusual porque recibe un porcentaje considerable de su suministro sanguneo no como sangre arterial, sino como sangre que irrig
(..

ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 15

Vena heptica

Figura 1-7. Anatomra esquemtica de la circulacin esplcnica.


primero los lechos capilares esplcnicos del intestino. Esta disposicin anatmica de la irrigacin sangunea intestinal y heptica asegura que las sustancias absorbidas en el intestino fluyan primero a los hepatocitos, donde pueden eliminarse sustancias txicas en caso necesario. Esta lnea de defensa tambin disminuye la biodisponibilidad de los frmacos administrados por va oral si son susceptibles a un alto grado de metabolismo de "primer paso". Otro rasgo notable del flujo sanguneo gastrointestinal es el intervalo de su regulacin dinmica. Incluso en estado de ayuno, la circulacin esplcnica recibe un flujo sanguneo desproporcionado (25% del gasto cardaco) en relacin con la masa de los rganos irrigados (5%). En estas circunstancias, el hgado recibe casi 65% de su apone sanguneo por el sistema ponal. Adems, en el perodo posprandialla sangre se desva de los msculos esquelticos y otros sistemas corporales, de tal manera que el flujo sanguneo que pasa por vasos especficos que llegan al intestino puede aumentar ms de cinco veces. En consecuencia, el hgado recibe ms de 850/0 de su suministro sanguneo por el sistema portal. Estos cambios drsticos en la distribucin sangunea se producen por estmulos hormonales y neurgenos inducidos por la ingestin de una comida. Tambin son el origen de las advenencias de las madres a suS hijos sobre los peligros de nadar justo despus de comer y tal vez. tambin de la somnolencia experimentada en el perodo posprandial.

16 / CAP[TULO 1

Sistema neuromuscular

Las funciones de motilidad del tubo digestivo son esenciales para impulsar los nutrimentos ingeridos por el conducto alimentario y tambin para controlar el tiempo disponible para la digestin y absorcin. Como se mel)cion antes, los patrones de motilidad intestinal se logran con el control integrado de la contraccin y relajacin de las capas musculares circular y longitudinal, las cuales estn bajo la influencia de las hormonas liberadas como respuesta a una comida y los impulsos nerviosos de los sistemas autnomo y entrico. La inervacin extrnseca del intestino procede de las ramas simptica y, ms importante an, parasimptica del sistema nervioso autnomo. La inervacin simptica incluye en especial nervios adrenrgicos posganglionares que se originan en los ganglios prevertebrales. La mayor parte de estos nervios ~ace sinapsis con otros nervios del sistema entrico mencionado, pero unos cuantos llegan directamente a las clulas secretoras de varias glndulas (sobre todo las salivales) y las clulas musculares lisas de los vasos sanguneos, donde producen vasoconstriccin. Por otro lado, la inervacin parasimptica proviene de fibras nerviosas preganglionares que establecen sinapsis con los cuerpos celulares del plexo mientrico. Muchas de estas fibras estn contenidas en el nervio vago, que discurre con los vasos sanguneos para inervar al estmago, intestino delgado, ciego y porciones ascendente y transversa del colon. El resto del colon recibe la inervacin parasimptica del nervio plvico. Muchos de los nervios parasimpticos que terminan en el plexo mientrico son colinrgicos y excitatorios, pero tambn hay evidencia notoria de que algunos nervios 'ejercen sus efectos mediante neurotransmisores no adre,nrgicos ni colinrgicos y son inhibitorios. Una de las funciones de estos l~imos nervios es la relajacin del , esfnter anal i"nterno y el ploro. Pese a ello, el aspecto ms llamativo de la neurofisiologa intestip.al es el ~ sistema nervioso entrico contenido en su totalidad en la pared del intestino. . El sistema nervioso entrico consiste en neuronas cuyos cuerpos ~elulares se encuentran en los plexos inientrico o submucoso. Est constituido por varias clases de neuronas de morfologa distinta y se cree que las diferentes formas corresponden con un "cdigo" qumico particular, es decir, un complemento 'distinto de neurotransmisores. La figura 1~8 muestra la anatoma del sistema nervioso entrico y su relacin con otras estructuras intestinales. , El sistema nervioso entrico sirve como estaci6n de relevo para conducir e interpretar la informacin pro:veniente de las vas aferentes autnomas extrnsecas que llevan impulsos de origen central (tambin transmiten informacin de las vas eferentes sensoriales que tienen sus terminaciones en el epitelio o el msculo liso). Por lo tanto, el sistema nervioso entrico controla la actividad de las neuronas que llegan a estructuras s,ecretoras y motoras que al final producen los cambios en la motilidad o la funcin secretora del intestino y los rganos que drenen en l como reaccin a seales centrales. El sistema nervioso entrico tambin puede funcionar de manera autnoma y mediar reflejos en los que no participa el sistema nervioso central. Se asume que muchas de las funciones estereotpicas de la motilidad intestinal se originan en estas vas reguladoras intrnsecas. En muchas situaciones, la autonoma del sistema nervioso entrico ha llevado a algunos a referirse a l como el "pequefio cerebro".

ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 17


Plexo mientrico

submucosa
.A

Muscular de la mucosa Nervio paravascular

-"K. - t - - Nervios perivasculares

Plexo mientrico

Figura 1-8. Plexos del sistema nervioso entrico y su relacin con otras capas
funcionales de la pared intestinal. El panel A muestra el tejido intacto, mientras que el B es un corte transversal. (Adaptado con autorizacin de Furness y Costa, Neuroscience 5:1-20, copyright Pergamon Press, 1980.)

18 / CAPiTULO 1

CONCEPTOS CLAVE
El sistema digestivo cumple las funciones de la dlgestl6n, absorci6n, excreci6n y defensa del husped. El sistema digestivo constituye una red compleja.y cooperativa de varios 6rganos.

La especializaci6n celulares la base de las diversas respuestas funcionales necesarias


del sistema digestivo. El sistema digestivo es muy eficiente, Interactivo y redundante.

El tubo digestivo y el hrgado poseen caracterrsticas circulatorias que los distinguen de los otros 6rganos. El sistema nervioso entrico, denominado en ocasiones pequeo cerebro", regUla muchas funciones del tubo digestivo

1-1.

PREGUNfAS DE ESTUDIO

Una paciente que recibe tratamiento por osteoartritis prolongada con un antiinflamatorio no esteroideo tambin toma un inhibidor de la bomba de protones para reducir la toxicidad del tratamiento antiinflamatorio. Visita a su mdico y se queja de episodios recurrentes de diarrea durante una serie de viajes de trabajo a Guatemala. Lo ms probable es que el aumento aparente de la sensibilidad a las infecciones adquiridas por la vra oral se deba al decremento de la funci6n secretora del6rgano siguiente: A. Est6mago B. Pncreas C. Ves/cula biliar D. Glndulas salivales E. Linfocitos 1-2. Una estudiante de medicina revisa cortes histol6gicos del intestino delgado humano con un microscopio 6ptico. Observa que la superficie apical de los enterocitos se ve uborrosa~ lA cul de las siguientes caracter/sticas ultraestructurales de las clulas epiteliales puede atribuirse este efecto? A. Uniones estrechas B. Microvellosidades C. Uniones comunicantes

ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 19


D. Espacios celulares laterales E. Mitocondrias 1-3. Un sujeto que recibe quimioterapia para un tumor prosttico presenta dolor abdominal intenso y diarrea. Despus del tratamiento ceden los slntomas gastrointestinales. Lo ms probable es que la resolucin de las manifestaciones refleje la reparacin del siguiente tipo celular: A Unfocitos B. Clulas musculares lisas C. Clulas epiteliales D. Nervios entricos E. Clulas de Paneth 1-4. Un individuo sometido a tratamiento para la depresin acude a su mdico y refiere dificultad para deglutir la comida. Tambin seala que en fecha reciente su dentista lo trat por caries diversas y tiene una sensacin crnica de agruras~ Lo ms probable es que los sIn tomas sean atribuibles al efecto de uno de los medicamentos antidepresivos sobre la secrecin del siguiente producto: A Jugo pancretico B. Jugo gstrico C. Bilis D. Inmunoglobulina A E. Saliva 7-5. Un farmacutico que trata de, desarrollar un nuevo medicamento para la hipertensin administra por vIo oral el compuesto candidato a ratas. Establece que el frmaco se absorbe de manera adecuada en el intestino, pero los niveles en la circulacin sistmica permanecen por debajo del nivel teraputico. Cul es el rgano con mayor probabilidad de metabolizar a este producto? A Intestino delgado B. Rin C. Pulmn D. Hlgado E. Bazo

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LECTURAS SUGERIDAS
Furness 18, Clerc N, Vogalis F, Stebbing Ml. The enrerie nervous system and its extrinsie eonnections. In: Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C. PoweU Ow, eds. TatbooR ofGastromtmJ/ogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 12-32. Madara lL, Anderson. 1M. Epithelia: biologie principies of organization. In: Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7. N. Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtao/ogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:151-165. . Makhlouf GM. Smooth muscle of the gut. In: Yamada T. Alpers OH. Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtmJ/ogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Willcins; 2003:92-116.

Reg.ulacin neurohumoral de la funcin gastrointestinal

OBJETIVOS
~ ~

~ ~

Comprender la reaccin integrada a una comida y la necesidad de mecanismos que regulen la funcin del tubo digestivo como unidad. Describir los modos de comunicacin en el tubo digestivo. ~ Caracterfsticas generales de la regulacin neurohumoral. ~ Propiedades de las seales qurmicas. Comprender los principios de la regulacin endocrina. ~ Definicin de una hormona. ~ Identificacin de las hormonas gastrointestinales establecidas y probables y su mecanismo de acdn. Comprender la estructura del sistema nervioso entrico y la regulacin neurocrina. Describir las v{as reguladoras inmunitarias y paracrinas.

REQUERIMIENTOS PARA UNA REGULACiN INTEGRADA

Como se describi en el captulo anterior, el sistema digestivo realiza varias funciones esenciales para la homeostasis del cuerpo completo. Para la asimilacin de nutrimentos, en particular, algunos tejidos y regiones especficos del sistema digestivo deben percibir y emitir seales y responder a la ingestin de una comida (fig. 2-1). Con el objeto de que el funcionamiento del sistema digestivo sea lo ms eficiente, es necesario que los diversos segmentos se comuniquen. Por lo tanto, las actividades del tubo digestivo y los rganos que drenan en l se coordinan en tiempo mediante la accin de un conjunto de mediadores qumicos. El conjunto de este sistema se conoce como regulacin neurohumoral e implica la combinacin de vas solubles y neuronales. La regulacin integrada de la funcin gastrointestinal es la base de la eficiencia del sistema, como se describi en el captulo 1, Y su capacidad para llevar a cabo la captacin efectiva de nutrimentos, aun si el suministro de stos es escaso.

COMUNICACiN EN EL TUBO DIGESTIVO


Caracterfsticas generales de la regulacin neurohumoral
El tubo digestivo se extiende desde la boca hasta el ano; esto supone que la co~u nicacin que depende slo de la difusin de seales locales no sera adecuada para

20

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 21


Nutrimentos

Sentidos especiales

Figura 2-1.

/~

Terminaciones nerviosas sensibles a estrmulos qulmicos y mecnicos

Revisin del control neural del sistema digestivo. Los nutrimentos activan ambos sentidos especiales (gusto, olfato) y terminaciones nerviosas sensoriales espedficas que existen dentro de la pared intestinal. Estas respuestas se transmiten por el sistema nervioso autnomo yel sistema nervioso entrico (SNE) para modificar la funcin del tubo digestivo y los rganos que drenan en l, lo que induce cambios en la secrecin y la motilidad. Adems, estos cambios funcionales pueden ejercer retroalimentacin en el control neural para permitir la homeostasis apropiada del sistema.

Centros

Complejo vagal dorsal

7;::==.~ ~rO

1 S,E
Estmago Intestinos Pncreas Vesrcula biliar Estrnteres

Cambios de la secrecin y motilidad

la transferencia oportuna de informacin de un segmento a otro. Adems, el tubo digestivo tambin necesita comunicar su estado a los rganos que drenan en l, como el pncreas y la vescula biliar. Por consiguiente, el sistema posee mecanismos para comunicarse a distancias considerables, aunque los mensajeros locales tambin participan en la regulacin fina de la emisin de informacin o, en algunos casos, la amplificacin u oposicin de sta. En general, la informacin se transmite entre los diversos sitios mediante sustancias qumicas con propiedades fisicoqumicas especficas. Otro pdncipio general inherente a la comunicacin del sistema digestivo es la redundancia . funcional. Con frecuencia, distintos mediadores pueden producir la misma reaccin fisiolgica y uno solo puede alterar la funcin de ms de un sistema.
PROPIEDADES DE LAS SEf4ALES QUrMICAS

La regulacin neurohumoral se efecta mediante varias clases de pptidos mensajeros, derivados de aminocidos como la histamina y el xido ntrico, pequeas
molculas neurotransmisoras y mediadores lipdicos como las prostaglandinas y los esteroides. El tubo digestivo es fuente abundante de pptidos nicos que se sintetizan en las clulas enteroendocrinas y se empacan en las terminaciones nerviosas. En realidad, las cinco hormonas gastrointestinales son de naturaleza peptdica, pero no todos los pptidos gastrointestinales son hormonas. El cuadro 2-1 incluye los mensajeros gastrointestinales con funciones fisiolgicas bien definidas. Los mensajeros qumicos del sistema digestivo tambin pueden clasificarse con base en el momento de su sntesis, ya sea que se produzcan cuando se requieran

22 / CAPITULO 2

Cuadro 2-1. Principales reguladores neurohumorales fisiolgicos de la funcin gastrointestinal.

Endocrinos

Neurocrinos

Paracrinos

Inmunitariosl

----------------------------------------------------------------------------------Colecistocinina Polipptido intestinal Prostaglandinas Citocinas


----------------------------------------------------------------------------------Motilina Somatostatina Especies reactivas deoxfgeno vasoactivo Sustancia P

---------------------------------------------------------------------~~~~~~~---Gastrina Acetilcolina Histamina Histamina

~~~!~~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~ ~!~!~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~-~!~~~~!r!e!~~!~~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~~~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~


Pptido insulinotrpico dependiente de la Colecistocinina

------------------------~-~]~~~~~~P!~~]~~------------- __________________________ ~ __ _

-~~~~~~~--------------------------------------------------------------------------Somatostatina Pptido relacionado con el gen de calcitonina

-----------------------------------------------------------------------------------

para transmitir un mensaje o que se almacenen ya formados y listos para transmitir informacin en cuanto se liberen de un grnulo o vescula de almacenamiento. La produccin excesiva de mediadores almacenados y su liberacin en forma descontrolada puede ocasionar trastornos. Por ejemplo, el sndrome de Zollinger-Ellison ~ resultado de un gastrinoma secretor y precipita incrementos patolgicos de la secrecin de cido, enn:e otras manifestaciones. De igual manera, los tumores carcinoides producen cantidades excesivas del neurotransmisor paracrino S-hidroxitriptamina (S-HT), tambin conocido como serotonina. Por ltimo, la cintica de la transferencia de informacin mediante cualquier molcula determinada depende asimismo de su estabilidad o ritmo de recaptacin, o ambas cosas. Varios de los mensajeros gastrointestinales cuya funcin es actuar a largas distancias tienen rasgos estructurales que retrasan su metabolismo. Por el contrario, los mediadoreS que actan slo en la proximidad inmediata de donde se liberan se degradan pronto o los captan en forma activa los nervios para empacarlos de nueva cuenta en vesculas secretoras.
MECANISMOS GENERALES DE ACCiN

En un sentido general, los mensajeros qumicos del sistema digestivo pueden subdividirse segn sea su carcter, hidrfobo o hidroflico. La hidrofobicidad de un agente determinado determina en gran medida su sitio final de accin. Las molculas hidrfobas, como los esteroides y el oxido ntrico, pueden atravesar con facilidaa las membranas.celulares e interactuar con blancos intracelulares. Por otro lado, los mensajeros hidroflicos, com los pptidos, muchas molculas neurotransmisoras pequefias y las prostaglandins, utilizan vas habituales de receptor y segundo mensajero para inducir sus efectos. La mayor parte de los mensajeros hidroflicos relevantes para la fisiologa gastrointestinal se une con r~ceptores vinculados con las protenas G, con aumentos con-

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 23

secuentes de la concentracin intracelular de calcio o AMP cclico (cAMP). El uso de segundos mensajeros diferentes tambin permite la potenciacin, o sinergismo, ~uando una clula es blanco de la accin de ms de un mediador al mismo tiempo. Un ejemplo de este sinergismo se encuentra en el control de la secrecin cida en las clul~ parietales gstricas, como se describe con detalle en el captulo 3. Adems, existe por lo menos un mediador qumico del tubo digestivo, la somatostatina, que acta en los receptores relacionados con protenas G inhibidoras y tiene efecto antagnico en los aumentos del cAMP que inducen otros mediadores.

Modelos especfficos de comunicacin

Se reconocen cuatro modelos de comunicacin en el sistema digestivo: regulaciones endocrina, neurocrina, paracrina (de la que la autocrina es un caso especial) y yuxtacrina, ms a menudo adjudicada a las clulas del sistema inmunitario. La figura 2-2 muestra una representacin esquemtica de cada una de estas formas de regulacin. Ntese que estos tipos satisfacen distintas necesidades de comunicacin. En consecuencia, la endocrina puede considerarse como la regulacin "por transmisin de radio" que influye en la funcin de varios sistemas de m~era simultnea. La especificidad de este modelo de comunicacin depende
Endocrina Paracrina (autocrina)

0 0 O O

b
Neurocrina Inmunitarialyuxtacrina

Figura 2-2. Modos de comunicacin del sistema digestivo. La informacin se transmite por vas endocrinas, neurocrinas, paracrinas e inmunitarias/yuxtacrinas. La regulacin autocrina es una clase especial de regulacin paracrina.

24 / CAPiTULO 2
de la distribucin de los receptores para el mensajero endocrino o, para continuar con la analoga de la transmisin en medios electrnicos, los que tienen el receptor de radio sintonizado en la estacin especfica que transmite los datos. Por otra pane, la comunicacin neurocrina tambin puede transmitir informacin a largas distancias, pero es similar a la comunicacin por telfono, no de radio; la especificidad depende de la delimitacin espacial del sitio al que se enva el mensaje segn sean las sinapsis de las clulas blanco. Por supuesto que tambin se necesita que la clula blanco tenga un receptor adecuado para el neurotransmisor enviado, pero en general los nervios no se conectan con clulas que sean incapaces de responder a los mensajeros del emisor. Por ltimo, la regulacin paracrina e inmunitaria slo suele ser efectiva en la proximidad inmediata del sitio donde se libera el mediador. Por consiguiente, puede considerarse un modo de comunicacin anloga a la conversacin en vivo entre unos cuantos individuos.
COMUNICACiN ENDOCRINA

Por su capacidad para regular mltiples sitios en forma simultnea, la regulacin endocrina es crucial para el funcionamiento integrado del tubo digestivo y los rganos que drenan en l como respuesta a una comida. El intestino tiene un suministro muy abundante de tipos celulares encargados de la sntesis y liberacin de mediadores endocrinos conocidos como hormonas. En realidad, si todas las clulas endocrinas del . intestino se organizaran en una sola estructura, constituiran el rgano endocrino ms grande del cuerpo. Las hormonas gastrointestinales tambin fueron las primeras en descubrirse; Bayliss y Starling identificaron la secretina en 1902. Las hormonas endocrinas estn empacadas en grnulos secretores de clulas particulares en la pared del tubo digestivo y se liberan como reaccin a la actividad nerviosa, as como a sefiales qumicas y mecnicas coincidentes con la ingestin de alimentos. Las clulas endocrinas del intestino se identificaron con letras para describir su contenido hormonal; la gastrina, secretina, colecistocinina y pptido insulinotrpico dependiente de glucosa (tambin conocido como pptido inhibidor gstrico o PIG) se almacenan en las clulas G, S, 1 Y K, respectivamente. Las clulas que contienen motilina an no reciben nombre; en realidad, existe cierta controversia acerca de si este pptido se almacena en una clula endocrin~ o una terminacin nerviosa. Algunas clulas endocrinas tienen prolongaciones que establecen contacto con el contenido luminal y se activan para liberar sus mediadores en respuesta a caractersticas especficas del contenido luminal, por ejemplo acidez, osmolaridad o nutrimentos, como los aminocidos y cidos grasos libres. En otros casos tambin puede activarse la liberacin de la hormona como respuesta a cambios de la composicin del contenido luminal mediante un arco reflejo que se inicia con la activacin de una terminacin nerviosa entrica sensitiva; luego se liberan neurotransmisores especficos cerca de la superficie de la clula endocrina para estimular la exocitosis. Otras clulas endocrin~ ms reaccionan a las condiciones existentes en el espacio intersticial. Se dice que las clulas endocrinas que estn en contacto con la luz tienen una morfologa "abierta; las que no lo estn se conocen como cerradas. La figura 2-3 presenta una micrografa electrnica de una clula enteroendocrina abierta tpica. Obsrvese cmo el polo apical de la clula se halla en contacto con la luz y los gr-

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 25

Figura 2-3. Micrografa electrnica de una clula endocrina gastrointestinal"abiertan


del yeyuno humano entre varios enterocitos. Los grnulos secretores se localizan en el polo basolateral de la clula endocrina. (Reproducido con autorizacin de Solcia et al. Endocrine cells of the digestive system. En: Johnson, loR., Ed. Physiology of the gastrointestinal tract, 2nd ed. Raven Press, New York, 1987.)

nulos secretores se localizan hacia la base de la clula, en un sitio vital para liberar su contenido a la lmina propia y de ah a la corriente sangunea. Las hormonas que se liberan de estas clulas endocrinas se difunden a la lmina propia y luego a la circulacin portal. A continuacin se desplazan hasta los rganos blanco y modifican la secrecin, motilidad y crecimiento celular. La mayor parte . de las hormonas emite seales a segmentos del tubo digestivo, distantes del sitio donde se liberan, pero tambin pueden propagarse seales de retroalimentacin. Por ejemplo, la colecistocinina que se libera en la mucosa duodenal puede emitir seales de regreso al estmago para retrasar su vaciamiento. Todas las hormonas gastrointestinales que se conocen por ahora son ppti3 dos, pero no todos los pptidos aislados del tubo digestivo son hormonas. En realidad, .el tubo digestivo es una fuente abundante de pptidos con

26 / CAPITuLO 2

Cuadro 2-2. Criterios para definir a una hormona gastrointestinal.


Un fenmeno fisiolgico en un segmento del tubo digestivo altera la actividad en otro El efecto persiste cuando se cortan las conexiones neurales . Una sustancia aislada del sitio de estimuladn debe reproducir el efecto del estrmulo fisiolgico despus de inyectarla en la corriente sangurnea Debe efectuarse la identificacin qurmica y conformarse su estructura mediante srntesis

actividad biolgica, comparable con el sistema nervioso central, si bien hasta el momento slo cinco cumplen los criterios para considerarlas hormonas, a pesar del intenso escrutinio. El cuadro 2-2 enlista los criterios para definir a una hormona. De stos, el criterio estructural parece relativamente irrelevante en la poca de 10 equipos automticos para identificar y sintetizar secuencias peptdicas, pero represent un tour de force tcnico a principios del siglo xx, cuando se descubri la mayor parte de las hormonas gastrointestinales. Otros pptidos gastrointestinales que an no satisfacen todos los criterios referidos, pero que tienen la sospecha de efectuar actividades fisiolgicas despus de su liberacin, se consideran "candidatos a hormonas" y varios han atrado el inters de la industria farmacutica por sus propiedades especficas, como se explicar ms adelante. . Las hormonas gastrointestinales se sintetizan en varios segmentos del tubo digestivo (fig. 2-4), pero slo la gastrina parece encontrarse en el estmago de individuos sanos. El resto de las hormonas se presenta en mayores cantidades en el duodeno y yeyuno, con reduccin gradual de la expresin de la colecistocinina y la secretina hacia el leon. Sin embargo, en condiciones normales, la mayor parte de la liberacin de la gastrina tiene lugar en el estmago; las otras hormonas se producen en el duodeno y en cierto grado en el yeyuno. Por lo tanto, la expresin ileal de algunas hormonas representa otro ejemplo de la "capacidad de reserva" del intestino a la que puede recurrirse para regular la funcin gastrointestinal en caso necesario. Adems, en estado de salud parece que hay poca o ninguna expresin de hormonas gastrointestinales en el colon. No obstante, como las clulas endocrinas que secretan estos pptidos proceden de clulas primordiales multipotenciales del epitelio intestinal, cuando se desarrollan tumores epiteliales en el colon, algunas veces .stos mantienen . una expresin anormal de una o ms hormonas gastrointestinales. Esto puede tener relevancia clnica porque se sabe que varias hormonas ejercen efectos trficos, o promotores del crecimiento, y contribuyen al crecimiento descontrolado de algunos cnceres de colon por mecanismos autocrinos.
REGULACiN NEUROCRlNA

Como se describi antes, la regulacin neurocrina de la funcin gastrointestinal est regulada por el sistema nervioso entrico y el sistema nervioso central. Los neurotransmisores almacenados en estas terminaciones nerviosas se liberan cuando reciben una seal elctrica y se difunden a travs de las hendiduras sinpticas para modificar la funcin secretora y motora del tubo digestivo y los rganos relacionados, como el pncreas y el sistema biliar. Estos neurotransmisores mantienen un intercambio de informacin de enorme especificidad espacial y, en virtud de su inestabilidad relativa, se dispersa muy poca de la informacin que transmiten, incluso a los sitios adyacentes inmediatos, y con toda seguridad ninguna informacin escapa a la

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 27


Gastrina CCK Secretina GIP Motllina

Duodeno

Yeyuno

leon

Colon

Figura 2-4. Sitios de produccin de las cinco hormonas gastrointestinales a lo largo del tubo digestivo. La anchura de las barras representa la abundancia relativa en cada localizacin.
circulacin sangunea. Pese a ello, algunos mediadores endocrinos pueden transmitir informacin entre las diversas partes del sistema digestivo mediante la activacin de terminaciones nerviosas, adems de su capacidad para circular a sitios distantes. El ejemplo ms comn de este tipo de comunicacin es la colecistocinina, para la cual existen receptores en las terminaciones nerviosas sensoriales de la mucosa del intestino delgado.
COMUNICACiN PARACRlNA

Algunas sustancias estn diseadas para actuar slo en el rea inmediata al sitio donde se liberan y se producen en clulas no nerviosas. La comunicacin por estas vas se conoce como paracrina y representa una capa adicional importante de control para la funcin secretora y motora gastrointestinal, sobre todo como respuesta a los cambios de las condiciones locales. Al igual que los neurotransmisores, los reguladores paracrinos se metabolizan o recaptan con rapidez para limitar la duracin de su actividad. Existe un caso especial de regulacin paracrina conocido como autocrino e implica la liberacin de una sustancia que luego acta otra vez sobre la misma clula de origen. Las clulas epiteliales intestinales pueden efectuar cierta regulacin autocrina porque son capaces de liberar factores de crecimiento que influyen en su proliferacin o migracin sobre el eje de las criptas y vellosidades.

28 / CAPrrULO 2
COMUNICACiN INMUNITARIA

Una ltima clase de comunicacin e~ el sistema digestivo que adquiri imponancia en los ltimos aos es la que media la liberacin de sustancias en las clulas del sistema inmunitario de la mucosa. Estas clulas se activan por sustancias antignicas o productos de microorganismos patgenos y liberan diversos mediadores qumicos que incluyen aminas (como la histamina), prostaglandinas y citocinas. La regulacin inmunitaria es esencial para cambiar la funcin se~retora y motora del sistema digestivo durante perodos de amenaza, por ejemplo la invasin de la mucosa por microorganismos patgenos. Los mediadores inmunitarios tambin pueden ser causa de la disfuncin intestinal en caso de inflamacin o trastornos como alergias alimentarias, en las cuales se observan reacciones inmunitarias inadecuadas y nocivas para el husped ante sustancias que debieran ser inocuas. Por ltimo, las clulas de tipo inmunitario, en particular los mastocitos que son abundantes en la lmina propia, pueden activarse por sustancias endgenas como los cidos biliares en la luz intestinal o por neurotransmisores peptdicos especficos. Por 10 tanto, existe por 10 menos la posibilidad de que la regulacin inmunitaria contribuya a la regulacin gastrointestinal, no slo en circunstancias patolgicas, sino tambin como respuesta a fenmenos fisiolgicos normales.

PRINCIPIOS DE LA REGULACiN ENDOCRINA Hormonas gastrointestinales establecidas

.8JI

Como se mencion antes, cinco pptidos gastrointestinales cumplen los " ' criterios para considerarse hormonas (cuadro 2-3). Estos compuestos se dividen en tres grupos con base en similitudes estructurales y de sefializacin, como se describe en esta seccin.
FAMILIA DE LA GASTRINA Y COLECISTOCININA

La gastrina y la colecistocinina (CCK) se encuentran en varias formas en el sistema digestivo; son pptidos con estructuras relacionadas que tambin s~ unen con receptores vinculados, los receptores CCK-A y CCK-B. Al igual que la may~r parte de los dems pptidos con actividad biolgica, la gastrina y la CCK se sintetizan al prinCuadro 2-3. Factores que modifican la liberacin de hormonas gastrointestinales.

----------------------------------------------------------------------------------~!'?!~r~~~~~~~~'?~~~d_~s________________
~)~~'?~~ ~ ~ ~

Gastrfna

CCK

Secretfna

GIP

Motilina

J _________ ! __________~ _______ ~_______ J*_____ _ ~~~~'?~~!~~'?~ _______________________ ~ _________ ! __________ j _________ 1 _______ J:_____ _ ____________________________ _________ __________ ________ 1 _______ J:_____ _
~~!~'?_------------------------------~---------~---------_!_-------~-------~-----~!i~~~a~!~~ _n_~~r~! __________________ J _________ ! __________~ _______ ~________ t _____ _ ~!i~~~~~!~ ________________________ J _________~__________~ _______ ~_______ ~_____ _

Factores liberadores de pptidos t * La liberacin de motilina se reduce con la alimentacin, pero no se conoce el mecanismo
preciso.

- - -

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 29 cipio como propptidos largos que luego se someten a una divisin secuencial para generar las formas activas, las cuales se almacenan para liberarlas como respuesta a estmulos fisiolgicos. Es posible que los productos intermedios compartan la actividad biolgica con el producto final, pero tienen distintas capacidades para transportarse por el cuerpo. Por ejemplo, las formas cortas de la CCK se eliminan de manera efectiva de la circulacin portal durante un primer paso por el hgado, mientras que las formas ms largas permanecen en la circulacin sistmica, por lo que afectan la funcin de sitios ms distantes al intestino. Sin embargo, todas las formas de CCK y gastrina comparten el pentapptido terminal C, que se une con un radical amida en el paso final del procesamiento en las clulas 1 y G, respectivamente. Se cree que la amidacin aumenta la estabilidad de estas estructuras mediante el bloqueo de la actividad de la carboxipeptidasa. La figura 2-5 muestra la estructura de los segmentos terminales C de la gastrina y la CCK. Las principales formas con actividad biolgica de la gastrina son pptidos con 17 y 34 aminocidos que pueden o no estar sulfatados; esta modificacin postraslacional posee una funcin desconocida, ya que las formas sUlfatadas y no sulfatadas parecen tener estabilidad y potencia equivalentes. No obstante, la G-34 posee una vida media ms prolongada que la G-17, por lo que a pesar de que se liberan mayores cantidades de G-7 procesada de las clulas G como respuesta(Q una comida, la G-34 es la forma predominante que puede medirse en la circulacin. La CCK tambin se encuentra como una familia de pptidos con longitud decreciente (CCK-58, CCK-39, CCK-33 y CCK-8), pero a diferencia de la gastrina, todos los pptidos liberados estn sulfatados. Al parecer, la sulfatacin de los pptidos CCK es crucial para su interaccin de gran afinidad con su receptor, como se describe con mayor detalle ms adelante. Del mismo modo que la gastrina, la forma ms corta de la CCK, CCK-8, se elimina con ms rapidez de la circulacin y es probable que la mayor parte se pierda despus de un solo paso por el hgado. Otro rasgo interesante de la CCK es su diversidad de efectos

Coleclstoclnlna CCK-A
I I I 1 1 : 1

r-------------------------------------------1----------.c.c~=~-----------1
1 I

Tyr
HS0
3

Gly

l ___________________________________________ _

: 11 11 11 I Trp NH21 I 11 1 1 11 I _________________________ ...J :

Figura 2-5. Comparacin del segmento terminal C de la gastrina y la colecistocinina. Ntese la amidacin del segmento terminal C. Los cuadros denotan caractersticas estructurales que definen la mayor afinidad por los receptores CCK-A o los CCK-B.

30 / CAP(rULO 2

biolgicos. Aunque su nombre deriva de su capacidad para inducir la contraccin (-cinina) de la vescula biliar (colecisto-), influye en la funcin de muchos otros tejidos y clulas y puede considerarse el regulador maestro dd complejo duodenal. Tambin se ha demostrado ya que la CCK emite seales en el sistema nervioso central para indicar la saciedad o plenitud, lo que dio origen a los considerables esfuerzos para descubrir anlogos moleculares pequeos que pudieran usarse como supresores dd apetito en d tratamiento de la obesidad (aw:tque an sin xito). Tambin parece que la CCK coopera con un sistema regulador mayor de ingestin de alimento, la leptina, que se libera en los adipocitos para indicar d estado de las reservas adiposas en todod cuerpo. La CCK y la gastrina se unen con dos receptores muy relacionados, CCK-A y CCK-B, que son receptores unidos con protenas G y emiten seales mediante aumentos dd calcio citoplsmico. Se cree que ambos receptores y sus ligandos se desarrollaron a partir de precursores ancestrales nicos a travs de duplicaciones gnicas, aunque no se sabe si los receptores o los ligandos se diversificaron antes. La especificidad de la CCK y la gastrina p.or estos receptores est definida por sus estructuras. La actividad de los receptores CCK-A requiere una tirosina sulfatada en la posici6n 7 dd segmento terminal C, adems dd heptapptido terminal C unido a un radical amida; esto significa que slo los diversos pptidos CCK poseen actividad significativa en estos receptores. La unin de la gastrina tiene mucha menos afinidad. Por otro lado, los receptores CCK-B muestran una especificidad ms amplia porque slo necesitan el tetrapptido terminal C acoplado a una amida para unirse con gran afinidad y activarse. En consecuencia, la CCK y la gastrina tienen la misma potencia para estos ltimos receptores, que antes se conocan errneamente como receptores para gastrina. La reactividad cruzada dd receptor que muestra la CCK explica por qu algunas de las acciones biolgicas de la CCK y la gastrina se superponen.
FAMIUA DE LA SECRETtNA

La familia de la secretina de los pptidos gastrointestinales incluye no slo a las hormonas secretina y Glp, sino tambin a la hormona sistmica glucagon, adems de un neuropptido, d polipptido intestinal vasoactivo. Este ltimo es un neurotransmisor inhibidor importante que induce rdajacin dd msculo liso gastrointestinal para posibilitar respuestas especficas de motilidad, como la peristalsis. Hay varios pptidos ms en este grupo, pero no se cree que tengan una rdevancia directa para la fisiologa gastrointestinal, por lo que no se describen aqu. Aunque existe cierta homologa entre las secuencias de aminocidos de estos pptidos, en apariencia cada uno se une con distintos receptores en las clulas-blanco. A diferencia de la relacin estrecha y la especificidad superpuesta de los receptores CCK-A y CCK-B, los receptores para los integrantes de la familia de la secretina no parecen reconocer una secuencia peptdico corta. Aunque d segmento terminal N de cada pptido es crucial para la unin con d receptor, la estt:uctura tridimensional de estos ligandos peptdicos tambin posee una funcin importante para definir la especificidad. Sin embargo, todos los receptores para los miembros de esta familia companen la propiedad comn de emitir seriales rdacionadas con las protenas G de la clase G s y, por 10 tanto, incrementan los nivdes intracelulares de AMP cclico. La secretina misma es un pptido de 27 aminocidos que tiene la peculiaridad de ser la primera de todas las hormonas que se identific, antes incluso que las hormonas

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 31


4

comunes como la insulina. La secretina se sintetiza en las clulas S localizadas sobre todo en la mucosa duodenal; se libera como respuesta a un pH intraluminal bajo. Esto concuerda bien con la principal accin biolgica conocida de la secretina, estimular la secrecin de bicarbonato en las clulas que recubren los conductos pancreticos y biliares, as como en las clulas epiteliales del mismo duodeno. Es probable que hasta 80% de la respuesta secretora de bicarbonato que ocurre durante la digestin y absorcin de una comida se deba a la influencia directa de la secretina. El GIP, o pptido insulinotrpico dependiente de glucosa (antes conocido como pptido inhibidor gstrico, que por casualidad tiene las mismas iniciales en ingls), se libera de las clulas intestinales K como reaccin a todos los componentes principales de una comida: carbohidratos, protenas y grasa. Sus principales efectos fisiolgicos son inhibir la secrecin cida del estmago y estimular la liberacin de insulina en la porcin endocrina del pncreas. La primera accin representa un ejemplo de retroalimentacin reguladora que contribuye a la terminacin de la funcin secretora gstrica una ve:z. que la mayor parte de la comida pasa al intestino delgado. La ltima accin explica el hecho de que la glucosa absorbida por la pared del tubo digestivo se elimine de la circulacin con ms rapide:z. que una cantidad equivalente administrada por va intravenosa; por lo tanto, el intestino aumenta los mecanismos sistmicos normales de la homeostasis de la glucosa para asegurar que el cuerpo no quede abrumado por la rpida absorcin de glucosa derivada de una comida rica en azcar.
MOTILlNA

La comprensin completa de la biologa de la motilina est retrasada respecto de las otras hormonas gastrointestinales por las variaciones de la estructura precisa de este pptido que hay entre las especies. La motHina humana es un pptido lineal de 22 aminocidos que se libera de manera cclica en el intestino durante el ayuno; es la encargada de estimular un patrn especfico de motilidad gastrointestinal que se conoce como complejo motor migratorio y que se describe con detalle en un captulo ulterior. Durante muchos aos, la identidad molecular del receptor para la motilina se mantuvo esquiva, aunque se reconoca como un blanco importante para el tratamiento farmacolgico, ya que se una con varios de los llamados agentes procinticos que pueden suministrarse en la clnica para estimular la motilidad del intestino. Sin embargo, en fecha reciente se logr la clonacin del receptor, lo cual condujo tambin al descubrimiento de un segundo ligando endgeno relacionado con la motilina, la ghrelina. sta se produce sobre todo en el estmago, su concentracin plasmtica se eleva con el ayuno y disminuye con la comida. Se piensa que la ghrelina puede ser un mediador importante de las sefiales entre el intestino yel hipotlamo para aumentar la eficiencia metablica en pocas en las que el suministro de nutrimentos es limitado.
Candidatos a hormonas gastrointestinales
Como se mencion antes, el tubo digestivo es una fuente abundante de pptidos almacenados y varios llamaron la atencin por sus posibles actividades fisiolgicas. Existe evidencia concluyente para tres de estos pptidos: enteroglucagon, polipptido pancretico y pptido yy (tirosina-tirosina, que indica un rasgo estructural). El enteroglucagon es miembro de la f.unilia de la secretina, mientras que los otros dos pptidos estn relacionados entre s, pero con ninguna de las otras fiunilias de hormonas descritas hasta ahora.

32 / CAPrrULO 2
Aunque ninguno de estos pptidos ha cumplido an todos los criterios necesarios para clasificarlos como hormonas, es posible que esto ocurra en el futuro. Las clulas intestinales L producen pptidos que tienen una relacin estrecha con el glucagon pancretico y se derivan del procesamiento diferencial del mismo gen. Uno de estos pptidos, el pptido-l similar al glucagon, es una molcula de 30 aminocidos que inhibe la secrecin y vaciamiento gstricos, adems de que tal vez estimule la liberacin de insulina. Los enteroglucagones se liberan como respuesta a los azcares luminales, por lo que contribuyen al eje por el cual se regulan las concentraciones circulantes de glucosa durante el perlo do de absorcin siguiente a una comida; esto coordina las actividades del intestino y la porcin endocrina del . pncreas. En gran proporcin, estos agentes actan junto con el GIP. Las clulas de los islotes pancreticos sintetizan polipptido pancretico como una molcula lineal de 36 aminocidos que tiene una estructura tridimensional globular. Se libera como respuesta a la ingestin de una comida, tal vez por efecto de diversos constituyentes, como protenas, carbohidratos y grasas, aunque an no se han definido las seales que median entre el intestino y el pncreas. De igual manera, aunque puede demostrarse que este pptido inhibe la secrecin pancretica de enzimas y carbohidratos, todava no se conoce su importancia fisiolgica porque la infusin de un anticuerpo para neutralizar las acciones del polipptido pancretico durante la digestin y absorcin de una comida no t~ene efecto en la intensidad de la secrecin pancretica. Por consiguiente, an se desconoce el papel preciso de este pptido. En realidad, su propiedad ms til por ahora parece ser la de marcador diagnstico clnico. Muchas neoplasias derivadas de las clulas del islote liberan niveles altos de este pptido, por lo que su elevacin en el plasma es un marcador de un posible tumor de clulas del islote. Por ltimo, un pptido relacionado con el polipptido pancretico, el pptido YY, se sintetiza y libera en las clulas enteroendocrinas de la parte distal del intestino delgado y el colon como reaccin a la presencia de grasa en la luz leal. Sus acciones principales son inhibitorias y atenan la motilidad gastrointestinal, as como la secrecin de cido en el estmago y cloro en el epitelio intestinal. Algunos han propuesto que el pptido YY puede considerarse un freno leal esto es, una sustancia que reduce la motilidad propulsora y la fluidez liminal cuando los nutrimentos no se han absorbido cuando el bolo llega al leon, lo que maximiza el tiempo de contacto y la capacidad para absorber nutrimentos.

PRINCIPIOS DE LA REGULACiN NEUROCRINA


Modelo del Upequeo cerebro" del sistema nervioso entrico
El sistema nervioso entrico se denomina a menudo el "pequeo cerebro" (en oposicin al "gran cerebro" del sistema nervioso central) porque muchas de sus respuestas son autnomas respecto de las sefiales centrales. En realidad, el sistema nervioso entrico contiene tantos nervios como la mdula espinal y el sistema digestivo es nico en tanto que no hay otro sistema del cuerpo con una red tan extensa de circuitos neurales intrnsecos. Puede considerarse que las neuronas del sistema nervioso entrico realizan funciones en dos reas primarias (fig. 2-6). Primero, los circuitos de programa reciben informacin sobre el estado fisiolgico del intestino y la traducen en los cambios apropiados de la funcin del

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 33


Epitelio

Msculo liso

SNE

Figura 2-6. Diagrama del sistema nervioso entrico (SNE) y sus interacciones con el sistema nervioso central (SNC). Cp, circuito de programa; CI, circuito de integracin.
msculo liso, mucosa, estructuras glandulares y vasculatura. Segundo, l~s circuitos integradores relevan adems esta informacin al sistema nervioso central ya su vez integran los datos provenientes del sistema nervioso central (SNC) con los obtenidos de los circuitos intrnsecos para modificar las actividades funcionales. Como se explic en el captulo 1, los nervios intrnsecos del sistema digestivo ~ se disponen en dos plexos: el mientrico y el submucoso. En estos plexos, las neuronas pueden clasificarse de acuerdo con sus funciones (cuadro 2-4). En el plexo mientrico, los nervios inhibidores y estimuladores controlan la funcin de las capas musculares circular y longitudinal. Tambin hay neuronas intermedias ascendentes y descendentes que relevan la informacin por el plexo mientrico a todo lo largo del tubo digestivo. En el plexo sub mucoso, las neuronas con efecto secretor y motor, algunas de las cuales inervan a los vasos sanguneos para promover la vasodilatacin, regulan la secrecin de lquido y electrlitos, adems de las contracciones de la muscular de la mucosa. Los plexos tambin contienen cuerpos celulares de los nervios aferentes primarios con proyecciones a la mucosa cuya funcin es percibir el ambiente fisiolgico. Por lo tanto, los cuerpos celulares de los nervios "mecanosensibles" se hallan en el plexo submucoso, mientras que el cuerpo celular de las neuronas que responden a caractersticas qumicas especficas en la luz intestinal o al estiramiento se encuentra en los ganglios mientricos.

Cuadro 2-4. Clasificacin de los nervios entricos.

!!~~- ------------------------------------------------~~~~~~~~!~~~~ ~!!~~-~~~ ---Neuronas mientricas


Neuronas motoras estimulantes Acetilcolina Neuronas motoras inhibitorias xido n(trico Intemeuronas ascendentes y descendentes Acetilcolina,S-hidroxitriptamina Neuronas sensitivas Sustancia P -------------------------------------------------------------------------------.--Neuronassubmucosas Neuronas secretoras motoras no colinrgicas Neuronas secretoras motoras colinrgicas Neuronas sensitivas Polipptido intestinal vasoactivo Acetilcolina Sustancia P

34 / CAPrTULO 2

Neurotransmisores entricos

Las diversas neuronas del sistema nervioso entrico pueden clasificarse en varios subtipos con base en su morfologa. Estos tipos parecen corresponder a la codificacin qumica y su funcin. Si no todas, la mayor parte de las neuronas entricas almacena mUltiples neurotransmisores, pero no todos los transmisores de un nervio determinado tienen la misma importancia en trminos de transferencia de informacin. Tambin hay algunos patrones generales aparentes. En consecuencia, los nervios excitatorios dependen en buena medida de la neurotransmisin colinrgica y la acetilcolina se libera de estos nervios y acta sobre los receptores muscarnicos. Los efectos de la acetilcolina en las vas estimulantes para inducir contraccin muscular o secrecin en la mucosa pueden amplificarse mediante taquicininas, como la sustancia P y la neurocinina A, que se liberan junto con el mensajero colinrgico. La acetilcolina sirve tambin para transmitir informacin de la rama parasimptica del sistema nervioso autnomo, en particular mediante el nervio vago, a las neuronas entricas, aunque en este caso acta sobre los receptores nicotnicos. Por otro lado, los nervios inhibitorios del plexo mientrico ejercen sus efectos sobre todo a travs de la liberacin de xido ntrico, si bien existen otros neurotransmisores que tambin participan segn sean la especie yel segmento del intestino que se considere. Estos neurotransmisores inhibidores adicionales incluyen al polipptido intestinal vasoactivo (VIP), ATP y pptido hipofisario activador de la ciclasa de adenilato (PACAP). El VIP tambin es un neurotransmisor crucial para las neuronas no colinrgicas del plexo submucoso que estimulan las funciones secretora y motora y la vasodilatacin. Las neuronas intermedias del plexo mientrico utilizan varios neurotransmisores para transmitir informacin a lo largo de un eje vertical, pero la serotonina, o 5-hidroxitriptamina (5-HT), es un transmisor comn de estos nerv~os. Al menos en parte, esto puede explicar la eficacia clnica de los antagonistas especficos para 5-HT en trastornos caracterizados por anormalidades de la motilidad gastrointestinal, como el sndrome de intestino irritable. Otras neuronas intermedias (interne uronas) que contienen acetilcolina y somatostatina se han referido en la generacin de un patrn de motilidad que se conoce como complejo motor migratorio, que se propaga desde el duodeno hasta el leon durante el ayuno, pero no al colon. La distribucin de este fenmeno de la motilidad se corresponde con las interneuronas que contienen los neurotransmisores mencionados. Por ltimo, las vas aferentes primarias intrnsecas que transmiten informacin a los circuitos entricos de programa e integracin utilizan al parecer taquicininas para la transmisin sensitiva. Al final, estas neuronas controlan los movimientos intestinales, el flujo sanguneo y la secrecin como respuesta a la distensin, las condiciones qumicas de la luz intestinal y la deformacin mecnica de la superficie mucosa. Por otro lado, las sensaciones dolorosas discurren por las vas aferentes espinales que pasan por los ganglios de las races dorsales. Como ya se mencion, en su mayor parte la comunicacin vagal con el tubo digestivo tiene la mediacin del sistema nervioso entrico e implica transmisin colinrgica. La informacin vaga! parasimptica y los reflejos vasovagales poseen un papel crtico en la regulacin de muchas funciones intestinales, sobre todo durante l~ fases iniciales de la respuesta a una comida. El nervio plvico ejerce una funcin anloga en la parte distal del colon y el recto. Por otra parte, la inervacin simptica del intestino, que media la

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 35 noradrenalina, tiene una extensin e implicaciones ms bien limitadas en condiciones fisiolgicas. Sin embargo, es probable que se recurra a la regulacin simptica para contrarrestar el control normal de la funcin intestinal, ya sea mediante el descenso del ritmo de la motilidad y la inhibicin de la secrecin, como mecanismo de defensa durante perodos de amenaza a la homeostasis del cuerpo, por ejemplo en caso de un choque hemorrgico o descenso de la presin de la aurcula derecha.

REGULACIONES PARACRINA E INMUNITARIA Mediadores importantes

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~

La regulacin paracrina e inmunitaria de la funcin gastrointestinal supone la

liberacin de sustancias de tipos celulares no excitables, como las clulas enteroendocrinas, clulas enterocromafines y similares a las enterocromaflnes (ECL), adems de elementos inmunitarios de la lmina propia, que luego actan sobre los tipos celulares que se encuentran en el ambiente inmediato. El cuadro 2-5 resume los mediadores paracrinos e inmunitarios de importancia, junto con sus fuentes principales. Ntese que algunas sustancias paracrinas tambin se almacenan en nervios, por lo que tienen un papel doble en las seales intestinales. Por ejemplo, la somatostatina, un pptido inhibidor esencial en el intestino, se sintetiza en las clulas enteroendocrinas D y se almacena en las interneuronas del sistema nervioso entrico. Otros compuestos paracrinos tambin provienen de mltiples tipos celulares. La histamina se libera de las clulas ECL de las glndulas gstricas como tpica sustancia paracrina, pero tambin de los mastocitos, como respuesta a la estimulacin antignica, en la que acta como mediador inmunitario. Otros compuestos paracrinos de consideracin son las prostaglandinas, la 5-HT que se libera de las clulas enterocromafines y la adenosina, la cual se elabora en varias clulas como reaccin al estrs oxidativo u otros estmulos y cuyas funciones son vitales en la regulacin del flujo sanguneo y la secrecin intestinal.

Mecanismos de activacin
Los reguladores paracrinos e inmunitarios son los principales encargados de los ajustes finos en las respuestas fisiolgicas que se activan mediante la regulacin hor-

Cuadro 2-5. Mediadores paracrinos e inmunitarios importantes en el tubo digestivo.

___ ~~!~~~!________________~~!,~!~~~~5_~~~!~~ _______________~I~_'!I!~~ !~!'~!~~~~ ______ _


Histamina

----------------------------------------------------------------------------------5-hidroxitriptamina Clulas enterocromafines Respuesta a nutrimentos


luminales

1. Principales fuentes 2. Mastocitos

1. Secrecin de cido gstrico 2. Secrecin intestinal de cloro

________________________________________________________
Prostaglandinas Adenosina Miofibroblastos subepiteliales Varios tipos celulares

Somatostatina

Clulas D

Varios efectos inhibidores en


~~~~_~~~~~~~J~~~~~~

_______ _

Secrecin intestinal; Secrecin intestinal; regulacin vascular

-------------------------------------------------------_!~~~~~~~~_~~~~~I~~ ____ ------

36 / CAPiTULO 2
monal y neural; casi siempre se liberan en respuesta a estmulos que tambin actan en el ambiente inmediato. Por consiguiente, las clulas endocrinas y las inmunitarias que liberan estas sustancias pueden considerarse como el equivalente intestinal de las papilas gustativas de la lengua que perciben los diversos componentes del alimento ingerido y envan informacin sobre su palatabilidad. En consecuencia, en una regin ms distal, las clulas enteroendocrinas se activan como reaccin a componentes especficos de la comida o solutos potencialmente nocivos en la luz intestinal, en el caso de las clulas inmunitarias. Este ltimo mecanismo casi siempre se produce despus de la sensibilizacin de un husped susceptible. Sin embargo, algunas veces las clulas que liberan productos paracrinos y efectores inmunitarios tambin reciben informacin neural o son sensibles a las acciones de las hormonas gastrointestinales circulantes. La clula ECL gstrica de la regin fUndica es un excelente ejemplo de esto, ya que secreta histamina como respuesta a la acetilcolina liberada de las terminaciones nerviosas entricas o a la gastrina que viaja en la corriente sangunea desde su origen en las clulas G situadas en el antro gstrico. El papel relativo de las sustancias paracrinas en las respuestas fisiolgicas tambin se observa en el hecho de que la secrecin cida gstrica basal y estimulada por una comida se atena en gran proporcin cuando se administra un antagonista del receptor H 2 para histamina que media los efectos de la amina en las clulas parietales, a pesar de que estas clulas tambin reciben otras seales estimulantes que se describen con ms detalle en el captulo siguiente.

INTEGRACiN DE LOS SISTEMAS REGULADORES


Existe un cruce notable entre los sistemas reguladores descritos en este captulo, aparte de la redundancia funcional. Adems, la comunicacin mediada de un modo, por ejemplo el endocrino, puede activar de manera secundaria otros modos de comunicacin para amplificar las respuestas fisiolgicas finales en los rganos blanco. Un ejemplo de esto se observa con la hormona gastrointestinal CCK. Cuando se libera de la mucosa intestinal, la CCK no slo se desplaza por la corriente sangunea para activar respuestas secretoras y motoras en otros segmentos del intestino, el pncreas y el sistema biliar, sino que tambin se une con receptores en terminaciones nerviosas eferentes primarias en la pared intestinal que transmiten reflejos vagovagales para propagar seales adicionales. Por el contrario, un mensajero neurocrino, el pptido liberador de gastrina, acta sobre las clulas G para inducir la liberacin de una hormona que luego distribuye la seal en forma ms amplia. Por ltimo, la existencia de mltiples seales a muchos tipos de clulas participantes en la respuesta integrada a una comida proporciona redundancia funcional, lo que subraya la relevancia de la funcin gastrointestinal para la homeostasis general del cuerpo; asimismo, posibilita el siriergismo, o respuestas potenciadas, en el tipo de clula blanco. Puede esperarse que haya sinergismo, o una reaccin fisiolgica mayor a la simple adicin, si los dos (o ms) mensajeros en cuestin activan la clula blanco por diferentes cascadas de seales intracelulares. La integracin de las respuestas intestinales tambin supone la transmisin de seales inhibitoriaso negativas. Esta retroalimentacin inhibitoria controla la velocidad de suministro de nutrimentos para que est en eqilibrio con la capacidad digestiva y secretora. Los mecanismos de retroalimentacin tambin dan trmino a las respuestas

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 37

secretoras intestinales cuando ya no son necesarias para asimilar una comida, conservar recursos y, en algunos casos, minimizar las posibles consecuencias adversas de la exposicin demasiado prolongada a las secreciones gastrointestinales.

CONCEPTOS CLAVE
...(fJf La comunicacin entre los diversos segmentos del tubo digestivo y los rganos que
, drenan en l es vital para la respuesta integrada a una comida. La comunicacin se logra con mediadores endocrinos, neurocrinos, paracrinos e inmunitarios que actan en sitios distantes al que se estimula y tambin en forma local. hormonas. Las hormonas gastrointestinales pueden agruparse en familias que tienen ho~olog(as estructurales y actan a travs de v(as espec(ficas de segundos mensaJeros. .. El sistema nervioso entrico sirve para regular la motilidad y las respuestas secretoras ~el intestino; asimismo, integra esta regulacin con la informacin del sistema nervioso central. comunicacin y regulacin de la Informacin

~
~' ~

~ Todas las hormonas gastrointestinales son pptidos, pero no todos los pptidos son

.lIJJ Los nervios estimulantes e inhibitorios y los neurotransmisores participan en la


,

..tJ)f
,

Los mensajeros paracrinos e inmunitarios actan en forma local para modular las seales endocrinas y neurocrinas.

.(I)f Las v(as de comunicacin del intestino son interactivas y redundantes e incluyen la
, transferencia de seales positivas y negativas


2-1.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

Un cient(fico a(sla un pptido nuevo de la mucosa duodenal y comprueba que inhibe la secrecin dcida del estmago cuando lo administra por v(a intravenosa a ratas. Con base en estos experimentos, puede concluir que el pptido inhibe la secrecin dcida mediante el mecanismo siguiente: A. Neurocrino B. Paracrino e Endocrino D. Yuxtacrino E. Ninguno de los anteriores

38 I CAP(TULO 2
2-2. Se realizan modificaciones mediante ingenierla gentica a un ratn para que no tenga receptores CCK-B. Cul de las siguientes hormonas se esperarla que mostrara un aumento de los niveles circulantes en este animal? A. Gastrina B. Motilina C. Secretina D. Colecistocinina E. Insulina 2-3. Se realiz un experimento en el que se infl un globo dentro del estmago de un voluntario humano y se midieron las presiones gstricas. A pesar del mayor volumen gstrico, la presin dentro del estmago permaneci relativamente constante. Cul de los siguientes frmacos podrfa abolir esta notable relacin entre el volumen y la presin? A. Agonista adrenrgico B. Inhibidor de la sin tasa de xido nltrlco C. Agonista colinrgico D. Colecistocinina E. Un anticuerpo contra la gastrina 2-4. En la siguiente lista de reguladores neurohumorales, identifique la sustancia que no emite seales directas mediante un incremento del AMP cle/ico. A. Secretina B. Gastrina C. Polipptido intestinal vasoactivo D. Pptido insulinotrpico dependiente de glucosa E. Glucagon 2-5. En un estudio de la secrecin de hormonas gastrointestinales se midieron las concentraciones portales durante la perfusin de la luz del intestino delgado con soluciones que tenlan varios niveles de pH. Cul hormona aumenta en el plasma durante la perfusin con una solucin amortiguada con pH de 3? A. Colecistocinina B. Gastrina C. Pptido insulinotrpico dependiente de glucosa D. Motilina E. Secretina

LECTURAS SUGERIDAS
Oockray GJ, The brain-gut axis. In: Yamada T, Alpers OH,. Kaplowitt N, Laine L, Owyang e, PowelI ow, eds. Tcaboolt ofGastromtmJlogy, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wtlkins; 2003:n-91. Miller LJ. Gastrointestinal honnones and receptors. In: Yamada 1: Alpers OH, Kaplowitt N, Laine L, Owyang C, Powdl Ow, eds. Ttxtboolt of Gastromterology, 4th ed. Philaddphia: Uppincott Williams and Wdkins; 2003:48-76. Raybould HE, Pandol SJ, Yec. H. The integrated response of the gastrointestinal tract and liver to a meal. In: Yamada T. Alpers OH, Kaplowitt N, Laine 1, Owyang e, Powell Ow, eds. Tcaboolt ofGastromtmJlogy, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Wtlliams and Wilkins; 2003:2-11. Rozengurt E, Walsh JH, Gastrin CeK. Signaling and canecr. Annu. &v. PbysioL 2001;63:49-76. Schemann M, Neunlist M. The human enteric nervous system. NturogastromtdoL Motil2004;16:(suppl 1):55-59. Strader AD, Woods se. Gastrointestinal hormones and food intake. GastromtmJlogy.2005;128:175-191. Wood JO. Enterie ~euroimmunophysiology and pathophysiology. GastromtmJlogy. 2004; 127:635-657. Yu Le, Perdue M.H. Role of mast eclls in intestinal mucosal function: studies in models ofhypersensitivity and stress./mmunoL &v. 2001;179:61-73.

SECCiN 11 FUNCIONES SECRETORAS INTESTINALES

Secrecin gstrica

OBJETIVOS
~

~
~

Comprender la funcin fisiolgica de la secrecin dclda del estmago y la de otras secreciones gdstricas. ~ Identificar las regiones del estmago y los tipos celulares en los que se originan las diversas secreciones gstricas. Comprender la forma en que se inicia la secrecin gdstrica como respuesta a la anticipacin de una comida y el modo en que se amplifica la secrecin una vez ingerida la comida. ~ Definir las fases ceflica, gstrica e intestinal de la respuesta secretora. ~ Describir la forma en que cesa la secrecin una vez que la comida sale del estmago. Definir las bases celulares de la secrecin dcida y los cambios morfolgicos que ocurren en las clulas parietales para inducirlos. Identificar las relaciones c/fnicas de la secrecin anormal de dcido.

PRINCIPIOS BSICOS DE LA SECRECiN GSTRICA


Funcin e importancia
,

El estmago es un reservorio muscular en el que entra la comida despus de su deglucin. Aunque cierta digeStin limitada puede iniciar en la cavidad bucal por efecto de las enzimas que contiene la saliva, los jugos gstricos representan la primera fuente significativa de capacidad digesti~. Sin embargo; las funciones digestivas del estmago no son necesarias para la asimilacin de 'una comida mixta; en realidad, la extirpacin quirrgica de la mayor parte del estmago por alguna enfermedad o como un esfuerzo para tratar la obesidad mrbida no imposibilita la nutricin adecuada. No obstante, se requiere cierto grado de funcin secretoria gstrica para la absorcin de UIa vitamina esencial, la B12, yel cido gstrico tambin es importante para la absorcin del hierro diettico no derivado de hem. Las secreciones gstricas tambin sirven para esterilizar la comida. Adems de los individuos que reciben productos radiados por razones mdicas, los seres humanos pueden ingerir cantidades significativas de microbios con las comidas. Esto ocurre sobre todo en pases en vas de desarrollo, en los cuales las condiciones sanitarias son inadecuadas y muchas personas no tienen acceso a alimentos o agua limpios. Sin embargo, siempre que la carga microbiana no sea excesiva, las secreciones del estmago destruyen a muchos de los patgenos que contiene la comida, por lo que mantienen la esterilidad relativa del intestino delgado. 41

42 I CAPrTULO 3
Cuadro 3-1. Productos secretorios gstricos de importancia.
Producto Fuente
Funci~nes

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Somatostatina

Clulas O

Regulacin de secrecin gstrica

Productos secretorios gstricos


Las funciones delineadas en la seccin previa se llevan a cabo mediante la secrecin de varios productos en el estmago (cuadro 3-1). El producto ms caracterstico de la secrecin gstrica es el cido clorhdrico, que no se libera en cantidades tan grandes en ninguna otra parte del cuerpo. La acidez de las secreciones gstricas comienza el proceso digestivo mediante la hidrlisis simple. Este cido tambin contribuye a la capacidad de los jugos gstricos para esterilizar la comida. La digestin enzimtica de la comida es efecto de las secreciones gstricas. El estmago secreta una enzima proteoltica, la pepsina, en la forma de un precursor inactivo, el pepsingeno, y luego se divide por un proceso autocataltico con el pH bajo de la luz gstrica para producir la enzima pepsina, con actividad cataltica. La pepsina est especializada en la digestin de protenas en el estmago en virtud de que tiene una actividad ptima a un pH bajo. El jugo gstrico tambin posee una enzima lipoltica, la lipasa, que favorece la digestin inicial de los triglicridos. Otro componente del jugo gstrico es una protena de 45 kDa sintetizada en las clulas parietales, el factor intrnseco. ste se une con la vitamina B12, o cobalamina, y es necesario para la absorcin final de la vitamina en segmentos ms distales en el intestino. El factor intrnseco est especializado para esta funcin por su resistencia relativa a la degradacin por el cido y las enzimas proteolticas. El estmago tambin secreta productos esenciales para proteger la mucosa de los efectos agresivos de la mezcla luminal de cido y enzimas. Las clulas superficiales de todo el estmago estn cubiertas con una capa de moco. El moco se conforma con una mezcla de glucoprotenas de mucina, fosfolpidos superficiales que suministran propiedades hidrfobas a la superficie de la capa de moco, yagua. Las molculas de mucina tienen enlaces cruzados disulfuro entre las molculas adyacentes y los oligosacridos de estas estructuras confieren una estructura muy visco elstica que se expande de manera considerable con la hidratacin. La estabilidad de esta capa se intensifica an ms por la actividad de pequefios pptidos, conocidos como factores

SECRECiN GSTRICA / 43

trifolios, que interactan con las cadenas laterales de carbohidratos de las molculas de mucina. Tambin se secretan iones bicarbonato hacia la base de esta capa de moco, los cuales representan un mecanismo de proteccin para la superficie gstrica contra el pH demasiado bajo y nocivo mediante la neutralizacin simple. Se considera que la capa de moco proporciona un sustrato en el que puede establecerse un gradiente de pH. Por ltimo, el estmago libera varios productos a la mucosa que tienen funciones crticas en la regulacin de las funciones secretora y motora del estmago, incluidas la gastrina, histamina y prostaglandinas. Los papeles de estos factores se describen ms adelante con mayor detalle.

CONSIDERACIONES ANATMICAS
Regiones funcionales del estmago
El estmago es un saco muscular con una curvatura mayor y una menor. Se encuentra entre el esfago y el duodeno y lo delimitan el esfnter esofgico inferior y el ploro, respectivamente (fig. 1-5). La pared del estmago contiene gruesos pliegues vasculares conocidos como arrugas y en el plano microscpico puede verse que la superficie del epitelio se invagina en una serie de hoyuelos gstricos. Cada orificio se abre a cuatro o cinco glndulas gstricas de extremo ciego. El estmago tambin puede dividirse en tres regiones principales, sea por su estructura o su funcin. En la parte ms distal, el cardias representa cerca de 50/0 de la superficie gstrica y es la zona de transicin en la que el epitelio escamoso del esfago da lugar al epitelio cilndrico que recubre el resto del estmago y el intestino. El fondo o cuerpo del estmago contiene cerca de 750/0 de las glndulas gstricas; en esta regin, las glndulas, llamadas oxnticas, consisten en tipos celulares especializados que producen las secreciones caractersticas del estmago (fig. 3-1). Por ltimo, el antro del estmago, en la proximidad del ploro, es el sitio donde se secreta la gastrina, el principal regulador de la secrecin gstrica posprandial. El antro tambin posee funciones importantes de motilidad que se describen en el captulo 8.

Tipos de clulas gstricas Las glndulas oxnticas o parietales que se hallan en el fondo gstrico contienen diversos tipos especficos de clulas (fig. 3-1). Es probable que las ms notables sean
las clulas parietales, que se especializan en secretar cido y factor intrnseco. En una parte ms basal de la glndula estn las clulas principales, que almacenan pepsingeno en grnulos apicales que liberan su contenido por un proceso de exocitosis. Las glndulas tambin muestran clulas endocrinas, encargadas de liberar productos que regulan la funcin gstrica, en particular las clulas similares a las enterocromafines, o ECL, que sintetizan histamina por la accin de la enzima descarboxilasa de histidina sobre el aminocido histidina. Hacia la parte superior de la glndula, donde se une con el hoyuelo gstrico y en direccin de la superficie gstrica, la glndula contiene clulas mucosas superficiales que, como su nombre indica, secretan moco. En la regin del istmo y el cuello de la glndula se reconocen las clulas mucosas del cuello, que son las precursoras de todos los dems tipos diferenciados de la glndula. Estas clulas primordiales fijadas dan origen a las clulas hijas, las cuales migran hacia abajo para convertirse en clulas parietales, principales o endocrinas, o hacia arriba

44 / CAP(TULO 3

(j)

@
'"

Clulas mucosas superficiales (moco, pptido trifolio, secrecin de bicarbonato)

Clulas mucosas del cuello (compartimiento de clulas primordiales)

Figura 3-7. Estructura de una glndula gstrica del fondo y cuerpo del estmago. Estas glndulas productoras de cido y pepsingeno se conocen como glndulas "oxfnticas" en algunos textos.

para transformarse en clulas mucosas superficiales. Las clulas mucosas superficiales se recambian cada uno a tres ellas en los seres humanos adultos. En la mucosa del antro las glndulas no contienen clulas parietales o principales; se componen de clulas secretoras de moco y clulas enteroendocrinas que regulan la funcin gstrica. En panicular, las glndulas contienen clulas G que sintetizan y liberan gastrina por sus polos basolaterales y poseen una morfologa abierta, lo que implica una comunicacin de importancia funcional con la luz gstrica. Asimismo, hay clulas endocrinas cerradas, como las clulas D secretoras de somatostatina. Las clulas parietales son notables por su capacidad secretora y requerimientos energticos. La capacidad de secrecin de cido de un individuo depende directamente de la masa de clulas parietales. La masa de clulas parietales se relaciona con el peso corporal y disminuye un poco con la edad. Estas clulas secretan cido contra un gradiente de concentracin mayor de 2.5 millones de veces, del pH citoplsmico

SECRECiN GSTRICA / 45

de 7.2 al pH luminal menor de uno cuando la secrecin se activa al mximo. Para sostener estos ritmos masivos de secrecin, la clula parietal est llena de mitocondrias y se calcula que ocupan el 30 a 40% del volumen celular. La clula parietal en reposo tambin contiene muchos compartimientos membranosos conocidos como tubulovesculas, adems de un canalculo central que se invagina en'la profundidad de la membrana apical (fig. 3-2). Esta morfologa presenta cambios notorios con la estimulacin celular (fig. 3-3), como se describe ms delante de modo ms detallado. Un dato interesante es que las clulas parietales al parecer emiten seales que controlan la proliferacin y diferenciacin de los otros tipos celulares incluidos en la fisiologa gstrica, en especial de las clulas principales.

Inervacin
El estmago tiene una inervacin abundante con fibras eferentes y aferentes parasimpricas derivadas del nervio vago. Las aferentes vagales transmiten informacin del complejo vagal dorsal, que se integra con las seales provenientes de centros superiores, como el hipotlamo, para establecer el nivel de funcin secretora en cualquier momento determinado. Las seales viscerales tambin contribuyen a la regulacin gstrica. Es notable que la informacin de los receptores gustativos se propague a una regin cerebral llamada ncleo del tracto solitario, donde esta informacin se traduce de nueva cuenta en seales que regulan la secrecin y otras funciones gs-

Complejo de Golgi

Membrana tubulovesicular Canalrculo intracelular

Pliegues basales Lmina basal

Clula parietal (no durante la secrecin)

Figura 3-2. Apariencia ultraestructural de una clula parietal en reposo. Ntese el sistema elaborado de membranas intracelulares y la gran cantidad de mitocondrias. (Reproducido con autorizacin de Ito, Functional gastric morphology. En: Johnson LR, ed. Physio/ogy of the gastrointestinal traet. 2nd ed. Raven Press, New York, 1987.)

46 / CAPrTULO 3

Complejo de Golgi

Membrana tubulovesicular Pliegues basales Lmina basal

Clula parietal (en secrecin)

Figura 3-3. Aspecto ultraestructural de una clula parietal durante la secrecin activa. La membrana apical se amplifica enormemente por la fusin de las tubulovesfculas y los canalrculos secretores. (Reproducido con autorizacin de Ito, Functional gastric morphology. En: Johnson LR ed. Physio/ogy o( the gastrointestinal tracto 2nd ed. Raven Press, New York, 1987.)

tricas. Tambin existe inervacin simptica, aunque ms discreta; la activacin de los nervios simpticos tiende a oponerse a las acciones de la rama parasimptica. Por ltimo, los plexos nerviosos entricos que se encuentran en todo el tubo digestivo rodean las paredes del estmago. Esto permite cierto grado de funcin autnoma, adems de transmitir los efectos de las sefiales centrales. El complejo vagal dorsal representa un sitio importante en el que se integran varias influencias que pueden modificar la secrecin gstrica. Por lo tanto, el complejo vagal dorsal recibe informacin central desde el hipotlamo, adems de sefiales viscerales del ncleo del tracto solitario. Las fibras gustativas provenientes de la cavidad bucal y la hipoglucemia representan sefiales viscerales que pueden inducir un aumento de la secrecin gstrica a travs de vas vagales que se originan en el complejo vagal dorsal.

REGULACiN DE LA SECRECiN GSTRI(:A


El control de la secrecin de los productos caractersticos de los tipos celulares que recubren el estmago representa un paradigma del control de la funcin gastrointestinal como unidad. Por consiguiente, la capacidad secretora del estmago se integra con las seales coincidentes con la ingestin de una comida y se modulan conforme el alimento se desplaza por el tubo digestivo para permitir la digestin ptima. En consecuencia, existen muchos mecanismos que controlan la funcin del estmago.

SECRECiN GSTRICA / 47

Estratos reguladores
REFLEJOS CORTOS Y LARGOS

. ~ Las seales neurales representan un mecanismo importante para la regulacin de la secrecin gstrica (fig. 3-4). Los reflejos contribuyen a la estimulacin y la inhibicin de la secrecin. Por ejemplo, la distensin de la pared gstrica percibida por los receptores de estiramiento activa reflejos que estimulan la secrecin cida en las clulas parietales. Estos reflejos pueden llamarse conos e implican la transmisin neural contenida en su totalidad en el sistema nervioso entrico. Por otro lado, los reflejos largos tambin contribuyen al control de la secrecin y suponen la activacin de aferentes primarias que discurren por el nervio vago, que a su vez se interpretan en el complejo vagal dorsal y desencadenan seales por los nervios eferentes que regresan al estmago y activan a las clulas parietales u otros componentes de la maquinaria secretora. Estos reflejos largos tambin se conocen como reflejos vagovagales. Se desconoce la contribucin relativa de los reflejos cortos y los largos al control de la secrecin. Sin embargo, est claro que la vagotoma gstrica

Complejo vagal dorsal

Reflejo vagovagal

Gastrina Corriente sangunea

Figura 3-4. Regulacin neural de la secrecin gstrica como respuesta a la distensin del estmago. El estiramiento de la pared del estmago aumenta la secrecin de cido mediante reflejos intrfnsecos y vagovagales.

48 / CAP(TULO 3

selectiva elimina parte, aunque no toda,ode la respuesta secretora gstrica a la distensin, adems de cierta porcin de las respuestas motoras gstricas relacionadas. La acetilcolina es un mediador importante de los reflejos cortos y largos en el estmago. Participa en la estimulacin de las clulas parietales, principales y ECL, as como en las sinapsis entre los nervios incluidos en el sistema nervioso entrico. Un segundo neurotransmisor gstrico importante es el pptido liberador de gastrina, o GRP. Este neuropptido es el homlogo en los mamferos del que originalmente se identific en la piel de la rana y se conoce como bombesina. El GRP se libera de los nervios entricos cerca de las clulas G que contienen gastrina en el antro del estmago.
CONTROL HUMORAL

La respuesta secretora gstrica tambin sufre la regulacin de factores solubles que se originan en clulas endocrinas y otras reguladoras, como las clulas ECL (fig. 3-5). El principal regulador endocrino de la secrecin gstrica es la gastrina, que en realidad consiste en una familia de pptidos (se describi con ms detalle en el captulo previo). La gastrina se desplaza en la corriente sangunea desde su sitio de liberacin en la mucosa antral para estimular a las clulas parietales y ECL mediante sus receptores CCK-B. Los mediadores paracrinos tambin modifican la secrecin gstrica. La histamina, sintetizada en las clulas ECL por accin de la enzima descarboxilasa de histidina, se libera bajo la influencia combinada de la gastrina y la acetilcolina; luego se difunde a las clulas parietales contiguas para activar la secrecin de cido a travs de los receptores H 2 para la histamina. Alguna Vf:L se pens que la histamina era el mediador

ANTRO
Pptidos/aminocidos

FONDO

l
Clula D

---< Terminacin nerviosa


Figura. 3-5. Regulacin de la secrecin de cido gstrico y pepsina por mediadores
solubles y seales neurales. La gastrina se libera de las clulas G en el antro y viaja por la circulacin para influir en la actividad de las clulas ECL y las clulas parietales. Los agonistas espedficos de las clulas principales no se conocen bien. La liberacin de gastrina est sometida a regulacin negativa por la acidez luminal mediante la liberacin de somatostatina en las clulas O del antro.

SECRECiN GSTRICA / 49

final comn de la secrecin cida, con base"en parte en la observacin clnica de que los antagonistas del receptor H 2 para histamina causan inhibicin profunda de la secrecin cida. Sin embargo, ahora se sabe que las clulas parietales expresan receptores no slo para la histamina, sino tambin para la acetilcolina (ACh) (receptor muscarnico m 3) y la gastrina (CCK-B) (fig. 3-6). Como los receptores H 2 para histamina se vinculan sobre todo con las vas de sealizacin por AMP cclico, mientras que la acetilcolina y la gastrina emiten seales mediante el calcio, cuando una clula parietal recibe los tres estmulos se obtiene un efecto potenciado, ms que aditivo, en la secrecin de cido. La implicacin fisiolgica de esta potenciacin, o sinergismo, es que puede inducirse una mayor secrecin de cido con aumentos relativamente pequeos de cada uno de los tres estmulos. La relevancia farmacolgica radica en que la simple interferencia con la accin de cualquiera de ellos puede inhibir la secrecin cida en forma significativa. En realidad, el sinergismo es un fenmeno frecuente en el control de distintas funciones en todo el sistema digestivo. La secrecin de cido tambin est sujeta a la regulacin negativa por mediadores especficos. En particular, la somatostatina se libera de las clulas D en la mucosa antral cuando el pH luminal desciende a menos de 3 e inhibe la liberacin de gastrina en las clulas G. En otra parte del estmago, la somatostatina tambin ejerce influencias inhibitorias en las clulas ECL, parietales y principales. Aunque se han identificado distintos receptores para la somatostatina, en ~pariencia el SSTR2 es el encargado de los efectos inhibidores del pptido en el estmago.
REGULADORES LUMINALES

Los constituyentes luminales especficos tambin modulan la secrecin gstrica de manera indirecta. El ejemplo del pH se describi antes, pero al menos la produccin de cido tambin aumenta por los componentes de una comida. Los pptidos cortos
REPOSO SECRETORA

CanalTculo

Tubulovesrcula

.,

Histamina

Figura 3-6. Receptores de la clula parietal y representacin esquemtica de los


cambios morfolgicos mostrados en la figura 3-3. La amplificacin de la superficie apical se acompaa de un aumento de la densidad de molculas de H+,K+ ATP-asa en este sitio. Obsrvese que la acetilcolina (ACh) y la gastrina emiten seales mediante el calcio, en tanto que la histamina emplea el AMP cfclico.

50 / CAPITuLO 3
y los aminocidos provenientes de la protena diettica producidos por la accin de la pepsina liberada de las clulas principales tienen la capacidad de activar la liberacin de gastrina de las clulas G. Los aminocidos aromticos son los ms potentes y se presume que los "receptores" para stos se hallan en la membrana apical del tipo G abierto de las clulas endocrinas, aunque an no se ha definido su estructura. La secrecin gstrica de cido tambin se activa con las bebidas alcohlicas, el caf Y el calcio de la dieta. Es factible que los efectos de las bebidas alcohlicas no sean resultado del etanol mismo, sino de los aminocidos presentes en la bebida, sobre todo la cerveza y el vino. De igual manera, el efecto del caf no parece atribuible a la cafena, ya que el caf descafeinado tambin incrementa la secrecin.

Regulacin de la secrecin en la fase interdigestiva


Entre las comidas, el estmago secreta cantidades bajas de cido y otros productos, tal va.. para mantener la esterilidad del estmago. Sin embargo, puesto que no hay alimento, y por tanto ninguna capacidad amortiguadora del contenido gstrico, el escaso volumen de secreciones producidas tiene un pH bajo, casi siempre alrededor de 3.0. La produccin basal de cido en el ser humano sano flucta entre O y 11 meq/h, en contraste con la prodqccin mxima que se alcanza durante la ingestin de una comida o con la administracin intravenosa de gastrina de 10 a 63 meq/h. Se cree que la intensidad de la secrecin basal refleja las influencias combinadas de la histamina y la acetilcolina liberadas de las clulas ECL y las terminaciones nerviosas, respectivamente. Por otro lado, la secrecin de gastrina durante el perodo interdigestivo es mnima. Esto se debe a que la liberacin de gastrina se suprime por la liberacin de somatostatina en las clulas D del antro cuando el pH luminal es de 3 o menor.

Regulacin de la secrecin posprandial


En presencia de una comida se puede considerar que la secrecin gstrica ocurre en tres fases: ceflica, gstrica e intestinal. El mayor porcentaje de la secrecin tiene lugar durante la fase gstrica, cuando la comida est en realidad en el estmago. La secrecin de otros productos gstricos es paralela a la del cido.
FASE CEFALlCA

Incluso antes de ingerir la comida, el estmago est preparado para recibirla mediante la llamada fase ceflica (esto es, relacionada con la cabeza) de la secrecin. En verdad, durante la fase ceflica se inicia la regulacin de varias funciones del sistema digestivo adems del estmago, incluidos el pncreas y la vescula biliar. Los centros cerebrales superiores responden a la vista, olfato, sabor, e incluso a la idea misma del alimento, y relevan la informacin al complejo vagal dorsal. A su va.., la seal vagal inicia la actividad motora y secretora en el estmago y los segmentos ms distales. La secrecin gstrica que ocurre durante la fase ceflica prepara al estmago para recibir la comida. La seal vagal activa los nervios entricos, los que a su va.. liberan GRP y acetilcolina. La liberacin de GRP en la proximidad de las clulas G antrales induce la liberacin de gastrina, la cual viaja en la corriente sangunea para activar a las clulas parietales y principales por mecanismos endocrinos. La existencia de una fase ceflica de secrecin se demostr con los experimentos denominados "alimentacin simulada". Se midi la produccin gstrica de cido en voluntarios expuestos a la. observacin y olor de la preparacin de comida en el

SECRECiN GSTRICA / 51

laboratorio; luego se les pidi que masticaran el alimento, pero sin deglutirlo. Los experimentos de este tipo tambin pueden emplearse para demostrar la importancia de factores cognitivos y las preferencias aprendidas en la regulacin de la magnitud de la fase ceflica de secrecin. Las respuestas secretoras del estmago son mucho mayores en sujetos que anticipan, huelen y prueban una comida que ellos mismos eligieron como su favorita, en comparacin con una comida estndar de prueba. Por el contrario, la alimentacin simulada con una comida blanda induce poca o ninguna respuesta secretora gstrica por arriba de la basal. De igual manera, los experimentos de Pavlov, en los que se condicion a perros para relacionar el sonido de una campana con una comida, mostraron que la anticipacin del alimento es un desencadenante potente para aumentar la secrecin gstrica.
FASE GAsTRICA

La fase gstrica de la secrecin es la ms importante desde el punto de vista cuantitativo. Adems de las influencias vagales que se continan desde la fase ceflica, la secrecin se amplifica an ms por los estmulos mecnicos y qumicos originados por la presencia de la comida en la luz gstrica. Estos estmulos incluyen las sefales luminales explicadas antes y sefales derivadas de los receptores de estiramiento incluidos en la pared del estmago. Por lo tanto, cuando el estmago se distiende para adaptarse al volumen de la comida, estos receptores activan reflejos cortos y largos que intensifican las respuestas secretoras en forma directa, sea mediante la liberacin de acetilcolina en la contigidad de las clulas p~rietales, los mecanismos indirectos cuando la acetilcolina activa las clulas ECL o el GRP que activa a las clulas G para que liberen gastrina. La fase gstrica tambin implica cambios en la motllidad, que se tratan con ms detalle en el captulo 8. Basta en este momento indicar que los reflejos locales y vagovagales hacen posible que el estmago se relaje a medida que se distiende en un proceso conocido como relajacin receptiva que es esencial para la funcin de reservorio del estmago. Estos reflejos vagovagales tambin transmiten informacin a segmentos ms distales del tubo digestivo a fin de que se preparen para recibir la comida. La fase gstrica de secrecin tambin se acompafa de un incremento marcado del flujo sanguneo gstrico, el cual cubre los requerimientos metablicos de las clulas que mantienen una secrecin activa. Debido a la influencia combinada de las sefales neurocrinas y endocrinas, amplificadas an ms por la liberacin de histamina de las clulas ECL, las clulas secretoras del estmago mantienen una actividad intensa durante la fase gstrica. Adems, el pepsingeno que liberan las clulas principales se divide rpidamente en pepsina mediante una reaccin autocataltica que alcanza su rendimiento ptimo en un pH de 2. Esta pepsina acta sobre la protena ingerida para liberar pptidos cortos y aminocidos que intensifican an ms la liberacin de gastrina. Adems, muchas sustancias de la dieta, como las protenas, son amortiguadores efectivos. Por lo tanto, aunque se mantenga una actividad secretora intensa, el pH efectivo del contenido gstrico puede elevarse a 5. Esto asegura que la secrecin cida durante la fase gstrica no se atene por la inhibicin de la liberacin de gastrina que ocurrira por accin de la somatostatina.
FASE INTESTINAL

A medida que el bolo alimenticio avanza desde el estmago hasta el duodeno, se reduce la capacidad amortiguadora de la luz y el pH empieza a descender. Cuando

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el pH alcanza un umbral aproximado de 3 se activa la liberacin de somatostatina en las clula D del antro gstrico que acta sobre las clulas G para suprimir la liberacin de gastrina. Es probable que la somatostatina liberada de las clulas D en la mucosa oxntica o de las terminaciones nerviosas tambin acte en forma directa en la clula parietal (y quiz tambin en las clula ECL y las principales) para inhibir la secrecin. An no se comprenden del todo los mecanismos subyacentes de esta respuesta sensible al cido. Es factible que las mismas clulas D sean capaces de responder a la acidez luminal, aunque esto parece menos probable por su morfologa "cerrada". Tambin hay evidencia que sugiere una va neural que incluye la activacin de quimiorreceptores sensibles al pH, lo que a su vez induce la liberacin del neuropptido CGRP o pptido relacionado con el gen de la calcito~ina. Con posterioridad, este pptido acta sobre las clulas O para inducir la liberacin de somatostatina. Hay otras seales que limitan tambin la intensidad de la secrecin gstrica cuando la comida pasa al intestino delgado. Por ejemplo, la presencia de grasa en el intestino delgado se acompaa de un descenso de la secrecin gstrica. Se cree que esta respuesta de retroalimentacin incluye varios factores endocrinos y paracrinos, incluido el pptido inhibidor gstrico. Incluso despus de la expliCacin de las seales que cesan la secrecin, est claro que una parte de la secrecin gstrica ocurre una vez que la comida llega al intestino.. Los mediadores de esta respuesta son casi desconocidos, si bien es probable que la colecistocinina participe, ya que los receptores CCK-B de las clulas parietales no discriminan entre la gastrina y la colecistocinina (CCK). Tampoco se comprende por completo la funcin de la fase intestinal de secrecin, pero es probable que sirva para esterilizar cualquier contenido gstrico remanente y preparar al estmago para su siguiente comida. Por supuesto que tambin existe superposicin entre las fases gstrica e intestinal de secrecin, dado que slo partes de la comida pasan al duodeno, mientras el resto permanece en el estmago.

BASES CELULARES DE LA SECRECiN


Secrecin de cido La fuente del cido gstrico es la clula parietal que se localiza en las glndulas de la mucosa findica. Este tipo celular es notable por su funcin, tal vez la que mayor costo energtico tiene de todos los procesos electrolticos en todo el cuerpo. Los altos ndices
de secrecin de la clula parietal se sostienen mediante seales reguladoras redundantes. Por consiguiente, la membrana basolateiaI de la clula posee receptores para histamina, gastrina y acetilcolina, lo cual potencia la secrecin cuando todas se presentan al mismo tiempo (fig. 3-6). Se desconocen los blancos siguientes de las vas de sealizacin vinculadas con la ocupacin del receptor, pero se presume que incluyen elementos del citoesqueleto, canales inicos y los receptores mismos; estos ltimos representan un mecanismo de retroalimentacin negativa. Los reacomodos del citoesqueleto participan en los drsticos cambios morfolgicos que tienen lugar cuando las clulas parietales cambian del estado de reposo al secretor. En reposo, el citoplasma se llena con estructuras de membrana especializadas, conocidas como tubulovesculas, as como sacos ciegos ms grandes, los canalculos intracelulares. Cuando se estimula una clula parietal, los canalculos se fusionan con la membrana plasmtica apical (fig. 3-6). A su vez, las tubulovesculas se fusionan con los canalculos, lo que permite

SECRECiN GSTRICA / 53

amplificar cinco a 10 veces la superficie de la membrana apical que entra en contaao con la luz glandular. Para que se produzca esta fusin es necesaria la participacin del citoesqueleto que aproxime laS estructuras y la aaivacin de protenas de sealizacin especficas que promuevan la fusin de la membrana. El cambio morfolgico observado en las clulas parietales durante la transicin del estado de reposo al secretor tambin se acompaa de cambios bioqumicos. En reposo, las tubulovesculas son el sitio de almacenamiento del mayor porcentaje de un transportador unido con la membrana, la H+,K+ ATP-asa, o bomba de protones, donde permanece separado de la luz. Sin embargo, despus de la fusin de las tubulovesculas y los canalculos sus membranas quedan en continuidad con la membr.u.ta apical, lo que incrementa en forma masiva la densidad de bombas d protones en ese polo de la clula (fig. 3-6). Estos transportadores son el sitio donde se bombean los protones en forma activa hacia la luz gstrica. Los protones se generan en un sitio adyacente a la membrana apical como resultado de la actividad de la enzima anhidrasa carbnica 11 (fig. 3-7). Esta enzima genera protones y iones bicarbonato mediante la reaccin del agua con el dixido de carbono. Luego los protones se bombean a travs de la membrana apical a "Calllbio de iones potasio, con el consumo de" energa celular en forma de ATP. Se cree que los iones potasio tambin proceden del citosol celular, donde se mantienen en niveles superiores al equilibrio qumico mediante la actividad de un transportador basolateral, la Na+ ,K+ ATP-asa. Por lo tanto, pueden salir con facilidad a travs de "la membrana apical por los canales para potasio que tambin se localizan en las tubulovesculas y que se abren cuando se estimula la clula parietal. Adems, existen
LUZ CORRIENTE SANGUfNEA

-----=-"T""'--. 3Na+ ----.,,~-- Na+


NHE-1

H+, K+ ATP-asa
H+-~-4---

- - - - - - - , " - - - - HCOi
---r---~

H - - - - - - - - - cr --..,----

Intercambiador CrlHCOi

Canal del cloro


APICAL BASOLATERAL

Figura 3-7. Protenas transportadoras de iones de las clulas parietales. Los protones se generan en el citosol por la accin de la anhidrasa carbnica 11 (C.A.!I). Los iones de bicarbonato se exportan del polo basolateral de la clula por fusin vesicular o por intercambiador de cloro/bicarbonato.

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canales para cloro especializados en este sitio y sirven para posibilitar la salida apical de iones cloro que se unen con los protones bomheados de la clula. En consecuencia, el producto final de la secreci6n es cido clorhdrico y el proceso total no causa variaciones elctricas por las cargas complementarias de estos dos solutos. Los ndices masivos de secreci6n que mantienen las clulas parietales representan un desafo considerable a la hemostasia celular. Esto se debe a que se generan iones bicarbonato por cada prot6n secretado y, si se permitiera que stos se acumularan en el citosol, habra efectos nocivos en el metabolismo celular por el aumento consecuente del pH. Por lo tanto, los protones se secretan en el extremo apical, pero las clulas parietales tambin descargan iones bicarbonato a travs de la membrana basolateral para mantener el pH del citosol dentro de lImites estrechos. Por lo menos una parte de este transporte de bicarbonato ocurre a cambio de los iones cloro que se necesitan para la secreci6n apical a travs de un intercambiador cloro-bicarbonato. Es probable que parte del bicarbonato se pierda por el bombeo a las vesculas intracelulares (distintas de las tubulovesculas), que luego se desplazan a la membrana basolateral y se fusionan con sta para vaciar su contenido. El bicarbonato que sale de la clula por cualquiera de estos mecanismos llega a la corriente sangunea, lo que produce un aumento mensurable del pH circulante cuando se activan los procesos secretores gstricos. La disposici6n de la microvasculatura de la mucosa gstrica tambin transporta parte de este bicarbonato al polo basolateral de las clulas epiteliales superficiales, las cuales secretan Ilicarbonato para defenderse contra los posibles efectos nocivos del cido y la pepsina. Este movimiento de bicarbonato hacia la corriente sangunea durante la secreci6n gstrica se conoce como marea alcalina. La figura 3-7 muestra los mecanismos de transporte que existen en las clulas parietales. Adems de los ya mencionados antes, la membrana basolateral contiene un intercambiador de sodio-hidr6geno, NHE-l, que expulsa protones de la clula a cambio de iones sodio, un proceso que impulsa en forma secundaria la baja concentraci6n intracelular de sodio establecida por la Na+,K+ ATP-asa. A primera vista, esto podra parecer contrario a la 16gica, ya que se esperara que los flujos basolaterales de protones se opusieran a la secreci6n normal de cido a travs de la membrana apical. Sin embargo, la funci6n de NHE-l no es participar en la secreci6n de cido, sino desempear las funciones de "mantenimiento domstico", es decir, permitir la salida de protones generada en las clulas en reposo por las actividades metab6licas constantes. Tambin se identific6 ya un canal basolateral para potasio en las clulas parietales; es probable que tambin tenga un papel homeosttico similar. Ahora se conoce la estructura de muchas de estas protenas transportadoras al nivel molecular y esto ha proporcionado informaci6n sobre posibles blancos teraputicos. En particular, ya se demostr6 que la H+,K+ ATP-asa se compone de dos subunidades. La subunidad transportadora alfa contiene muchas regiones que cruzan la membrana y sitios para uni6n y translocaci6n de protones y potasio, as como para la hidr6lisis de ATP. Por otro lado, la sub unidad beta, ms pequea, s610 pasa por la membrana una vez y carece de funciones catalticas o de transporte. Al parecer, la subunidad beta es crucial para la direcci6n apropiada de las subunidades alfa recin sintetizadas hacia las tubulovesculas, as como de la estabilizaci6n de la bomba en la membrana apical. Los frmacos capaces de inhibir la bomba, conocidos como inhibidores de la bomba de protones, se han convertido en la base para el tratamiento de trastornos digestivos que incluyen secreci6n inapropiada de cido. Estos frmacos se unen en

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forma reversible o irreversible con un sitio de la superficie extracelular de la subunidad alfa, lo que impide la actividad de transporte.

Otros productos
Como se mencion antes en este mismo captulo, el estmago tambin secreta varios productos adicionales importantes en la fisiologa gastroin testinal, incluidos el factor intrnseco, pepsingeno, moco, bicarbonato y pptidos trifolios. En esta seccin se presenta una breve revisin de la forma en que se controla la secrecin de estos productos en el plano celular, aunque hay que sefialar que existe mucha menos informacin sobre este tema en comparacin con la secrecin primordial de cido gstrico. El factor intrnseco se sintetiza y libera en las clulas principales, tal va mediante un proceso de exocitosis, aunque no se conoce la localizacin del factor intrnseco dentro de la clula parietal. Sin embargo, la secrecin de factor intrnseco se activa con los mismos secretagogos que inducen la secrecin de cido, por lo que se presume que se deba a sefiales similares. No obstante, aunque el factor intrnseco casi siempre se secreta en forma paralela con el cido, estos procesos no son interdependientes. Por consiguiente, los inhibidores de la bomba de protones no tienen efecto inhibidor en la secrecin del factor intrnseco. Se sabe que el factor intrnseco se secreta en cantidades mucho mayores respecto de los requerimientos fisiolgicos para la absorcin de cobalamina. Se presume que esto es aS para contrarrestar la degradacin de una parte del factor intrnseco por las enzimas digestivas, aunque la estructura del pptido es tal que opone ciena resistencia relativa a la degradacin, en especial a la digestin por accin del cido y la pepsina. El pepsingeno se produce en las clulas principales por un proceso tpico de exocitosis del compuesto y luego se activa hasta su forma cataltica en presencia de un pH bajo. La enzima activa es muy efectiva para degradar colgena y se desactiva cuando el pH se eleva a ms de 5 (esto es, poco despus que el alimento pasa al duodeno, en las personas sanas). Como sucede con otros tipos celulares que liberan sus productos por exocitosis, el calcio es un mediador intracelular clave que influye en la respuesta secretora; se sabe adems que la acetilcolina y el GRP, que elevan el nivel intracelular de calcio, son secreragogos imponantes para las clulas principales. Por otro lado, an se debate sobre las funciones precisas de la gastrina y la histamina. Sin embargo, un secreragogo que puede ser imponante es la secretina, sobre todo durante la fase intestinal de la secrecin gstrica, cuando la presencia del contenido gstrico en la luz del intestino delgado provoca un descenso transitorio del pH que aumenta la liberacin de secretina. Las clulas epiteliales superficiales del estmago secretan moco y bicarbonato. El moco se libera por exocitosis de los grnulos que contienen mucinas de alto peso molecular; stas son molculas parecidas a un cepillo para botellas, con un centro proteico unido con muchas cadenas largas de oligosacridos. Las cadenas de oligosacridos son las que confieren sus propiedades fisicoqumicas inusuales al moco. En consecuencia, despus de la liberacin de moco los oligosacridos se expanden conforme se hidratan y producen una sustancia muy viscosa y elstica. La estructura de la capa mucosa tambin se estabiliza con enlaces disulfuro intramoleculares, as como por las interacciones con los pptidos trifolios. La viscosidad del moco puede limitar la difusin de cido a travs del plano gelatinoso mediante un mecanismo conocido como digitalizacin viscosa. Por lo tanto, el cido secretado
~

56 / CAPiTULO 3 de las glndulas gstricas bajo presin hidrosttica puede salir como un chorro discreto a travs del gel, lo que limita el acceso del cido a la superficie gstrica. Las clulas secretoras de moco tambin empacan fosfolpidos que se secretan al mismo tiempo que las mucinas, en forma anloga a la secrecin del factor tensoactivo en los pulmones. Se cree que estos fosfolpidos confieren una naturaleza hidrfoba a la superficie del moco gelatinoso, lo que limita la difusin retrgrada de los solutos apicales, como los protones, hacia el epitelio, aunque esta atractiva hiptesis an no se ha comprobado. Pese a ello, la secrecin de los componentes de la capa de moco se incrementa con diversos secretagogos y se presume que est bajo el control de vas de sefializacin colinrgicas y dependientes de gastrina, as como de reflejos locales que podran incluir al CGRP y taquicininas. De igual forma, las prostaglandinas son secretagogos potentes del moco, lo que podra explicar por qu los antiinflamatorios no estero ideos, que previenen la sntesis de prostaglandinas, predisponen a la mucosa gstrica a lesiones y ulceracin. Un frmaco que explora el efecto protector de las prostaglandinas es el misoprostol, una prostaglandina sinttica que se usa a menudo para contrarrestar los efectos nocivos de los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) en pacientes que necesitan consumirlos en forma crnica.

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS


La comprensin de la fisiologa que explica la secrecin gstrica permite entender cmo el sistema puede alterarse en presencia de alguna enfermedad. La

secrecin gstrica puede modificarse en tres trastornos y sta tiene umi funcin esencial en la patogenia: enfermedad ulcerosa, gastrinoma y gastritis atrfica.

Enfermedad ulcerosa
La enfermedad ulcerosa, cuyo nombre ms preciso es enfermedad ulcerosa pptica

(porque refleja su patogenia relacionada con los efectos nocivos dd cido gstrico y la pepsina), puede subdividirse en enfermedad por lceras gstrica y duodenal. Los nombres se refieren al sitio en d que se encuentran las lceras,. es decir, erosiones dd epitelio de recubrinento que al final pueden ocasionar hemorragia por los vasos sanguneos de la mucosa. Ambos trastornos estn vinculados, pero no comparten mecanismos patgenos idnticos. Existe cierta evidencia sugestiva de que la secrecin gstrica de cido es demasiado elevada en los pacientes con lcera duodenal, sea en la fase interdigestiva o durante la estimulacin mxima de una comida. Por el contrario, es posible que los individuos con lcera gstrica tengan niveles medidos de cido menores de lo normal despus de la estimulacin; se cree que esto se debe en parte a la difusin retrgrada del cido secretado a travs de la mucosa gstrica lesinada. Sin embargo, muchos sujetos con lcera gstrica o duodenal experimentan respuestas secretoras de cido normales. Por lo menos para la enfermedad por lcera duodenal, es probable que el defecto patognico subyacente sea la falla de los mecanismos de defensa de la mucosa. Por lo tanto, los pacientes con lcera duodenal tienen nivdes muy bajos de secrecin duodenal de bicarbonato, tanto en reposo como despus de la estimulacinj esto reduce su capacidad para neutralizar la carga de cido gstrico que se presenta en d intestino delgado. fu probable que al principio las lceras gstricas se deban a la falta de factores protectores, como las alteraciones del flujo sanguneo. Hay dos causas exgenas principales de las lceras gstricas y duodenales: la ingestin de antiinflamatorios no esteroideos o la colonizacin gstrica con una

SECRECiN GSTRICA / 57

bacteria gramnegativa helicoidal, la llamada He/icobacter py/ori. La enfermedad ulcerosa relacionada con el uso de los NSAID tal vez sea reflejo de la prdida de factores protectores, como las prostaglandinas que contribuyen a la barrera gstrica mediante el control del flujo sanguneo, como se explic6 antes. An no se han descubieno los detalles completos de la patogenia de la lcera relacionada con los NSAID, pero est claro que este trastorno es un problema creciente en los pases desarrollados, en los que la poblaci6n cada vez ms longeva recibe ms prescripciones por NSAID para contrarrestar las enfermedades degenerativas, como la artritis. Se han desarrollado NSAID menos nocivos para el est6mago, pero hasta ahora ninguno est libre del riesgo de causar una ulceraci6n, sobre todo cuando se emplean en forma cr6nica. Adems, algunos de estos frmacos (llamados inhibidores COX-2) se retiraron del mercado en fecha reciente pOI: su toxicidad cardiovascular. En ausencia de NSAID es posible demostrar que la gran mayora de los pacientes con lceras est infectada con H. py/ori, microorganismo especializado en colonizar el nicho gstrico porque secreta grandes cantidades de la enzima ureasa. Este producto convierte la urea en iones amonio que permanecen pr6ximos a la bacteria, lo que la protege de los efectos nocivos de la acidez gstrica. En personas con susceptibilidad gentica, la infecci6n con H. py/ori puede tener efectos profundos en la fisiologa gstrica y duodenal, incluidos el aumento y la deficiencia de la secreci6n de cido, alteraciones del flujo sanguneo e inhibicin de la secreci6n duodenal de bicarbonato. Estos cambios pueden ser resultado indirecto de la reacci6n inflamatoria establecida por el husped en un intento intil de eliminar la colonizaci6n bacteriana cr6nica. Sin embargo, est claro que el cido contribuye a la patogenia de la lcera, aun cuando se secrete en cantidades normales, debido a su papel para sostener la activaci6n de la pepsina y, en el caso de las lceras duodenales, por los efectos nocivos directos de los protones en la dlulas epiteliales de este sitio que no puede soportar la exposici6n prolongada al pH bajo (a diferencia de las clulas epiteliales resistentes del est6mago). En realidad, el adagio clnico "sin cido no hay lcera" tambin suministra indicios sobre los tratamientos posibles. La teraputica tpica para los sujetos con enfermedad ulcerosa incluye frmacos que suprimen la secreci6n cida, lo cual suministra a la mucosa la oponunidad de curarse. Antes se indicaban sobre todo antihistamnicos H 2, aunque la protecci6n que ofrecen estos agentes es incompleta porque no interfieren con otros estmulos importantes de la secreci6n cida. En fechas ms recientes se ha logrado la supresi6n profunda -en realidad total- de la secreci6n de cido con los inhibidores de la bomba de protones. Aunque al principio haba temores de que el uso prolongado de estos agentes se acompaara de niveles excesivos de gastrina en la sangre y tal vez un mayor riesgo de cncer por los efectos tr6picos de esta hormona, la experiencia clnica no parece comprobar esto; en realidad, a un inhibidor de la bomba de protones se le acaba de otorgar el estado "disponible sin prescripci6n". La base de la gastrinemia en individuos tratados con inhibidores de la bomba de protones es la prdida de un efecto inhibidor de la somatostatina sobre la liberaci6n de gastrina, ya que el pH luminal nunca desciende a los niveles que desencadenaran la liberaci6n de somatostatina de las clulas D. Por ltimo, adems de la supresin del cido, los enfermos con lcera en quienes puede demostrarse la infeccin por H. py/ori casi siempre reciben antibi6ticos para erradicar al microorganismo, un tratamiento que atena en gran proporci6n el riesgo de cualquier recada.

58 / CAPITULO 3
Gastrinoma

Una enfermedad ms rara que afecta la funcin secretora dd estmago es d gastrinoma, tambin conocido como sndrome de Zollinger-Ellison (Z-E). En los individuos que padecen este trastorno se desarrolla un tumor endocrino (casi siempre fuera dd tubo digestivo) ruyas clulas secretan grandes cantidades de gastrina en forma descontrolada. Estas personas tienen ndices extremadamente devados de secrecin de cido gstrico, sea en reposo o en respuesta a la comida. Ambos valores pueden incrementarse cinco a 10 veces por arriba de los niveles normales. Adems, como las clulas tumorales no reaccionan a la retroalimentacin negativa normal que reduce la liberacin de gastrina en las clulas G ruando disminuye d pH luminal, los nivdes de gastrina se incrementan an ms. Los pacientes con gastrinoma presentan a menudo sntomas de dispepsia, incluida la ulceracin gstrica o duodenal. En particular, la lesin duodenal se debe a que la carga de cido y pepsina constante del estmago rebasa las capacidades de defensa. Esto posibilita que la pepsina se mantenga activa por ms tiempo y degrade las clulas epiteliales del duodeno, que no estn especializadas para soportar el dafio acidopptico. Si se puede identificar la tumoracin en estos casos, la intervencin quirrgica casi siempre es curativa. Sin embargo, otros sujetos pueden tratarse en forma sintomtica, las ms de las veces con inhibidores de la bomba de protones.
Gastritis atrfica

La inflamacin crnica de la mucosa gstrica con lesin y destruccin de las clulas del epitelio se reconoce en diversas infecciones gastrointestinales, sobre todo ruando el estmago se coloniza con microorganismos. Es probable que una reaccin de este tipo explique d hecho de que un subgrupo de pacientes infectados con H. pylori tenga produccin de cido menor de la normal. No obstante, la gastritis atrfica tambin se desarrolla en ausencia de infeccin, en particular en la anemia perniciosa. Esta ltima enfermedad se describe aqu porque ilustra las diversas facetas de la fisiologa gastrointestinal. La anemia perniciosa es una enfermedad autoinmunitaria en la que los pacientes desarrollan anticuerpos contra las clulas parietales o el factor intrnseco, o ambos. El ataque inmunitario que median estos antiruerpos induce una inflamacin limitada al ruerpo gstrico, disminucin de la masa de clulas parietales y destruccin de las clulas principales, tal vez por un mecanismo accesorio o serundario a la aparente capacidad de las clulas parietales para controlar el nmero de otros tipos celulares en las glndulas oxnticas. Esta enfermedad es progresiva y es posible que las manifestaciones clnicas no aparezcan hasta que la cantidad de clulas parietales descienda (de manera irreversible) por debajo de un nmero crtico. La secrecin cida del estmago se reduce en gran proporcin, tanto la basal como la observada despus de las comidas; en los casos avanzados es inexistente. Por lo tanto, en virtud de la prdida de la retroalimentacin reguladora, los niveles de gastrina en sangre se elevan demasiado y en los casos graves se aproximan incluso a las cifras de las personas con gastrinoma. La prdida de la fupcin de las clulas parietales y principales en la anemia perniciosa reduce de forma notoria la magnitud de la digestin que puede iniciarse en la luz gstrica. No obstante, por lo general esto no tiene importancia nutricional porque la capacidad digestiva de las enzimas pancreticas es ms que adecuada para digerir por completo las macro molculas de la dieta. Por otro lado, la consecuencia de mayor relevancia clnica de la atenuacin de la funcin de las clulas parietales es la deficiencia de cobalamina, la cual se manifiesta en la forma de anemia perniciosa

SECRECiN GSTRICA / 59

y tambin trastornos neurolgicos, como entumecimiento y debilidad de las extremidades. Algunos individuos desarrollan anemia por deficiencia de hierro, sobre todo si la dieta es baja en hierro hem (p. ej., vegetarianos). En los sujetos con anemia perniciosa tambin se eleva el riesgo de infeccin por la va oral debido a la prdida de la capacidad de los jugos gstricos para esterilizar la comida ingerida. Se cree que la anemia perniciosa es un trastorno relativamente raro y a menudo aparece junto con otras afecciones autoinmunitarias, como la enfermedad de Graves o la tiroiditis. Por otra parte, existe un declive normal de la masa de clulas parietales con el envejecimiento, lo cual puede provocar malabsorcin de cobalamina y mayor susceptibilidad a las infecciones entricas en el anciano. Tal susceptibilidad acentuada a las infecciones tambin puede aparecer en personas que consumen inhibidores de la bomba de protones por perodos prolongados. Sin embargo, en este ltimo grupo no se observa la malabsorcin de cobalamina, a menos que se produzca por otras razones, ya que las clulas parietales secretan cido y fuctor intrnseco en forma independiente.

CONCEPTOS CLAVE

.o;,
~

La secrecin g6strica tiene una funcin esencial en la digestin, absorcin de nutri" ' me~tos especlficos y defensa del husped. . La secrecin 6cida ocurre en fases que tienen correspondencia temporal con la " ' ingestin de la comida. . La regulacin de la secrecin 6cida incluye componentes neurocrinos, paracrinos y

" ' endocrinos.


~ El estmago secreta otros productos importantes, como pepsingeno, factor

" ' intr(nseco, moco, bicarbonato y pptidos trifolios

.DJI Hay varias enfermedades que se originan o se relacionan con anormalidades de la


" ' funcin secretora del estmago.

3-1.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

Un varn de 40 aos de edad acude con el mdico por dolor epigstrico. La endoscopia superior revela erosiones duodenales y una prueba de la funcin secretora gstrica evidencia elevacin notoria de los niveles de secrecin 6cida basal que slo muestran un incremento modesto con la infusin intravenosa de pentagastrina. Cu61 es el diagnstico m6s probable? A. Slndrome de Zollinger-E/lison 8. Infeccin con H. pylori C. Enfermedad por reflujo gastroesofgico D. Gastroparesia E. Acalasia

60 / CAP(rULO 3
3-2. En un experimento se administra a conejos un agonista colinrgico, pentagastrina o histamina por vla intravenosa y luego se mide la secrecin cida del estmago. Qu frmaco, suministrado con cada uno de estos agentes, se esperarla que bloqueara la secrecin de cido gstrico producida por cualquiera de los estImulas? A. Antagonista H2 de la histamina B. Anticuerpos contra gastrina C. Agente anticolinrgico D. Antagonista H1 de la histamina E. Inhibidor de la bomba de protones 3-3. Un paciente que sufre anemia acude al mdico por brotes frecuentes de gastroenteritis. Una prueba sangulnea revela anticuerpos circulantes contra las clulas parietales del estmago. A la deficiencia de cul de los productos secretores gstricos puede atribuirse la anemia de este enfermo? A. Histamina B. Gastrina C. Pepsingeno D. Acido clorhldrico E. Factor intrlnseco 3-4. Dos estudiantes de medicina que preparan su examen final de fislologla deciden tomar un descanso y comer una hamburguesa. Antes de llegar a la cafeterla, los impulsos nerviosos del complejo vagal dorsal activan la secrecin de cido gstrico por la induccin de la liberacin del siguiente neurotransmisor del sistema nervioso entrico. A. Noradrenalina B. Polipptido intestinal v(lsoactivo C. Sustancia P D. Pptido liberador de gastrina E. xido nltrico 3-5. En comparacin con la fase ceflica, la fase gstrica de la secrecin de cido se caracteriza por el siguiente patrn.
Secrecin de cido A. Aumento B. Aumento C. Sin cambio D. Descenso E. Descenso F. Sin cambio Secrecin de gastrina Aumento Aumento Aumento Descenso Descenso Descenso Secrecin de gastrina Aumento Descenso Sin cambio Aumento Descenso Sin cambio

LECTURAS SUGERIDAS
Del Valle J, Todisco A Gastric sccrerion. In: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Tcabook ofGastromtmJlogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williarns and Wtlkins; 2003:266-307. Del Valle J, ehey WD, Scheiman JM. Acid-peptic disorders. In: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell, Ow, eds. Tcabook ofGastromtmJlogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williarns and Wtlkins; 2003:1321-1376. Gibril F, Jensen RT. Zollinger-Ellison syndrome revisited: diagnosis, biologic markers, associatOO inherited disorders, and acid hypersecrerlon. CU" GastromtmJl &p. 2004;6:45~63. Gleeson PA, Toh BH. Molecular targets in pemicious anemia. ImmunolToday. 1991;12:233-238. Raufinan JP. Gastric chief cells: receptors and signal transducrion mechanisms. GastromtmJlogy. 1992; 102: 699-710. Sachs G. Physiology of the parietal cell and therapeutic implications. Pharmacothmzpy. 2003;23:685-73S. Samuelson Le, Hinkle KL. Insights into me regulation of gastric acid secretion through analysis of genetically engineered mice. Annu Rev Physio/2003;65:383-400.

Secreciones pancretica.y salival

OBJETIVOS
Comprender la funcin del pncreas en la digestin y absorcin de una comida mixta. ~ Conocer la estructura del pncreas exocrina y los tipos celulares que dan origen a los componentes proteicos y liquidas del jugo pancretico. ~ Identificar los constituyentes clave del jugo pancretico y las enzimas secretadas en formas Inactivas. ~ Describir los factores que regulan la liberacin de secretina y la funcin de esta hormona en la estimulacin de la secrecin de los conductos pancreticos. ~ Conocer las vas de transporte inico expresadas en los conductos pancreticos y sus mecanismos de accin. ~ Comprender la funcin de la colecistocinina y otros factores en la regulacin de las clulas acinares pancreticas. ~ Explicar las funciones relativas de los pptidos monitor y liberador de colecistocinina en la regulacin de la produccin de la colecistocinina. ~ Identificar los sucesos de sealizacin activados en las clulas acinares pancreticas por los secretagogos. ~ Comparar la estructura de las glndulas salivales con la del pncreas exocrina. ~ Identificar las funciones de la saliva y los componentes encargados de stas. ~ Definir las v/as de transporte de iones que modifican la composicin salival. ~ Definir las v(as reguladoras para la produccin de saliva. ~ Comprender los traStornos con anormalidades de la produccin de saliva.
~

PRINCIPIOS BSICOS DE LA SECRECiN PANCRETICA


Funcin e importancia
El pncreas es la fuente de la mayor parte de las enzimas necesarias para la digestin de una comida mixta (carbohidratos, protenas y grasas). Las enzimas pancreticas se producen en exceso, lo que subraya su importancia en el proceso digestivo. Sin embargo, a diferencia de las enzimas digestivas que libera el estmago y las que contiene la saliva, es necesario cierto nivel de funcin pancretica para la digestin y absorcin adecuadas. En general, la nutricin se afecta si la produccin de enzimas pancreticas disminuye a menos de 10% respecto de los niveles normales o si se obstruye el flujo del jugo pancretico hacia el intestino delgado.
~

61

62 / CAP(TULO 4

Hay que distinguir entre las porciones del pncreas exocrina, encargada de liberar las secreciones que fluyen fuera del cuerpo, y endocrina, el sitio donde se sintetizan varias hormonas importantes que regulan la homeostasis total del cuerpo. La ms notable de estas hormonas es la insulina (fig. 4-1). Las dos funciones secretoras del pncreas se realizan en sitios anatmicos distintos. Las funciones y la regulacin del pncreas exocrino son parte de la fisiologa gastrointestinal, mientras que las funciones endocrinas son ms bien parte de la endocrinologa general y por tanto no se describen aqu.

Productos de la secrecin pancretica


El pncreas exocrino sintetiza y secreta sobre todo enzimas. Como se muestra en el cuadro 4-1, estas enzimas se dividen en cuatro grupos: proteasas, enzimas amilolticas, lipasas y nucleasas. Adems, se elaboran otras protenas que modulan la funcin de los productos secretorios pancreticos, como la colipasa y los inhibidores de la tripsina. Por ltimo, el pncreas libera un pptido conocido como pptido monitor que representa un mecanismo de retroalimentacin importante para vincular la capacidad secretora con los requerimientos del intestino de la digestin en cualquier momento determinado despus de la ingestin de una comida; ms adelante se trata con ms detalle este tema. Las cantidades de cada producto de la secrecin varan en gran proporcin. Casi 800/0 del peso de las protenas que elabora el pncreas exocrino corresponde a proteasas, con cantidades mucho menores de las dems enzimas encargadas de degradar otros tipos de nutrimentos. De las proteasas, el tripsingeno, precursor inactivo de la tripsina, es sin duda el ms abundante y representa cerca

ACINO

Figura 4-1. Esquema de la estructura del pncreas exocrino. (Modificado con autorizacin del conjunto de diapositivas del AGA Undergraduate Teaching Project"The Integrated Response to a Meal" [Unit 29, copyright 1995] por S. Pandol y H.E. Raybould.)

SECRECIONES PANCRETICA Y SALIVAL / 63

Cuadro 4-1. Productos secretores de la clula acinar pancretica.

Tripsingeno* Quimiotripsingeno* Proelastasa*

Amilasa

Lipasa Esterasa inespedfica Profosfolipasa A2*

Desoxirribonucleasa Procolipasa* Ribonucleasa de la tripsina Inhibidores Pptido monitor

----------------------------------------------------------------------------------Procarboxipeptidasa A* Procarboxipeptidasa B* *Almacenados y secretados en formas inactivas.

de 400/0 del peso de los productos que secreta el pncreas. Es probable que esto sea un reflejo de una funci6n central de la tripsina en el inicio de la digesti6n de las protenas, lo cual se describe de modo ms pormenorizado en el captulo 15. Como ya se explic6 acerca del pepsin6geno en el est6mago, las proteasas sintetizadas en el pncreas estn empacadas y almacenadas en la forma de precursores inactivos. Esto tambin se aplica por lo menos a una enzima lipoltica, la profosfo- . lipasa~. La necesidad de almacenar estas enzimas en su forma inactiva se debe a la toxicidad de las formas activas para el propio pncreas. Por consiguiente, en condiciones normales el pncreas no se digiere a s mismo. S610 en caso de enfermedad, sobre todo si se retienen las secreciones en el pncreas por un perodo prolongado, las enzimas se activan de forma inapropiada y esto ocasiona un trastorno muy doloroso, la pancreatitis.

CONSIDERACIONES ANATMICAS DEL pANCREAS


Como se mencion6 antes, el pncreas tiene funciones exocrinas y endocrinas. Estas ltimas se limitan a las clulas endocrinas localizadas en los islotes de Langerhans, que estn diseminados por todo el parnquima pancretico. Por otro lado, una serie de conductos ciegos que terminan en estructuras conocidas como acinos lleva a cabo las funciones exocrinas. Muchos de los acinos, dispuestos como racimos de uvas, vacan sus productos a un sistema de conductos ramificados que desembocan en conductos colectores cada vez ms grandes para llegar al final al conducto pancretico principal o de Wirsung. Una parte menor del pncreas drena hacia un conducto colector accesorio, el conducto de Santorini. Ambos conductos se fusionan en el conducto coldoco que proviene del hgado. La bilis y el jugo pancretico combinados llegan al duodeno, a corta distancia del ploro; el esfnter de 'Oddi controla su salida hacia la luz duodenal. Las clulas acinares y las de los conductos aportan productos distintos al jugo pancretico y estn sometidas a regulaci6n durante el transcurso de una comida.

64 / CAP(TULO 4

Clulas acinares

Las acinares pancreticas son clulas secretoras exocrinas especializadas que


producen la mayor parte de los componentes proteicos del jugo pancretico. Al cone transversal tienen ciena forma triangular, con el ncleo desplazado hacia la regin basolateral. La membrana basolateral se dirige hacia la corriente sangunea y contiene receptores para diversos agentes neurohumorales encargados de regular la secrecin pancretica. Por otro lado, el polo apical de la clula en reposo est lleno con grandes cantidades de grdnu/os de cimgeno que contienen las enzimas digestivas y otros factores reguladores. Estos grnulos se contraponen a la membrana apical y, en consecuencia, a la luz del acino. Cuando los secretagogos estimulan a la clula, los grnulos inician un proceso de exocitosis compuesta y se fusionan entre s y con la membrana apical, con lo que descargan su contenido hacia la luz.

Clulas de los conductos

Las clulas que recubren los conductos intercalados del pncreas tambin tienen
una funcin imponante para modificar la composicin del jugo pancretico. Son clulas cilndricas epiteliales tpicas, comparables a las que recubren el intestino y cuya permeabilidad pasiva est limitada por las uniones estrechas intercelulares bien desarrolladas. Cuando se estimulan, estas clulas transponan iones bicarbonato hacia el jugo pancretico a su paso por el conducto y el agua sigue por una va paracelular como respuesta al gradiente psmtico transepitelial. Por lo tanto, el efecto de las clulas del conducto consiste en diluir el jugo pancretico y volverlo alcalino. Desde el punto de vista cuantitativo, el pncreas tiene una funcin importante para suministrar el bicarbonato necesario que neutralice el cido gstrico, de manera que pueda producirse la digestin apropiada en el intestino delgado. Las aponaciones relativas de las clulas acinares y de los conductos al jugo pancretico pueden demostrarse en animales que reciben una dieta deficiente en cobre, al tiempo que se les administra el frmaco penicilamina. Entre otros efectos, este tratamiento induce atrofia de los acinos pancreticos, pero no tiene efecto sobre los conductos. Despus de una comida, estos animales son incapaces de secretar enzimas pancreticas, pero conservan la propiedad de aumentar el volumen del jugo pancretico por la funcin residual de los conductos. En realidad, es probable que la actividad de las clulas ductales sea crtica para "lavar" las enzimas pancreticas fuera del intestino delgado. Ms adelante en este captulo se consideran los efectos de una enfermedad con funcin anormal de los conductos, la fibrosis qus~ca, sobre la funcin secretora del pncreas.

REGULACiN DE LA SECRECiN PANCREATICA


Fases de la secrecin
Tal y como se describi en relacin con la secrecin gstrica, la actividad secretora del pncreas vinculada con una comida tiene lugar en fases. En los seres humanos, la mayor parte de la respuesta secretora (alrededor de 60 a 700/0) ocurre durante la fase intestinal, pero tambin hay contribuciones de imponancia de las fases ceflica (20 a 250/0) y gstrica (100/0). La secrecin pancretica se activa por una combinacin de efectores neurales y hormonales. Durante las fases ceflica y gstrica,
~

SECRECIONES PANCRETICA Y SALIVAL / 65

el volumen de la secrecin es bajo, con alta concentracin de enzimas digestivas, lo que refleja en especial la estimulacin de las clulas acinares. Esta estimulacin proviene de las sefiales vagales colinrgicas durante la fase ceflica y reflejos vagovagales activados por la distensin gstrica durante la fase gstrica. Por otra parte, durante la fase intestinal se produce una activacin intensa de la secrecin de los conductos, lo que deriva en la produccin de grandes volmenes de jugo pancretico con concentraciones menores de protena, aunque la cantidad total de enzimas secretadas durante esta fase tambin se incrementa en realidad de forma notable. Durante esta fase, la secrecin de los conductos se induce sobre todo por la accin endocrina de la secretina sobre los receptores localizados en el polo basolateral de las clulas epiteliales de los conductos. Las sefiales que llegan a las clulas acinares durante la fase intestinal incluyen colecistocinina (CCK) y neurotransmisores como la acetilcolina (ACh) yel GRP. La gran intensidad de la fase intestinal tambin puede atribuirse a la amplificacin de los llamados reflejos enteropancreticos transmitidos por el sistema nervioso entrico. En las secciones siguientes se describen los mecanismos que regulan la liberacin de CCK y secretina durante la fase intestinal.

Funcin de la colecistocinina
La CCK puede considerarse un regulador maestro del complejo duodenal, del cual el pncreas es un componente esencial (fig. 4-2). La CCK es un estmulo potente para la secrecin acinar y acta en forma directa sobre los receptores de CCK-B localizados en las membranas basolaterales de las clulas acinares y tambin mediante la estimulacin de las aferentes vagales cercanas a su sitio de liberacin en el duodeno. Esto induce reflejos vagovagales que estimulan la secrecin de clulas acinares a travs de neurotransmisores colinrgicos y no colinrgicos (estos ltimos incluyen GRP y VIP). Adems de sus efectos en el pncreas, la CCK coordina la actividad de otros segmentos del tubo digestivo y rganos que drenan en l, como la contraccin

Contraccin

Secrecin acinar

Menor vaciamiento

Relajacin

Digestin y absorcin de protenas, carbohidratos y Ifpidos Equilibrio entre suministro de nutrimentos y capacidad de absorcin

Figura 4-2. Efectos mltiples de la colecistocinina (CCI<) en el complejo duodenal. La . CCK coordina el aporte de nutrimentos para equilibrarlo con la capacidad intestinal.

66 / CAPrTULO 4

de la vescula biliar (la funcin por la que esta hormona recibi su nombre), rdajacin dd esfnter de Oddi y disminucin de la morilidad dd estmago para retrasar d vaciamiento gstrico y controlar as d ritmo de suministro de los nutrimentos parcialmente digeridos a los segmentos ms distales dd intestino. Esta ltima actividad permite equilibrar la disponibilidad luminal de nutrimentos con la capacidad de digestin y absorcin dd intestino delgado. Por ltimo, la CCK puede modificar la actividad de otros reguladores neurohumorales en forma sinrgica. Un hecho notable es que mientras la CCK es por s misma un agonista dbil de la secrecin de bicarbonato en los conductos pancreticos, potencia en buena medida d efecto de la secretina en este mecanismo de transpone. En consecuencia, durante la respuesta integ~da a una comida es probable que la capacidad de la secretina para inducir la secrecin pancretica de bicarbonato se amplifique porque tiene lugar sobre d fondo de cieno "tono" de colecistocinina. La CCK afecta en panicular la secrecin acinar. Por consiguiente, durante la respuesta inicial a una comida (fases ceflica y gstrica), las secreciones pancreticas tienen volumen bajo con alta concentracin de enzimas y precursores enzimticos. La administracin intravenosa de CCK en cantidad equivalente a la concentracin posprandial reproduce la produccin de enzimas pancreticas, pero no de bicarbonato. Esta situacin debe contrastarse con el flujo secretor que ocurre en la fase intestinal, en d cual participa la secretina, como se explica ms addante.
FACTORES QUE INDUCEN LA UBERACIN DE COLECISTOCININA

La colecistocinina se sintetiza y almacena en clulas endocrinas localizadas sobre todo en el duodeno; en algunos textos se las denomina clulas "1" (fig. 4-3). El control de la liberacin de CCK se halla bajo una regulacin estricta para cubrir

o o
CORRIENTE SANGUrNEA

o o

CCK

Figura 4-3. Mecanismos encargados de controlar la liberacin de colecistocinina (CCK) en las clulas duodenales 1. CCK-Rp, pptido liberador de CCK; ACh, acetilcolina; GRp, pptido liberador de gastrina. Las flechas continuas representan efectos estimulantes; las incontinuas indican inhibicin.

SECRECIONES PANCRETICA Y SALIVAL / 67

las necesidades corporales de la actividad biolgica de CCK. En parte, esto se logra con el efecto de dos factores de liberacin de CCK que tienen actividad luminal y que son pptidos pequeos. Uno de estos pptidos proviene de las clulas del duodeno y se conoce como pptido liberador de CCK (CCK-RP). Es probable que se libere a la luz como reaccin a nutrimentos especficos, incluidos cidos grasos y aminocidos con cadenas aromticas. El otro pptido luminal que controla la secrecin de CCK es el pptido monitor, producto de las clulas acinares pancreticas. Es probable que mecanismos neurales, entre ellos la liberacin de acetilcolina y GRP en la contigidad de las clulas acinares pancreticas durante la fase ceflica, medien la liberacin del pptido monitor; tambin recibe la mediacin de reflejos vagovagales subsiguientes durante las fases gstrica e intestinal de la respuesta a una comida. De igual manera, una ve:r. que el CCK-RP estimula la liberacin de CCK, tambin puede inducir la liberacin del pptido monitor mediante los mecanismos descritos antes para la estimulacin de la clula acinar. La importancia de contar con factores peptdicos que regulen la liberacin de CCK radica en su capacidad para equilibrar la secrecin pancretica de enzimas proteolticas con la necesidad de estas enzimas en la luz del intestino delgado. Cuando las protenas y oligopptidos de la comida llegan en grandes cantidades a la luz intestinal, compiten por la accin de la tripsina y otras enzimas proteolticas, lo que significa que el CCK-RP y el pptido monitor se degradan con lentitud. Por lo tanto, se sostiene la liberacin de CCK, lo que da lugar a una mayor secrecin de proteasas y otros componentes del jugo pancretico. Por otro lado, una ve:r. que la comida se digiri y absorbi por completo, el CCK-RP yel pptido monitor se degradan por accin de las proteasas pancreticas. Esto concluye la liberacin de CCK, con la reduccin marcada consecuente de la secrecin de enzimas pancreticas. Este mecanismo de retroalimentacin para controlar la liberacin de CCK, y a su ve:r. la secrecin pancretica, puede demostrarse en animales en los que los jugos pancreticos se desvan de la luz intestinal. En estos experimentos, la liberacin de CCK como respuesta a los cidos grasos o aminocidos se potencia y prolonga, lo que parece reflejar la persistencia del pptido liberador de colecistocinina.

Funcin de la secretina
El otro regulador principal de la secrecin pancretica es la secretina, que se libera de las clulas S en la mucosa duodenal. Cuando el bolo alimentario llega al intestino delgado proveniente del estmago, el volumen de secreciones pancreticas aumenta con rapide:r., cambia de un lquido rico en protenas, pero en bajo volumen, a una secrecin voluminosa en el que las enzimas estn presentes en menor concentracin (aunque en cantidades absolutas mayores, lo cual refleja la accin de la CCK y los efectores neurales en la secrecin de las clulas acinares). A medida que aumenta el ritmo secretor, tambin lo hacen el pH y la concentracin de bicarbonato de los jugos pancreticos, con un descenso recproco de la concentracin de iones cloro (fig. 4-4). Estos ltimos efectos en la composicin del jugo pancretico tienen la mediacin sobre todo de un agente endocrino, la secretina. La respuesta secretora posprandial de bicarbonato puede reproducirse con la administracin intravenosa de secretina, en particular si se aplica con una dosis baja de CCK que potencie la secrecin de los conductos, como se explic antes.

68 / CAPrTULO 4

pH7.2 160 140 ~ O'"

pH8.0

Na+

.
'0

Q)

120

HC03-

e -o 100

1: Q)
O

e
e o
(,)

80 60 40 20 O 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 CIK+

1.4

Velocidad de flujo (mVmin)

Figura 4-4. Composicin inica del jugo pancretico en funcin de su velocidad de flujo. Ntese que el jugo pancretico se vuelve alcalino con los (ndices de secrecin elevados.

FACTORES QUE INDUCEN LA LIBERACiN DE SECRmNA

Puede considerarse que las clulas S de la mucosa duodenal funcionan como medidores de pH y perciben la acidez del contenido luminal (fig. 4-5). Conforme el pH disminuye debido a la entrada del contenido gstrico, se libera secretina de las clulas S y se desplaza por la sangre para unirse con los receptores en las clulas de los conductos pancreticos, as como las clulas epiteliales que recubren los conductos biliares y el duodeno mismo. A su vez, estas clulas se estimulan para secretar bicarbonato a la luz duodenal, lo que provoca un aumento del pH que al final anula la liberacin de secretina. El pncreas tiene la respuesta secretora de bicarbonato ms importante en trminos cuantitativos, aunque la capacidad de las clulas epiteliales del duodeno para secretar bicarbonato puede ser esencial para protegerlas del cido gstrico, sobre todo en la primera parte del duodeno, proximal respecto del sitio de entrada del jugo pancretico y la bilis. En realidad, los pacientes que sufren lceras duodenales tienen niveles demasiado bajos de secrecin duodenal de bicarbonato, tanto en reposo como durante la respuesta a la acidificacin luminal.

I Estr90 I
. Acido.....- - - - - - HC03-

I Dutno I
Secretina-------......I

Figura 4-5. Funcin de la secretina. Esta hormona se libera del duodeno como respuesta al pH bajo y se desplaza por la corriente sangurnea para inducir la secrecin de bicarbonato en los conductos pancreticos (asr como en los conductos biliares y la mucosa duodenal, que no se muestran), lo que neutraliza el cido gstrico en la luz duodenal.

SECRECIONES PANCRETICA Y SALIVAL / 69 Al parecer, el umbral para la liberacin de secretina es el pH luminal menor de 4.5. An se desconoce el mecanismo por el cual las clulas S perciben el cambio en la acidez luminal y si la liberacin de secretina requiere un factor liberador peptdico o una sefial de las terminaciones nerviosas sensoriales de la mucosa, o ambas cosas. Sin embargo, aunque en estudios experimentales se ha demostrado que algunos componentes de la comida, como los cidos grasos, inducen la liberacin de secretina, la respuesta al cido parece ser la de mayor importancia fisiolgica. Los sujetos incapaces de secretar cido gstrico (aclorhdricos), sea por alguna enfermedad, la administraCin de inhibidores de la bomba de protones o porque se neutraliza el contenido gstrico con el suministro de bicarbonato, no liberan secretina despus de una comida, sin importar cul sea el tipo de alimentos consumidos.

BASES CELULARES DE LA SECRECiN PANCREATICA


Clulas acinares Las acinares pancreticas son clulas secretoras tpicas que sintetizan los componentes
proteicos del jugo pancretico y los empacan en grnulos de cimgeno que se almacenan en el polo apical de la clula. El contenido de estos grnulos se descarga en la luz del acino mediante un proceso de exocitosis compuesta cuando la clula recibe las sefiales neurohumorales apropiadas. Despus de una comida se sintetizan con rapidez ms enzimas pancreticas y se empacan de nueva cuenta en grnulos; el proceso tarda menos de una hora y deja a la clula lista para responder a la siguiente comida. Hay indicios de que el proceso sinttico sufre la regulacin de CCK y tambin de otras hormonas, como la insulina. Las enzimas pancreticas se sintetizan con un segmento peptdico sefial en el extremo N que las dirige al aparato de Golgi y la va secretora; tal vez prevenga tambin el acceso de estas protenas al citosol celular, donde seran nocivas. Las diversas protenas pancreticas se mezclan dentro de un grnulo de cimgeno determinado, por lo que las proporciones relativas que se liberan casi siempre reflejan los ndices relativos de la sntesis inicial. En el largo plazo, el ndice de sntesis de las clases especficas de enzimas puede regularse como respuesta a los cambios en la dieta. Por ejemplo, un aumento de la proporcin de caloras obtenidas de carbohidratos conduce al final a una mayor expresin de amilasa en proporcin al total de enzimas pancreticas. Se producen cambios correspondientes en las enzimas hidrolticas para la digestin de cado uno de los tipos principales de nutrimentos (carbohidratos, grasas y protenas) comoreaccin a la mayor o menor ingestin de ellos. Las clulas acinares expresan receptores para CCK en la membrana basolateral, adems de reguladores neurales de la secrecin, como acetilcolina, GRP y VIP (fig. 4-6). Los receptpres CCK-A y muscarnicos M3 median los efectos de CCK y acetilcolina, respectivamente. Todos los receptores para los principales secretagogos pancreticos son miembros de la familia de receptores unidos con protenas G y se vinculan con varios efectores como la fosfolipasa C y la ciclasa de adenilato. En general, la va con mayor imponancia cuantitativa para la secrecin acinar es la dependiente de fosfolipasa C, que utilizan los receptores para CCK, acetilcolina y GRP, e induce aumento del calcio citoplsmico. La va de sefializacin dependiente de AMP cclico (cAMP) tiene una funcin subsidiaria o modificadora. Durante la activacin de las clulas acinares del pncreas muchas protenas cambian su estado de fosforilacin. Se presupone que las cinasas de protenas y fosfatasas,

70 / CAPITULO 4
Enzimas lavadas al duodeno por la secrecin de los conductos

Fosforilacin de las proternas estructurales y reguladoras

BASOLATERAL

APICAL

Figura 4-6. Receptores de la clula acinar pancretica y regulacin de la secrecin. La flecha gruesa indica que las vras de sealizacin dependientes del calcio tienen el papel ms prominente en la secrecin enzimtica. Vlp, polipptido intestinal vasoactivo; GRp, pptido liberador de gastrina; ACh, acetilcolina; CCK, colecistocinina. que se activan por efecto del calcio o el cAMp, median estos cambios; en este grupo se incluyen la cinasa de protena dependiente de calmodulina, cinasa de protena y cinasa de protena A. El cambio de la fosforilacin de las protenas estructurales y reguladoras, en especial las del citoesqueleto, induce el movimiento de los grnulos de cimgeno hacia el polo apical de la clula y su fusin final con la membrana plasmtica apical. Los efectos en el citoesqueleto incluyen disolucin de una red rica en actina en el polo apical de la clula que puede limit~ el acceso de los grnulos a la membrana en estado de reposo. Los fenmenos de fusin tambin incluyen la interaccin de protenas especficas llamadas SNARE, que permiten la identificacin de las vesculas destinadas a fusionarse con la membrana apical en los sitios blanco. Tambin se presume que los fenmenos de sealizacin que 'se originan en los receptores para secretagogos regulan la sntesis de enzimas pancreticas y el crecimiento de las clulas acinares. Los detalles precisos de esta regulacin an son tema de activa investigacin, pero es posible que intervenga la comunicacin entre los receptores para secretagogos vinculados con protena G y los receptores para factores de crecimiento comunes, que emiten seales mediante las cinasas de tirosina y cinasas de protena activadas por mitgeno, capaces de regular en forma directa a los factores de trascripcin nuclear.

Clulas de los conductos


En contraste cC;n las clulas acinares que secretan sus productos caractersticos mediante un proceso de exocitosis de grnulos, las clulas de los conductos que aportan lquido y bicarbonato al jugo pancretico son clulas epiteliales polarizadas tpicas que realizan

SECRECIONES PANCRETICA Y SALIVAL / 71

transporte inico vectorial mediante la activacin cooperativa de protenas transportadoras de membrana localizadas en los polos apical y basolateral. Como sucede en otras partes del rubo digestivo, mientras la secrecin exoctica se efecta en especial por seftales dependientes del calcio, en tanto que el cAMP tiene una funcin moduladora, los fenmenos de transporte en la membrana que permiten la secrecin en los conductos dependen sobre todo del cAMP; el calcio tiene una accin subsidiaria. Como se ha seftalado ya, el estmulo primario para la secrecin en las clulas de los conductos es la secretina, que se une con un receptor basolateral que se vincula con la ciclasa de adenilato mediante una protena G. El blanco primario del cAMP generado por esta va es la cinasa de protena A, la cual fosforila al canal del cloro CFTR localizado en la membrana apical de la clula. Este canal permite la salida de iones cloro, los cuales se intercambian por bicarbonato a travs de un intercambiador cloro/bicarbonato apical para posibilitar el movimiento de iones bicarbonato a la luz del conducto (fig. 4-7). El agua y los iones sodio fluyen por vas paracelulares como respuesta al gradiente electroqumico a travs del epitelio. Existe evidencia que sugiere que el mismo canal CFTR podra ser permeable a los iones bicarbonato en ciertas circunstancias. El bicarbonato necesario para el mecanismo de transporte proviene de dos fuentes. Una parte se genera dentro de la clula por actividad de la anhidrasa carbnica que convierte el agua y el dixido de carbono en un ion bicarbonato y un protn. Este protn se recicla en la porcin baso lateral de la clula a travs de un intercambiador de sodio-hidrgeno, tal vez NHE-I, para mantener el pH intracelular en lmites fisiolgicos. Los protones tambin pueden reciclarse mediante una bomba que los coloca en vesculas que ms tarde se fusionan con la membrana basolateral en un proceso anlogo al que se emplea para reciclar los iones de bicarbonato en la clula parietal con actividad secretora (vase cap. 3). La segunda fuente de iones bicarbonato es la captacin de la corriente sangunea mediante un cotransportador basolateral de sodio-bicarbonato (NBC) que aprovecha la concentracin intracelular baja de sodio establecida por una ATP-asa basolateral de sodio-potasio. Es probable que al menos una parte del bicarbonato
LUZ DEL CONDUCTO
CO2 +H20 IC HC03 Intercambiador de CI-/HC0 3

BASOLATERAL

,.A

-~~-H+

~HC03 + H+ ___~-+-.

_____

-~"'r"--- Na+

NHE-1

.-~-- 2HCOi
_~"'I"'-_ _ Na+
3Na+

NBC

"---....,.a.....---

Na+, K+ ATP-asa

Canal del K+

Figura 4-7. Vras de transporte inico presentes en las clulas de los conductos
pancreticos. C.A., anhidrasa carbnica; NHE-1, intercambiador 1 de sodio/hidrgeno; NBC, cotransportador de sodio-bicarbonato.

72 / CAPrTULO 4
sanguneo provenga de la "marea alcalina" que es un producto intermediario de la secreci6n cida del est6mago. Por consiguiente, el sistema digestivo mantiene un reciclaje efectivo de los equivalentes de cido y base a fin de realizar los procesos necesarios para la digesti6n y absorci6n de nutrimentos sin afectar el estado acidobsico del cuerpo en general. Se desconoce la contribuci6n relativa de la anhidrasa carb6nica y NBC para proporcionar los iones de bicarbonato. No obstante, es probable que el cotransportador NBC, que capta dos iones de bicarbonato por cada uno de sodio, tenga el papel principal en los seres humanos que son capaces de secretar grandes cantidades de bicarbonato cuando la estimulaci6n pancretica llega al nivel mximo. Como esta isoforma de NBC genera una carga elctrica, su actividad no s610 se impulsa por el gradiente de sodio a travs de la membrana basolateral, sino tambin por el potencial de membrana. Por lo tanto, la abertura del canal CFTR del cloro, que acta para despolarizar la clula, impulsa la captaci6n de bicarbonato de manera secundaria a travs del cotransportador NBC. La CCK puede potenciar la respuesta a la secretina para la liberaci6n de bicarbonato sin que por s misma sirva como un estmulo potente independiente del mecanismo de transporte. De igual manera, la acetilcolina potencia la secreci6n en los conductos, lo que explica el hecho de que la secreci6n de bicarbonato se atene un poco en sujetos sometidos a vagotoma. No se comprenden bien los mecanismos intracelulares por los cuales la CCK y la acetilcolina intensifican la secreci6n de bicarbonato inducida por secretina, pero se presupone que implica aumentos del nivel citoplsmico de calcio, como inducen estos agonistas en otros tipos celulares. Algunos estudios sugieren la presencia de un canal accesorio para el cloro en las clulas de los conductos que es sensible a los cambios de las concentraciones citoplsmicas de calcio y podra contribuir a proporcionar el cloro necesario para el intercambio por bicarbonato. El bicarbonato transpohado por las clulas de los conductos, junto con la secreci6n de lquido que impulsa este mecanismo de transporte, es esencial para lavar los componentes proteicos del jugo gstrico hacia la luz intestinal. Adems, la naturaleza alcalina de esta secreci6n es crucial para neutralizar el cido gstrico. N6tese que las enzimas digestivas pancreticas alcanzan su actividad 6ptima en un pH neutro, a diferencia del pH cido ideal para la pepsina gstrica.

FISIOPATOLOGfA PANCREATICA y CORRELACIONES CLfNICAS


Las enzimas hidrolticas secretadas por el pncreas se producen en cantidades mucho
mayores a las necesarias para digerir los nutrimentos normales ingeridos. Se calcula que la producci6n pancretica de enzimas debe caer a menos de 10 de lo normal para que se perciban efectos. Por consiguiente, la insuficiencia pancretica es relativamente rara; pese a ello, puede ocurrir en condiciones especficas y se manifiesta por mala digesti6n y absorci6n. La absorci6n de grasas casi siempre es la primera en afectarse por las alteraciones de la producci6n pancretica de enzimas y bicarbonato, tal vez por un suministro relativamente limitado de lipasa y porque la lipasa pancrtica es ms sensible a la desactivaci6n por el pH bajo. En consecuencia, la esteatorrea, o presencia de grasa en las heces, puede ser un signo temprano de disfunci6n pancretica.

SECRECIONES PANCRETICA y SAUVAL / 73

Fibrosis qustica
Con base en la descripcin de los mecanismos que subyacen a la secrecin de bicarbonato en los conductos pancreticos, no debe resultar sorprendente que la funcin pancretica se altere en la fibrosis qustica, un trastorno gentico en el que las mutaciones producen una funcin anormal del canal CFTR para el cloro. En realidad, la enfermedad recibe su nombre por las anormalidades histolgicas caractersticas que se reconocen en el pncreas de los pacientes afectados. Aunque la sntesis y secrecin de las enzimas pancreticas son normales en los sujetos con fibrosis qustica, la incapacidad relativa de los conductos para secretar bicarbonato y agua hace que las enzimas no puedan vaciarse en forma adecuada y pocas cantidades llegan a la luz intestinal. Adems, las enzimas que alcanzan la luz estn inactivas por la incapacidad para neutralizar el cido gstrico. Estos hallazgos resaltan la funcin de las clulas de los conductos para mantener la funcin pancretica normal. En verdad, en individuos con mutaciones graves de CFfR que causan disminucin marcada de la funcin del canal, la porcin exocrina del pncreas sufre una destruccin notoria durante la vida fetal por la accin de las enzimas proteolticas retenidas que se activan y dafian el tejido. Se dice que estos pacientes son "insuficientes pancreticos" y deben recibir complementos de enzimas pancreticas junto con anticidos para permitir la nutricin adecuada. Las personas con mutaciones ms leves conservan cieno grado de funcin pancretica, por 10 menos en edades tempranas, pero tienen mayor riesgo de desarrollar inflamacin del pncreas (pancreatitis) conforme crecen.

Pancreatitis
Adems de los sujetos que sufren fibrosis qustica, otros que experimentan retencin de enzimas pancreticas dentro de la glndula sufren consecuencias dolorosas por la autodigestin del tejido pancretico. Las secreciones pancreticas pueden retenerse dentro del rgano por alguna obstruccin (p. ej., un clculo que ocluye el conducto pancretico o un tumor maligno) o inflamacin del tejido, 10 que ocurre a menudo en individuos que abusan del alcohol. En virtud de la posibilidad de efectos nocivos de las enzimas pancreticas, en panicular las proteinasas como la tri psi na, el pncreas tiene varias lneas de defensa para minimizar la autodigestin en circunstancias normales, siempre que las enzimas no permanezcan en el sistema de conductos. Estos mecanismos de defensa incluyen el almacenamiento de las enzimas con mayor potencial nocivo (proteinasas, fosfolipasa A) en formas precursoras ina:tivas, que en condiciones normales no se activan hasta que llegan a sus sustratos en la luz intestinal. De igual manera, el pncreas secreta diversos inhibidores de tripsina de bajo peso molecular que pueden anragonizar una pequea cantidad de enzima activada de manera prematura. Por ltimo, la tripsina puede degradarse a s misma si se activa antes de llegar al intestino. En una forma de pancreatitis hereditaria, los pacientes expresan una molcula de tripsina mutada de tal modo que es resistente a la divisin por otras molculas de tripsina. En estas condiciones, si se rebasan las otras lneas de defensa, estos sujetos desarrollan lesin pancretica recurrente por la accin de la tripsina en los tejidos circundantes. Cuando el pncreas se lesiona, puede haber malabsorcin y mala digestin por la falta de actividad enzimtica en la luz. Estos sntomas pueden ocurrir sobre todo
~

{(!

74 I CAPiTULO 4
en la pancreatitis obstructiva, cuando el bloqueo de la secrecin enzimtica puede ser total. Adems, debido a la lesin del rgano, las enzimas pancreticas pueden derramarse a la circulacin, de donde habitualmente estn excluidas. La medicin de la amilasa srica es un marcador diagnstico sensible de lesin pancretica.

PRINCIPIOS BAslCOS DE LA SECRECiN SALIVAL


En este captulo se considera la secrecin salival por las analogas entre este proceso y la secrecin pancretica (fig. 4-8). La secrecin salival primaria se produce en los acinos y se modifica a medida que fluye por los conductos. Resulta instructivo comparar y contrastar estos dos procesos; la comprensin de uno permite el entendimiento del otro.

Funcin e importancia
La saliva tiene varios papeles en la fisiologa digestiva (cuadro 4-2). Su funcin principal es lubricar el alimento ingerido y as permitir la formacin de una porcin lisa y redondeada (conocida como bolo) que es adecuada para deglutir. Sin embargo, tambin realiza otras funciones. Por ejemplo, la capacidad de la saliva para solubilizar molculas de la comida permite que stas se difundan hasta las papilas gustativas de la lengua, donde afectan el apetito y la ingestin de alimento. Esto tiene un efecto en la funcin de los segmentos ms distales del tubo digestivo. Por ejemplo, mientras la masticacin de una sustancia blanda estimula cierto grado de secrecin gstrica,
Olfato Gusto Sonido Imgenes

Paraslmpticos

Ganglio submandibular

Ncleo salivatorlo del bulbo raqufdeo

e
Sueo Fatiga Temor

Aumento de secrecin salival por efectos en Secrecin aclnar Vasodilatacin

Figura 4-8. Regulacin de la secrecin salival por el sistema nervioso parasimptico. ACh, acetilcolina.

SECRECIONES PANCRETICA Y SALIVAL / 75


Cuadro 4-2. Constituyentes de la saliva y sus funciones.

Aga ------------------------------------Facllita-efgStoyia dlsolci de utrime~tos; --__________________________________________f~~~~~~: ~~ ~~~!~~i~!,_~:! ~~?~~ ______________ _


~!~~r~~~t~_______________________________~~~!~!i~ _e~~~!~~ ~t_~~i~~!~~~!~~ ____________ _

Constituyente

Fundones

Mucinas

Lubricacin

~_~~~~~ __________________________________~iJte_s!~_~ ~~_~I~i~?_~ _______________________ _

~!s~_z!,!,_a! !~~~!~~!~~,~~~___________________ ~r~!~~i~!,_ ~n_~~!,~!a!!~ ~~~~~_~ ~~9..uj~i~~_______ _

Factores de crecimiento epidrmico y nervioso

Se asume que contribuye al crecimiento y proteccin de la mucosa

se obtiene una respuesta mucho mayor cuando un sujeto mastica un alimento que considera sabroso. La secrecin salival tambin inicia el proceso digestivo. La saliva tambin ejerce funciones importantes en la defensa del husped. Contiene diversas sustancias antibacterianas que protegen la cavidad bucal de la colonizacin microbiana. La saliva posee un pH alcalino ligero; esta propiedad es importante para eliminar cualquier cido gstrico que regrese al esfago, lo que posibilita prevenir erosiones y lesiones esofgicas. Por ltimo, est claro que la saliva ayuda al habla, como sabe cualquiera que debi hacer una presentacin sin la ayuda de un vaso con agua.

Produdos secretorios salivales La saliva contiene varios solutos distintos. Las clulas acinares serosas aportan sobre
todo componentes proteicos, mientras que las clulas acinares mucosas secretan moco acuoso. Los componentes proteicos de la saliva incluyen enzimas digestivas. Por ejemplo, la saliva comienza la digestin de los carbohidratos por la accin de la amilasa salival. Esta ltima no es necesaria para la digestin adecuada del almidn en los adultos sanos, pero puede adquirir gran importancia en los recin nacidos, en los que hay un retraso del desarrollo normal en la expresin de la amilasa pancretica. Algunas especies tambin secretan una enzima lipasa en la saliva, aunque la existencia de una [pasa lingual en los seres humanos es motivo de controversia. En cualquier caso, las enzimas salivales se consideran "respaldos" que slo se necesitan para la digestin cuando se reducen otras fuentes. Por ejemplo, en pacientes con insuficiencia pancretica puede haber una regulacin en ascenso moderada de la sntesis de enzimas salivales. La saliva contiene sustancias esenciales para la proteccin del husped. La lisozima y otros pptidos antibacterianos limitan la colonizacin de la cavidad bucal por microbios. La lactoferrina secuestra el hierro, lo que inhibe el crecimiento de las bacterias que necesitan esta sustancia. La saliva tambin contiene cantidades considerables de 19A secretora que contribuye a la defensa inmunitaria. Adems, las glndulas salivales secretan varios factores de crecimiento que en apariencia contribuyen al crecimiento y reparacin de las clulas epiteliales y de otro tipo en sitios ms distales del tubo digestivo; destacan el factor de crecimiento nervioso y el factor de crecimiento epidrmico. En cuanto a sus funciones de lubricacin y solubilizacin, los componentes ms importantes de la saliva son las mucinas y el agua. Las molculas de mucina se relacionan con las producidas por el estmago y son grandes glucoprotenas con propiedades visco-

76 / CAPITuLO 4
elsticas. Sin embargo, el agua es el principal componente de la saliva y se secreta a gran velocidad. Con el riono mximo de secrecin, el volumen producido por las glndulas salivales puede ser mayor de 1 rnl/minlg de tejido glandular, por 10 que requiere altos ndices de flujo sanguneo para suministrar esta cantidad de lquido. Un adulto produce cerca de 500 mI de saliva al da en los tres pares de glndulas salivales mayores (partida, sublinguales y submandibulares), as como en las glndulas ms pequeas localizadas por toda la cavidad bucal y en la mucosa de los labios, lengua y paladar. La saliva tambin contiene diversos sol uros inorgnicos, incluidos calcio y fosfato, importantes para la formacin y mantenimiento de los dientes. La secrecin principal de los acinos salivales posee una composicin inica comparable a la del plasma. No obstante, a medida que la secrecin avanza por los conductos, la composicin se modifica por procesos de transporte activo, como se describe ms adelante.

ANATOMfA DE LA GLNDULA SALIVAL


Al igual que el pncreas, las glndulas salivales estn formadas por cmulos de acinos parecidos a racimos de uvas que drenan en un sistema de conductos intercalados e intralobulares (estriados) para llegar al fiflaI a los conductos interlobulares que drenan en la cavidad bucal. Los acinos individuales y los conductos relacionados con stos tambin estn rodeados por una vaina de miofibroblastos, clulas contrctiles que se presume importantes para proporcionar la fuerza hidrosttica que expulsa la saliva de la glndula; por lo tanto, contribuyen con los altos ndices de secrecin de los que es capaz este tejido. Las glndulas salivales tambin reciben inervacin simptica y parasimptica extensa. Las vas eferentes simpticas provienen del centro salival, adyacente al complejo vagal dorsal, mientras que las parasimpticas derivan de los ncleos salivatarios. Las glndulas salivales tambin tienen un suministro sanguneo bien desarrollado que puede sostener un flujo sanguneo ms de 10 veces ms alto, gramo por gramo, que el observado en el msculo esqueltico durante la contraccin activa.

Clulas acinares
A diferencia del pncreas, las diversas glndulas salivales tienen una estructura y funcin un poco heterogneas. Los acinos de la glndula partida, que drena en la parte superior de la boca a travs del conducto parotdeo, poseen slo clulas serosas, por 10 que se encargan de proporcionar los elementos proteicos de la saliva. En la glndula sublingual, bajo la lengua, predominan los acinos mucosos, aunque tambin hay acinos serosos dispersos. La glndula submandibular, bajo la mandbula, tiene una combinacin de acinos serosos y mucosos. En esta glndula, un acino puede contener clulas serosas y mucosas.

Clulas del conducto


A medida que la saliva sale de los acinos, pasa por el s.~stema de conductos. Los conductos intercalados, vinculados en forma directa con los acinos, sirven sobre todo para llevar la saliva fuera de los acinos y prevenir el reflujo. Por otro lado, las clulas de los conductos intralobulares estriados son clulas epiteliales polarizadas con funciones especializadas de transporte, anlogas a las de los tbulos renales. Adems, las clulas epiteliales de los conductos intralobulares tienen uniones intercelulares hermticas que limitan de forma notoria la permeabilidad de este segmento de la glndula en relacin con el acino que permite las fugas.

SECRECIONES PANCRETICA Y SALIVAL / 77

REGULACiN DE LA SECRECiN SALIVAL


Regulacin neural

Las glndulas salivales son inusuales entre los componentes del sistema digestivo porque al parecer su. regulacin tiene la mediacin slo de vas neurocrinas, por lo menos en el corto plazo. No se ha demostrado que las principales hormonas gastrointestinales ejerzan algn efecto sobre la secrecin salival y hay ms bien cierta evidencia de la contribucin de mediadores paracrinos esenciales, cuando menos en el corto plazo. Sin embargo, las hormonas tienen efectos crnicos en la composicin de la saliva. El ejemplo ms notable es el de la aldosterona, que en concordancia con su efecto en otros epitelios transportadores aumenta la capacidad de los conductos salivales para absorber iones sodio. Adems de depender de la regulacin neural, las glndulas salivales son inusuales porque tienen una regulacin positiva por ramas parasimpticas y simpticas del sistema nervioso autnomo. Esto contrasta con las funciones recprocas de las regulaciones parasimptica y simptica que se observan en la mayor parte de los dems sitios del cuerpo. No obstante, la regulacin del ritmo y composicin de la secrecin de mayor importancia cuantitativa tiene lugar por las vas parasimpticas; las eferentes simpticas slo poseen un papel modificador secundario.
REGULACiN PARASIMPATICA

Los nervios que forman parte del sistema nervioso parasimptico son cruciales para iniciar la secrecin salival y sostener los altos ndices de secrecin. Estos nervios se originan en el ncleo salivatorio del bulbo raqudeo y reciben informacin de centros superiores que integran los requerimientos fisiolgicos y fisiopatolgicos. Los reflejos condicionados, como los olfatorios y gustativos, as como los reflejos de presin transmitidos de la cavidad bucal misma, ejercen una estimulacin intensa de las seales parasimpticas, mientras que la fatiga, sueo, temor y deshidratacin suprimen esta neurotransmisin a las glndulas salivales. En condiciones patolgicas, la sensacin de nusea propaga otro estmulo importante para el control parasimptico de la secrecin salival. La nusea estimula la salivacin, tal ve:z. para proteger la cavidad bucal y el esfago de los efectos nocivos del cido gstrico y otro contenido intestinal regurgitados. La estimulacin parasimptica de las glndulas salivales tiene la mediacin de la acetilcolina que acta en los receptores muscarnicos. Adems de los efectos sobre las clulas acinares y los conductos de las glndulas, la inervacin parasimptica produce dilatacin de los vasos sanguneos que irrigan la glndula, lo que proporciona el lquido y los elementos metablicos necesarios para sostener los altos ndices de secrecin.
REGULACiN slMPAnCA

Los nervios simpticos que pasan por el ganglio cervical superior tambin terminan en las glndulas salivales. No se presupone que estos nervios sean capaces de iniciar o sostener la secrecin de manera independiente, pero pueden potenciar los efectos de la regulacin parasimptica mediante la liberacin de noradrenalina y la activacin de los receptores adrenrgicos beta en las clulas de los acinos. La inervacin simptica tiene un efecto bifsico en el flujo sanguneo de las glndulas. Al principio, los receptores adrenrgicos alfa de la vasculatura inducen vasoconstriccin. Sin embargo, como las glndulas mismas liberan sustancias vasodilatadoras, el flujo san-

78 / CAP(TULO 4

guineo aumenta sobre los niveles en reposo. Estas sustancias vasodilatadoras incluyen calicrena, la cual induce un aumento de los niveles locales de bradicinina. Pese a ello, an no se comprenden bien las seales ms intensas al sistema simptico que tienen efectos en la secrecin salival por esta va; es probable que intervengan reflejos locales que se originan en la cavidad bucal. Tambin se cree que la inervacin simptica estimula respuestas motoras que ayudan a expulsar la saliva de la glndula.

BASES CELULARES DE LA SECRECiN SALIVAL


Clulas acinares Las clulas acinares liberan su contenido de protenas y moco mediante un proceso de exocitosis, tal y como se describi en relacin con la liberacin enzimtica a partir de los
grnulos de cimgeno en los acinos pancreticos. Estas respuestas incluyen movilizacin del calcio intracelular corriente abajo del receptor muscarnico para acetilcolina. Las clulas acinares tambin secretan de modo activo iones cloro, bicarbonato y potasio hacia la secrecin salival primaria. Como los acinos tienen fugas relativas, el sodio y el agua siguen una va paracelular a travs de las uniones intercelulares hermticas, por lo que la secrecin inicial es isotnica y tiene composicin inica comparable a la del plasma.

Clulas del conducto


Como se explic respecto del pncreas, la funcin de las clulas del conducto en las glndulas salivales consiste en modificar la composicin de la saliva a su paso por los conductos. La composicin inica de la saliva cambia conforme aumenta la velocidad del flujo (fig. 4-9). Con ndices bajos de secrecin, la saliva es hipotnica en cuanto al plasma y tiene concentraciones ms altas de potasio que de sodio, al contrario de la situacin plasmtica. La concentracin de cloro es mucho menor
160 140

~
Q)

120
Na+
HCO

.. 100
e -o
'(3

'E Q)
e
o

e
o

80 60 40 20
O

()

cr
K+

2 3 Flujo de saliva (ml/mln)

Figura 4-9. Composicin inica de la saliva en funcin de su velocidad de flujo. Ntese


que la saliva se vuelve menos hipotnica a medida que aumenta la velocidad de flujo.

SECRECIONES PANCRETICA Y SAUVAL / 79

que la del plasma. Estos cambios del contenido inico se producen por fenmenos de transporte activo que ocurren en las clulas del conducto (fig. 4-10). El sodio y el cloro se resorben a travs de la membrana apical a cambio de protones y bicarbonato, respectivamente. Los protones se reciclan para transferir el potasio a la luz del conducto. En la membrana basolateral, la fuerza impulsora para la captacin de sodio la proporciona una ATP-asa de sodio-potasio y un canal para potasio aporta el potasio para secretario hacia la saliva. Como el epitelio del conducto tiene una permeabilidad pasiva baja, el agua no puede cruzar a travs de las uniones intercelulares hermticas con la rapidez suficiente a ritmos moderados de secrecin salival para mantenerse al paso con la resorcin activa de sodio y cloro, por lo que la saliva se vuelve hipotnica. Adems, debido a la secrecin de bicarbonato hacia la luz sin un protn acompaante, el pH de la saliva aumenta en forma progresiva a lo largo del conducto, se eleva hasta cerca de 8 cuando la saliva entra a la boca en condiciones con flujo estimulado. Con ndices de secrecin salival muy altos, las concentraciones de sodio y potasio se parecen ms a las del plasma. La concentracin de cloro tambin aumenta a medida que se eleva la velocidad de flujo de la saliva. Estos cambios de la composicin se deben al hecho de que el tiempo de residencia de la saliva en los conductos es demasiado corto para que las clulas puedan modificar en gran medida la composicin salival, sobre todo cuando la saliva se impulsa con la actividad contrctil

LUZ DEL CONDUCTO

BASOLATERAL

Intercambiador CI-/HCOi

HCOi

cr
3Na+

cr -----------Na+ NHE H+ H+ Intercambiador H+/K+ K+ K+ 2K+ Na+, K+ ATP-asa

Las uniones intercelulares hermticas limitan la resorcin osmtica de agua

Figura 4-10. Vras de transporte inico en las clulas epiteliales del conducto
salival.

80 / CAPITULO 4
de los miofibroblastos circundantes. Por lo tanto, cuando los ndices de secrecin son altos, la saliva representa ms la secrecin acinar.

FISIOPATOLOGrA SALIVAL Y CORRELACIONES CLrNICAS


Xerostoma
La xerostoma, literalmente "boca seca", es el nombre que se le concede a varios trastornos en los que disminuye la secrecin salival. Aunque la xerostoma puede ser congnita o resultado de un proceso autoinmunitario dirigido contra las glndulas salivales (sndrome de Sjogren), con frecuencia la causa es yatrgena y se produce como efecto colateral de varios tipos de frmacos (antidepresivos, psicotrpicos y antihipertensivos) o a causa de la radiacin de la cabeza y cuello para tumores malignos. Este trastorno tiene varias consecuencias negativas que pueden predecirse con base en las funciones de la saliva explicadas antes. Por consiguiente, los pacientes con disminucin de la secrecin salival tienen menor pH bucal relacionado con caries dentales y erosiones esofgicas; dificultad para lubricar y deglutir los alimentos, lo que causa deficiencias nutricionales; e infecciones oportunistas como consecuencia de la alteracin de las defensas del husped. Este complejo sintomtico angustiante puede causar por s mismo depresin.

CONCEPTOS CLAVE
La secrecl6n pancredtlca permite la digesti6n de una comida,

Los acinos pancreticos aportan enzimas, mientras que los conductos proporcionan lIquido; los principales reguladores de cada tipo celular son la colecistocinina y la secretina, respectivamente.

La secrecin pancretica se inicia durante la fase ceflica, pero es ms abundante " ' cuando la comida se halla en el duodeno

....(l)f El pncreas tiene varias /(neas de defensa para protegerlo de la autodigestin.


" ' Cuando estas lIneas fallan se produce la pancreatitis.
~

La secrecl6n salival comparte varias similiWdes con la secreci6n pancredtica,

La secrecin salival tiene sobre todo la mediacin de se.ales parasimpticas que se originan en centros cerebrales superiores. La regulacin hormonal es mucho menos importante. .

SECRECIONES PANCRETICA Y SALIVAL / 81

4-1.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

Un nio de cuatro aos de edad acude con el pediatra para una evaluacin por falta de progreso y diarrea frecuente caracterizada por heces plidas, voluminosas y ftidas. Se miden las concentraciones de cloro en el sudor y se encuentran elevadas. Cul es el producto pancretico que se libera en cantidades insuficientes y la causa ms probable de la aparente malabsorcin de grasas en este individuo? A. Lipasa B. Procolipasa C. Pptido monitor D. Colecistocinina . E. Bicarbonato 4-2 En un experimento se obtienen registros de la actividad elctrica en los nervios aferentes que se originan en la mucosa del intestino delgado durante la perfusin luminal secuencial con solucin salina, una solucin de caselna hidrolizada y una solucin de caselna intacta. Los Indices de emisiones neuronales aumentan en gran medida durante el tercer perlado. Lo ms probable es que las emisiones de estos nervios se estimulen por un incremento de la concentracin mucosa de la siguiente sustancia. A. Gastrina B. Secretina C. Somatostatlna D. Acetilcolina E. Colecistocinina 4-3. Un varn de 50 aos de edad con antecedente de abuso de alcohol se presenta en la sala de urgencias con dolor abdominal, clico intenso y fiebre. Una prueba sanguInea revela aumento de los niveles de ami/asa srica y un estudio endoscpico muestra estrechamiento del conducto pancretico. Es probable que el dolor sea atribuible a la activacin prematura de las enzimas pancreticas, capaces de digerir los nutrimentos siguientes: A. Triglicridos B. Fosfollpidos C. Protelna D. Almidn E. Acidos nucleicos 4-4. Un investigador realiza un estudio sobre la regulacin de la secrecin salival en un grupo de voluntarios normales en varias condiciones. Cul de las situaciones siguientes se relaciona con los menores ndices de secrecin? A. Masticar goma de mascar B. Someterse a un examen dental fingido C. Sueo D. Exposicin a un olor nauseabundo E. Condiciones en reposo de control

82 I CAP(TULO 4
4-5. Una paciente de 50 aos que sufri varios aos por sequedad ocular secundaria a la produccin insuficiente de lgrimas se refiere al gastroenterlogo para evaluacin de pirosis crnica. El examen endoscpico revela erosiones y cicatrizacin de la parte distal del esfago, justo por arriba del es"nter esofgico inferior. Cul es el componente salival cuya produccin insuficiente contribuye a la lesin de este tejido? A. Lactoferrina B. Moco C. IgA D. Bicarbonato E. Ami/asa

L.:~.;:~~~";'

LECTURAS SUGERIDAS
Owyang c. ehronic pancreatiris. En: Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz N, Laine 1--, Owyang e, PoweU DW, eds. Textbook ofGastromterology. 4th ed. Philadclphia: Lippincott Williams and Wtlkins: 2003:20612090. Owyang e, Logsdon eD. New insights into neurohumoral regulanon of pancreanc secretion. Gastromterology. 2004: 127:957-969. . Owyang e, Williams JA. Pancreanc secrenon. En: Yamada T. Alpers DH, Kaplowitz N, Laine 1, Owyang e, Powell DW, eds. Textbook ofGastromterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins: 2003:340-365. Pedersen AM, Bardow A, Jensen SB, Nauntofte B. Saliva and gastrointestinal functions of taste, mastication, swallowing and digestion. Oral D. 2002:8:117-129. Soleimani M, Ulrich eD, 2nd. How cystic fibrosis affects pancreatic duetal bicarbonate seeretion. Med G/in
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Absorcin y secrecin de agua y electrlitos

OBJETIVOS
~

Comprender la importancia fisiolgica de la regulacin del contenido luminal de agua y el equilibrio diario de liquido. ~ Describir la anatom/a funcional del epitelio intestinal que le permite funcionar como regulador del movimiento de liquido. ~ Superficie ~ Definir las v/as por las que pueden transferirse los eledrlitos a travs de las barreras epiteliales. ~ Transporte activo y pasivo. ~ Transporte transcelular y paracelular. ~ Describir cmo se dispone un conjunto limitado de v/as de transporte de membrana para ensamblar los mecanismos de transporte transepitelial. ~ Identificar las principales v/as de transporte eledrolltico de los intestinos delgado y grueso, as/ como sus mecanismos intracelulares de regulacin. ~ Identificar la forma en que los elementos subepiteliales y otros sistemas reguladores influyen en la funcin epitelial de transporte. ~ Definir las principales alteraciones patognicas del transporte intestinal de eledrlitos y sus consecuencias. ~ Enterotoxina termoestable de E. col como ejemplo de mimetismo molecular. ~ Comprender cmo se integra la funcin de transporte con la motilidad intestinal.

PRINCIPIOS BSICOS DEL TRANSPORTE INTESTINAL DE LIQUIDO


Funcin e importancia El intestino est diseado para permitir la asimilacin de nutrimentos. Como se necesitan reacciones qumicas para digerir los nutrimentos en componentes que puedan absorberse a travs del epitelio intestinal, se requiere un ambiente lquido para sostener estas reacciones. En consecuencia, es esencial controlar la cantidad de lquido que se halla en la luz intestinal para asegurar una funcin normal. Este ambiente lquido permite el contacto de las enzimas digestivas con las partculas de alimento y tambin la difusin de los nutrimentos digeridos a su sitio final de absorcin. Adems; la fluidez del contenido intestinal hace posible su trnsito por todo lo largo del tubo digestivo sin daar el epitelio que lo recubre.

83

84 / CAPrTULO 5

Por lo tanto, el control de la fluidez luminal es primordial para la funcin gastrointestinal. En realidad, el intestino emplea grandes volmenes de lquido todos los das durante la digestin y absorcin de las comidas. Aunque parte de este lquido proviene de las bebidas y el alimento mismo, la mayor parte la aportan el intestino y los rganos que drenan en l. La carga diaria de lquido ' vara un poco segn sean los tipos de alimentos y bebidas que se ingieran, pero en los adultos normales se aproxima a nueve litros (fig. 5-1). Es obvio que en estado de salud este volumen no se pierde con las heces, sino que el intestino lo recupera para evitar la deshidratacin. La mayor parte del lquido se resorbe en el intestino delgado junto con los nutrimentos, aunque el colon es ms eficiente para conservar
, Ingestin oral 2000 mi

Saliva _---,.1 500 mi Jugo gstrico 2500 ml....----....


'Bilis

500 mi

Jugo pancretico 1500 mi

Secrecin intestinal 1 000 ml_---~

Absorcin en intestino delgado 7000ml


(78%)

Absorcin colnica _ _ _ _ ___.... 1900 mi (21%)

Heces 100 mi (1%)

Figura 5-1. Equilibrio diario de agua en el tubo digestivo del adulto sano. La cantidad de ingestin oral vara segn sean los tipos de comidas consumidas. Ntese que incluso en estado de salud existe un flujo secretor significativo de lquido en el intestino. (Con autorizacin de Barrett y Dharmsathaphorn, Transport of water and electrolytes in the gastrointestinal tract: physiological mechanisms, regulation and methods for study. En: Narins RG, ed.Maxwell and Kleeman's Clin;cal D;sorders of Fluid and Electrolyte Metabolism. 5th ed. New York, 1994.)

ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRUTOS / 85

el lquido y capta casi 900/0 del lquido que recibe. Adems, los intestinos delgado y grueso tienen una gran capacidad de reserva para la absorcin; slo cuando sta se rebasa se pierde agua por va fecal y se manifiesta en la forma de diarrea. Por ltimo, en condiciones normales el intestino no es el principal determinante de la homeostasis corporal total de lquido y electrlitos; esta funcin es propia de los rifiones. Pese a ello, como grandes volmenes de lquido pueden entrar y salir del intestino, sobre todo en caso de enfermedad, las anormalidades del transpone de lquido en el intestino pueden causar desajustes graves en el equilibrio corporal de lquido.

Eledrlitos
El sitio donde se controla el movimiento intestinal de lquido es el epitelio. Las clulas epiteliales tienen varias propiedades especializadas que les permite controlar el movimiento del lquido. El elemento ms imponante son las uniones intercelulares hermticas que limitan el flujo pasivo de solutos y el reflujo de stos una vez que se secretan o absorben. En realidad, a pesar de los grandes volmenes que se mueven hacia y desde el intestino, el agua se transporta en forma pasiva a travs del epitelio intestinal como respuesta a los gradientes osmticos establecidos por el transpone activo de los electrlitos y otros solutos. Adems, existe poca evidencia que sugiera una participacin importante de los canales de acuaporina para agua en el movimiento de sta por el epitelio intestinal; en lugar de ello, se cree que el agua pasa alrededor de las clulas epiteliales por la va llamada parace/ular. Sin embargo, algunos indicios nuevos sugieren que pane del agua absorbida en el intestino se "agrega" a las vas de transporte que atraviesan las clulas epiteliales (transporte transce/ular), llevada por los transponadores que desplazan a otros solutos, sobre todo durante la absorcin. No obstante, sin importar cun precisa sea la va para el movimiento del agua, al final el epitelio debe establecer un vector osmtico apropiado para impulsar dicho transporte. Por consiguiente, la comprensin del transpone del agua en el intestino depende en verdad del conocimiento del transporte inico yen especial del transpone activo de iones, que tiene lugar por va transcelular y est sometido a mecanismos de control especficos. Tal y como sucede en otros epitelios transportadores, como el renal, las vas de transporte electroltico activo comparten varias caractersticas que las definen (cuadro 5-1). Estas vas de transporte mueven un soluto a travs de una sola membrana en una clula epitelial polarizada. A su vez, los mecanismos de transpone transepitelial mueven solutos a travs de todo el epitelio (es decir, dos membranas y

Cuadro 5-1. Caractersticas de las vas de transporte activo en la membrana.


Median el transporte contra un gradiente electroqurmico Efectivas en concentraciones luminales bajas Tienen una cintica saturable Requieren energra celular Poseen una alta especificidad inica

86 / CAP(rULO 5
el citosol celular) y estn conformados por varias vas de transporte (casi siempre tres, como mnimo) dispuestas en forma asimtrica en las clulas epiteliales polarizadas. Tambin se establece una diferencia entre los mecanismos de transporte transepiteHal que son electrognicos (relacionados con el movimiento neto de carga a travs del epitelio, lo que establece una diferencia de potencial) o electroneutros. Ambos tipos de mecanismos de transporte pueden impulsar el movimiento paracelular de agua, pero adems las vas electrognicas promueven el movimiento pasivo de una va de iones con carga contraria a travs de las uniones intercelulares hermticas para mantener la neutralidad elctrica. Otro rasgo importante de estas diferencias es que estos mecanismos de transporte pueden estudiarse en forma experimental. Las vas de transporte que constituyen los mecanismos de transporte son de tres tipos. Las bombas utilizan la energa celular que mueve iones contra un gradiente de concentracin, por lo que se definen como transportadores activos. Por otro lado, los canales son "poros" de alta capacidad en la membrana plasmtica a travs de los cuales pueden pasar grandes cantidades de iones cuando el canal se abre en respuesta a los gradientes electroqumicos prevalecientes. Por ltimo, los transportadores mueven uno o ms iones contra un gradiente de concentracin al acoplar su movimiento con el de otros iones cuyo transporte se favorece. Los transportadores pueden ser intercambiadores (las especies transportadas se mueven en sentidos opuestos) o cotransportadores (las especies transportadas se mueven en el mismo sentido). Se dice que los transportadores realizan "transporte activo secundario", ya que si bien no son transportadores intrnsecos activos, aprovechan los gradientes electroqumicos establecidos por otras bombas activas. Muchas veces estas vas de transporte activo secundario se enfocan en el intestino en iones de sodio, aprovechan la baja concentracin intracelular de sodio establecida por la ATP-asa de sodio-potasio en la membrana basolateral que existe en todas las clulas epiteliales del intestino. Otro principio importante acerca del transporte intestinal de lquido esta~ blece que la absorcin y la secrecin pueden ocurrir al mismo tiempo en cualquier segmento determinado del intestino. Al parecer, esto se debe en gran medida al principio segn el cual las clulas de las vellosidades (o clulas superficiales del colon) tienen funcin absorbente, mientras que las clulas epiteliales de las criptas son secretoras, aunque se sabe que existen algunas excepciones a esta regla general. Adems, los mecanismos de transporte que se expresan en el intestino delgado y el colon son distintos por la relativa escasez de nutrimentos en este ltimo segmento (cuadros 5-2 y 5-3). En general, los mecanismos de absorcin

Cuadro 5-2. Mecanismos de transporte inico en el intestino delgado.


Secrecin de bicarbonato Absorcin de nutrimentos acoplados con sodio Absorcin de nutrimentos acoplados con protones Absorcin electroneutra de NaCI Secrecin de cloro Absorcin de cidos biliares acoplados con sodio Absorcin de calcio y hierro *No son determinantes principales del transporte de Hquido.

ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 87

Cuadro 5-3. Mecanismos de transporte inico en el colon.


Absorcin electrognica de sodio Absorcin electroneutra de NaCI Absorcin de cidos grasos de cadena corta Secrecin de cloro Absorcin/secrecin de potasio* *No es un factor determinante principal del transporte de lquido.

para lquido se centran en el movimiento activo del sodio, con o sin el transpone acoplado de cloro, nutrimentos u otros solutos como cidos biliares. Por otro lado, la mayor pane de los flujos secretores de lquido en el intestino se impulsa por el movimiento electrognico de los iones cloro, aunque la secrecin de bicarbonato puede adquirir relevancia en segmentos paniculares del intestino, sobre todo en el estmago y pane proximal del duodeno, donde tiene una funcin esencial en la proteccin de la mucosa contra los efectos dafiinos del cido y la pepsina. En el intestino tambin hay secrecin y absorcin de pequeas cantidades de potasio, segn sea el estado corporal total del potasio, pero no tienen importancia cuantitativa en cuanto al movimiento relacionado de agua. El intestino tambin es una puerta primordial para la absorcin del calcio y hierro necesarios para otros sistemas corporales, pero de igual manera las cantidades referidas slo tienen un papel muy pequeo en la captacin de lquido.

CONSIDERACIONES ANATMICAS
Amplificacin de la superficie intestinal
La capacidad del intestino para transponar grandes volmenes de agua se vincula con la enorme amplificacin de su superficie. En realidad, la superficie del intestino delgado del adulto es mayor que la de una cancha de tenis para jugar dobles. Cmo es que esta superficie puede acomodarse dentro del cuerpo? La respuesta radica en el hecho de que el intestino no es un simple cilindro, sino que primero se amplifica por los pliegues en la mucosa, luego por la presencia de criptas y vellosidades y al final por la presencia de microvellosidades en los polos apicales de las clulas epiteliales individuales, lo cual incrementa la superficie completa 20 veces. En total, estas estructuras fsicas aumentan la superficie 600 veces. Tal amplificacin de la superficie no slo permite el control de grandes volmenes de los lquidos necesarios par el funcionamiento normal del intestino durante la digestin y absorcin, sino que tambin proporciona la capacidad de absorcin de lquidos en caso de enfermedad. Sin embargo, la amplificacin de la superficie, sobre todo en las criptas, tambin implica que existe una capacidad de reserva correspondiente para la secrecin intestinal de lquido. Casi todas las personas han experimentado el resultado de la estimulacin inapropiada de la secrecin que no puede contrarrestarse con la absorcin! En verdad, si esta secrecin es abundante y prolongada, puede ocasionar deshidratacin grave si no se trata.

88 / CAPiTULO 5 Absorcin/secrecin inica

Sistema: nervioso entrico

Sistema inmunitario

Sistema endocrino

Figura 5-2. Regulacin del transporte jnico intestinal. El equilibrio entre la absorcin y secrecin de Irquido y electrlitos a travs del epitelio intestinal tiene la regulacin de la participacin conjunta de factores endocrinos, neurocrinos y clulas inmunitarias.

Inervacin y clulas reguladoras


Como se explic en los captulos previos, el epitelio intestinal descansa sobre la lmina propia, que es una rica fuente de factores reguladores. Adems de la regulacin endocrina proveniente del flujo sanguneo local, las funciones epiteliales, incluido el transporte de electrlitos, estn controladas por mediadores paracrinos producidos por las clulas enteroendocrinas locales; mediadores inmunitarios derivados de las clulas inmunitarias e inflamatorias residentes (en salud) e infiltrantes (en la enfermedad); y mediadores neurocrinos liberados de los nervios eferentes secretores y motores que se originan sobre todo en el plexo sub mucoso del sistema nervioso entrico. Las clulas efectoras inmunitarias con influencia conocida en el transporte epitelial incluyen mastocitos, neutrfilos y eosinfilos. Las clulas epiteliales mismas tambin pueden producir factores autocrinos que regulan su funcin de transporte, como factores de crecimiento y prostanoides. Los sistemas reguladores que median los cambios en el transporte epitelial no actan aislados. Existe un cruzamiento considerable de informacin entre los diversos modos de comunicacin. Por ejemplo, algunos mediadores inmunitarios pueden tener efectos directos en las clulas epiteliales y otros efectos secundarios, mediados por la activacin de nervios entricos. La comunicacin cruzada entre los diversos sistemas reguladores tambin permite la regulacin coordinada de las funciones de transporte y motilidad (fig. 5-2).

REGULACiN DEL TRANSPORTE DE AGUA Y ELECTRLITOS

Estratos reguladores
A continuacin se describe la forma en que se regulan las respuestas de transporte para cumplir las actividades fisiolgicas. Gran parte del conocimiento del control del movimiento intestinal de lquido procede de estudios sobre los factores que regulan la secrecin de lquido, la cual est impulsada en particular por la secrecin

ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 89

de iones cloro. La absorcin de lquido, sobre todo en el perodo posprandial cuando los nutrimentos se encuentran en el intestino delgado, se considera una respuesta ms pasiva inducida por la presencia de estos nutrimentos y no est sometida a la regulacin de mecanismos intracelulares e intercelulares. Por otro lado, cuando la comida ya se digiri6 y absorbi6, el intestino an es capaz continuar la absorci6n de lquido para . equilibrar las vas secretoras. Esto lo hace mediante la absorci6n s610 de sodio y cloro, de manera independiente a la captacin de nutrimentos. La captaci6n de solutos independiente de nutrimentos tambin es un mecanismo notable en el colon, donde no suele haber cantidades considerables de nutrimentos, por lo menos en la persona sana. Estas vas independientes de los nutrimentos para la absorci6n de lquido estn sujetas a la r~aci6n intracelular e intercelular. En general, las vas reguladoras que estimul~ la secreci6n de cloro inhiben la absorci6n de cloruro de sodio y viceversa. Sin embargo, esto no se aplica a la absorci6n aunada a los nutrimentos, la cual puede continuar sin oposici6n incluso en circunstancias que estimulan la secrecin de cloro. Este ltimo punto subraya la eficacia de las llamadas soluciones de rehidratacin oral que se usan para tratar la deshidrataci6n que acompafia a las enfermedades diarreicas graves, como el clera, cuando no se dispone de soluciones intravenosas. Se agrega glucosa o carbohidratos complejos, como los que se encuentran en el agua de arroz, a una soluci6n electroltica que se administra por va oral. Esta mezcla puede fomentar la captaci6n de lquido aun cuando la secrecin de cloro est estimulada al mximo. Como se describi6 en relacin con el control en otras partes del tubo digestivo, el transpone en el epitelio intestinal est regulado por mediadores endocrinos, neurocrinos, paracrinos e inmunitarios. Pese a ello, a diferencia de la secreci6n gstrica y pancretica, por ejemplo, los mediadores endocrinos tienen un papel relativamente limitado en la regulaci6n aguda de la funcin intestinal de transporte. En lugar de ello, es posible que la regulaci6n primaria del transporte epitelial intestinal ocurra por vas neurocrinas y paracrinas, y los mediadores inmunitarios tambin adquieren gran imponancia en caso de enfermedad como inflamacin intestinal y alergias alimentarias.
REFWOS CORTOS y LARGOS

El transpone epitelial intestinal est regulado por neurotransmisores que se originan en las terminaciones nerviosas del sistema nervioso entrico. Los efectores ms potentes incluyen acetilcolina (ACh) y polipptido intestinal vaso activo (VIP), ambos con la capacidad de estimular a las clulas epiteliales en forma directa para secretar cloro. Esto debe contrastarse con los efectos divergentes de estos neurotransmisores en la motilidad intestinal, como se explica con ms detalle en los captulos 7 a 9. La acetilcolina y el VIP causan contraccin y relajacin del msculo liso, respectivamente. Esto podra sugerir que la lubricaci6n con el lquido es necesaria en cualquier sitio a lo largo de todo el intestino donde haya motilidad para facilitar el paso del contenido intestinal por la luz. Es casi seguro que cienas seales neurales controladoras del transpone intestinal se originen en el sistema nervioso central y, como se explic en el captulo 2, esta informaci6n se interpreta e integra luego con la informaci6n local para influir en la actividad de las neuronas secretoras-motoras. De igual manera, es probable que los reflejos vagovagales adecuen la funcin de transpone intestinal a las condiciones

90 / CAP[TULO 5 derivadas del estado fsico del contenido intestinal, como ocurre mediante la activacin de los receptores de estiramiento. Adems de estos reflejos "largos", cada vez se reconoce mejor el papel que tienen los reflejos "cortos" o locales para mediar la secrecin intestinal de cloro. El ms estudiado de estos reflejos se inicia con el frotamiento de la mucosa, que puede considerarse un modelo del paso local de un bolo alimentario. A su vez, esto induce la liberacin de 5-hidroxitriptamina en las clulas enterocromafines locales, seguida de la activacin de las eferentes colinrgicas que estimulan una descarga correspondiente en la secrecin de cloro y por consiguiente, de lquido. Este reflejo puede ser importante para proteger al epitelio del dao fsico por el paso de los componentes de la comida.
CONTROL HUMORAL

Aunque parece que las hormonas endocrinas tpicas tienen una participacin relativamente limitada en la induccin de cambios de la funcin intestinal de transporte, por lo menos en el corto plazo, existen otros efectores solubles que tienen acciones claras y provienen de fuentes paracrinas o inmunitarias. Por ejemplo, la produccin local de prostaglandinas, que tal vez se site en elementos subepiteliales como los miofibroblastos, tiene una funcin esencial en la estimulacin de la secrecin de cloro y bicarbonato. Tambin se ha demostrado que la histamina, liberada por los mastocitos que se encuentran en la lmina propia, es un secreragogo efectivo de cloro, aunque su efecto es transitorio. Resulta interesante que en lugar de inducir en forma activa la secrecin de bicarbonato, la histamina inhiba este proceso mediante su efecto en los nervios entricos para estimular la supuesta liberacin de un neurotransmisor antisecretor. Las clulas efectoras inmunitarias que liberan sustancias capaces de regular el epitelio pueden considerarse clulas "sensoriales" especializadas que alteran la funcin de transporte como respuesta a condiciones luminales especficas, como la presencia de sustancias alimentarias a las cuales el individuo es alrgico. El cuadro 5-4 relaciona estos y otros presuntos reguladores humorales de la secrecin y absorcin intestinales. Los reguladores humorales del transporte intestinal casi siempre se unen con receptores localizados en el polo basolateral de las clulas epiteliales del intestino. Sin embargo, hay que subrayar que tales efectores pueden alterar la funcin epitelial, no slo por la unin directa, sino tambin por activacin secundaria de otros elementos subepiteliales, como nervios y la vaina de miofibroblastos que se encuentra justo por debajo de la capa epitelial (fig. 5-2). De esta manera, la funcin secretora o absorbente del intestino puede integrarse mejor con otras actividades fisiolgicas, como la motilidad y el flujo sanguneo. A su vez, los agonistas que alteran estas ltimas funciones pueden tener efectos indirectos en la secrecin y absorcin intestinales.

Cuadro 5-4. Principales reguladores endgenos del transporte nico intestinal.

.-~~~~~!~~!~ !1_~ ~!I~!~!i~ ~c~~c~ ____________________ ~~.P..~I!~~~I!~~~ ~~_~I~~,! __________ _ ~~!ip~Rt!~~ l~!~S~~~~I_~a_s~~~~v~_ t~l~l ___________________ ~~~!i!~~I!~~ ~~~~! ________________ _
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_____________________________________

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_______________________ _

~_~~~i!i~~J~~_~~! ____________________________________ ~:~i~!~~~t!ip~~~i~~_______________ _

5'AMP/adenosina

cidos biliares

ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 91


El ndice neto de movimiento de cualquier sustancia a travs del epitelio intestinal refleja no slo el vector "este-oeste" de absorcin-secrecin, sino tambin el vector "norte-sur" de movimiento a lo largo del tubo digestivo (fig. 5-3). Por lo tanto, si se incrementa la motilidad, con aceleracin consecuente del trnsito de sustancias por el intestino, hay menos tiempo para la absorcin (o, por el contrario, para la secrecin activa que aumente la carga luminal de lquido). Si el trnsito se torna ms lento, la absorcin puede recuperar el volumen de lquido que se presenta. Este ltimo principio es la base de la eficacia de varios medicamentos antidiarreicos, en particular de los agentes opiceos como la loperamida.
REGULADORES LUMINALES

Dada su localizacin en la interfaz del ambiente del husped y el externo, el epitelio tambin est situado para responder a las sustancias presentes en la luz intestinal y, en realidad, expresa varios receptores apicales para tales agentes. La guanilina es un regulador peptdico nuevo de la secrecin epitelial de cloro que se sintetiza en las clulas enteroendocrinas y se libera a la luz. El papel fisiolgico de esta sustancia tal vez sea coordinar el control de la sal en los intestinos delgado y grueso con el de los rifiones, ya que una parte del pptido entra a la corriente sangunea y puede influir en la retencin o secrecin de sal en las clulas epiteliales tubulares del rifin. Otro regulador luminal que puede tener un papel importante en la modulacin de la funcin epitelial en caso de inflamacin es el 5'-AMp, que se libera de los neutrfilos activados que migran hacia la luz cuando se activan por microorganismos invasivos o citocinas inflamatorias. Por

Oral

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Depende de la superficie

Figura 5-3. Integracin de las influencias en el movimiento intestinal de Uquido. Los flujos generales de Irquido dependen de la superficie disponible para el transporte inico y el tiempo de permanencia en la luz intestinal.

Anal

VECTOR NORTE-SUR Depende de motilidad ~ tiempo de trnsito

92 / CAPITULO 5
ltimo, los cidos biliares que se sintetizan en el hgado para ayudar a la digestin y absorcin de grasa (se explica ms sobre este tema ms adelante) son efectivos como estmulos apicales de la secrecin de doro en el colon. En circunstancias normales, los cidos biliares se resorben en la parte terminal del leon cuando ya no se necesitan para solubilizar los productos de la digestin de grasa. Sin embargo, si esta rea de absorcin se pierde por enfermedad o una intervencin quirrgica, los cidos biliares pueden llegar' hasta el colon y ocasionar diarrea. No obstante,. ~n no se sabe si en condiciones normales los cidos biliares tienen importancia funcional para impulsar la secrecin de lquido en el intestino delgado.

Regulacin aguda

La regulacin aguda del transporte intestinal de lquido y electrlitos equilibra las


necesidades de fluidez luminal minuto a minuto, casi siempre en el contexto de la respuesta a la ingestin de una comida. Tambin puede alterarse el transporte intestinal de manera independiente a la comida, cuando recibe el estmulo de sefiales provenientes del sistema nervioso central en momentos de .a,m.enaza o estrs. En cualquier caso, aunque la secrecin y la absorcin ocurren al mismo tiempo, en estado de salud predomina la absorcin y la mayor parte del lquido que se usa para la digestin y absorcin se recicla (fig. 5-4). Los neurotransmisores liberados de las neuronas secretoras y motoras entricas, as como los efectores paracrinos de las clulas enteroendocrinas locales u otros elementos subepiteliales, modifican la capacidad funcional de las clulas epiteliales transportadoras para realizar el transporte a travs de sus membranas apical y basolateral. Para el caso de la regulacin aguda, el cambio de la capacidad de transporte no es reflejo de los cambios en la sntesis de los transportadores participantes. En su lugar, las vas de segundos mensajeros activadas por los reguladores neurohumorales modifican el estado de activacin de los transportadores para aumentar o disminuir el suceso de membrana correspondiente. Esto puede ser resultado de una interaccin directa de un efector intracelular con un transportador o de una modificacin posterior a la traduccin (p. ej., fosforilacin) mediada por una protena intracelular (p. ej., una cinasa de protena) que se activa corriente abajo en la va del mensajero movilizado. La regulacin aguda del transporte epitelial intestinal tambin es resultado de la redistribucipn de transportadores dentro de las clulas epiteliales mismas. Hay evidencia de que varios transportadores se reciclan entre las vesculas de membrana y la membrana plasmtica como respuesta a las cascadas de un segundo mensajero. La llegada de ms transportadores preformados a la membrana incrementa la capacidad de transporte, en tanto que la recuperacin endocrica la reduce.

Adaptacin crnica
El intestino tambin es capaz de hacer alteraciones crnicas en su capacidad para efectuar el transporte de agua y electrlitos a fin de adaptarse a los cambios del estado corporal total de electrlitos. Con la clonacin de varias protenas de transporte y los esbozos moleculares de su estructura gentica, se empieza a conocer la forma en que la expresin de los transportadores intestinales puede adaptarse a la necesidad para captar o excretar el soluto que transportan. Esta regulacin crnica del transporte ocurre en un perodo de das a semanas, en contraste con los fenmenos agudos ya descritos.

ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 93


NaCl, nutrimentos

Salud

NaCI

Figura 5-4. Equilibrio entre la absorcin y secrecin en estado de salud y la enfermedad diarreica secretora. Ntese que la absorcin de nutrimentos en el intestino delgado casi siempre conserva la normalidad en presencia de diarrea secretora.

Cripta

Absorcin de nutrimentos normal en su mayor parte

CI

La hormona aldosterona es un regulador importante del transporte de sodio en el intestino, adems de sus funciones similares en el sistema renal. Cuando la dieta es baja en sal, se libera aldosterona y aumenta la expresin de los transportadores necesarios para la absorcin de sodio en el colon, como se describe con mayor detalle ms adelante. El efecto neto es la retencin activa de sodio en el colon y el cloro lo sigue en forma pasiva para mantener la neutralidad elctrica. Procesos anlogos permiten el aumento o descenso de la retencin intestinal de otros electrlitos relevantes. Por ejemplo, la cada del nivel plasmtico de calcio incrementa los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D 3, la cul estimula la expresin de protenas necesarias para la absorcin de calcio en el intestino delgado. Por el contrario, los niveles de transportadores participantes en la absorcin intestinal de hierro disminuyen en pacientes con hemocromatosis, que se vincula con sobrecarga de las reservas corporales de hierro.

94 / CAPrTULO 5

BASES CELULARES DEL TRANSPORTE


Enseguida se describe la distribucin de los mecanismos de transporte de electrlitos en los diversos segmentos intestinales y el modo en que se disponen las protenas de transporte individuales para permitir la absorcin y secrecin de electrlitos en el intestino. Los mecanismos de transporte desplegados por los principales segmentos del intestino estn diseados para cumplir sus actividades fisiolgicas especficas, al tiempo que aprovechan los elementos luminales prevalecientes. Por ejemplo, los mecanismos de absorcin del intestino delgado se enfocan en los nutrimentos, mientras que en el colon, cuya funcin crucial es conservar el lquido y los electrlitos, pueden depender de pocos nutrimentos luminales en estado de salud para ayudar a este proceso de absorcin. .

Mecanismos de absordn
Los mecanismos de absorcin expresados en el intestino delgado y el colon se resumen en los cuadros 5-2 y 5-3. A todo lo largo del intestino delgado, el sodio se capta junto con diversos nutrimentos. Estos procesos se ejemplificari con la absorcin de sodio y glucosa, que se muestra en el diagrama de la figura S-S. ste y los mecanismos de transporte relacionados acoplados con nutrimentos, como los que impulsan algunos aminocidos especficos, dependen de la baja concentracin intracelular de sodio establecida por la Na,K-ATP-asa basolateral. La captacin apical de sodio y glucosa es un proceso acoplado que se lleva a cabo mediante un cotransportador, SGLT-I. Al acoplar el desplazamiento de la glucosa al del sodio, este carbohidrato puede moverse "colina arriba", incluso cuando las concentraciones luminales de este nutrimento sean bajas. La glucosa se absorbe y la utiliza el enterocito, o se transporta a la corriente sangunea para usarse en otra parte del cuerpo mediante la va de difusin facilitada llamada GLUT-2. El proceso general se conoce como electrognico

glucosa glucosa 3Na+

Figura s-s. Absorcin de nutrimentos acopla~os con sodio ejemplificada por la captacin de glucosa de la luz intestinal. (Con autorizacin de Montrose et al, Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l,Owyang C,and Powell OW,eds. Textbook ofGastroenterology. 4th ed.Philadelphia,PA: lippincott Williams and Wilkins; 2003.)

ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 95

porque no hay transporte activo de un ion con carga contraria para contrarrestar la carga del sodio transportado por inecanismos activos. En lugar de ello, los aniones (sobre todo cloro) yel agua le siguen en forma pasiva por las uniones intercelulares hermticas (zonas de oclusin). Es notable que la absorcin acoplada de glucosa y sodio no se inhiba por el aumento de los niveles intracelulares de cAMp, lo que contrasta con la absorcin de cloruro de sodio electroneutra que se explica ms adelante. Esta circunstancia fortuita permite el uso de soluciones de rehidratacin oral en el clera. El transporte acoplado de sodio tambin permite la captacin activa de cidos biliares conjugados, aunque en este caso el mecanismo de transporte se limita a la porcin terminal del leon. En el colon, donde casi no hay glucosa luminal, un mecanismo similar permite la captacin electrognica de sodio mediante la sustitucin de SGLT-l por el canal epitelial del sodio ENaC (fig. 5-6). Los mecanismos de absorcin del intestino tambin pueden enfocarse alrededor de los protones. ste es el caso de la captacin de pptidos cortos que son productos de la digestin de las protenas dietticas. Se absorben mediante el transportador apical conocido como PepTl, acoplado con la captacin de protones. PepTl es un transportador notable, ya que puede recibir una gran variedad de sustratos, incluidos dipptidos, tripptidos y tal vez incluso tetrapptidos formados por diversas combinaciones de los 20 aminocidos naturales. Esto contrasta en gran medida con el alto grado de especificidad que casi siempre presentan las protenas transportadoras de membrana; se desconoce la base estructural de la especificidad tan amplia del PepTI. Sin embargo, tiene importancia nutricional porque, como se explica en el captulo 15, algunos aminocidos, incluidos los esenciales que no pueden sintetizarse en el cuerpo, slo se absorben de manera eficiente en forma de pptido por la falta relativa de transportadores relevantes de aminocidos. El PepTl tambin puede servir como puerta de entrada para los frmacos llamados "peptidomimticos", incluidos varios antibiticos. Entre las comidas, cuando no hay nutrimentos disponibles en la luz intestinal, la absorcin de lquido puede continuar en el intestino delgado mediante un mecanismo

Figura 5-6. Absorcin electrognica de sodio en el colon. El sodio entra a las clulas epiteliales a travs de canales del sodio (ENaC). (Con autorizacin de Montrose et al, Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, laine l, Owyang C, and Powell OW, eds. Textbook ofGastroenterolbgy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003.)

96 / CAPiTULO 5

elecrroneutro que incluye la absorcin acoplada de sodio y cloro. Este mecanismo se muestra en el diagrama de la figura 5-7 y tambin explica la proporcin variable de la absorcin de lquido en el colon. Los intercambiadores inicos acoplados de la membrana apicalllevan sodio y cloro al interior de la clula a cambio de protones y iones bicarbonato, respectivamente, y cada uno de estos dos procesos de intercambio requiere la actividad del otro. Un hecho notable es que la isoforma del intercambiador de sodio-hidrgeno NHE3 que participa en este mecanismo de transpone se inhibe con cAMp, por lo que es probable que el proceso general de transpone tambin se inhiba con este segundo mensajero. Este hecho tiene implicaciones para la patogenia del clera y otras enfermedades diarreicas, como se explica ms adelante. El intestino delgado tambin absorbe hierro y calcio en sus formas inicas aunque, como se mencion antes, las pequefias cantidades de estos iones no contribuyen en gran proporcin al control de lquidos. La absorcin de calcio es posible en todo lo largo del intestino delgado, segn sean las demandas corporales totales, mientras que la mayor pane de la absorcin de hierro tiene lugar en la pane proximal del intestino delgado por la expresin especfica de los transportadores de membrana necesarios para facilitar el movimiento del hierro. El hierro diettico tambin se controla en forma distinta de acuerdo con la manera en que se encuentre, sea que se halle en la forma hem (derivada de la carne), de la cual se libera por accin de las enzimas lisosmicas despus de la captacin de la molcula hem intacta, o que se disponga de l en su forma ionizada luego de liberarse de varios alimentos o de la cubierta de hierro de los utensilios de cocina. El colon tambin realiza un proceso de transpone absorbente adicional que reclama un produao intermedio importante del catabolismo. La fibra diettica y otros carbohidratos complejos que las enzimas de los mamferos no pueden digerir se degradan en el colon por accin de la Bora baaeriana residente; esto genera cidos grasos de cadena corta"

3Na+

..........
cr --.......
...... \

....

: KCC1

'

~ ......~I,+
I ,,-

?,' ,.

........~cr

~~--~~--------------

Figura 5-7. Absorcin electroneutra de NaCI en el intestino delgado y colon. El NaCI ingresa a travs de la membrana apical mediante la actividad acoplada de un intercambiador de sodio/hidrgeno (NHE) y un intercambiador de cloro/bicarbonato (CLO). La va de salida basolateral de cloro es an objeto de conjetura. (Con autorizacin de Montrose et al, Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l, Owyang C, and Powell OW (eds.) Textbook of Gastroenterology.4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2003.)

ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRUTOS / 97 como acetato, propionato y butirato. Las clulas epiteliales del colon captan estos cidos grasos y es posible que contribuyan a la salud de este segmento intestinal. En particular, el butirato parece ser un combustible metablico importante para el colonocito.

Mecanismos secretores
Los mecanismos secretores del tubo digestivo se centran en el transporte activo de los iones cloro. El mecanismo para la secrecin del cloro mismo se muestra en la figura S-8. El cloro se absorbe a travs de la membrana basolateral de las clulas epiteliales de la cripta mediante un cotransportador de sodio/potasiol2 cloro llamado NKCC 1. Este transportador realiza la captacin activa secundaria del cloro hacia el citosol celular mediante el aprovechamiento del gradiente favorable para el movimiento del sodio que establece la Na,K-ATP-asa basolateral. El potasio que se transporta en forma conjunta se recicla a travs de la membrana basolateral por canales que pueden activarse por cAMP o calcio. De esta manera, el cloro se acumula en el citosol, listo para salir de la clula por la membrana apical cuando los canales del cloro se abran en respuesta a las vas de un segundo mensajero. La va de mayor importancia cuantitativa para la salida del cloro es el canal CFfR, que ya se mencion en los conductos pancreticos; existe cierta evidencia que tambin sugiere un papel accesorio de otros canales del cloro, como los integrantes de la familia CLCA que se activan por los cambios en el calcio intracelular. El efecto neto es el movimiento electrognico del cloro de la corriente sangunea a la luz; el agua y el sodio le siguen en forma pasiva a travs de las uniones intercelulares hermticas para mantener la neutralidad. Tal va como consecuencia de la influencia combinada de los sistemas de modelo disponibles y del intenso inters en el mecanismo secretor de cloro originado por su relac~n con la fibrosis qustica, existe considerable informacin sobre la manera en

Figura 5-8. Secrecin de cloro en el intestino delgado y colon. la captacin de cloro ocurre mediante el cotransportador de sodio/potasio/2 cloro, NKCCl .la salida de cloro es a travs del canal del cloro regulador de conductancia transmembranal de la fibrosis qufstica (CFTR), asf como tal vez tambin por canales adicionales para cloro (no se muestran). (Con autorizacin de Montrose et al, Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, laine l,Owyang e, and Powell DW (eds.) Textbook ofGastroenterology.4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2003.)

98 / CAP(TULO 5

APICAL

r--:lnasa ~rotefna
de

~----. @]
A

1
~

IcAMP
Citoesqueleto

R':::l

Trnsito de vesfculas

BASOLATERAL

VIP
PGE2

Figura 5-9. Regulacin de la secrecin de cloro por agonistas dependientes de cAMp, como el polipptido intestinal vasoactivo (VIP) y las prostaglandinas. Estos agonistas activan la adenililciclasa (A.C.) a travs de una protefna G estimulante (Gs) que induce un aumento del cAMP intracelular. A su vez, esto activa la cinasa de protena dependiente de cAMP (cinasa de protena A) y causa disociacin de sus subunidades catalticas (C) de las subunidades reguladoras (R). De esta manera, las subunidades catalticas quedan libres para producir la fosforilacin de CFTR, lo que abre el canal y estimula la insercin de molculas adicionales del cotransportador NKCCl en la membrana basolateraJ.

que en verdad ocurre la secrecin (fig. 5-9). Como respuesta a los agonistas como VIP o las prostaglandinas, los niveles de cAMP aumentan en el citosol de las clulas de la cripta, 10 que a su vez induce la activacin de PKA. Esta enzima puede fosforilar, y por tanto abrir el canal CFTR del cloro, lo que produce una descarga inicial de la secrecin de cloro. Otro rasgo que hace notables a los agonistas dependientes de cAMP de este proceso es que inducen respuestas secretoras sostenidas de gran magnitud hasta que su efecto se termina con la degradacin del agonista. Esto puede atribuirse, al menos en parte, al hecho de que al parecer las sefiales dependientes de cAMP, tal vez por los efectos en el citoesqueleto, incrementan la capacidad de la membrana basolateral para la captacin de cloro mediante NKCCI. Es probable que esta respuesta implique el trfico vesicular que se describi antes. La secrecin de cloro tambin es notoria porque, a diferencia de muchos otros procesos biolgicos, los efectos del cAMP Y el cGMP son comparables, en lugar de opuestos. El cGMP es un mediador importante de un secretagogo clave que acta en la regin apical de

ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 99

la clula, la guanilina, y tambin participa en las respuestas secretoras a una toxina bacteriana especfica que se trata ms adelante. Por ltimo, los agonistas como la acetilcolina, histamina y tal vez los cidos biliares inducen la secrecin de cloro mediante el aumento de las concentraciones de calcio en el citosol. En este caso, el sitio primario de la regulacin es un canal basolateral para el potasio. A medida que el potasio sale de la clula, aumenta la fuerza impulsora para el cloro, lo que permite que ste fluya a travs de la membrana apical por la pequea proporcin de canales CFTR que pueden estar abiertos en cualquier momento, o tal vez a travs de canales para cloro independientes (aunque esto es tema de controversia). No obstante, lo que se sabe es que la respuesta secretora de cloro dependiente de calcio es ms pequea y transitoria que las inducidas por el incremento de cAMP o cGMP. Esto podra implicar una necesidad fisiolgica de la capacidad para contar con respuestas secretoras breves y sostenidas para circunstancias especiales durante la digestin y absorcin de una comida. Adems, como se describi para la secrecin en los conductos pancreticos, cuando las clulas epiteliales de la cripta se exponen al mismo tiempo a una combinacin de agonistas mediante nucletidos cclicos y calcio, se produce una intensificacin sinrgica de la secrecin. El intestino tambin es capaz de secretar bicarbonato en forma activa (fig. S-lO). Este mecanismo es muy importante en la parte proximal del duodeno, que debe defenderse de los efectos potencialmente nocivos de los jugos gstricos. Se cree que el bicarbonato se libera por un mecanismo electroneutro en el que interviene un intercambiador de cloro-bicarbonato en la membrana apical o un mecanismo electrognico en el que el bicarbonato viaja por el CFTR En cualquier caso, el bicarbonato para la secrecin puede generarse dentro de la clula mediante la actividad de la anhidrasa carbnica; tambin se capta de la sangre con el cotransportador de sodio-bicarbonato, NBCI. Al igual que la secrecin de cloro, el proceso general de la secrecin de bicarbonato puede estimularse con los aumentos intracelulares de cAMp, cGMP o calcio; las prostaglandinas, guanilina y acetilcolina son secretagogos de importancia fisiolgica que emplean cada uno su segundo mensajero respectivo. Al parecer, el principal estmulo fisiolgico para la secrecin duodenal de bicarbonato es un pH cido en la luz. Se presupone que las vas aferentes entricas pueden percibir dicha acidez y tal vez tambin las clulas enterocromafines que liberan 5-hidroxitriptamina, la cual activa la secrecin por vas directas e indirectas (colinrgicas).

Fisiopatologa y correlaciones clfnicas


En virtud de la importancia de mantener una cantidad apropiada de lquido en la luz intestinal, no es sorprendente que se ocasione una enfermedad cuando se altera la regulacin de los mecanismos de transporte subyacente.

Diarrea secretora

La diarrea puede ser resultado del estmulo excesivo de la secrecin intes


tinal de cloro y la carga luminal excesiva de lquido resultante que rebasa la capacidad de absorcin de los intestinos delgado y grueso (fig. 5-4). La enfermedad prototpica de este trastorno es el clera, en el cual la bacteria Vibrio cholerae se encuentra en la luz intestinal y secreta una toxina que se une e ingresa a las clulas epiteliales del intestino. La subunidad activa de esta toxina se traslada a la membrana basolateral, donde activa en forma irreversible a la protena G

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Figura 5-10. Secrecin de bicarbonato en el duodeno. los dos modelos presentados difieren en la va para la salida de bicarbonato a travs de la membrana apical. Es probable que ambos modelos sean importantes, aunque el intercambiador aninico que interviene en el mecanismo superior an no se identifica de manera concluyente. CA, anhidrasa carbnica; AEl IClO, intercambiadores aninicos; NHE-l, intercambiador 1 de sodiol hidrgeno. (Con autorizacin de Montrose et al, Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l,Owyang C, and Powell OW, eds. Textbook ofGastroenteroJogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2003.)

estimulante Gs ' Esto da lugar a la acumulacin masiva de cAMP con estimulacin de las vas de sealizacin. A su vez, esto induce la secrecin descontrolada y sostenida de cloro, con desbordamiento de lquido hacia la luz intestinal. En esta enfermedad no es infrecuente que el volumen fecal sea de 20 litros diarios, lo cual puede causar la muerte en poco tiempo debido a las complicaciones de la deshidratacin, en ausencia de tratamiento. Es probable que la gravedad de la prdida de lquido en elclera se amplifique por la inhibicin simultnea de la absorcin electroneutra de NaCI (aunque un dato importante es que no hay absorcin de nutrimentos acoplada con el sodio) y la activacin de los reflejos entricos que potencian an ms la secrecin. La secrecin intestinal activa tambin es el mecanismo subyacente de la diarrea por varios patgenos entricos ms, incluidos el rotavirus y Salmonella. Clostridium difficile es un patgeno que se adquiere a menudo en los hospitales, sobre todo en pacientes con flora entrica no~ alterada por la administracin de antibiticos, y secreta una toxina que induce la secrecin de doro por vas dependientes de calcio, adems de daar la funcin de barrera del epitelio. Por ltimo, el regulador peptdico endgeno de la secrecin de doro, guanilina, se descubri en realidad con base en el conocimiento de una toxina

ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 101

termoestable producida por ciertas cepas de E col patgenas, la causa principal de la diarrea del viajero. Se descubri que la toxina se une con un receptor apical de las clulas epiteliales y estimula la secrecin de cloro a travs de aumentos del cGMP. Se postul la hiptesis, que se comprob ms tarde, segn la cual tambin deba haber un ligando natural para este receptor y, en verdad, la toxina bacteriana tiene homologa estructural con la guanilina y es un ejemplo del "mimetismo molecular". Tambin puede haber diarrea secretora en cuadros no infecciosos. En particular, cuando el epitelio se expone a un torrente de mediadores inmunitarios e inflamatorios, como en las anormalidades intestinales inflamatorias de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, se estimula la secrecin de cloro y se inhibe la absorcin de sodio y cloro, lo cual se manifiesta en la forma de diarrea, que es el sntoma ms frecuente de estos trastornos. Por lo menos en parte, es probable que la diarrea que se precipita en caso de inflamacin intestinal refleje los efectos amplificados en el transporte intestinal de la actividad simultnea de los mltiples secretagogos que actan mediante las distintas vas de sefializacin, lo cual produce sinergismo. Las enfermedades diarreicas an representan un problema grave de salud pblica, en especial en los pases en vas de desarrollo en los que las condiciones sanitarias son inadecuadas y las infecciones entricas son frecuentes. Las enfermedades diarreicas representan una causa importante de mortalidad infantil en estos pases y ocupan el segundo lugar despus de las infecciones respiratorias. Las enfermedades diarreicas tienen tambin un efecto notorio en los pases desarrollados, aunque ms bien en trminos de incomodidad, inconveniencia y prdida de la productividad, no tanto en relacin con la mortalidad. Sin embargo, cada afio se registran miles de muertes por enfermedades diarreicas, incluso en Estados Unidos; muchas de estas suceden aun si el sujeto llega a una institucin de salud debido a la subestimacin del ritmo con el que la diarrea puede causar deshidratacin y trastornos metablicos.

Malabsorcin Como el agua se absorbe en forma pasiva en el tubo digestivo, su captacin depende de la absorcin adecuada de las sustancias luminales. Si estas sustancias permanecen en la luz intestinal por defectos de la digestin o la absorcin, pueden causar diarrea "osmtica". En este caso no hay estimulacin excesiva de la secrecin de cloro, como se observa en el clera y otras enfermedades mencionadas antes. En cambio, se altera el vector de absorcin del lquido y no todo el gran volumen de lquido que se utiliza cada da para los procesos digestivos puede recuperarse. Un ejemplo frecuente de diarrea osmtica es la intolerancia a la lactosa, que se describe con ms detalle en el captulo 15. Por ahora basta decir que las personas que sufren este trastorno no pueden digerir por completo el disacrido lactosa que~ encuentra en la leche y otros productos lcteos. En consecuencia, cuando se ingieren lcteos, permanecen en la iuz intestinal cantidades suficientes de lactosa para atraer agua de la corriente sangunea por smosis. Hay dos trastornos genticos raros que ilustran mejor la importancia del equilibrio entre la secrecin y la absorcin para la homeostasis del lquido intestinal. Los individuos con diarrea congnita por cloro tienen una mutacin en el gen DRA que codifica el intercambiador cloro-bicarbonato que participa en el mecanismo de absorcin elearoneiltra del cloruro de sodio. Esta enfermedad se manifiesta en el perodo neonatal en la forma de diarrea cida grave abundante en cloro, que puede causar deshidratacin en poco tiempo e incluso la muerte, si no se trata. De manera similar, la diarrea congnita por

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sodio se debe a un defecto del intercambio apical epitelial de sodio-hidrgeno y produce heces alcalinas ricas en sodio. Aunque en la prctica clnica son en extremo raros, estos "experimentos de la naturaleza" son importantes porque proporcionan informacin sobre las bases moleculares de los mecanismos de transporte intestinal.

Fibrosis qustica
Existe un fino equilibrio entre los mecanismos de transporte intestinal en estado de salud y tanto d exceso como la deficiencia de un mecanismo determinado pueden provocar enfermedad (fig. 5-4). Ya se describi d resultado de la expresin excesiva de la secrecin de cloro, pero la expresin insuficiente de este proceso puede tener por lo menos d mismo efecto nocivo. Para este punto dd captulo, ya se puede predecir d efecto de una falla intestinal para secretar cantidades adecuadas de cloro, como ocurre en la fibrosis qustica, un trastorno gentico. En realidad, los individuos con este trastorno sufren obstrucciones intestinales por tapones espesos y densos de contenido intestinal que no estn bien hidratados. Cuando esto ocurre en los recin nacidos se conoce como lleo por meconio y muchas veces es d primer signo de este trastorno, pero puede haber obstrucciones similares durante d resto de la vida dd paciente con fibrosis qustica. Se presupone que si otros canales de cloro participan en la secrecin intestinal de cloro, adems del canal CFfR que es disfuncional por la mutacin en la fibrosis qustica, su actividad es insuficiente para impulsar la secrecin de la cantidad necesaria de lquido para que el intestino funcione de manera normal.

CONCEPTOS CLAVE
.,trJJ El Intestino emplea grandes volmenes de Ifquldo para realizar sus actividades fislo"
~

lgicas. La disfuncin puede tener un rpido efecto en la homeostasis eledrolltlca del cuerpo entero. El agua se desplaza en forma pasiva como respuesta al transporte activo de electrlitos

"

.tIJI
" "
~

.tlJI Los mecanismos de transporte son heterogneos en todo el trayecto del intestino y
tam~in entre las clulas ,de las criptas y las vellosidades.

Los mecanismos de transporte consisten en la disposicin asimtrica de un nmero " ' limitado de vlas de transporte electrollticas.

~, Ciertos patgenos pueden ocasionar una enfermedad diarreica mediante el secues-

"

' tro de las v/as de sealizacin normales de la clula. Las enfermedades diarreicas son todavla un problema de salud mayor, sea en paIses desarrollados o en los del Tercer Mundo.

ABSORCiN Y SECRECiN DE AGUA Y ELECTRLITOS / 103

5-1.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

Muchas de las personas refugiadas en un campamento del sureste asidtico sufren diarrea acuosa despus de un desastre natural. El aumento de la actividad de una prote{na de transporte podrfa aprovecharse en el tratamiento para reducir las prdidas de liquidos, cudl de las siguientes es esa protefna? A. SGLT-l

B. CFTR C. NHE3 D. Na,K-ATP-asa E. NKCCl 5-2. Un varn de SO aos de edad realiza un viaje de trabajo a un pafs en vfas de desarrollo, donde padece diarrea grave y toma loperamida en un intento por atenuar los sfntomas. Lo mds probable es que cualquier alivio que obtenga puede adjudicarse al aumento de lo siguiente: A. Tiempo de trdnsito intestinal B. Flujo sangufneo mucoso C. Secrecin de e/oro D. Peristalsis E. Proliferacin epitelial 5-3. Una mujer de 30 aos de edad con enfermedad de Crohn se somete a una reseccin quirrgica de la parte terminal del fleon. Despus de recuperarse de la operacin desarrolla diarrea crnica, con un gasto fecal diario aproximado de dos litros (10 veces lo normal). Cudl de las siguientes sustancias es la causa mds probable de sus sfntomas? A. Prostaglandinas B. Citocinas inflamatorias C. Polipptido intestinal vasoactivo D. Acidos biliares E. Acidos grasos de cadena corta 5-4. Un lactante desarrolla diarrea crnica y falta de progreso. Las pruebas revelan glucosuria. Los estudios adicionales muestran que la excrecin urinaria de lactulosa oral y la captacin de alanina oral son comparables a los de un nio normal, pero la absorcin de la galactosa oral estd muy alterada. Lo mds probable es que la diarrea de este paciente se deba a una mutacin en el gen de la protefna siguiente: A. CFTR B. ENaC C. NHE3 D. PepT1 E. SGLT-l s-s. En el adulto saludable, el volumen de Ifquido que se presenta al intestino todos los dfas se aproxima a ocho litros. Si se asume que la dieta es normal, la resorcin de /0 mayor parte de este liquido en el intestino delgado se impulsa sobre todo por: A. Absorcin electrognica de sodio acoplada con nutrimentos B. Absorcin electroneutra de e/oruro de sodio C. Absorcin de protones acoplada con nutrimentos D. Absorcin de potasio E. Absorcin electrognica de sodio mediante cana/es ENaC

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LECTURAS SUGERIDAS
Barren KE, Keely 5J. Chloride sccrction by the intestinal epithelium: molecular basis and rcgu1atory aspects. Annu. RnI. PhysioL 2000;62:535-572. Cooke HJ. Neurotransmitters in neuronal reflexes regulating intestinal sccretion. Ann. NY Acad. Sd. 2000;91:77-80. Eggemont E. Gastrointestinal manifestations in cystic fibrosis. EurJ GastromtmJl HqJatol 1996;8:731738. Field M. Intestinal ion transpon and the pathophysiology of diarrhca. ] Clin Inv~t. 2003; 111 :931-943. Montrose MH, Kcely SJ, Barrett KE. Elcctrolyte sccrction and absorption: small intestine and colon. En: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powcll Ow, cds. Ttxtbook ofGastromtmJlogy. 4th cd. Philaddphia: Lippincott Wtlliams and Wtlkins; 2003:308-339. Sentongo TA. The use of oral rehydration solutions in children and adults. Curr GastromtnYJl Rep. 2004;6: 307-313. Zachos NC, Tse M, Oonowitz M. Molecular physiology ofintcstinal Na/H+ exchange. Annu. RnJ. PhysioL 2005;67:411-443.

Inmunologa y ecologa de la mucosa intestinal

OBJETIVOS
~

~
~

Comprender la funcin que desempea el sistema inmunitario de la mucosa en la proteccin del husped contra infecciones adquiridas por la v(a oral sin reaccionar a los ant(genos inocuos. ~ Definir los mecanismos y los papeles relativos de la inmunidad Innata y la adaptativa. ~ Comprender las caracterfsticas especializadas del sistema inmunitario de la mucosa en comparacin con la inmunidad expresada en I~ periferia. Identificar las poblaciones celulares que contribuyen a la inmunidad en el intestino y sus localizaciones. ~ Describir los mecanismos que permiten dirigir las clulas al intestino y las mucosas desde otros sitios. ~ Describir las caracterfsticas de la IgA que la hacen adecuada para funcionar en el intestino. Describir las reacciones inmunitarias que ocurren ante los ant(genos que llegan al intestino. ~ Comprender el concepto de tolerancia oral. Comprender los or(genes, constitucin e importancia fisiolgica de las poblaciones microbianas del intestino normal. Definir las consecuencias de las respuestas inmunitarias anormales en el Intestino.

PRINCIPIOS BAslCOS DE LA INMUNOLOGrA DE LA MU.COSA


Concepto de un sistema inmunitario mucoso
Como se explic en los captulos previos, el tubo digestivo representa una vasta frontera que puede servir como va de entrada al cuerpo. Adems, por la misma naturaleza fisiolgica del intestino, muchas veces su luz se llena con una mezcla compleja de nutrimentos que constituye un "medio de cultivo" atractivo para diversos microbios. En realidad, el intestino enfrenta el desafo de dis_" tinguir entre los microorganismos con potencial nocivo, de los que debe defenderse, de los antgenos innocuos que se encuentran en el alimento. El intestino tambin tiene una necesidad especial de vigilancia inmunitaria contra las neoplasias malignas. Por lo tanto, la rapidez con la que proliferan las clulas epiteliales del intestino y la exposicin de estas clulas a toxinas potenciales en la luz intestinal suministran al epitelio una sensibilidad nica a la transformacin celular. Es probable que el sistema inmunitario tenga una funcin importante en la deteccin de muchas clulas transformadas antes de convertirse en un tejido canceroso, aunque est claro que esta .
105

106 / CAPiTULO 6
lnea de defensa no es perfecta. Por ltimo, durante milenios los seres humanos y otros animales se han expuesto a una multitud de patgenos intestinales provenientes de alimentos y agua contaminados; las condiciones sanitarias inadecuadas an persisten en muchas regiones subdesarrolladas del mundo. Esta exposicin constante ha conducido al desarrollo de una rama muy especializada del sistema inmunitario, que se conoce como sistema inmunitario mucoso, y comprende los tejidos linfoides relacionados con la mucosa (MALT, por sus siglas en ingls). El intestino representa el compartimiento inmunitario ms grande del cuerpo y tambin posee barreras no inmunitarias contra la invasin patgena. Estas ltimas incluyen la secrecin de cido en el estmago; las acciones antimicrobianas potenciales de otros componentes de los jugos digestivos, como las enzimas y los cidos biliares; la capa mucosa que recubre gran pane del epitelio y limita la adhesin microbiana a la superficie epiteli3I; los productos antibacterianos especficos secretados por clulas epiteliales especializadas o las glndulas salivales; y el epitelio mismo, que representa (cuando se encuentra intacto) una barrera fsica al flujo descontrolado de microbios al interior del cuerpo. Las barreras inmunitarias incluyen el sistema inmunitario innato y el adaptativo, es decir, la inmunidad adquirida. La inmunidad innata consiste en mecanismos que responden a estructuras moleculares especficas de algunas clases de microbios, pero que no se expresan en las clulas del husped. Estas estructuras se conocen como patrones moleculares "relacionados con patgenos y se identifican mediante los receptores de reconocimiento de patrones. Dicho fenmeno activa varias respuestas rpidas cuya finalidad es repeler a los patgenos invasivos. En contraste, la inmunidad adaptativa se desarrolla con ms lentitud, pero tiene una gran especificidad, puede ser ms efectiva y genera una "memoria" en el husped que le permite establecer una reaccin amplificada si se presenta de nueva cuenta el mismo patgeno. La inmunidad adaptativa tiene la mediacin de clulas linfoides, en particular linfocitos T y B, as como anticuerpos solubles. En conjunto, la actividad combinada del sistema innato ms primitivo, o ancestral, y la inmunidad adaptativa es muy efectiva para proteger el husped contra los peligros potenciales de las infecciones intestinales. El sistema inmunitario intestinal, en especial la parte adquirida, tambin forma parte de un sistema inmunitario ms amplio que protege a otras superficies mucosas del cuerpo, incluidas las vas respiratorias, ojos, vas genitourinarias y glndulas mamarias. Los linfocitos especficos para los antgenos encontrados en cualquiera de estas vas mucosas mantienen un trnsito regulado que les permite regresar no slo al sitio donde se estimul su expansin, sino tambin a todos los dems puntos mucosos mencionados. Esto establece un sistema comn de proteccin mucosa. El concepto de sistema inmunitario mucoso comn tambin es relevante para la proteccin inmunitaria de los recin nacidos mediante los anticuerpos maternos. Casi todos los anticuerpos secretados en la leche materna son especficos para antgenos que la madre recibi por va intestinal y suministran una proteccin similar al neonato, cuyo sistema inmupitario no est maduro al nacer.

Caracterfsticas especiales del sistema inmunitario intestinal


El sistema inmunitario del intestino est especializado para cumplir las funciones ~ ya sefialadas. Primero, en condiciones de salud, los linfocitos que transitan " ' por los sitios mucosos tienen encuentros controlados con antgenos. Esto se logra mediante la limitacin de la captacin de cantidades considera-

INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 107

bIes de partculas antignicas slo en sitios especficos de la capa sencilla de clulas epiteliales, conocidas como clulas M. stas se extienden sobre agregados linfoides organizados que se conocen como placas de Peyer. Los linfocitos de estas estructuras no han tenido contactos inmunitarios y representan la rama aferente del sistema inmunitario mucoso. Despus de recibir el estmulo de su antgeno relacionado, regresan a la lmina propia a travs de los ganglios linfticos, el conducto torcico y la corriente sangunea, de donde reingresan a la mucosa. Durante esta migracin, los linfocitos maduran y se diferencian; entonces representan la rama eferente del sistema, capaz de realizar las funciones efectoras en la mucosa. Segundo, a diferencia del sistema inmunitario perifrico en el que la principal inmunoglobulina es la IgG, los aspectos humorales de la inmunidad mucosa dependen sobre todo de molculas de IgA secretora, que ms adelante se describe con mayor detalle. Tercero, puede considerarse que la mucosa intestinal se halla en un estado constante de inflamacin "fisiolgica", incluso en estado de salud. Se asume que esto refleja la estimulacin constante que recibe el sistema de la Hora microbiana intestinal y mantiene al intestino predispuesto para responder rpidamente a la amenaza de los patgenos. Por ltimo, los subtipos especficos de linfocitos presentes en el intestino pueden promover un tipo particular de reaccin inmunitaria conocida como tolerancia oral, en la que se establece una reaccin local de anticuerpos ante un antgeno especfico en algunos puntos de la mucosa sin que haya una respuesta en la periferia.

ANATOMfA FUNCIONAL DEL SISTEMA INMUNITARIO DE LA MUCOSA


Mediadores celulares de la inmunidad innata Como se explic antes, la parte innata del sistema inmunitario mucoso est ideada para establecer respuestas rpidas ante los patgenos y lo hace mediante la expresin de receptores de reconocimiento de patrn que identifican molculas importantes para clases amplias de microbios patgenos, como lipopolisacridos y peptidoglucanos. Los macrfagos representan una clase relevante de efectores de estas reacciones inmunitarias innatas, pero en realidad los receptores de reconocimiento de patrn tienen una distribucin ms amplia; se encuentran incluso en clulas que no suelen considerarse efectoras inmunitarias, como el epitelio. Los receptores de reconocimiento de patrn incluyen a los receptores similares a Toll, llamados as por su homologa con la molcula de defensa de Drosophila, Toll, y otras protenas que pueden responder a molculas patgenas que se presenten dentro de la clula, como Nod 1 y Nod 2. En general, la activacin de la reaccin inmunitaria innata genera molculas quimiotcticas que estimulan la llegada y activacin de ms clulas inflamatorias, incluidos monocitos que pueden diferenciarse en macrfagos titulares y, ms importante an, neutrfilos. En conjunto, estas clulas pueden destruir a los microbios mediante la liberacin de varios productos txicos, incluidas especies reactivas de oxgeno que inducen el desafortunado efecto colateral de infligir tambin dao colateral a los tejidos adyacentes no infectados. La activacin de la reaccin inmunitaria innata tambin induce la generacin de citocinas que facilitan la reaccin inmunitaria adaptativa ms tarda, pero tambin ms especfica. Mediadores celulares de la inmunidad adaptativa A diferencia de la limitada variedad de factores patgenos que reconocen los mecanismos inmunitarios innatos, la inmunidad adquirida implica el reconocimiento extrema-

108 / CAPrTULO 6
damente especfico de millones de secuencias antignicas discretas que se encuentran en microorganismos y clulas anormales del husped, como las que sufrieron una transformaci6n maligna o estn infectadas por virus. Este reconocimiento tiene la mediaci6n de receptores especficos que se expresan en dos clases de clulas linfoides, las clulas T y B. Las clulas T reconocen pptidos derivados de secuencias antignicas mediante un receptor superficial heterodimrico variable de la clula T originado por la recombinaci6n de varios segmentos gnicos diferentes y la edici6n ulterior para permitir an ms diversidad. Los pptidos se presentan unidos a molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de las clulas presentadoras de antgeno, que incluyen clulas dendrticas y tal va clulas epitdiales dd intestino. Para obtener una respuesta positiva tambin se requiere la estimulaci6n concomitante de la clula T mediante molculas y ligandos accesorios. La uni6n de un antgeno con un receptor especfico de clula T induce la expansin de una clona de clulas que expresan ese receptor; algunas de stas se diferencian en clulas T efectoras capaces de secretar citocinas que regulan reacciones inmunitarias adicionales; otras permanecen como clulas de memoria para iniciar de inmediato una reaccin inmunitaria si se encuentra otra va d mismo antgeno. Las clulas T dd sistema inmunitario mucoso pueden subdividirse en las que expresan d marcador de diferenciacin C04 y las que expresan d C08. La primera poblacin celular reconoce antgenos derivados dd ambiente extracdular mediante endocitosis, luego los presenta en la superficie de las clulas presentadoras de antgeno en conjunto con las molculas MHC clase 11. Es probable que estos antgenos incluyan componentes de los microorganismos patgenos. Las clulas T C04 positivas tambin se diferencian en subtipos especficos que secretan productos caractersticos, segn sea d tipo particular de agente que amenace al sistema; esta diferenciacin ocurre bajo la influencia de mensajes de citocinas especficas. Por otro lado, las clulas T C08 positivas reconocen protenas intracdulares anormales en las molculas MHC clase l. Por lo tanto, las clulas C08 proporcionan una proteccin importante contra fenmenos intracelulares dafiinos, como la infeccin vrica o la transformacin maligna. Las molculas MHC clase I se expresan en todos los tipos celulares del intestino, lo que subraya la relevancia de esta va protectora. La inmunidad adaptativa tambin tiene la: mediacin de clulas B, que se diferencian en clulas plasmticas y empiaan a secretar anticuerpos especficos para un antgeno determinado bajo la influencia de las citocinas que producen las clulas T, en especial d factor beta de crecimiento transformador, la interleucina 4 (IL-4), IL-5 e IL-6. Esto ejemplifica un principio central de la inmunidad adquirida: una reaccin inmunitaria efectiva casi siempre requiere la cooperacin de varios tipos celulares distintos y mediadores solubles. Adems, los anticuerpos producidos por las clulas B median la actividad de otra clase de clulas efectoras conocidas como asesinas naturales o clulas NK Estas clulas representan un vnculo entre las ramas adaptativa e innata de la reacci6n inmunitaria. Las clulas NK pu~den destruir partculas (p. ej., microbios) que se opsonizaron, esto es, que se cubrieron con anticuerpos especficos contra componentes de la superficie celular. Sin embargo, las clulas NK tambin tienen efectos cito txicos independientes de cualquier aspecto de la respuesta adaptativa. Reconocen clulas que tienen molculas MHC clase I reguladas en descenso, una medida a la que recurren las clulas tumorales o infectadas por virus para evadir d ataque inmunitario, que de otra manera sufriran por las clulas T C08 positivas. Oe cualquier manera, las clulas NK destruyen sus blancos mediante la liberacin de

INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 109

productos cito txicos que incluyen una enzima, la grancima, y una sustancia capaz de formar poros en las membranas de las clulas blanco, la perforina.

Organizacin de los tejidos linfoides


Tambin es importante reconocer cmo los tejidos linfoides se organizan en el intestino. Como se mencion antes, en el intestino delgado la rama aferente del sistema (es decir, la rama que responde ante una amenaza) radica en estructuras conocidas como placas de Peyer, de las cuales se muestra un diagrama en la figura 6-1. En el colon, estos agregados de linfocitos tienen una organizacin ms laxa, aunque su funcin es anloga. Las clulas T y B vrgenes provenientes de la corriente sangunea se dirigen para migrar a las placas de Peyer porque reconocen un tipo especfico de clula endotelial que se encuentra en el suministro sanguneo que llega a estas estructuras linfoides. Los otros componentes importantes de la placa de Peyer incluyen clulas M, que sustituyen a los enterocitos normales como cobertura epitelial para el folculo linfoide y son importantes en la captacin inicial de partculas luminales, y las clulas dendrticas y macrfugos, cuya funcin es procesar y presentar antgenos a las clulas T y B. Una vez estimuladas, las clulas T y B activadas migran del folculo linfoide y al final regresan a la lmina propia a travs de las vas descritas antes; ah se dispersan y constituyen la rama eferente de la reaccin inmunitaria, capaz de realizar funciones efectoras. Una ltima clase de clulas linfoides organizadas en el intestino consiste en un subgrupo de linfocitos fijado en la contigidad inmediata de la capa epitelial mediante molculas de adhesin especficas. Se conocen como linfocitos intraepiteliales y al parecer poseen sobre todo clulas T de memoria capaces de responder slo a un subtipo de antgenos luminales. Es probable que su funcin principal sea secretar citocinas que intervienen en la regulacin del epitelio; tambin es factible que participen en la vigilancia inmunitaria para detectar el surgimiento de neoplasias malignas.

Epitelio relacionado con el folculo

rea de la clula T

rea de la clula B

Figura 6-1. Estructura de una placa de Peyer en la mucosa del intestino delgado. El
epitelio relacionado con el foUculo contiene clulas M, o clulas de micropliegue, que tienen un saco subapical en el que presenta antrgenos a las clulas inmunitarias. Los linfocitos se agregan bajo el epitelio; los linfocitos T y B se restringen a reas definidas. Las placas de Peyer tambin contienen clulas dendrrticas (no se muestran) que presentan antrgenos a los linfocitos.

110 / CAPfTULO 6

SISTEMA DE IgA SECRETORA


Las clulas B efectoras de la lmina propia son capaces de sintetizar una amplia variedad de inmunoglobulinas. Despus de su maduracin hasta clula plasmtica, una clula B determinada conserva la capacidad para sintetizar slo un tipo especfico de anticuerpo. Sin embargo, la distribucin de los subtipos de inmunoglobulinas en el sistema inmunitario mucoso es muy distinta al que se observa en el sistema inmunitario perifrico, representado por las clulas B circulantes. Mientras que la IgG es el principal anticuerpo en la corriente sangunea, en el intestino 70 a 90% de las clulas B de la lmina propia secreta 19A; el resto produce sobre todo IgM y unas cuantas clulas sintetizan 19E. Muy pocas clulas de la lmina propia sintetizan IgG. En realidad, dadas las grandes cantidades de linfocitos que residen habitualmente en el intestino, la sntesis diaria de 19A rebasa a la de todas las dems inmunoglobulinas.
Aspectos estructurales de IgA
Existen dos subclases de 19A codificadas por genes separados en ellocus de la inmunoglobulina. La 19A es la forma que predomina en la circulacin y la mayor parte de la 19A srica tambin se encuentra en forma de monmeros. Por otro lado, las clulas plasmticas productoras de 19A que se localizan en la lmina propia intestinal tienen predominio de I~ y toda esta variedad de 19A se halla en forma de dmero. La proporcin relativa entre I~ e 19A se incrementa asimismo conforme se avaJ.l2a en sentido distal por el intestino, lo cual concuerda con el hecho de que la I~ es ms resistente a la degradacin bacteriana. Las clulas plasmticas de 19A en la lmina propia secretan dos molculas de 19A unidas por una secuencia polipeptdica corta que se conoce como cadena J (del ingls joinini). La cadena J tambin es un componente de otras inmunoglobulinas polimricas, como la IgM. El otro componente crucial de la 19A secretora que se encuentra en la luz del intestino deriva de las clulas epiteliales intestinales (fig. 6-2). Por consiguiente, la superficie basolateral del epitelio capta los dmeros de 19A unidos por la cadena J mediante la unin con una estructura conocida como receptor para inmunoglobulina polimrica o pIgR El complejo de 19A ms pIgR se interioriza y traslada a travs de la clula epitelial. El dmero de 19A se libera a la luz a travs de la membrana apical y se une con una porcin separada de plgR que se conoce como componente secretor. El componente secretor estabiliza an ms al dmero de 19A contra la divisin proteolItica de los jugos digestivos o las proteasas bacterianas.

Mecanismos de los efectos protectores

~
~

La 19A secretora ejerce su funcin protectora en el intestino mediante varios mecanismos. La 19A liberada a la luz intestinal puede unirse con antgenos microbianos, antgenos alimentarios y virus: para prevenir su interaccin y captacin en las clulas del epitelio intestinal. En consecuencia, la 19A secretora ejerce por lo menos parte de su funcin mediante un proceso de exclusin inmunitaria. Tambin hay evidencia de una segunda lnea de defensa que ocurre dentro de las clulas epiteliales mismas. Por lo tanto, si algn antgeno se interioriza en estas clulas, encuentra vesculas que contienen 19A unida con plgR destinadas a la membrana apical. La 19A de estas vesculas puede unirse con el antgeno ajeno y llevarlo de regreso

INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 111


LUZ

IgA secretora

[j
Degradacin lisosmica

Componente secretor

Clula epitelial

~
..... .
>' ". '.".

>

- - --

..

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plgR

IgA dimrica ~

J:

cadenaJ

Clula plasmtica IgA

Figura 6-2. Secrecin de IgA a travs del epitelio intestinal. Las clulas plasmticas de la lmina propia secretan IgA como dfmero, con dos molculas de IgA unidas por una cadena J ijoining).A la cadena J la reconoce el receptor polimrico para inmunoglobulinas (plgR) que se expresa en la membrana basolateral de las clulas epiteliales; una vez unido, este complejo se interioriza y se traslada por el citosol hasta la membrana apical. Las proteasas apicales separan la porcin extracelular de plgR, la cual permanece relacionada con el dfmero de IgA como componente secretor. El remanente de plgR se interioriza y se degrada.

a la membrana apical, con lo que se elimina. Por ltimo, no hay duda de que algunas molculas de 19A secuestran antgenos capaces de penetrar en la lmina propia. La 19A tiene una especializacin adicional relacionada con otras clases de anticuerpos que se adapta en forma especial a la funcin intestinal. El anticuerpo no es capaz de fijar el complemento por la va comn, lo que lo vuelve relativamente no inflamatorio cuando se une con un antgeno. Es probable que esto sea una consideracin importante en virtud de la enorme carga antignica que se presenta al intestino constituida por la combinacin de protenas alimentarias con potencial antignico y los productos microbianos.

112 / CAPITuLO 6

Actividades fisiolgicas
La IgA secretora que predomina en el intestino sirve para proteger al cuerpo de sustancias potencialmente nocivas que, de 10 contrario, podran estimular una reaccin
inmunitaria e inflamatoria ms generalizada en la periferia. Ntese que el sistema de la IgA no est bien desarrollado en los recin nacidos. El lactante que se alimenta con leche materna puede obtener proteccin de los anticuerpos IgA que su madre secreta en la leche. Este es un beneficio del sistema inmunitario mucoso comn que se describi antes, en el que los linfocitos activados por los antgenos que llegan al intestino tambin se trasladan a otros sitios mucosos, incluidas las glndulas mamarias. El sistema de IgA madura hacia los cinco a seis meses de edad, impulsado en parte por la adquisicin gradual de la flora bacteriana.

REACCiN INMUNITARIA A LOS ANTrGENOS ENTRICOS


Cuando el sistema inmunitario adaptativo encuentra un antgeno en el intestino son posibles tres resultados. La consecuencia especfica depende en parte del tipo y la cantidad del antgeno. Puede haber una respuesta localizada, como la estimulacin de la sntesis de una IgA especfica para el antgeno. Por lo menos en teora, el antgeno tambin puede inducir una reaccin inmunitaria sistmica con produccin de anticuerpos circulantes ms expansin de las clulas T especficas para el antgeno. Sin embargo, est claro que esto sera un resultado indeseable en circunstancias normales por la cantidad de antgenos que llega al intestino todos los das y las consecuencias nocivas de las reacciones sistmicas ante stos, sobre todo si suscitan una respuesta inflamatoria generalizada. Por consiguiente, el sistema inmunitario mucoso desarroll una respuesta ms a los antgenos que llegan por la va oral que limita estas consecuencias adversas sobre el sistema inmunitario. Esta respuesta especializada se conoce como "tolerancia oral".

Tolerancia oral
La tolerancia oral se refiere a una reaccin inmunitaria mucosa en la que se produce IgA, pero no hay una reaccin inmunitaria detectable en la periferia. La tolerancia oral es el resultado ms frecuente ante los antgenos que se presupone inocuos, como los andgenos alimentarios y los derivados de microorganismos comensales que habitan el intestino en condiciones normales. La activacin de la tolerancia oral depen~e del tipo de antgeno, la cantidad de ste, la frecuencia de la exposicin y factores del husped, incluida la edad. Al parecer, la falta de respuesta en la periferia requiere mecanismos supresores, pero an se desconocen los detalles precisos del modo en que se controla la respuesta. No obstante, el mecanismo es muy especfico porque slo se extiende a la sustancia en cuestin y no a otros antgenos. Adems, a pesar de que no se comprenda el mecanismo, el fenmeno de la tolerancia oral se explora en el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunitarias sistmicas. Por lo tanto, la ingestin de un antgeno propio capaz de inducir una enfermedad sistmica en un paciente, como la colgena en el caso de la artritis o la protena bsica de mielina en la esclerosis mltiple, ha permitido cierta disminucin de los sntomas acompafiada

INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 113

de una atenuacin de los anticuerpos circulantes. Aunque estos tratamientos an estn en fase experimental, si pueden optimizarse es probable que sean una alternativa poderosa de otros tratamientos antiinflamatorios ms txicos.

Capacidad de reaccin inmunitaria


En distintas circunstancias tal vez sea apropiado que el intestino responda a un antgeno y adems que esta respuesta se extienda a la periferia. Este es el caso particular de las respuestas inmunitarias a los patgenos, en las que el sistema inmunitario mucoso responde a grandes cantidades de antgenos producidos por estos microbios de replicacin rpida, algunos de los cuales son capaces de invadir y cruzar el epitelio. Las respuestas inmunitarias generalizadas a antgenos inocuos tambin pueden impulsarse con la administracin de stos junto con un adyuvante. Esta medida podra ser til para explotar la va oral en la vacunacin contra antgenos relacionados con enfermedades, por ejemplo mediante la expresin de estos antgenos junto con un adyuvante en plantas transgnicas. Sin embargo, por ahora no se sabe lo suficiente sobre los mecanismos que determinan si se induce una reaccin inmunitaria y no tolerancia para que estas formas sean una opcin confiable. Las respuestas inmunitarias generalizadas tambin pueden ser nocivas para el husped en circunstancias especficas. Por ejemplo, si se altera la funcin de barrera del epitelio, es posible generar reacciones inmunitarias locales y sistmicas contra la flora comensal del intestino, lo ~ue causara lesin hstica.

Autoinmunidad
Durante el desarrollo de la inmunidad se elimina de manera activa la mayor parte de las clonas de clulas T y B capaces de reaccionar contra antgenos propios. Pese a ello, se cree que incluso en personas sanas persisten unos cuantos de estos linfocitos en el sistema inmunitario mucoso y tal vez sean necesarios para responder a microbios que recurren al "mimetismo molecular", que es la expresin de antgenos parecidos a protenas del husped en un intento por evadir los mecanismos inmunitarios. En circunstancias normales, es probable que estas clonas autorreactivas se mantengan bajo control mediante mecanismos supresores, incluidos los mediados por clulas T reguladoras y citocinas inhibidoras. De igual manera, los antgenos propios pueden presentarse en ausencia de molculas coestimulantes apropiadas, lo cual ocasiona anergia en lugar de una reaccin inmunitaria. Por otro lado, es probable que en circunstancias patolgicas se pierda esta regulacin con el surgimiento resultante de autorreactividad, con inflamacin y lesin hsticas. Es factible que estos mecanismos sean contribuyentes notorios de trastornos como las enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedad celiaca y gastritis atrfica.

MICROECOLOGrA INTESTINAL
El tubo digestivo tambin representa un compartimiento corporal nico en lo referente a la relacin recprocamente benfica que establece durante toda la vida con una comunidad microbiana residente que se conoce como flora entrica. Las especies que conforman esta flora se conocen como microorganismos "comensales" y se adquieren del medio ambiente.

114 / CAPITuLO 6

Desarrollo de la microflora intestinal


Al nacer, el intestino es estril, pero para el primer mes de edad el lactante adquiere una flora abundante del ambiente en sentido bucal-anal.
POBLACIONES NAnVAS

Ya se mostr que todo el tubo digestivo est colonizado por bacterias, pero los tipos y cantidades de bacterias varan a lo largo del tubo digestivo. El estmago y la mayor parte del intestino delgado contienen relativamente pocas bacterias y carecen de anaerobios. Por otro lado, a partir de la parte distal del intestino delgado la cantidad de bacterias aumenta en forma sbita y tambin aparecen los anaerobios. Por mucho, la mayor cantidad de bacterias se halla en el colon, donde los anaerobios rebasan a las bacterias aerobias (cuadro 6-1). La flora del colon es compleja; es probable que contenga por lo menos 400 especies distintas de bacterias. No obstante, las proporciones precisas de cada especie tienden a diferir de una persona a otra, aunque conservan una constancia relativa a lo largo del tiempo si no hay incidentes que alteren la flora (vase ms adelante). Esto dio lugar a suponer que la flora bacteriana de un sujeto equivale a una "huella dactilar" y representa la interrelacin de factores bacterianos y del husped que determinan la capacidad relativa de cada especie comensal individual para colonizar la luz del colon. Tambin se descubri que es probable que la flora nativa se encuentre sobre todo en comunidades laxas conocidas como "biopellculas" que se relacionan con el moco del colon en la superficie del epitelio. Esto podra explicar la estabilidad relativa de la flora en el tiempo. Por ltimo, aunque an est lejos la posibilidad de generar un catlogo completo de todas las especies que colonizan el colon, se sabe que las principales especies anaerbicas incluyen bacteroides, bifidobacterias, clostridios, eubacterias y estreptococos anaerobios. Los aerobios importantes incluyen enterobacterias como E coli, estreptococos y estafilococos.
FACTORES QUE CONTROLAN LA MICROFLORA

La colonizacin bacteriana de la parte superior del tubo digestivo se mantiene controlada por varios factores fsicos y humorales. El cido gstrico limita en buena medida el inculo de bacterias que ingresa al sistema con el alimento o la bebida. Muchas secreciones gastrointestinales, como la saliva y la bilis, tambin contienen sustancias txicas para las bacterias, como los cidos biliares, pequefios pptidos antimicrobianos conocidos como defensinas y lisozima. Adems, en el intestino delgado la carga total de bacterias se controla mediante las influencias combinadas de la motilidad (sobre todo la peristalsis) y la capacidad de la mucosa para secretar
Cuadro 6-1. Poblaciones bacterianas entricas.

------------------------------------~~~~~~----~~~~~------~~~------~-~~y-~~~~~~~~~~I~~ !~!~I~~~~ ______________________'!:!~________'!:!~ _____ !~:!~_______ ~ p~~:!~1_2__ _ ~:!~~~~~y_~~~~r~_~i~~~~~~~!iy~~~~ _______'!:!~ _______'!:!~ _____ !~:!~________ !~~:!~~ __ _ ~_~~~~pJ~~~~ ____________________________~ ___________~~ ______ !~~:!~~ ______ ~p~~:!~~__ _
pH
3

6-7

7.5

6.8-7.3

INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 115 lquido y electrlitos que pueden barrer las bacterias de la luz antes que tengan la oportunidad de organizarse en biopelculas poco adherentes. La secrecin de 19A tambin limita el crecimiento de algunos comensales, aunque en circunstancias normales el sistema inmunitario de la mucosa no establece una reaccin inmunitaria de importancia contra los microbios nativos. Por otra parte, en el colon la motilidad relativamente lenta permite el crecimiento de grandes cantidades de bacterias. stas se mantienen en el intestino grueso sobre todo por la accin de la vlvula ileocecal. Se pueden encontrar ms de 10 12 bacterias por cada gramo de contenido colnico, y despus del agua, la mayor parte de la masa fecal consiste en bacterias muertas. En realidad, el nmero de bacterias colnicas en la persona promedio es mayor que la cantidad de clulas del cuerpo humano. Esto lleva a la pregunta: quin es el husped y quin el comensal? La constitucin de la flora colnica es relativamente insensible a la dieta, aunque una dieta rica en fibra, que representa un combustible para las bacterias anaerobias (como se explica ms adelante) puede inducir un incremento de la cantidad total de bacterias. Por el contrario, la colonizacin intestinal puede reducirse en forma drstica en los pacientes que toman antibiticos de amplio espectro, lo cual altera la funcin intestinal, al menos por un tiempo.

Actividades fisiolgicas de la microflora


Los experimentos con animales revelan que la microflora intestinal no es indispensable para la vida. Por lo tanto, los animales que se cran en un ambiente estril desde que nacen parecen saludables yse reproducen de manera normal. Sin embargo, est claro que la flora tiene efectos mensurables para el husped. Primero, en los animales libres de grmenes, el sistema inmunitario mucoso est poco desarrollado, lo que ilustra el papel crucial de los estmulos luminales para impulsar el desarrollo y maduracin de las poblaciones linfoides del intestino. Segundo, la proliferacin y diferenciacin epiteliales son ms lentas en ausencia de bacterias luminales, aunque an no se comprenden los mecanismos subyacentes ni la importancia que esto tiene para el husped. En particular, las bacterias colnicas tambin tienen funciones metablicas que no pueden realizar las enzimas de los mamferos. La actividad metablica de la flora puede dividirse en efectos sobre sustancias endgenas y efectos en las sustancias provenientes del exterior del cuerpo. Las bacterias del colon utilizan reductasas para convertir la bilirrubina, un producto del metabolismo de hem que se secreta en la bilis, en urobilingeno. Este compuesto pasa a travs de la pared del colon por absorcin pasiva y aparece en la orina; antes se usaba la concentracin del urobilingeno urinario como medida indirecta de la funcin secretora heptica. Las deshidroxilasas bacterianas tambin actan en los cidos biliares primarios para transformarlos en cidos biliares secundarios, los cuales ingresan a la circulacin enteroheptica (se explica ms al respecto en el cap. 11). Adems, las enzimas bacterianas son la encargadas de desconjugar cualquier cido biliar conjugado que escape de la resorcin activa en el leon terminal para permitir luego su recaptacin pasiva a travs de la mucosa colnica (cuadro 6-2). Las enzimas bacterianas tambin salvan nutrimentos que no pueden degra~ darse por efecto de las ~nzi~as pancr~ticas u. otras enzimas di~est~vas (cuadro 6-2). Esto adqUIere lmportancIa especlal con la fibra dlettIca, una forma de carbohidrato resistente a la degradacin por accin de la amilasa. La

116 / CAPiTULO 6

Cuadro 6-2. Efectos metablicos de las bacterias entricas.

~~~~~~~-----------~~~~~~--------_!~~~~-~~---Sustratos

_____ ~I~p~~!~I~~ ________________ _


Absorcin pasiva o excrecin como NH/

-~~~-~~~~~~-----------------------------------------------------------------------Urea Ureasa Amoniaco

--------------------------------------------------------------------------------.-Bilirrubina Reductasas Estercobilinas Resorcin pasiva


de urobilingeno cidos biliares primarios cidos biliares conjugados Sustratos ex6genos Deshidroxilasas Desconjugasas cidos biliares secundarios cidos biliares no conjugados Excrecin Resorcin pasiva Resorcin pasiva

-----------.----------------------------------------------------------------------Carbohidratos Glucosidasas AGCC* Absorcin activa


Se espira en el aliento o se excreta en los flatos Aminocidos Descarboxilasas Amoniaco, HC03Se resorbe o excreta y desamlnasas (por el amoniaco) como NH/ a~r~~:';'~ti~i~~- - - -S~I~t~~; - - - - - - - - -~id-~ ~~Ifl,rciri~~ - - - - S~-~~~r~~ ~~ I~s-fl~t~s- - - - - - - -*AGCC, cidos grasos de cadena corta. (fibra)

degradacin de la fibra ocurre mediante un proceso metablico conocido como fermentacin y requiere un ambiente anaerobio estricto. La fermentacin tambin degrada cualquier carbohidrato que escape a la digestin y absorcin en el intestino delgado, como la lactosa en individuos intolerantes a esta azcar. Los productos de la fermentacin son los cidos grasos de cadena corta acetato, propionato y butirato, que pueden absorberse por las clulas epiteliales del colon y usarse como combustible. Los cidos grasos de cadena corta pueden alcanzar concentraciones milimolares en la luz del colon, segn sea la dieta, y son parte de la explicacin por la que la luz del intestino grueso tiene un pH algo cido. Adems de los cidos grasos de cadena corta, la fermentacin produce energa para las bacterias y gases: hidrgeno, dixido de carbono y metano. Las bacterias tambin pueden actuar sobre otros componentes de la dieta y producir otras sustancias, aunque stas casi siempre tienen menor importancia cuantitativa que los productos de la fermentacin de los carbohidratos. Sin embargo, las peptidasas, descarboxilasas y desaminasas bacterianas pueden actuar una despus de otra para degradar protenas luminales en aminocidos, dixido de carbono y amoniaco. Las sulfatasas bacterianas producen cido sulfhdrico por su accin en los aminocidos que tienen grupos sulfhidrilo y las oxidasas bacterianas actan sobre los cidos grasos no absorbidos. El metabolismo bacteriano tambin se explota con fines farmacolgicos. En consecuencia, para hacer que un frmaco se libere en el colon puede administrarse en forma de precursor en el que el componente activo est unido con una fraccin

INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 117

inactiva mediante un enlace resistente a las enzimas intestinales del husped. Las. enzimas bacterianas tambin pueden eliminar algunos carcingenos, pero de la misma forma pueden ser las generadoras de carcingenos a partir de compuestos que se encuentren en la luz y que de otra manera seran inocuos. Esta participacin de la flora bacteriana es otra razn por la que el cncer de colon es relativamente frecuente. Una ltima funcin, tambin crucial, de la microflora es aumentar la resis~ tencia de la mucosa intestinal a la colonizacin con microorganismos pat genos. Los animales libres de grmenes tienen una sensibilidad extrema a los patgenos entricos y sucumben a la infeccin con slo unas cuantas bacterias patgenas que ingresen por va oral, en comparacin con los millones necesarios para causar enfermedad en un animal normal. De igual manera, la flora entrica protege al husped del crecimiento excesivo de bacterias inocuas cuando se presentan en bajas cantidades, pero que pueden causar enfermedad si se permite que dominen la flora. El mejor ejemplo de esto es la bacteria diffici/e, la cual sintetiza diffici/e prolifera una toxina que daa el epitelio colnico, causa diarrea y colitis. a menudo cuando se afecta la flora normal por algn tratamiento antibitico y es el agente causal identificado con mayor frecuencia en la diarrea relacionada con antibiticos.

Generacin de gas en el intestino

La flora intestinal tambin es fuente de la mayor parte del gas que se origina en el tubo digestivo. Aunque pueden deglutirse grandes cantidades de aire con las comidas, casi todo se expulsa del estmago mediante los eructos. El que permanece se complementa con dixido de carbono generado cuando el cido gstrico se neutraliza con el bicarbonato; la mayor parte del dixido de carbono puede difundirse a travs de la pared intestinal y se excreta por los pulmones. El gas que queda en el intestino se desplaza hacia un lado y otro con los patrones de motilidad y ello da lugar a los ruidos intestinales o borborigmos, que pueden escucharse con el estetoscopio y algunas veces sin la ayuda de ste como "gruidos del estmago". La ausencia de estos sonidos es un indicador confiable de que la motilidad intestinal se inhibi, lo que sucede a menudo (casi siempre en forma reversible) despus de una operacin abdominal. En la parte ms distal, la fermentacin y otras vas metablicas promovidas por las enzimas bacterianas del colon da origen a grandes volmenes de gas todos los das, incluso en personas normales que no se quejan de problema alguno por la flatulencia. Es difcil efectuar, una estimacin confiable de la cantidad de gas producido, pero es probable que un individuo sano promedie cerca de un litro al da. Sin embargo, existe una variacin considerable de una persona a otra; el volumen de gas tambin depende de la cantidad de residuos fermentables, lo que a su vez depende de la dieta. Casi todos los gases intestinales son inodoros; el mayor porcentaje lo ocupan nitrgeno e hidrgeno (fig. 6-3). La caiuidad de metano liberado vara en grado considerable de un individuo a otro, lo que explica el hecho de que algunas personas (no todas) puedan "encender" sus flatos, resultado de la mezcla explosiva de metano e hidrgeno. Por otro lado, los gases causantes del olor del flato se encuentran en cantidades muy pequeas, o trazas, e incluyen cido sulfhdrico, indol y escatol.

118 / CAPITULO 6

Gases traza: cido sulfhfdrico Indol Escatol (3-metil indol) ] Olorosos

Figura 6-3. Composicin del flato intestinal normal.

FISIOPATOLOG(A y CORRELACIONES CL(NICAS


Crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado
Aunque existen pequefias cantidades de bacterias en el intestino delgado normal, su cantidad es baja en comparacin con la inmensa flora del colon y las bacterias anaerobias son raras o inexistentes a medida que se avanza en sentido proximal por el tubo digestivo. Sin embargo, en ciertas condiciones, casi siempre relacionadas con anormalidades de la motilidad u obstrucciones, puede haber crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado. Esto tambin se conoce como "sistema de asa estancada", lo que indica que el problema deriva de la estasis del contenido intestinal. La presencia anormal de grandes cantidades de bacterias, en particular anaerobios, en el intestino delgado tiene varias consecuencias fisiolgicas. Primero, la gran carga de carbohidratos a la que se enfrentan estas bacterias produce fermentacin enrgica, que el sujeto experimenta en la forma de gas y distensin. Segundo, las bacterias compiten con el husped para captar la vitamina Sl2 y si el crecimiento bacteriano se vuelve grave, el sujeto desarrolla anemia por la falta de esta vitamina, incluso con la ingestin adecuada. Tercero, las bacterias desconjugan los cidos biliares, lo que permite su resorcin pasiva antes que se complete la digestin y absorcin de las grasas, lo que puede ocasionar malabsorcin y esteatorrea (grasas en las heces). Por ltimo, si el crecimiento bacteriano excesivo es grave, las bacterias pueden inducir una reaccin inmunitaria e inflamatoria en el asa afectada, lo que de nueva cuenta provoca disfuncin intestinal y disminuye la capacidad de absorcin.
~

INMUNOLOGIA y ECOLOGIA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 119

El crecimiento excesivo de las bacterias intestinales puede diagnosticarse mediante la administracin de una solucin de disacridos, que no se degradan con las enzimas de los mamferos, para vigilar luego la excrecin de hidrgeno en el aliento. Muchas veces se utiliza la lactulosa con este fin. En una persona normal, la aparicin de hidrgeno en el aliento se retrasa hasta que la lactulosa ingresa al colon; esta prueba tambin puede usarse para estimar el "tiempo de trnsito", o el tiempo necesario para que una comida se desplace desde la boca hasta el final del intestino delgado (alrededor de 2 h, en promedio). En contraste, cuando hay crecimiento excesivo de bacterias anaerbicas, se detecta el hidrgeno en el aliento mucho antes.

Enfermedades intestinales inflamatorias Las enfermedades intestinales inflamatorias comprenden la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa; implican inflamacin crnica del intestino por razones desconocidas. La enfermedad de Crohn puede ocurrir en cualquier segmento del tubo digestivo, desde la boca al ano, mintras que la colitis ulcerativa se limita al colon. Las ideas actuales sobre la patogenia sostienen que la reaccin inflamatoria es reflejo de una reaccin inmunitaria inapropiada a la flora intestinal que en condiciones normales es inocua, tal vez como resultado de defectos del husped en la regulacin inmunitaria. Se inicia un crculo vicioso, ya que el dafio en la barrera epitelial permite un acceso adicional de los productos bacterianos a la lmina propia y esto inflige una mayor lesin inmunitaria. En varios modelos animales de colitis, la inflamacin no ocurre si los animales se cran en condiciones libres de grmenes, lo que subraya el papel de la flora normal en la activacin o mantenimiento, o ambos, de la enfermedad. Las enteropadas inflamatorias pueden tener varias consecuencias fisiolgicas. El dafio al epitelio del intestino delgado en la enfermedad de Crohn puede propiciar mala digestin y malabsorcin. Si el proceso patolgico se localiza en el leon terminal, se afecta la resorcin de cidos biliares, lo que a su vez produce malabsorcin de grasa y diarrea por el efecto de los cidos biliares en el transporte electroltico del colon. Los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa tienen a menudo diarrea por efecto de los mediadores inmunitarios e inflamatorios en el transporte intestinal, as como defectos de la funcin de barrera. Los tratamientos actuales para las enteropatas inflamatorias se enfocan en la reaccin inmunitaria excesiva, ya que no se tiene un mejor conocimiento del origen de estos padecimientos. Por consiguiente, algunas teraputicas tienen efectos indeseables por su falta relativa de especificidad. Esto es vlido sobre todo con el uso de los corticoesteroides sistmicos, que conservan un sitio importante en el tratamiento de la enfermedad muy grave. Alergia alimentaria En ciertos individuos, tal vez como resultado de la predisposicin gentica, el sistema inmunitario intestinal genera anticuerpos IgE en forma inapropiada contra protenas alimentarias u otros componentes de la dieta, como cidos nudeicos. Estos anticuerpos se unen con los mastocitos que residen en la lmina propia, que entonces se afirma que estn "sensibilizados". El proceso de sensibilizacin tambin produce regulacin en ascenso de las vas que posibilita la transferencia de la protena agresora a travs de las clulas del epitelio intestinal. El resultado neto es que la siguiente ocasin que una persona ingiere la protena en cuestin se transfiere con rapidez a travs del epitelio y establece enlaces cruzados con anticuerpos IgE en la

120 / CAPrTULO 6
superficie de los mastocitos; esto da lugar a la activacin celular y la liberacin de una multitud de mediadores qumicos potentes. Estos mediadores pueden incrementar la secrecin intestinal de cloro y alteran la motilidad, lo que en clnica se manifiesta en la forma de diarrea. La estimulacin de las terminaciones nerviosas entricas por los mediadores de los masto citos puede amplificar an ms estas respuestas. En el sujeto con alergia grave, el antgeno tambin puede tener acceso a la circulacin, desde donde desencadena reacciones en sitios extraintestinales, como la piel y las vas respiratorias; tambin puede causar una reaccin alrgica en todo el cuerpo que se conoce como anafilaxis sistmica. Las alergias alimentarias pueden poner en riesgo la vida si inducen respuestas como edema larngeo o hipotensin grave. Hay ciertos alimentos que se consideran a menudo como desencadenantes de reacciones:alrgicas, lo que tal Vf:L sea efecto de la estabilidad relativa de sus protenas constituyentes durante el proceso digestivo. Estos alimentos incluyen los cacahuates, huevos, ciertas frutas y mariscos. A menos que un individuo sea alrgico a mltiples alimentos, el mejor tratamiento para la alergia alimentaria consiste en evitar el alimento en cuestin, sobre todo si el paciente sufre reacciones alrgicas graves. Sin embargo, tal Vf:L no siempre sea fcil eludir un alimento determinado, en especial fuera de casa; por esta razn casi siempre se recomienda a las personas que tienen alergias alimentarias graves que lleven consigo un dispositivo de inyeccin automtica con adrenalina, que contrarreste los sntomas graves, incluido el broncoespasmo.

Infecciones intestinales
A pesar del sistema inmunitario mucoso tan especializado y la proteccin que proporciona la microflora residente, la gran superficie del tubo digestivo y su necesidad inherente de permitir la captacin selectiva de sustancias de la permiten que el intestino sea vulnerable como va de entrada para los microbios patgenos. En realidad, las enfermedades diarreicas secundarias a las infecciones intestinales ocupan el segundo sitio como causa de mortalidad infantil en los pases en desarrollo, slo despus de las infecciones respiratorias. Los agentes infecciosos recurren a diversas formas para establecerse en el intestino y desencadenar diarrea. Algunos residen slo en la luz, pero secretan productos que alteran la fisiologa intestinal (p. ej., el clera, como se explic con ms detalle en el captulo previo). Otros microorganismos invaden la pared intestinal y luego producen disfuncin en el transporte, barrera y motilidad intestinales porque atraen grandes cantidades de clulas inflamatorias al sitio de infeccin, adems de tener efectos directos en

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Cuadro 6-3. Algunos patgenos intestinales importantes y sus mecanismos fisiopatolgicos.

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Patgenos luminales

Patgenos

Patgenos

Patgenos

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Usteria

INMUNOLOGfA y ECOLOGfA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 121

el epitelio yel msculo liso. El cuadro 6-3 enlista algunos de los agentes infecciosos ms importantes que ocasionan enfermedad intestinal en los seres humanos. En general, los sntomas ms frecuentes de las infecciones gastrointestinales son diarrea y el dolor relacionado, clico y distensin. En verdad, la diarrea puede considerarse una respuesta primitiva del husped ideada para barrer al microorganismo agresor fuera de la luz; muchos padecimientos diarreicos infecciosos son agudos y se limitan por s solos. Pese a ello, sobre todo en sujetos vulnerables, como los muy jvenes, los ancianos y los inmunocomprometidos, esta "defensa del husped" se establece algunas veces a costa de deshidratacin grave y trastornos del estado electroltico general del cuerpo. En virtud del papel de la flora comensal en la proteccin del epitelio contra la colonizacin con patgenos, en aos recientes ha aumentado la popularidad de los llamados "probiticos" para restaurar el equilibrio saludable del ecosistema intestinal. Los probiticos son preparaciones de bacterias vivas, algunas de las cuales pueden ser comensales normales; ya se ha demostrado que tienen cierta eficacia, no slo para reducir los sntomas de las infecciones intestinales, sino tambin en algunos trastornos inflamatorios del intestino, como las enfermedades intestinales inflamatorias descritas antes. Una medida relacionada consiste en consumir "probiticos", alimentos que en apariencia promueven la colonizacin del colon con bacterias benficas al proporcionar sustratos adicionales para la fermentacin. An est lejos la comprensin del mecanismo de accin de los probiticos o prebiticos, pero su aparente eficacia en varios trastornos digestivos subraya la importancia del ecosistema intestinal en la promocin de la salud y la homeostasis intestinales.

CONCEPTOS CLAVE
El sistema inmunitario mucoso tiene una especializacin nica para proteger la enorme Interfaz entre el husped y el ambiente que representa el tubo digestivo. Las reacciones inmunitarias mucosas se comparten entre varios sitios mucosos, adems del intestino. Puede considerarse que el intestino mantiene una uinflamacin fisiolgica", incluso en estado de salud, lo cual lo prepara para responder pronto a los invasores. La IgA secretora suministra proteccin humoral contra infecciones en el intestino.

La presentacin de antlgenos por la vio oral induce a menudo una respuesta conocida como tolerancia oral, en la que hay una reaccin inmunitaria local sin respuesta sistmica. La tolerancia oral protege a las personas de reacciones inapropiadas a los antlgenos alimentarios. Esta respuesta tambin puede explotarse con beneficios teraputICos en las enfermedades autoinmunitarias.

122 / CAPITULO 6
El intestino mantiene una relacin mutuamente benfica durante toda la vida con una microflora compleja que se encuentra sobre todo en el colon

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Las oacterias co/nicas tienen funciones metablicas, en especial la fermentacin, y contribuyen a la produccin intestinal de gas. Las bacterias comensales pueden proporcionar proteccin contra la colonizacin con patgenos. Los trastornos de la fisi%g(a Intestinal ocurren cuando las reacciones inmunitarias se estimulan de manera inapropiada en el intestino o cuando las defensas no pueden proteger al Individuo de la infeccin .

6-1.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

Un cientlfico interesado en la ecologla intestinal estudia las respuestas intestinales en ratones libres de grmenes. Comparados con animales que tienen una colonizacin normal, qu combinacin de hallazgos se esperarla encontrar en la luz co/nica? sigA Acidos biliares Acidos grasos de cadena secundarios corta A. Aumentada Aumentada Disminuida B. Disminuida Disminuida Disminuida C. Aumentada Disminuida Aumentada D. Disminuida Aumentada Aumentada E. Aumentada Aumentada Aumentada 6-2. Una compaia de biotecnolog(a intenta desarrollar una vacuna oral para usarla en paises en v(as de desarrollo mediante la expresin de una prote(na v(rica en pltanos transgnicos. Sin embargo, los estudios cllnicos revelan que el consumo de los pltanos no confiere inmunidad protectora contra la Infeccin v(rica.Qu reaccin inmunitaria es probable que explique este fracaso? A. Secrecin de IgA B. Captacin fagoc(tica C. Tolerancia oral D. Sensibilizacin de clulas T E. Activacin del receptor similar a TolI 6-3. En una prueba diagnstica realizada en un paciente con sospecha de infeccin por Giardia se evaluaron muestrps fecales en busca de anticuerpos reactivos contra antlgenos de este patgeno. Si se asume que se encuentran tales anticuerpos, cul es su clase probable? A. IgG monomrica B. IgA monomrica C. IgA dimrica D. IgM monomrica E. IgM pentamrica

INMUNOLOGfA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 123


6-4.

Una paciente con una infeccin tordcica grave recibe tratamiento con un antibitico de amplio espectro. Poco despus de iniciar este tratamiento, la persona desarrolla diarrea grave. Lo mds probable es que las muestras fecales revelen evidencia de crecimiento excesivo del microorganismo siguiente. A. Shigella dysenteriae B. Vibrio cholerae C. Lactobacillus acidophilus D. Campylobacter jejuni E. Clostridium difficile 6-5. Una cientffica que trabaja para desarrollar una nueva prueba diagnstica administra una solucin de lactulosa oral a un grupo de voluntarios, asl como a un paciente con sIn tomas de malabsorcin. Luego mide la concentracin de hidrgeno en el aire espirado de cada grupo. La cantidad de hidrgeno es insignificante en ambos grupos antes de la administracin de lactulosa y aumenta en el grupo control slo despus de una espera de 1a 2 h. No obstante, en el paciente los niveles espirados de hidrgeno se elevan casi de inmediato. Cudl es la causa mds probable de esta aparicin mds rdpida? A. Enfermedad celiaca B. Fibrosis qulstica C. Enfermedad de Crohn D. Crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado E. Infeccin con H. pylori

LECTURAS SUGERIDAS
Blumberg RS, Stenson WF. The immune system and gastrointestinal inflammation. En: Yamada, T. A1pers OH, Kaplowitz, N, Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. Tcabook ofGastrOmtoology. 4th ed. Philadelphia: Lippincon Williams and Wilkins; 2003: 117-150. Hemt G. Bacterial infections of the colon. In: Yamada T. A1pers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell DW, eds. Tcabook ofGastrOmtoology. 4th ed. Philadelphia: Lippincon Williams and Wilkins; 2003; 1864-1882. Kagnoff MF. Immunology of the gastrointestinal tracto GastrOmtoology. 1993; 105: 1275-1280. MacOonald TI, Monteleone G. Immunity. inflammation and a1lergy in the gut. Sdmce. 2005;307:19201925. Mayer L. Mucosal immunity and gastrointestinal antigen processing.] P~diatr GastrOmuro/ Nutr. 2000;30: (suppll):S4-S12. Novogrudsky A, Plaut AG. The bacterial flora of the healthy gastrointestinal tracto En: Yamada, T, Alpers OH, Kaplowitz N. Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. Textbook ofGastrOtnurology. 4th ed. Philadelphia: Lippincon WilIiams and Wilkins; 2003:584-591. Sampson HA. Food a1lergy: when mucosal immunity goes wrong.] Alkrgy e/in ImmunoL 2005;115:139141. . Suarez FL. Springfield J. Levitt MO. Identificado n of gases responsible for the odor of human flatus and evaluado n of a device purported to reduce this odor. Gut. 1998;43: 100-104.

SECCiN 111 MOTILIDAD

Motilidad esofgica

OBJETIVOS
.. Describir la anatom{a funcional del es6fago, las estructuras relacionadas y su inervaci6n. .. Comprender las funciones que tienen la cavidad bucal, las estructuras far{ngeas y el es6fago en el traslado del alimento de la boca al est6mago durante la degluci6n. .. Explicar cmo se mantienen separados los contenidos del sistema respiratorio y el digestivo. .. Definir los mecanismos y funciones de la peristalsis esofgica, primaria y secundaria. .. Describir los papeles de los esf{nteres esofgicos superior e inferior en la motilidad esofgica. .. Comprender la forma en que la relajacin de estas estructuras se coordina con la deglucin. .. Describir el modo en que el esfnter esofgico inferior protege contra el reflujo del contenido gstrico. .. Comprender la manera en que ocurre el eructo. .. Explicar los trastornos en los que son anormales la motilidad esofgica y la degluci6n.

PRINCIPIOS BSICOS DE LA MOTILIDAD ESOFGICA


Funcin e importancia

~
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El esfago es un tubo muscular que sirve para trasladar el alimento de la boca al estmago. En circunstancias normales, el alimento se encuentra en el esfago slo unos cuantos segundos, por lo que no hay tiempo para que se modifique por alguna secrecin esofgica. Por lo tanto, el conocimiento de la fisiologa del esfago se relaciona sobre todo con su motilidad. Adems de desplazar el alimento a lo largo del esfago en el proceso de la deglucin, los movimientos de este rgano y las estructuras bucales y farngeas relacionadas deben regularse en forma precisa para evitar el desplazamiento del alimento en sentido errneo hacia la vfa respiratoria o el paso del aire al sistema. digestivo. En reposo, el esfago es una estructura relajada que se cierra en ambos extremos mediante esfnteres: el esfnter esofgico superior y el inferior. Estos esfnteres no slo cooperan en el acto de la deglucin, sino que tambin previenen el reflujo del contenido gstrico hacia la luz
126

MOTILlDAD ESOFGICA / 127

esofgica o la cavidad bucal. Sin embargo, en circunstancias especficas, el esfago permite el movimiento retrgrado. Esto ocurre de manera normal con el aire que se deglute con la comida, los eructos o, en forma anormal, durante el vmito. En los seres humanos y la mayor parte de los mamferos, durante el movimiento retrgrado el esfago es un conducto pasivo; no hay funciones de motilidad especficas que impulsen el vmito o el aire a lo largo del tubo. El proceso del vmito se describe con detalle en el captulo 8. El proceso de deglucin y otras funciones de la motilidad esofgica estn bajo un control estricto. L deglucin puede iniciarse en forma voluntaria, pero despus del principio se convierte en un reflejo automtico que incluye una secuencia de impulsos del tallo enceflico, procesamiento de esta informacin en centros vagales del sistema nervioso central, efectos directos de las eferentes vagales parasimpticas en las capas musculares esofgicas y relevo de la informacin a travs del sistema nervioso entrico (fig. 7-1). La gravedad favorece el movimiento de los materiales a lo largo del esfago, pero depende sobre todo de una serie de contracciones musculares coordinadas que constituyen un patrn de motilidad propulsor llamado peristalsis.

Glosofarngeo + aferentes vagales Faringe Esfnter esofgico superior Msculo estriado Seales: Nervios somticos (S) regulan la actividad del msculo estriado Nervios autnomos (A) regulan el msculo liso mediante el sistema nervioso entrico o en forma directa

Msculo liso

Esfnter esofgico inferior Estmago

Figura 7-1. Anatoma funcional e inervacin del esfago. Ntese que el tipo de \nervac\6n difiere entre las porciones del esfago formadas por msculo liso y
estriado.

128 / CAPtruLO 7

ANATOMfA FUNCIONAL DE LA MUSCULATURA ESOFAGICA


Capas musculares
El esfago es un tubo muscular de 18 a 25 cm en los seres humanos adultos y su longitud vara segn sea la talla corporal total. Al igual que el resto del tubo digestivo, est rodeado por dos capas musculares; la ms interna (ms cercana a la luz) tiene orientacin circular y la externa longitudinal. Sin embargo, al contrario de la presencia exclusiva de msculo liso en todos los segmentos ms distales del tubo digestivo, el tercio superior del esfago contiene msculo estriado (o esqueltico); en el tercio medio hay msculo estriado y liso y slo este ltimo en el tercio distal. La diferenciacin entre los tipos musculares tambin tiene una correspondencia aproximada con distintos tipos de control neural, como se explica ms adelante. Otras estructuras relacionadas con el esfago son importantes para la deglucin y el funcionamiento esofgico normal. Ya se menCionaron los esfnteres esofgicos superior e inferior, que son reas de msculo especializado que ocluyen ambos extremos del esfago en reposo. El esfago se encuentra dentro del trax, que tiene una presin baja, por lo que la presencia de estos esfnteres es importante para prevenir la entrada de aire y contenido gstrico. La faringe, que conecta la nariz y la boca con el esfago y la trquea, tambin tiene una participacin crucial en la deglucin. La faringe se divide en tres regiones: nasofaringe, buco faringe y laringofaringe. La nasofaringe no es parte del tubo digestivo, pero los msculos de esta estructura contribuyen a la deglucin al impedir que el bolo alimentario llegue a la cavidad nasal. La bucofaringe es la encargada de la propulsin del bolo alimentario hacia el esfago. La laringofaringe, que se extiende desde la base de la lengua hasta el cartGago cricoides, contiene el esfnter esofgico superior. En conjunto, la faringe tiene una funcin primordial para separar el alimento del aire a su paso por esta regin.

Inervacin
La funcin de la faringe est controlada por el sistema nervioso central mediante las seales de una regin conocida como el centro de la deglucin (fig. 7-1). De esta manera, la faringe permite la coordinacin compleja de la deglucin voluntaria con otras funciones superiores, como la respiracin y el habla. Las seales centrales tambin controlan la funcin contrctil del tercio superior del esfago, correspondiente al segmento esofgico que posee msculo estriado. Los nervios somticos que inervan estas estructuras tienen placas terminales motoras que llegan directamente a las fibras de msculo estriado. Se originan en regiones cerebrales conocidas como ncleo retrofacial y ncleo ambiguo. Liberan acetilcolina (ACh), que acta sobre las clulas musculares estriadas a travs de los receptores nicotnicos. . El msculo liso del esfago est inervado sobre todo por el nervio vago. Las fibras eferentes vagales establecen sinapsis con las neuro~as mientricas, con acetilcolina como neurotransmisor, y con el msculo liso mediante la acetilcolina y la sustancia P. Las fibras aferentes sensoriales situadas en el esfago tambin se proyectan a travs del vago hasta una regin del cerebro conocida como ncleo del tracto solitario en el complejo vagal dorsal. Adems, los cuerpos celulares de esta regin tienen proyecciones hacia las neuronas motoras del ncleo ambiguo, que controla un generador de

MOTILlDAD ESOFGICA / 129

patrones para los componentes bucal y farngeo de la deglucin. Este circuito neural garantiza que el control de los grupos musculares participantes en la deglucin se vincule con las regiones ms distales del esfago, as como con la regulacin de la abertura del esfnter esofgico inferior. El esfago tambin tiene un suministro abundante de neuronas entricas. Est claro que stas contribuyen a la percepcin de la presencia y naturaleza del contenido esofgico y a coordinar los reflejos locales que complementan el control central de la deglucin y peristalsis esofgica. Esta red de neuronas entricas puede producir peristalsis secundaria de la porcin muscular lisa del esfago, incluso en ausencia de estmulos vagales.

CARACTERrSTICAS DE LA MOTILIDAD ESOFAGICA


Las funciones de motilidad consisten en una secuencia de desplazamientos del ali- . mento desde la boca hasta el esfago, propulsin a todo lo largo del esfago mediante la peristalsis y relajacin del esfnter esofgico inferior para permitir la entrada del bolo alimentario al estmago. En estado de salud, estos componentes de la deglucin estn bien integrados, pero se consideran por separado para simplificar la descripcin.
Deglucin
Aunque el trmino deglucin puede referirse al proceso completo necesario para desplazar el alimento de la boca al estmago, aqu se considera que slo incluye los fenmenos de motilidad que desplazan el bolo justo despus del esfnter esofgico superior y los mecanismos que los regulan. Como se indic antes, la deglucin se inicia cuando la persona percibe que las partculas de alimento en su boca se redujeron lo suficiente de tamafio para permitir su paso al esfago. Aunque se considera que..esta es una respuesta voluntaria, en la prctica se convierte en un reflejo involunt~io que implica informacin significativa del centro de reconocimiento de patrn en el tallo enceflico. ste reconoce un bolo alimentario como adecuado para la deglucin y genera la respuesta neuromuscular necesaria. No obstante, es posible rebasar este sistema de reconocimiento en forma voluntaria, por ejemplo cuando se traga una pastilla o cpsula. En cualquier caso, los fenmenos siguientes que contribuyen a la deglucin son involuntarios. Primero, la lengua forma y lubrica el bolo y luego lo desplaza a la parte posterior de la boca. Despus ocurre una serie rpida de efectos farngeos que inician los mecanorreceptores mucosos en la faringe; stos activan fibras eferentes que se proyectan por el nervio g1osofarngeo hasta el centro de la deglucin. A su vez, las fibras motoras eferentes que discurren por los nervios vagos controlan el estado contrctil de los msculos farngeos. La secuencia de contracciones que sigue se ha observado en experimentacin con sujetos mediante el anlisis fluoroscpico (imagen por rayos X). Estos estudios muestran que los fenmenos ocurren casi en forma simultnea, lo cual contrasta con los cambios ms lentos en la motilidad que suceden en la parte ms distal del esfago, como se explica ms adelante. Primero, la laringe y el paladar blando ascienden, con lo que se cierran la va respiratoria y la nasofaringe, respectivamente. A continuacin, la contraccin de varios msculos de la porcin anterior de la faringe produce desplazamiento anterior de la larmge y la

130 / CAPITULO 7

faringe, adems de ayudar a abrir el esfnter esofgico superior. La abertUra del esfnter tambin depende de la relajacin del msculo cricofarngeo circundante. Esto se logra mediante la supresin de los impulsos normales que se mantienen en esta regin, coordinados por el centro de la deglucin a travs del ncleo ambiguo. Las contracciones longitudinales de la faringe tambin aproximan el esfnter esofgico superior a la base de la lengua, donde un gradiente de presin generado por la lengua y los msculos farngeos ayuda a impeler el bolo a travs del esfnter. Por ltimo, la pared posterior de la faringe se contrae en forma transversal para limpiar el rea de cualquier residuo alimentario. Estas contracciones transversales se propagan en sentido abora! (es decir, que se aleja de la boca) y pueden considerarse el origen de la onda peristltica que luego traslada el bolo por el esfago hasta el estmago. La figura 7-2 muestra un diagrama de la secuencia de los fenmenos que intervienen en la deglucin normal. Los nervios que llegan a las estructuras musculares de la faringe y el esfnter esof-gico superior liberan ac'etilcolina como neurotransmisor, la cual induce contraccin muscular al unirse con los receptores nicotnicos. Aunque estos nervios acompafian al vago en su trayecto anatmico, desde el punto de vista funcional son nervios
Nasofaringe

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Figura 7-2. Etapas de la deglucin, 1, la lengua mueve el bolo hacia atrs yel paladar
blando se desplaza hacia arriba para cerrar la nasofaringe.2, la parte posterior de la lengua contina el desplazamiento posterior del bolo. 3, el msculo farngeo superior se contrae en la pared posterior de la faringe, lo que obliga al bolo a bajar por el conducto farngeo lejos de la nasofaringe. La parte distal de la faringe se relaja para recibir el bolo, el esfnter esofgico superior se relaja y la trquea se cierra por el movimiento de la glotis. 4, a medida que el bolo se desplaza hacia el esfago, las diversas estructuras regresan a su posicin de reposo. (Tomado de Chang ES, Sitrin MO y Slack DO. Gastrointestinal, Hepatobiliary and Nutritional Physiology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996:37.)

MOTILlDAD ESOFGICA / 131

motores somticos que llegan a las placas terminales motoras del msculo estriado de esta regin. Esto contrasta con los nervios autnomos que controlan la funcin del msculo liso en el segmento ms distal del esfago.

Peristalsis

~
~

Una ve:z. que el bolo pasa por el esfnter esofgico superior hacia la luz esofgica, se mueve a lo largo del tubo mediante una serie de contracciones y relajaciones musculares coordinadas conocidas como peristalsis (fig. 7-3). La secuencia, y por tanto la direccin de este proceso propulsor, parece estar conectado con la contraccin de segmentos ms distales que ocurren con perodos de latencia ms prolongados despus de la deglucin respecto de aqullos cercanos a la faringe. La regin del msculo estriado se contrae uno a dos segundos despus de la deglucin, el tercio medio del esfago lo hace tres a cinco segundos despus y el tercio inferior luego de cinco a ocho segundos. Esto significa que la capacidad del cuerpo para trasladar alimento de la boca al estmago es independiente de la orientacin del cuerpo: se puede deglutir alimento aun si pende la cabe:z.a, siempre que se tenga la motivacin suficiente! Sin embargo, la gravedad puede ser un factor determinante de la velocidad de trnsito, sobre todo cuando se ingieren lquidos. En realidad, los lquidos pueden llegar al esfnter esofgico inferior antes que la onda peristltica, que en condiciones normales est coordinada con su relajacin.
Deglucin Faringe Esfrnter esofgico superior Esfago de msculo estriado
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Esfago de msculo liso

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Estrnter esofgico inferior

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Figura 7-3. Peristalsis primaria iniciada por la deglucin en el esfago. Obsrvese que
la onda de presin que desciende por el esfago est coordinada con la abertura del esfnter esofgico inferior. (Reimpreso con autorizacin de Biancani et al. Esophageal motor function. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l, Owyang e, and Powell OW (eds.) Textbook ofGastroenterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003.)

132 / CAPiTULO 7

La onda peristltica requiere hasta 10 segundos en promedio para barrer el contenido esofgico slido por toda su extensin. Este traslado relativamente lento debe compararse con los rpidos fenmenos de la deglucin misma. La distensin del esfago estimula su peristalsis. Los mecanorreceptores de las fibras aferentes sensoriales transmiten impulsos al complejo dorsal del vago, que a su vez activa las eferentes somticas y vagales que terminan en el msculo estriado del tercio superior del esfago o en los nervios del sistema nervioso entrico, respectivamente. Estos ltimos activan a los nervios entricos capaces de liberar acetilcolina (para inducir la contraccin) en un punto proximal a la distensin que ocasiona el bolo o cido ntrico (para inducir la relajacin) en el sitio distal al bolo (fig. 7-4). El efecto neto de las contracciones y relajaciones en secuencia es el movimiento aboral del bolo. La naturaleza del bolo tambin influye en la intensidad del patrn de movimiento. Por lo tanto, los bolos ms grandes o viscosos se impulsan con mayor fuerza, pero con ms lentitud. Por el contrario, los bolos tibios se impelen con ms rapidez que los fros. Despus de la onda primaria de peristalsis en el esfago se observa una onda secundaria que se limita a la porcin del msculo liso (fig. 7-5). Es probable que la peristalsis secundaria sea importante para limpiar el bolo que no se expuls por completo del esfago durante la onda primaria o para eliminar el contenido gstrico que refluye hacia la parte inferior del esfago. La respuesta peristltica se activa con la distensin e incluye reflejos locales en el sistema nervioso entrico y reflejos vagovagales (fig. 7-6). Los estudios sugieren que la mera presencia de cido en la parte distal del esfago, en ausencia de distensin de importancia, tambin puede ser suficiente para generar una respuesta peristltica secundaria, lo que implica que tal vez haya fibras aferentes quimiosensibles que contribuyan. El movimiento del bolo a lo largo del intestino tambin se regula por la velocidad de los fenmenos de la deglucin que ocurren en un punto ms proximal. En particular, si se produce una segunda deglucin en los cinco

L_--""""ll---t--:--- Eferentes vagales


Aferente vagal
-r---~

L_-I-----p==--- Nervios mientricos

Bolo Contraccin proximal Distensin en sentido caudal

. Figura 7-4. Control de la peristalsis por los reflejos vagovagales en la parte inferior del
esfago. ACh,acetilcolina; NO, xido nrtrico.

MOTIUDAD ESOFGICA / 133


I

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Faringe EsUnter esofgico superior Esfago de msculo estriado
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globo

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Esfago de msculo liso

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I
I I

Estrnter esofgico inferior

5omm~l~
I

Sseg

Figura 7-5. Peristalsis secundaria desencadenada por la distensin de la porcin de msculo liso del esfago. La contraccin proximal al bolo va seguida de una onda de presin descendente coordinada con la abertura del esfrnter esofgico inferior. (Tomado de Biancani et al. Esophageal motor function. En: Yamada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L,Owyang C,and Powell OW (eds.) TextbookofGastroenterology.4th ecI. Philadelphia: Uppincott Williams and Wilkins; 2003.)
Interneuronas

Neurona sensorial

Neurona motora excitatoria

>---=-e ------- ------

=i

-------

<1 --------Plexo mientrico

ACh

NONIP Relajacin del msculo circular Distensin pH bajo

Contraccin del msculo circular

PROXIMAL

CAUDAL

Figura 7-6. Control de la peristalsis por el sistema nervioso entrico. La peristalsis puede activarse cuando un nervio sensitivo percibe la distensin o addez luminal. Las intemeuronas transmiten la seal a los nervios exdtatorios e inhibitorios,arriba y debajo del sitio de estimuladn, teSpeC\\vamente.ACh,acetilcolina; NO, xido nftrico;Vlp, pptido intestinal vasoactivo.

134 / CAPiTuLO 7
segundos siguientes a la primera, se inhibe la peristalsis de manera que ambos bolos pueden moverse en tndem. Si se realiza una serie de degluciones rpidas, se inhibe la peristalsis hasta despus de la ltima deglucin. Esto evita que la contraccin habitualmente proximal al bolo interfiera con el movimiento del bolo que le sigue. Esta inhibicin es crucial para quienes triunfan en las competencias de beber! El esfago tambin transmite informacin del contenido hacia segmentos ~ ms proximales. Por consiguiente, puede demostrarse que la presencia de agua o, lo que resulta ms potente, de cido en el esfago eleva la presin del esfnter esofgico superior. La intensidad del estmulo aumenta conforme se asciende hacia la parte superior del esfago y se presume que el reflejo representa un mecanismo protector para impedir que el contenido esofgico (o el contenido gstrico que refluye) regrese a la faringe de donde podra aspirarse. Esta respuesta depende, por lo menos en parte, de las sefiales vagovagales. Por otro lado, la presencia de aire en el esfago abre el esfnter esofgico superior, lo cual es vital para eructar, esto es, el movimiento retrgrado del aire que se deglute junto con el alimento. Aunque se admite que ambos reflejos suponen la activacin de aferentes sensoriales por la distensin, se desconocen los mecanismos que posibilitan la discriminacin entre el aire y el lquido.

Relajacin del esfnter esofgico inferior


El componente final ~e la motilidad esofgica es la relajacin del esfnter esofgico inferior, que hace posible el desplazamiento del bolo al estmago. En condiciones de reposo, el esfnter esofgico inferior mantiene una contraccin tnica. Hay evidencia sugestiva de que esta contraccin tnica se debe a un mecanismo conocido como miognico, es decir, el estado contrctil de un msculo independiente de sefiales neurales que aumenta en forma intrnseca con el estiramiento. Adems, el tono del esfnter . tambin puede aumentar con agentes neurohumorales liberados durante la ingestin de una comida, incluidas acetilcolina y gastrina. La extensin de este efecto depende de la composicin de la comida; las protenas acentan ms el tono del esfnter que la grasa. A su vez, esto puede relacionarse con la liberacin ms o menos intensa de agentes neurohumorales en segmentos ms distales del tubo digestivo como respuesta a estos dos tipos de nutrimentos o los productos de su digestin. El tono basal del esfnter es crucial para proteger la porcin inferior del esfago del efecto corrosivo del contenido gstrico, en especial del cido y la pepsina, sobre todo despus que se estimula la secrecin gstrica. El epitelio escamoso que recubre el esfago es mucho menos capaz que el epitelio gstrico de defenderse contra estas sustancias nocivas. Cuando se deglute un alimento, la relajacin del esfnter esofigico inferior est bien coordinada por los fenmenos previos de la motilidad, de manera que ocurre justo cuando la onda peristltica llega al final del esfago (fig. 7-3 y 7-5). La integracin cuidadosa de la peristalsis y la relajacin del esfnter se obtiene con la actividad combinada del nervio vago y el sistema nervioso entrico, y est mediada por la liberacin de xido ntrico en los nervios inhibidores, cuyos cuerpos celulares se encuentran en el plexo mientrico. Hay signos indicativos de que el polipptido intestinal vasoactivo (VIP) tambin se encuentra en estos nervios y que este neurotransmisor peptidrgico contribuye asimismo a la relajacin del esfnter esofgico inferior. En general, puede considerarse que el estado contrctil del esfnter esofgico inferior en cualquier momento determinado refleja la suma de las sefiales positivas y negativas. El movimiento del bolo alimentario a travs del esfnter tambin se facilita por el gradiente de

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presin. La onda peristltica impele el bolo en sentido distal, mientras que la presin negativa de la cavidad gstrica tambin promueve al paso rpido por el esfnter. Incluso en personas sanas, el esfnter esofgico inferior puede relajarse tambin de modo ocasional y transitorio, al margen de la deglucin o la peristalsis secundaria. Es posible que estas relajaciones sean necesarias para facilitar la expulsin del aire deglutido. Sin embargo, en personas con enfermedad por reflujo es probable que estas relajaciones transitorias sean ms frecuentes (vase ms adelante) y provoquen reflujo del contenido gstrico hacia la parte distal del esfago.

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS Disfagia


La disfagia se refiere a la dificultad para deglutir y puede ser resultado de anormalidades en cualquier componente del reflejo de la deglucin o las estructuras anatmicas afectadas. Por ejemplo, las anomalas de la lengua pueden ocasionar disfagia porque no puede impulsarse el bolo hacia atrs en direccin de la faringe con la fuerza suficiente. Por lo regular, puede considerarse que la disfagia se produce por alteraciones de la bucofaringe y la regin de msculo estriado del esfago, o la porcin esofgica de msculo liso, correspondientes a la inervacin y mecanismos sensoriales y de control diferentes de estas dos regiones. De igual manera, la disfagia puede tener orgenes estructurales o funcionales. La disfagia es un problema mdico frecuente, sobre todo en el anciano, y se acompaa de mucha angustia, adems del riesgo de aspiracin, atragantamiento y desnutricin. Se estima que hasta 130/0 de los pacientes hospitalizados y hasta 600/0 de los residentes de asilos tienen problemas para la alimentacin, las ms de las veces como efecto de disfagia buco farngea. Todos los sujetos con disfagia tienen problemas con los alimentos slidos y pueden mostrar grados variables de dificultad para deglutir lquidos tambin, segn sea la gravedad de la anormalidad subyacente. Las causas estructurales de la disfagia se extienden a los divertculos, que son evaginaciones de la pared farngea o esofgica en las que se atrapa el alimento, o a varias formas de obstruccin. La obstruccin puede ser consecuencia de anillos mucosos o musculares que causan una oclusin circunferencial de una seccin de la luz esofgica. Es frecuente observarlas en personas con hernia hiatal, un trastorno en el que una parte del estmago sobresale por arriba del diafragma. Los estrechamientos anulares tambin pueden aparecer como respuesta a la lesin prolongada del tejido secundaria a la enfermedad por reflujo (vase ms adelante); al final, la inflamacin provoca cicatrizacin y fibrosis que pueden ocluir la luz. Por ltimo, los tumores esofgicos pueden impedir asimismo el paso del contenido esofgico. Las causas funcionales de la disfagia se relacionan con el control neurolgico de la fase bucofarngea de la deglucin, la peristalsis y la relajacin del esfnter esofgico, o bien con defectos de las capas musculares mismas. La disfagia es un fenmeno comn despus de un accidente vascular cerebral, el cual puede interrumpir la fina coordinacin de la contraccin y relajacin de las estructuras farngeas necesarias para deglutir sin que se aspiren las partculas de alimento. Otros trastornos neurol6gicos, como la esclerosis lateral amiotrfica y la enfermedad de Parkinson, tambin pueden alterar el control de la regin farngea y ocasionar dificultades para la deglucin. Tambin se han descrito trastornos al nivel del msculo estriado de la faringe y
~

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el tercio superior del esfago, como la miastenia grave, una enfermedad autoinmunitaria que ataca los receptores para acetilcolina en la unin neuromuscular. El tratamiento de la disfugia depende de la causa subyacente. Cuando hay anormalidades estructurales, muchas veces puede obtenerse cierto alivio con la intervencin quirrgica para reparar divertculos, cortar msculos demasiado ajustados o retirar algn tumor obstructivo. Tambin puede intentarse la dilatacin mecnica de algn segmento estrechado, con grados variables de xito. Por otro lado, en el caso de trastornos funcionales, la teraputica efectiva casi siempre depende de que haya alguna correccin disponible para el trastorno subyacente y la operacin tiene mucho menos utilidad. Una causa final de disfagia no se relaciona con la motilidad esofgica, sino con la falta de secrecin salival en la boca. La sensacin subjetiva de sequedad bucal se llama xerostomla y se trata con ms detalle en el captulo 4. Esta anormalidad puede causar disfagia por la falta de la lubricacin normal que suministra la saliva.
ACALASIA

La acalasia es una forma especial de disfagia; el trmino significa "falta de relajacin". Esta alteracin sucede cuando el esfnter esofgico inferior no se abre del todo en conjunto con la onda peristltica que barre el bolo a lo largo del esfago, por lo que el alimento queda retenido en el esfnter esofgico inferior. La anormalidad se conoce desde hace ms de 300 aos y ahora se sabe que es consecuencia de un trastorno crnico de la inervacin funcional de la regin del esfnter. Los estudios histolgicos revelan degeneracin de las clulas ganglionares nerviosas en la porcin mientrica del plexo nervioso entrico. En la mayora de los pacientes an se desconoce la causa de esta degeneracin, pero cada vez hay ms evidencia sugestiva de que es consecuencia de un ataque inmunitario. En regiones en las que la enfermedad de Chagas es endmica, la acalasia puede ser efecto de la etapa crnica de esta afeccin, tambin a causa de la destruccin selectiva de los ganglios mentricos. Sin embargo, en este ltimo caso se afectan tambin otros sistemas corporales, como el corazn y vas urinarias y respiratorias, as como otros segmentos ms del tubo digestivo. En teora, un descenso de la neurotransmisin posganglionar en la regin del esfnter, secundaria a destruccin ganglionar, podra afectar la contraccin y la relajacin del esfnter esofgico inferior. Hay que recordar que el tono del esfnter esofgico inferior es el reflejo neto de las seales neurales estimulantes e inhibitorias. La evidencia de la alteracin en las seales estimulantes deriva de estudios en los que se examinaron tiras. de msculo obtenidas de pacientes con acalasia. Se puede demostrar que stas se contraen como respuesta a la acetilcolina, pero no a la nicotina, lo que subraya la deficiencia de la excitacin posganglionar. En verdad, el esfnter esofgico inferior de los pacientes con acalasia puede ser hipersensible a la acetilcolina en el plano muscular, en especial si la enfermedad es prolongada, lo cual es un ejemplo de la hipersensibilidad posterior a la desnervacin. Esta respuesta excitatoria exagerada establece la base de una prueba diagnstica en la que se inyecta un anlogo de acetilcolina directamente en el esfnter a travs del endoscopio, lo cual induce una contraccin intensa. No obstante, muchos individuos conservan al menos cierto grado de seal excitatoria posganglionar porque la presin del esfnter esofgico inferior disminuye con la administracin de atropina. Si se consideran las deficiencias de la seal inhibitoria al esfnter esofgico inferior, resulta claro que la alteracin de los ganglios inhibitorios ocurre en una etapa tem-

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prana de la enfermedad. Estos nervios son cruciales para coordinar la relajacin del esfnter esofgico inferior despus de la deglucin, as como para la propagacin de la onda peristltica esofgica mediante la generacin de una relajacin por delante del bolo. Como se explic antes, estos nervios usan xido ntrico para inducir sus efectos inhibido res. Los sujetos con acalasia carecen de sintasa de xido ntrico, la enzima encargada de la produccin de este compuesto, en la unin gastroesofgica, adems de tener deficiencia de otro neurotransmisor inhibidor, el pptido inhibidor vasoactivo. La causa subyacente de la acalasia es un "defecto de cableado", por lo que no puede corregirse. En consecuencia, el tratamiento de este padecimiento se enfoca en el alivio sintomtico. El objetivo particular es reducir la presin del esfnter esofgico inferior, lo que permite que la gravedad limpie el esfago. La dilatacin forzada del esfnter mediante globos o la miotoma quirrgica ofrecen alivio a muchos pacientes, pero algunas veces slo se logra a costa de causar enfermedad por reflujo. Pese a ello, como el reflujo casi siempre puede tratarse con medicamentos, es un intercambio razonable. En fechas recientes, la inyeccin endoscpica de toxina botulnica en la regin del esfnter tambin ha ganado cierto favor en la atencin de la acalasia. Esta toxina inhibe en forma irreversible la liberacin de acetilcolina en las terminaciones presinpticas, lo que elimina el principal estmulo referido en el tono del esfnter. Sin embargo, este efecto desaparece con el crecimiento de nuevos axones, por lo que la efectividad del tratamiento se desvanece con el tiempo, a menos que se apliquen inyecciones repetidas.

Enfermedad por reflujo gastroesofgico


Una de las quejas ms frecuentes que refieren las personas en la consulta con el gastroenterlogo es la pirosis, que las ms de las veces es el reflejo sinto mtico del reflujo de contenido gstrico a la parte distal del esfago. Slo se necesita observar los comerciales de televisin para advertir el mercado masivo de las preparaciones farmacuticas y disponibles sin prescripcin para esta afeccin. La enfermedad por reflujo gastroesofgico (GERD) es una de las anomalas ms frecuentes del ser humano y tiene un efecto econmico enorme, aunque la mayora de las personas que la padece nunca busca la atencin de un mdico. De igual manera, se estima que la GERD sin tratamiento tiene consecuencias en la calidad de vida del paciente mayores a las de muchos otros padecimientos crnicos, incluidas la hipertensin, insuficiencia cardaca leve y angina. Por ltimo, adems del sufrimiento que ocasionan los sntomas de esta enfermedad, la lesin crnica de la mucosa esofgica puede derivar al final en un cambio fenotpico de las clulas epiteliales que se conoce como esfago de Barrett y que se considera una lesin precancerosa. Hay que subrayar que el reflujo gastroesofgico no es por s mismo una enfermedad, sino un proceso fisiolgico normal. Muchas veces al da refluyen pequeas cantidades de contenido gstrico al esfago, sobre todo despus de comidas abundantes, pero no causan sntomas. En circunstancias normales, los materiales que reQuyen se eliminan rpidamente por efecto de la peristalsis esofgica secundaria y la acidez del contenido tambin puede neutralizarse con el bicarbonato que contiene la saliva deglutida. Por otro lado, se presupone que en los sujetos con GERD el contacto del contenido gstrico con la mucosa esofgica es prolongado o incluso puede regresar hasta la faringe. En algunas personas, los efectos agresivos del material refluido provocan una lesin real al esfago y tal vez complicaciones ms graves despus.

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En muchos pacientes, la GERD produce sntomas intermitentes y puede causar o no inflamacin del esfago (esofogitis), sin importar cul sea la gravedad de los sntomas. Esto resalta el delicado equilibrio que existe entre los factores defensivos y los agresivos en la parte distal del esfago. Los factores agresivos son el contenido gstrico ya mencionado, con el cido y la pepsina, o algunas veces incluso los efectos del contenido duodenal, incluidos los cidos biliares. Los mecanismos defensivos son las barreras anatmicas para el reflujo inherentes al esfnter esofgico inferior y los msculos circundantes (y de apoyo), como el diafragma. Otros factores defensivos son los mecanismos que promueven la eliminacin del cido y la resistencia misma del tejido al paso de protones y la degradacin por efecto de la pepsina. La GERD se produce cuando se rompe el equilibrio entre los factores agresivos y los defensivos. Como se explic antes, el esfnter esofgico inferior se relaja en forma transitoria a intervalos frecuentes para permitir los eructos, pero en sujetos con GERD estas relajaciones son ms frecuentes o ms prolongadas de lo normal. La presin que se desarrolla en el esfnter esofgico inferior tambin puede afectarse por alguna enfermedad o inflamacin que afecte las vas de neurotransmisin colinrgica encargadas del tono del esfnter. En estas condiciones, la presin del esfnter disminuye y ste se "abre de golpe" cuando hay una elevacin sbita de la presin abdominal, como sucede durante la inclinacin hacia el frente, la tos o algn esfuerzo. Algunos individuos tienen tambin defectos en la limpieza esofgica del material refluido. Si la peristalsis es lenta, el material puede permanecer en contacto con la mucosa esofgica durante perodos prolongados, lo cual induce inflamacin que puede lesionar ms la inervacin esofgica y se crea un crculo vicioso. La falta de eliminacin del material refluido tambin explica el hecho de que muchos pacientes refieran una agravacin de los sntomas de reflujo por la noche. Cuando el enfermo est en posicin supina, la gravedad ya no puede ayudar a la eliminacin del bolo. La produccin anormal de la saliva o la disminucin fisiolgica de la salivacin que sucede durante el sueo tambin puede atenuar la capacidad para neutralizar el material refluido. Por ltimo, la GERD puede ser resultado asimismo de alteraciones de la resistencia de la mucosa esofgica misma. Las personas normales toleran la exposicin esofgica al cido, algunas veces por perodos largos durante el da. No obstante, la mucosa est protegida por los efectos combinados del epitelio escamoso, que tiene un grosor de 25 a 30 clulas; la secrecin local de bicarbonato y moco; la capacidad de las clulas epiteliales para amortiguar y expulsar protones; y el flujo sanguneo sub epitelial, que puede desplazar los protones y el dixido de carbono para sostener el equilibrio del pH. An no queda claro si los defectos de la resistencia hstica pueden ser las causas primarias de la GERD, pero es cierto que contribuyen una vez que inicia la lesin por las dems causas menciOIiadas. La GERD tambin refleja el efecto de factores gstricos que se describen con ms detalle en el captulo siguiente. La magnitud del reflujo puede documentarse con la vigilancia ambulatoria del pH, casi siempre durante un perodo de 24 h. Se introduce una pequea sonda para medir el pH a travs de la nariz hasta el esfago, la cual transmite informacin a un grabador de datos que funciona. con bateras y que el paciente lleva consigo. El tratamiento de los individuos con GERD se enfoca en el control de la secrecin gstrica. Las modificaciones del estilo de vida, como la ingestin de comidas ms pequeas, la omisin de bocadillos nocturnos y el alcohol, la reduccin de peso y elevacin de la cabecera de la cama son tiles en la enfermedad leve. Si los sntomas son ms graves, casi siempre se intenta el

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tratamiento mdico. Con los nuevos y ms potentes inhibidores de la bomba de protones que suprimen la secrecin de cido, muchas veces los pacientes pueden permanecer asintomticos; la f.tlta de secrecin cida tambin proporciona d tiempo necesario para que la mucosa esofgica sane. Sin embargo, en algunos sujetos la GERD es tan grave que amerita un procedimiento quirrgico cuyo objetivo es reforzar el esfnter esofgico inferior. Este procedimiento se conoce como funduplicacin y en l se pliega una porcin del fondo gstrico alrededor del esfnter esofgico inferior.

.CONCEPTOS CLAVE
....(f)f Junto con las estructuras de la boca y la faringe, el esfago sirve para desplazar el
" ' alimento de la cavidad bucal al estmago. La regulacin de la deglucin implica la.neurotransmisin somdtica en el tercio superior del esfago, formado por msculo estriado, y la regulacin autnoma a travs del vago y el sistema nervioso entrico en los dos tercios inferiores del esfago, que se componen de msculo liso. La deglucin se inicia en forma voluntaria, luego es reflejo de una integracin compleja de influencias reguladoras coordinadas por el centro de la deglucin en el cerebro.
separa~ el alimento del aire

.lSJI El control preciso de la deglucin es importante para


" ' en la faringe.

Dos esf(nteres que normalmente estdn cerrados regulan el movimiento del bolo por el esfago. El esflnter esofdgico superior se abre en coordinacin con la motilidad farfngea. El esffnter esofdgico inferior se abre para permitir que el bolo entre al estmago y estd coordinado con la motilidad esofdgica. Los slidos se mueven por el esfago sobre todo por efecto de la peristalsis; el movimiento dellfquido cuenta con la asistencia adicional de la gravedad. La peristalsis primaria barre el bolo a todo lo largo del esfago. La peristalsis secundaria se inicia por la distensin y limpia cualquier resto de alimento o material refluido del estmago. La peristalsis se inhibe si hay una segunda deglucin poco despus de la primera.

~
~

.8JI El tono del esffnter esofdgico superior aumenta por la presencia de Ifquido en la
" " parte proximal del esfago.

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Se producen enfermedades muy molestas cuando se alteran la deglucin y otros aspectos de la motilidad esofdgica. La disfagia y la acalasia producen incapacidad para deglutir en forma adecuada y desplazar el alimento al estmago.

La enfermedad por reflujo gastroesofdgico es un trastorno frecuente consecutivo a " ' la funcin anormal del esffnter esofdgico inferior.

140 / CAP(TULO 7

7-1.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

Una mujer de 30 aos de edad llega al consultorio y se queja de dificultades para deglutir, que se agravan cada vez ms. Se realiza un estudio manomtrico para examinar la generacin de presin a lo largo del esfago. Esta prueba revela que las contracciones como respuesta a la deglucin estn mal sincronizadas y que la presin en el esffnter esofgico inferior permanece elevada. Cul de los siguientes neurotransmisores es probable que se halle en niveles bajos en el esffnter esofgico inferior? A. Acetilcolina B. Sustancia P C. Noradrenalina D. xido nftrico E. Pptido liberador de gastrina 7-2. En la paciente descrita en la pregunta 7-1, cul es el diagnstico ms probable? A. Enfermedad por reflujo gastroesofgico B. Hernia hiatal C. Acalasia D. Cncer esofgico E. Esfago de Barrett 7-3. En un estudio del control de la motilidad esofgica, un cient(fico instila una pequea cantidad de cido clorhfdrico diluido en el tercio superior del esfago de un voluntario humano a travs de un endoscopio. Lo ms probable es que este tratamiento produzca la respuesta siguiente: A. Peristalsis B. Peristalsis retrgrada C. Espasmo esofgico D. Relajacin del e$ffnter esofgico superior . E. Ninguna respuesta 7-4. Un varn de 90 aos de edad confinado a su cama en un asilo se refiere para endoscopia por dificultad para deglutir que se desarroll rpidamente despus de tomar un medicamento para aliviar el dolor de la artritis la noche nterior, cuando estaba en posicin supina. La endoscopio revela que la pHdora se aloj en el esfago y caus una reaccin inflamatoria. Cul de las siguientes influencias en el trnsito esofgico es ms probable que ocasione el resultado adverso en este paciente, al comparar la posicin supina con la vertical? A. Peristalsis primaria B. Peristalsis secundaria C. Actividad del ncleo ambiguo D. Contraccin farfngea E. Gravedad

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7-5. Un varn de 50 aos de edad con sobrepeso notorio acude con su mdico de atencin primaria por una sensacin quemante en el pecho durante la noche despus de acostarse, que es peor cuando ingiere un bocadillo poco antes de irse a la cama. Cudl de los siguientes serIa el tratamiento mds adecuado para este paciente si los slntomas no se resuelven con la prdida de peso y eliminacin de las comidas nocturnas? A. Agonista colinrgico B. Relajante de msculo liso C. Donador de xido nltrico D. Agonista nicotlnico E. Inhibidor de la bomba de protones

LECTURAS SUGERIDAS
Biancani P, Hamett KM, Behar J. Esophagcal motor function. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powdl Ow, eds. Tatbook ofGastromtmJ/ogy. 4m ed. Philade1phia; Lippincott WiUiams and Walkins, 2003:166-194. Castdl DO, Murray JA, Tutuian R, Orlando Re, Arnold R. Review anide: me pamophysiology of gasuooesophageal efllux disease-oesophageal manifestations. Alimmt Pharmacol Thn: 2004;20:(suppl 9) 14-25. Kahrilas PJ, Pandolfino JE. Motility disorders of the esophagus. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine lo Owyang e, Powdl Ow, eds. Ttxtbook ofGastromtmJ/ogy. 4m ed~ Philade1phia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:1165-1195. Minal RK, Bhalla. V. Oesophageal motor funaion and ies disorders. Gut.2004;53:1536-1542. Shaker R, Hogan WJ. Normal physiology of me aerodigestive traa and ies effect on me upper gut. Am ] M~d. 2003; 115:(suppl 3A):2S-9S. St Peter SO, Swain JM. Achalasia: a comprehensive review. Surg Laparoseop Endose Pnrutan eh. 2003;13: 227-240.

Motilidad gstrica

OBJETIVOS
~

Comprender la forma en que las funciones de la motilidad del estmago contribuyen a la respuesta integrada a una comida. ~ Describir las capas musculares y sus conexiones con el sistema nervioso entrico que permiten la motilldad gstrica. Definir los patrones de motilidad que caracterizan el movimiento del estmago en condiciones de alimentacin y ayuno, asl como sus mecanismos de control. ~ Describir la relajacin receptiva y los patrones de mezcla/molienda de la motilidad, asr como su regulacin. . ~ Comprender el modo en que se vada el estmago y la manera en que se coordina con la funcin de los segmentos ms distales. Comprender la fisiopatologfa de las enfermedades reconocibles por anormalidad de la motilidad gdstrica, incluidos gastroparesia, estenosis pilrica y vmito.

PRINCIPIOS BSICOS DE LA MOTILIDAD GSTRICA


Funcin e importancia

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Como se indic6 en los captulos previos, el est6mago es un segmento del tubo digestivo en el que se inician aspectos importantes de la digesti6n y la funci6n secretora. Sin embargo, adems de estas funciones, que dependen en buena medida de la funci6n secretora gstrica, el est6mago tambin posee funciones cruciales que dependen de sus propiedades de motilidad. Primero, el est6mago puede considerarse un homogeneizador que reduce el alimento ingerido a una emulsin de peque fas partculas con una enorme superficie de contacto, lo cual amplifica los efectos .de la digestin. Segundo, el est6mago es un contribuyente fundamental para equilibrar el aporte de alimento con la capacidad de digestin y absorci6n de segmentos ms distales del tubo digestivo. En circunstancias normales, el est6mago permite el aporte de. unas 200 kcal/h al intestino delgado, aunque esto vara un poco con la forma fsica del alimento (s6lido o lquido) y los nutrimentos de los que se compone, como se describe ms adelante. Por lo tanto, el est6mago sirve como reservorio y permite que las partculas de alimento avancen despacio hacia el duodeno para maximizar su probabilidad de asimilacin. Para cumplir esta funcin, el estmago tiene caractersticas de presin-volumen notables 142

MOTILlDAD GSTRICA / 143 que son vitales para recibir el volumen de la comida sin permitir un reflujo significativo del contenido gstrico hacia el esfago o sin empujarlo en forma prematura al duodeno. La distensin del estmago tambin suministra informacin importante a los segmentos ms distales del tubo digestivo, adems de que contribuye a la seal de la saciedad. Es probable que estas ltimas caractersticas sean la base de la efectividad del procedimiento quirrgico de reduccin gstrica para el tratamiento de la obesidad mrbida, ya que el pequeo reservorio gstrico remanente slo permite al paciente ingerir cmodamente comidas pequeas. Por ltimo, el estmago tiene funciones de motilidad distintivas durante el estado de ayuno. Lo ms importante es que ha desarrollado mecanismos mediante los cuales los slidos ingeridos que no pueden digerirse o dispersarse en forma mecnica pueden expulsarse del estmago en condiciones normales. sta puede considerarse una funcin de "limpieza domstica", que barre materiales no digeridos o cuerpos extraos ingeridos por toda la extensin del tubo digestivo, a partir del estmago. Esta funcin de limpieza, que posee la mediacin de un patrn de motilidad especfico conocido como complejo motor migratorio o MMC, explica por qu las monedas u objetos similares que ingieren los nios pequeos se expulsan al final con las heces.

ANATOMrA FUNCIONAL DE LA MUSCULATURA GASTRICA


Desde el punto de vista de la motilidad, el estmago es un saco muscular con el mayor calibre de cualquier segmento del tubo digestivo. Es un rgano muy distensible y su capacidad para aumentar su volumen tambin se facilita por el hecho de que su distensin no la constrien rganos adyacentes, lo cual contrasta con los rganos ms aglomerados que rodean a los segmentos ms distales del tubo digestivo. Al considerar la motilidad, el estmago tambin puede dividirse en dos regiones funcionales (fig. 8-1). La parte proximal del estmago, consistente en el cardias, fondo y porcin proximal del cuerpo, sirve sobre todo como reservorio y para mover el contenido gstrico hacia la parte distal del estmago. Adems, las contracciones tnicas de la parte proximal del estmago son esenciales para el vaciamiento gstrico. Por otro lado, la

Esfnter esofgico inferior

Reservorio (contracciones tnicas)

Prloro

Bomba antral (contracciones fsicas)

Figura 8-1. Regiones del estmago que intervienen en las respuestas de motilidad.

144 / CAPiTULO 8
parte distal del estmago, que constituye la porcin distal del cuerpo y el antro, sirve en especial para moler y triturar la comida. Por ltimo, el plloro acta como esfnter que controla la cantidad y tamao de las partculas de alimento que salen del estmago, en el estado posterior a la ingestin. Por el contrario, la relajacin completa del ploro es crucial durante la limpieza mediante el complejo motor migratorio.

Capas musculares
Como en otras regiones del tubo digestivo, las capas musculares del estmago consisten en una capa circular de msculo liso dispuesta en forma circunferencial, y ms cercana a la luz, y una capa longitudinal orientada a lo largo del rgano. Sin embargo, como el estmago tiene la forma de un saco y no la de un tubo simple, estas distintas capas musculares pueden asumir mayor o menor importancia en las distintas regiones funcionales del estmago yes probable que tambin sean relevantes para los patrones especficos de motilidad. Por lo tanto, el msculo circular es prominente en todo el estmago, aunque un rasgo notable es que mantiene un aislamiento elctrico casi completo de la capa muscular circular del intestino delgado por la presencia de un tabique de tejido conjuntivo al nivel del ploro. Por otro lado, el msculo longitudinal es ms prominente en la parte distal del estmago y la mayor parte de estas fibras musculares se contina con las del duodeno. Tambin existe una regin pequefia de fibras musculares con orientacin oblicua en la curvatura menor del estmago que se contina con la unin gastroesofgica y se limita al cardias. Por ltimo, el ploro es una regin especializada de msculo circular hasta el punto donde el calibre de la luz gstrica se reduce mucho antes de su entrada al duodeno; sirve como barrera mecnica a la salida de alimento, reforzada adems por un pliegue de mucosa redundante. Las clulas musculares lisas de las distintas regiones funcionales del estmago tambin poseen distintas propiedades contrctiles, intrnsecas a estas clulas (propiedades migenas) e independientes de las sefiales neurales o humorales. Lo ms importante para esta discusin es la diferenciacin entre las contracciones fsicas y las tnicas. Algunos msculos lisos se contraen y luego se relajan en cuestin de segundos y esto se conoce como contracciones fsicas, importantes en la parte distal del estmago. Por otro lado, las tnicas son contracciones sostenidas, ms notorias en la parte proximal del estmago y pueden persistir muchos minutos. Ambos tipos de contracciones son vitales para mediar las propiedades especficas de motilidad necesarias para la funcin de cada regin del estmago.

Inervacin
El estmago procesa abundantes sefiales neurales, intrnsecas y extrnsecas. Las principales vas extrnsecas para la regulacin de la motilidad gstrica son de tipo parasimpcico y se hallan en el nervio vago. La mayor parte de las eferentes vagales que terminan en el estmago corresponde a nervios colinrgicos estimulantes, aunque unos cuantos nervios con altos umbrales de activacin son inhibitorios y liberan polipptido intestinal vasoactivo (VIP) y xido ntrico como neurotransmisores principales. Las aferentes vagales tambin son cruciales para el control de la funcin de la motilidad. Son sensibles a estmulos mecnicos y qumicos y activan sitios en el ncleo del tracto solitario del ncleo motor dorsal en el cerebro. En forma ms limitada, la inervacin simptica llega al estmago mediante el nervio esplcnico y estos nervios liberan noradrenalina como neurotransmisor inhibitorio posganglio-

MOTILlDAD GSTRICA / 145

nar al nivel de los ganglios entricos. No se conoce bien la funcin fisiolgica de la inervacin simptica del estmago para producir los patrones de motilidad que caracterizan la respuesta a una comida, pero se presupone que es menor en comparacin con las influencias vagales. Por otro lado, las influencias simpticas contribuyen a la disminucin de la motilidad gstrica durante etapas de amenaza. La inervacin intrnseca mediante el sistema nervioso entrico tambin tiene relevancia clnica para la expresin total de las respuestas de la motilidad gstrica. En realidad, muchas de las respuestas de motilidad estereotpicas del estmago son casi o totalmente independientes de las seales centrales. Las neuronas mientricas del estmago tambin participan en la coordinacin de la mbtilidad gstrica con la de segmentos ms distales del intestino, sobre todo durante los perodos de ayuno. Estos nervios tambin se comunican con las clulas marcapaso del intestino, las clulas intersticiales de Caja4 que se localizan dentro de las capas de msculo circular del estmago y parte proximal del intestino. Esta comunicacin establece el ritmo mximo al que pueden ocurrir las contracciones si tambin se recibe una seal excitatoria adicional; a esto se le conoce como ritmo elctrico basal y se describe con mayor detall ms adelante.

CARACTERfsTICAS DE LA MOTILIDAD GASTRICA


Ritmo elctrico basal
El ritmo elctrico basal (BER) se refiere a las ondas de despolarizacin rtmica de las clulas musculares lisas del intestino que se originan en un punto especfico y luego se propagan a lo largo del tubo digestivo. Los potenciales marcapaso que se originan en esta regin determinan los parmetros de contractilidad del estmago como totalidad, en particular la frecuencia mxima de las contracciones, su velocidad de propagacin y la direccin en la que se propagan. En particular para el estmago, las ondas comienzan al parecer en un punto del cuerpo situado en la curvatura mayor y luego recorren el estmago hacia el ploro (fig. 8-2). Tambin hay que subrayar que el BER representa slo la velocidad mxima de contraccin del estmago o en

Regin marcapaso

Figura 8-2. Localizacin del marcapaso gstrico.

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146 / CAPITuLO 8
realidad de cualquier otro segmento del tubo digestivo. Las ondas de despolarizacin que ocurren como respuesta a la actividad marcapaso de la red de clulas intersticiales de Cajal no tienen la magnitud suficiente para iniciar potenciales de accin en el msculo liso. Por el contrario, slo cuando la liberacin de neurotransmisores estimulantes de las terminaciones nerviosas entricaS se superpone a estas ondas de despolarizacin, puede haber un potencial de accin, lo que a su va. induce la contraccin del msculo liso (fig. 8-3). Por consiguiente, pueden obtenerse varios patrones de motilidad en caso que el estmago est lleno con una comida o se encuentre en estado de ayuno. El BER difiere en los diversos !iegmentos intestinales. Por ejemplo, en el estmago es de unos 3 ciclos por minuto (cpm), mientras que en el duodeno es de 12 cpm. Se presume que esto refleja la presencia de marcapasos dominantes y separados en cada segmento distinto, que luego pueden transmitir informacin elctrica por todo el segmento que controlan a travs de la red restante de clulas intersticiales de Cajal.

Relajacin receptiva
La capacidad del estmago para relajarse conforme aumenta su volumen es esencial para funcionar como reservorio. El proceso por el que esto ocurre se conoce como relajacin receptiva y produce un descenso de la presin gstrica, justo despus de la ingestin de alimentos, que persiste hasta que se vacan todos los slidos del estmago. Algunos subdividen esta respuesta en dos fases: la relajacin receptiva, que es la respuesta coincidente con la deglucin, y la acomodacin, que es la relajacin del estmago mediada por la estimulacin de mecanorreceptores que se activan a medida que la pared gstrica se estira con la llegada del alimento. Sin embargo, para los fines de este libro, el proceso completo puede considerarse una sola respuesta integrada que implica una seal vagal coincidente con la ingestin de alimento, reflejos vagovagales y reflejos intrnsecos mediados por completo dentro de la pared gstrica (fig. 8-4). Los reflejos vagovagales y los intrnsecos se desencadenan con la activacin de terminaciones nerviosas sensibles a estmulos mecnicos dentro de la pared gstrica. A su vez, la acetilcolina (ACh) que se libera en las vas vagales acta en regiones presinpticas para liberar ms
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Estimulado

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Figura 8-3. Ritmo elctrico basal que establece el marcapaso gstrico. Ntese que las ondas de despolarizacin iniciadas por el marca paso son insuficientes para activar las contracciones, a menos que se superpongan con un estmulo contrctil.

MOTILlDAD GSTRICA / 147

Reflejo vagovagal

Figura 8-4. Reflejos intrnsecos y vagovagales que participan en la relajacin receptiva del estmago. La figura indica que las seales producidas por los nutrimentos en la luz duodenal o la distensin duodenal tambin inducen relajacin del fondo gstrico. ACh, acetilcolina; NO, xido ntrico; Vlp, polipptido intestinal vasoactivo; CCK, colecistocinina; OVC, complejo vagal dorsal.

neurotransmisores que relajan de manera activa al msculo liso gstrico, sobre todo en la parte proximal del estmago. El VIP Y el xido ntrico se han referido en esta respuesta, aunque an no se comprenden del todo sus contribuciones relativas y es posible que tambin participen otros mediadores. El tono gstrico tambin puede afectarse por seales de retroalimentacin que provienen de segmentos ms distales del tubo digestivo. Por ejemplo, la distensin del duodeno induce un descenso del tono del fondo gstrico. Se activan reflejos similares cuando la concentracin de grasa o protena se eleva en la luz duodenal. De esta manera, se retrasa el vaciamiento gstrico hasta que el duodeno pueda procesar ms nutrimentos. La distensin del colon tambin causa relajacin del estmago, al igual que la perfusin de glucosa o grasa en el leon. Esta ltima respuesta se conoce como "freno ileal" y su funcin fisiolgica es informar la superacin de la capacidad

148 I CAPiTULO 8
de absorcin de la parte proximal del intestino delgado, para lo cual una respuesta apropiada consiste en retrasar la liberacin de nutrimentos del estmago. Adems de los reflejos mediados por el sistema nervioso entrico para producir estos patrones de motilidad gstrica, las sefiales retrgradas del tipo descrito tambin se atribuyen a la colecistocinina (CCK). Como se explic antes, esta ltima es un mediador hormonal importante durante la fase intestinal de la respuesta a una comida. Cuando se altera la motilidad gstrica, lo ms probable es que esta hormona acte mediante la unin con los receptores CCK-A que se expresan en las aferentes sensoriales vagales. Por el contrario, la distensin gstrica emite sefiales hacia segmentos ms distales a fin de alistarlos para la llegada de la comida. Es probable que el mejor conocido de estos reflejos sea el gastroclico, el cual induce la necesidad de defecar poco despus de ingerir una comida. En forma similar, el reflujo gastroileal permite la relajacin de la vlvula ileo~ca1 como reaccin a la distensin gstrica. Al mismo tiempo, se estimula la contraccin del leon mediante la peristalsis, un patrn de motilidad propulsor. Por lo tanto, este reflejo permite que el leon vace cualquier contenido restante hacia el colon con objeto de prepararlo para recibir la comida entrante. Las contribuciones relativas de la neurotransmisin mediante el sistema nervioso entrico y los factores humorales en la generacin de estos reflejos an es tema de ciena controversia entre los investigadores de la motilidad intestinal.

Mezcla y molienda
. El pa~rn p~incipal ~e motilidad ~e la porcin dis~al del es~mago ~esp~s de la mgestln de alimentos consiste en contraccIOnes fslcas rpidas Clf cunferenciales que incluso ocluyen la luz (fig. 8-5). La velocidad de estas contracciones depende del ritmo elctrico basal y ocurren cuando la liberacin de los agonistas contrctiles se superponen a este ritmo, lo que aumenta la magnitud y duracin de las contracciones individuales. Las contracciones avanzan desde la regin marcapaso hacia el ploro con un patrn peristltico. Cuando comienzan estas ondas contrctiles, impelen el contenido hacia la salida del estmago. Sin embargo, a medida que aumenta la velocidad de la 'onda peristltica, alcanza a todas las partculas que hay en la luz gstrica, salvo las ms pequefias, por lo que la mayor parte de la comida se moviliza de regreso hacia el cuerpo del estmago. El resultado neto de este movimiento retrgrado, que se conoce como retropulsin, es la mezcla del contenido con el jugo gstrico y la reduccin mecnica del tamafio de las partculas de alimento. La dispersin mecnica de la comida tambin se favorece por la propulsin de las partculas ms pequefias contra el ploro casi cerrado, lo que produce fuerzas en cizalla que actan sobre ellas. En efecto, el estmago acta como un tamiz, adems de un homogeneizador, y mueve de forma gradual las partculas de alimento ms cercanas a la salida gstrica al mismo tiempo que retiene las que necesitan reducirse an ms. An no se comprenden bien los mediadores neurohumorales del patrn de motilidad en presencia de alimento en la parte distal del estmago. Al parecer, hay un componente vagal, ya que la vagotoma reduce las contracciones fsicas de esta regin, mientras que la estimulacin del nervio vago las aumenta. La distensin de la parte proximal del estmago puede iniciar reflejos intrarnurales que aumentan la motilidad, como un reflejo fundoantral. Se ha sugerido la existencia de un mediador

MOTILlDAD GSTRICA / 149

Contraccin A

Figura 8-5. Patrones de motilidad gstrica que contribuyen a la mezcla, molienda y tamizado del contenido gstrico. 1, la contraccin circunferencial A se desplaza hacia .el pRoro, lo que da lugar a la propulsin en sentidos distal y proximal del material. 2, conforme disminuye la contraccin A, una segunda contraccin B mezcla el contenido an ms. 3, la contraccin B es suficiente para causar la abertura transitoria y parcial del pRoro, lo que permite que las partlculas menores de 1 mm salgan del estmago. Las partlculas ms grandes se impulsan de regreso al cuerpo del estmago para dispersarlas todav(a ms con la contraccin C. 4, ms ciclos de contraccin contra el pOoro cerrado continan la mezcla y molienda hasta que toda la comida se vada del estmago.

circulante que contribuye a la regulcin de la motilidad en la porcin distal del estmago, pero todava no se ha identificado.

Vaciamiento gstrico y funcin del pUoro


Cuando el estmago est lleno, el ploro permanece cerrado por perodos prolongados, slo con aberturas intermitentes que permiten el paso de pequefias partculas de alimento al duodeno. Durante el estado que sigue a la ingestin, el ploro nunca se relaja por completo, por lo que funciona como un tamiz. Mientras la comida est en el estmago, las partculas mayores de 1 a 2 mm se retienen dentro del estmago, lo cual tiene implicaciones para la administracin de medicamentos en forma de pastilla con cubierta entrica, disefiadas para no disolverse en el pH cido de la luz gstrica. El ploro est regulado por sefiales inhibitorias y excitatorias vagales, adems de reflejos intrnsecos ascendentes y descendentes; su funcin est regulada de manera independiente de las contracciones de los segmentos proximales y distales a l. El xido ntrico se ha identificado como el mediador clave en la relajacin pilrica y proviene de las vas vagales e intrnsecas, mientras que los opioides liberados de las vas eferentes vagales participan en las contracciones. La

150 / CAPiTULO 8

colecistocinina tambin incrementa la funcin contrctil del ploro en el perodo posprandial. Los reflejos de retroalimentacin del duodeno contribuyen asimismo al cierre del ploro. En particular, la presencia de nutrimentos, la hipenona o el cido en el duodeno inducen el cierre del ploro; los mediadores identificados son la acetilcolina y la 5-hidroxitriptamina. El vaciamiento real del estmago incluye la contribucin primaria de las contracciones tnicas de la regin proximal y las contracciones fsicas dista les, que actan como una bomba. La inervacin extrnseca y el sistema nervioso entrico son vitales para el vaciamiento normal; la 5-hidroxitriptamina se ha reconocido como el mediador clave. Los receptores 5HT} intervienen en el retraso del vaciamiento gstrico, mientras que los receptores 5HT310 aceleran. Tambin hay evidencia de que existe un control humoral. En panicular, se ha propuesto la panicipacin de la CCK en el retraso del vaciamiento gstrico con base en las observaciones de que el vaciamiento de comidas mezcladas se acelera con los antagonistas de esta hormona. En conjunto, el conocimiento del control del vaciamiento gstrico podra llevar al desarrollo de medidas teraputicas para los casos de anormalidad en este proceso, como se explica ms adelante. La velocidad del vaciamiento gstrico tambin depende del estado fsico del contenido y sus caractersticas qumicas (fig. 8-6). Los lquidos inenes se vacan con ms rapidez, de acuerdo con la cintica de primer orden. Sin embargo, este patrn se altera cuando el lquido contiene nutrimentos. Despus de una fase inicial rpida sigue una salida ms lenta que parece reflejar la retroalimentacin del intestino delgado. En general, la velocidad del vaciamiento depende de la densidad calrica del contenido. La osmolaridad tiene un efecto independiente .para disminuir la velocidad de vaciamiento mediante un reflejo que incluye a los osmorreceptores intestinales y las sefiales vagales. El vaciamiento ~co de los slidos es an ms lento; el tiempo medio es de 1 a 2 h. Adems, el vaciamiento de slidos no comienza de inmediato, slo ocurre despus de un retraso de hasta una hora, durante la cual tienen lugar la retropulsin y la mezcla. Esta fase de retraso se prolonga cuando se degluten partculas grandes de alimento. Despus de la fase de retraso sigue una fase de vaciamiento de la suspensin de panculas resultante;
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Tiempo (h)

Figura 8-6. El vaciamiento gstrico depende de la naturaleza del contenido gstrico.


Ntese que el vaciamiento de una comida slida no comienza de inmediato, sino despus de un retraso aproximado de una hora.

MOTlLlDAD GSTRICA / 151 esta etapa se produce a un riono relativamente constante, con los tamafios de exclusi6n

ya mencionados. La capacidad del est6mago para entregar s610 partculas pequefias al


intestino delgado tiene relevancia nutricional. Si se pierde la discriminaci6n del tamafio, se requiere ms tiempo para digerir y absorber los constituyentes de la comida en el intestino delgado y es posible que deba recurrirse a la reserva anat6mica para asimilar por completo estos nutrimentos. Otro rasgo notable de las funciones de motilidad vinculadas con el vaciamiento gstrico es que el6rgano puede distinguir las fases lquidas y s6lidas de una comida para vaciar las primeras en menos tiempo. Las comidas grasosas tienen un tratamiento un poco diferente respecto de las comidas mixtas ya aludidas. Aunque las grasas de la dieta se convierten en lquido a temperatura corporal, se vacan con ms lentitud que las soluciones acuosas. Es probable que la retenci6n de lpidos en el est6mago por un perodo prolongado mejore su emulsificaci6n gracias a las propiedades mezcladoras gstricas, lo que mejora su digesti6n y absorci6n finales. Tal vez el vaciamiento ms lento de las grasas sea resultado de varios factores. Primero, las grasas permanecen en la parte superior del conte~ido gstrico por su menor densidad y confluyen en grandes g16bulos o adsorben partculas s6lidas por su escasa solubilidad en agua. Segundo, es probable que los lpidos activen reflejos enterogstricos que atenan la motilidad propulsora, de manera que cualquier lpido que salga del est6mago reduce en gran proporci6n el vaciamiento del resto de la grasa mediante la liberaci6n de CCK y la activaci6n del sistema nervioso entrico. Por estas razones, a los pacientes con disminuci6n del vaciamiento gstrico por alguna enfermedad se les recomienda evitar comidas grasosas (ms adelante se proporcionan detalles al respecto).

Motilidad gstrica durante el ayuno


En el perodo entre las comidas, el est6mago, junto con los segmentos ms distales del tubo digestivo, mantiene un patr6n de motilidad estereotpico que se conoce como complejo motor migratorio (MMC). En ausencia de comida, los ciclos de motilidad duran alrededor de 100 minutos y consisten en tres fases, comienzan en el est6mago y se propagan en sentido distal (fig. 8-7). La fase I comprende 40 a 60% del ciclo y se caracteriza por la inmovilidad. Durante la fase II aumenta la actividad contrctil, pero las contracciones son irregulares y no impulsan el contenido luminal. Esta fase representa 20 a 300/0 del total. Por ltimo, la fase III se extiende por un perodo de cinco a 10 minutos de contracciones intensas que ocluyen la luz y se desplazan del cuerpo gstrico al ploro, y de ah al duodeno. Durante este perodo, el ploro se abre por completo en las personas normales y permite eliminar cualquier residuo indigestible que hubiera en el est6mago. Esta funci6n de limpieza es importante para la salud intestinal, ya que en su ausencia podran acumularse grandes cantidades de material imposible de digerir que obstruiran incluso la luz, sobre todo en el est6mago. Estos agregados se conocen como bezoares. Despus de la fase 111, el est6mago yel intestino regresan a la inmovilidad; este ciclo se repite hasta que se ingiere una comida. No se comprende bien el control neurohumoral del MMC, pero se conocen algunos aspectos. Por ejemplo, la actividad de la' fase 111 persiste despus de la secci6n de ambos nervios vagos y esplcnicos, lo que indica que es independiente de las sefiales simpticas o parasimpticas. Por otro lado, el inicio de la fase 111 se relaciona con los niveles plasmticos de motilina (fig. 8-7). Sin embargo,

152 / CAPiTULO 8

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Intervalos de tiempo. 1 h

Figura 8-7. Valoracin del complejo motor migratorio seguido del patrn de motilidad en un perro. Cada complejo de la fase 111 del antro va acompaado de un aumento de la motilina plasmtica, mientras que la liberacin de motilina se suprime despus de la alimentacin. (Tomado de Hasler WL Physiology of gastric motility and gastric emptying. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powell OW (eds.). Textbook of Gastroenterology.4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003,)

. se desconoce el activador de la liberacin dclica de esta hormona a la circulacin desde su sitio de sntesis en la mucosa duodenal; lo que se sabe es que la liberacin se suprime con la ingesta de alimento. La motilina intensifica la motilidad propulsora mediante efectos directos e indirectos, entre estos ltimos incluida la liberacin de acetilcolina, 5-hidroxitriptamina y xido ntrico. Adems, aunque la fase III puede ocurrir en ausencia de seales vagales, los impulsos del vago amplifican la respuesta. Adems, la vagotoma elimina la fase 11 del MM C. La participacin central en la regulacin del MMC resulta ms aparente por el hecho de que su intensidad tiene variaciones diurnas y su actividad disminuye durante el sueo, adems de que el estrs reduce los ciclos del MMC mediante la liberacin central de CRF y la activacin relacionada de una va vagal colinrgica.

FISIOPATOLOGrA y CORRELACIONES CLrNICAS


Varios estados patolgicos causan alteraciones de la motilidad, el vaciamiento gstrico o ambos. La funcin gstrica tambin puede alterarse en forma yatrgena por los efectos indeseables de diversos medicamentos.

Estenosis pilrica
La estenosis pilrica hipertrfica es un trastorno congnito que suele manifestarse en la lactancia. Es ms frecuente en varones: uno de cada 150 varones recin nacidos tiene este problema. El ploro no se relaja en forma apropiada despus de una

MOTILlDAD GSTRICA / 153


comida, lo que produce regurgitacin y vmito no biliar en proyectil. Estos lactantes tambin desarrollan desnutricin y deshidratacin por el aporte inadecuado de nutrimentos y lquidos al intestino delgado para su absorcin; en los casos graves se observan oliguria y desequilibrio electroltico. Tambin hay estreimiento. El tratamiento definitivo de este trastorno es la miotoma quirrgica, con una incisin longitudinal en los msculos que rodean la regin pilrica. En realidad, el tratamiento quirrgico de la estenosis pilrica es la causa ms frecuente de intervencin quirrgica en los primeros seis meses de edad. Este trastorno puede compararse con la acalasia, esto es, la incapacidad del esfnter esofgico inferior para relajarse, como se explic en el captulo anterior. Tambin en este caso es probable que la patogenia de la estenosis pilrica se relacione con la ausencia de influencias inhibidoras en el ploro y tal V~ la generacin inadecuada de xido ntrico en este sitio. Sin embargo, quiz porque ocurre en recin nacidos, todava no se comprenden bien las bases genticas ni bioqumicas de este trastorno. En ocasiones, los adultos refieren sntomas de estenosis pilrica. Algunas veces son reflejo de la enfermedad congnita sufrida en la lactancia. No obstante, la disfuncin pilrica tambin puede ser una complicacin de la inflamacin y cicatrizacin secundarias a enfermedad por lcera gstrica o efecto de un tumor en el estmago.

Gastroparesia
La gastroparesia es un conjunto de trastornos de diversas causas en los que se afecta el vaciamiento gstrico, aunque sin evidencia de obstruccin. Los sntomas de este padecimiento incluyen saciedad, nusea, vmito, distensin y molestia abdominal superior. Un patrn tpico es que los sujetos presenten vmito posprandial tardo de alimento no digerido o slo digerido en forma parcial. Por lo gen~ral hay un efecto ms profundo en el vaciamiento de alimentos slidos y los individuos toleran bastante bien los lquidos. La gastroparesia tiene varias causas. Aunque la forma idioptica es ms frecuente, tambin puede ser resultado de alguna enfermedad sistmica que ocasione alteraciones de la funcin neuromuscular, como la diabetes o la esclerodermia. Es posible que aparezca a consecuencia de un tratamiento mdico o quirrgico. Por ejemplo, las operaciones que daan el vago alteran el vaciamiento gstrico porque el estmago necesita el estmulo extrnseco para alcanzar la expresin completa de esta respuesta. De igual forma, varios medicamentos (los tpicos son anticolinrgicos y opiceos) afectan el vaciamiento gstrico. En clnica, tal v~ la forma de gastroparesia que representa un mayor desafo es la que sufren los pacientes con diabetes de larga evolucin. Por lo regular, la disfuncin gstrica es reflejo de una neuropata ms generalizada en estos pacientes, pero puede agravar la enfermedad subyacente. Por ejemplo, como el aporte de nutrimentos al duodeno es impredecible, esto tiene implicaciones en la capacidad del sujeto para mantener el control de la glucemia. La hiperglucemia misma tiene efectos sobre la motilidad gstrica, ya sean directos o a travs del nervio vago. El tratamiento de la gastroparesia depende de la comprensin de la fisiologa del vaciamiento gstrico. Se sugiere a los pacientes ingerir comidas pequeas y aumentar la proporcin de nutrimentos aportados en forma lquida, los cuales se vacan pronto del estmago de acuerdo con la cintica de primer orden. Tambin se recomienda una dieta baja en grasas para evitar el aumento considerable de la colecistocinina que

154 / CAPITULO 8

inhibira el vaciamiento gstrico an ms. Tambin existen algunos medicamentos procinticos que incrementan la motilidad del estmago.

Vmito
Aunque el vmito no es un trastorno de la motilidad gstrica por s mismo, se considera en esta seccin porque propicia la evacuacin del contenido gstrico. El vmito refleja la interaccin coordinada de fenmenos neurales, humorales y musculares. Puede ser resultado de estmulos centrales o perifricos (fig. 8-8), pero se requiere la participacin de regiones centrales del cerebro para coordinar las respuestas necesarias. Una zona quimiorreceptora activadora que se localiza en el rea postrema del bulbo raqudeo recibe las aferencias corticales, bucales, vestibUlares y perifricas. Adems, la barrera hematoenceflica de esta regin es relativamente permeable. Esto significa que la zona quimiorreceptora activadora puede detectar los componentes qumicos de la sangre y el lquido cefalorraqudeo. Varios estmulos pueden inducir nusea (sensacin de inminencia del vmito) o el vmito real. Por consiguiente, es probable que la nusea y vmito consecutivos a causas endocrinas, como sucede durante la etapa temprana del embarazo, sean de origen central. En el plano central, el vmito tambin puede precipitarse por olores repulsivos, estmulos visuales, dolor somtico o sabores desagradables. Las aferentes

Estlmulacin farrngea

Respuesta programada del vmito

Dolor Suspiros Anticipacin

Nervio glosofarrngeo

Zona Nervio vago quimiorreceptora activadora del rea postrema

Ipecacuana Frmacos citotxlcos Irritantes

Frmacos (p. ej., opiceos, quimioterapia) Hormonas (p. ej., embarazo)

Movimiento Vrtigo

Figura 8-8. Vras neurales que conducen al inicio del vmito como respuesta a varios
estrmulos.

MOTILlDAD GSTRICA / 155

perifricas tambin inducen el vmito. Esto ocurre en especial cuando hay irritantes en la luz gstrica; algunas vas aferentes vagaIes que se originan en el estmago y que tal vez se vinculen con quimiorreceptores se proyectan al rea postrema. La nusea tambin emite sefiales a las glndulas salivales para que aumenten su secrecin; el bicarbonato que se produce de esta manera puede servir en parte para proteger al esfago del efecto nocivo del contenido gstrico. Una segunda regin cerebral, el ncleo del tracto solitario, tambin promueve a la cascada emtica, sobre todo despus de la activacin vagal (fig. 8-8). Esta regin recibe sefiales del rea postrema, la porcin abdominal del vago y los laberintos y coordina las respuestas motoras necesarias. El vmito es efecto de un programa estereotpico de acciones musculares somticas. Primero, los msculos torcicos, diafragmticos y abdominales se contraen al mismo tiempo contra la glotis cerrada, lo que produce el fenmeno del arqueo. La presin intraabdominal positiva elevada tambin impele el contenido gstrico hacia el esfago. Luego, el cerebro coordina la contraccin sincrnica de los msculos de la inspiracin y la espiracin, lo cual reviene el gradiente de presin torcica. A su vez, la presin torcica positiva elevada favorece la expulsin del vmito. Al mismo tiempo, la respiracin se suprime y el movimiento de las estructuras larngeas y farngeas previene la aspiracin y casi siempre el paso del vmito a la cavidad nasal. La motilidad intestinal tambin est regulada durante el vmito. El BER se suspende y se sustituye por brotes de actividad elctrica que se propagan en sentido proximal. Esto da lugar a un patrn de motilidad conocido como contraccin gigante retrgrada o complejo contrctil retroperistltico, que mueve el contenido gstrico hacia el esfago. A pesar de la autonoma del sistema nervioso entrico para generar patrones normales de motilidad gstrica y esofgica, la propulsin retrgrada que se ve durante el vmito depende por completo de las sefiales provenientes de nervios extrnsecos coordinados por los centros cerebrales que tambin regulan las funciones de los msculos somticos que permiten el vmito, como se describi antes. El vmito es sntoma de una gran cantidad de enfermedades y trastornos yatrgenos. Algunas de las causas de nusea y vmito se resumen en el cuadro 8-1 en varias categoras. Las anormalidades mismas de la motilidad, como las ya descritas, pueden acompafiarse
Cuadro 8-1. Causas importantes de nusea y vmito.

FArmacos

Trastornos
gastrointestinales

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Endocrinas

Infecciones

Quimioterapia
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Obstruccin

Elevacin de la presin

Embarazo

Gastroentiris

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Antibiticos lesin por Trastornos Cetoacidosis ________________ ~a_~i~~~~~ _______ J~s~9~!~t!~C~_S_____________~i~~~!i~~____________________ _ Narcticos Trastornos funcionales intestinales Tumores

Inflamacin Trastornos intraperitoneal laberrnticos

156 / CAPrTULO 8

de vmito, en particular si existe un elemento de obstruccin funcional, como en la estenosis pilrica. En realidad, la clisteqsin de todos los segmentos del tubo digestivo o la presencia de sustancias irritantes pueden desencadenar la cascada emtica. Adems de ser angustiante para los enfermos, el vmito puede tener consecuencias sistmicas graves cuando es abundante e intratable. La prdida considerable de lquido Yelectrlitos puede provocar deshidratacin y desequilibrios electrolticos y acidobsicos que se manifiestan por mareo postural, frecuencia cardaca elevada y boca seca.

CONCEPTOS CLAVE
El est6mago sirve para recibir la comida del es6fago y tiene funciones de motilidad que inician el proceso dedlgestl6n y controlan el aporte de nutrimentos a segmentos mds distales. La relajaci6n receptiva de la parte proximal del est6mago permite que funcione como reservorlo y asegura que la presi6n dentro del est6magocambie poco conforme aumenta su volumen para recibir una comida. La parte distal del est6mago emplea contracciones fdsicas para moler y triturar la comida; slo se desplazan al plloro las partfculas mds pequeas. Despus de una comida, el plloro se abre en forma parcial e intermitente y s610 permite que las partfculas pequeas pasen al intestino delgado para continuar su digesti6n y absorci6n. El vaciamiento gdstrico Implica contracciones t6nicas de las porciones proximales y dependedelas caracterfsticas flsicasyqulmicasde la comida. Loslfquidossevacfan con mdsrapido;Ioss61idossevadan s610despusdeunafasederetraso. Unavezquellegan al intestino, los nutrimentos y la osmolarldad del bolo' ejercen cierta retroalimentaci6n Pora retrasar el vaciamiento gdstrico mediante mecanismos neurales y humorales. Las grasas salen del est6mago con mucha lentitud, lo cual es Importante para su emulslficaci6n adecuada. Durante el ayuno, el est6mago es el punto de inicio de un patTn de motilidad que sirve para barrer los rf?$.iduos no digeridos de la comida a todo lo largo del tubo digestivo. La fase 111 del complejo motor migratorio (MMC) se,compone"de grandes contracciones que se propagan en sentido distal mientras el pfloro se relaja al mdximo;esto permite la salida Incluso de las partfculas grandes. Esta fase del MMC se vincula con la liberacl6n de la hormona gastrointestinal motlllna. El vaciamiento gdstrlco anormal puede ocasionar enfermedad. El vaciamiento gdstrico puede alterarse por disfunci6n pll6rica o gdstrlca; ademds, lo afectan algunas enfermedades sistmicas, como la diabetes y la esclerodermia. El v6mlto es una respuesta mediada por mecanismos centrales ante diversos estfmulos nocivos,dlstensi6n gastrointestinalexcesiva o influencias hormonales. El v6mito requiere un programa de respuestas musculares, en msculos somdticos y gastrointestinales, e implica la propulsi6n retrgrada del contenido gdstrico para expulsarlo del cuerpo.

MOTILlDAD GSTRICA / 157

8-1.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

8-2.

8-3.

1. 2. 3. 4.

En un experimento se inserta un globo en el estmago de una persona voluntaria y se insufla de modo gradual mientras se vigila la presin intraluminal. Aunque el volumen del globo aumenta en forma considerable, la presin permanece relativamente constante. Se cree que esta notable relacin entre presin y volumen implica la liberacin de los siguientes patrones de neurotransmisores: Polipptido intestinal Acetilcolina vasoadivo Oxido nftrico A. Si Si Si B. Si Si No C. No Si Si D. No Si No E. Si No Si Una madre lleva a su hijo de dos aos de edad a la sala de urgencias, angustiada porque se trag una moneda mientras comian en un restaurante. El mdico la tranquiliza al informarle que la moneda, que se ve claramente en el estmago durante la fluoroscopia, se expulsar al final con las heces. Qu condicin o respuesta fisiolgica es necesaria para permitir la salida de la moneda del estmago? A. Relajacin receptiva B. Ayuno C. Ingestin de una nueva comida D. Mezcla y molienda en el estmago E. Relajacin del esfinter esofgico inferior Cuatro estudiantes de medicina que preparan su examen final de fisiologia sufren cefalea y toman cido acetilsalicflico regular o con cubierta entrica con leche o agua (las tabletas con cubierta entrica no se disuelven hasta que el pH es neutro). Si se asume que el alivio de la cefalea es proporcional a las concentraciones sanguIneas del cido acetilsalicflico, coloque las condiciones siguientes en orden segn sea el alivio de la cefalea (del ms rpido al menor): Acido acetilsalicflico regular con agua Acido acetilsalicflico con cubierta entrica yagua Acido acetilsalicflico regular con leche Acido acetilsalicilico con cubierta entrica y leche A. 1>2>3>4

B. 4>3>2> 1 C. 1>3>2>4 D. 2>4> 1>3 E. 2>4>3> 1 8-4. Una paciente que recibe quimioterapia para cncer mamario presenta nusea y vmito. La secrecin de la sustancia siguiente se estimula como reaccin a la nusea. A. Acido B. Pepsingeno C. Factor intrinseco D. Potasio E. Bicarbonato

158 / CAPITULO 8
8-5. Una mujerde SO aos de edad que padece diabetes tipo 7desde hace casi 40 aos acude al mdico porque tiene dolor epigstrico y sensacin de que la comida regresa a su boca. Es probable que el control imperfecto de los niveles sangulneos de glucosa durante la larga evolucin de la enfermedad primaria lesionara la estructura siguiente: A. Neuronas entricas B. Msculo circular gstrico C. Msculo longitudinal gstrico D. Esf(nter esofgico inferior E. Clulas parietales

LECTURAS SUGERIDAS
Hasler WL Approach to the patient.with nausea and vomiting. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitt N, Laine L, Owyang C, Powell Ow, eds. Tatbook ofGastromterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:760-780. Hasler WL. Nausea, gastroparesis and aerophagia.' Gn Gastromterol 2005;39:(suppI5):S223-S229. Hasler WL Physiology of gastric motility and gastric emptying. En: Yamada T. Alpers OH, Kaplowitt N, Laine 1., Owyang C, PoweIl Ow, eds. Tatbook olGastromterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wdkins; 2003:195-219. Parkman HP. Fisher RS. Oisorders of gastric emptying. En: Yamada T, Alpers OH, KaplowilZ N, Laine 1., Owyang C, Powell DW, eds. Tatbook 01 GastromtmJlogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wdkins; 2003:1292-1320. RaybouJd HE. Nutrient tasting and signaling mechanisms in the gut. 1. Sensing of lipid by the intestinal mucosa. Pbysiol Gastro;ntesf liv" Phys;ol 1999;2n:G751-755. Smith OS, Ferris CD. Current concepts in diabetic gastroparesis. Drugs. 2003;63:1339-1358.

Am'

Motilidad intestinal

11

OBJETIVOS
~

Comprender la forma en que las funciones de motilidad del intestino delgado y el colon contribuyen a activar la respuesta integrada a un.a comida. ~ Describir las capas musculares y las conexiones con el sistema nervioso entrico que posibilitan la motilidad intestinal. ~ Identificar los esfrnteres que controlan el movimiento del contenido intestinal, entre un segmento y otro o hacia el exterior del cuerpo. Definir los patrones de motilidad que caracterizan a los movimientos de los intestinos delgado y grueso despus de una comida y en ayuno, asf como sus mecanismos de control. ~ Distinguir entre los patrones de mezcla y los que impulsan el contenido a lo largo del intestino. ~ Describir los reflejos que coordinan las funciones de motilidad del intestino delgado y el colon y la funcin del estmago. ~ Entender el proceso por el cual los residuos no digestibles de una comida se eliminan del cuerpo. Comprender la fisiopatologfa de las enfermedades en las que se altera la motilidad intestinal.

PRINCIPIOS BAslCOS DE lA MOTlllDAD INTESTINAL


La capacidad de las paredes de los intestinos delgado y grueso para contraerse y rela-

jarse hace posible el desplazamiento del contenido intestinal de un sitio a otro. Existen patrones especficos de motilidad que permiten las funciones de cada segmento intestinal. Adems, hay regiones musculares especializadas, es decir, esf~teres, que retrasan el paso del contenido intestinal en forma controlada en sitios especficos.
Funcin e importancia del intestino delgado

Como se explic en los captulos anteriores, la funcin principal del intestino delgado es digerir los diversos componentes de la comida y absorber los nutrimentos resultantes hacia la corriente sangunea o el sistema linftico. Los patrones de motilidad observados en el intestino delgado se alteran en grado considerable con la ingestin de alimentos y la duracin de estos cambios depende de la carga calrica. En el estado posprandial, muchos de los patrones de motilidad del intestino
159

160 / CAP(rULO 9

delgado sirven no para impulsar el contenido intestinal en sentido distal, sino para mezclar el contenido con las diversas secreciones digestivas y prolongar su exposicin al epitelio absorbente. Las capas musculares del intestino delgado interactan para realizar "dos pasos al frente y uno atrs", con lo que se retiene el contenido intestinal el tiempo suficiente para posibilitar la extraccin eficiente de la mayor parte o todas las sustancias tiles. La velocidad con la que se impulsa el contenido tambin vara a lo largo del intestino delgado. El desplazamiento es ms rpido en el duodeno y yeyuno, lo que permite la mezcla y propulsin rpidas del contenido, en sentidos oral yahoral. A continuacin, la motllidad se torna ms lenta, lo que proporciona ms tiempo para la absorcin de los nutrimentos que se captan con lentitud, en especial los lpidos. Despus, una vez que la comida se digiere y absorbe, el intestino delgado cambia al complejo motor migratorio (MMC), ya descrito en relacin con el estmago, un patrn de inmovilidad relativa interrumpida por patrones de motilidad propulsora que expulsan los residuos no digeridos por el intestino delgado en direccin del colon.

Funcin e importancia del colon Las funciones del colon son muy distintas en comparacin con las del intestino delgado.
Aunque el colon realiza cierta digestin limitada y rescata nutrimentos de los residuos no digeridos con la cooperacin de la flora endgena, las funciones principales del colon son extraer y recuperar el agua del contenido intestinal y procesar las heces para su eliminacin. Como resultado, las funciones de motllidad del colon tienden mucho ms a la mezcla del contenido y su retencin por perodos prolongados, incluso en el estado posprandial; el colon no participa de manera activa en el MMC. Por otro lado, el colon experimenta contracciones propulsoras peridicas e intensas que trasladan su contenido hacia el recto yal final suscitan el apremio de defecar.

ANATOMfA FUNCIONAL
Capas musculares ;
El intestino delgado, un tubo que mide cerca de 600 cm de largo en el adulto normal, est rodeado por dos capas musculares superpuestas que juntas conforman la muscular externa. Hay una capa de mtsculo liso circular ms cerca de la mucosa y la cubre una capa muscular longitudinal. En conjunto, estas capas musculares pueden producir la mayor parte, si no todos, los patrones estereotpicos de motilidad del intestino delgado. Tambin existe una capa delgada situada entre la mucosa y la submucosa, la muscular de la mucosa, pero no est clara la contribucin de sta a la propiedades generales de motilidad del intestino delgado; es probable que confiera funciones de motilidad especficas a las estructuras de la mucosa, como las vellosidades. Las funciones de las capas musculares circular y longitudinal estn integradas. En parte, esto se debe al gran acoplamiento elctrico que hay entre ellas. Otras estructuras, conocidas como uniones comunicantes, permiten el paso de segundos mensajeros pequefios y sefiales elctricas entre las clulas adyacentes; esto significa que la estimulacin de una clula muscular lisa puede transmitirse con rapidez a sus vecinas sin la necesidad de una sefial neural adicional. La actividad de las clulas intersticiales de Cajal, como se mencion acerca del estmago, tambin coordina la funcin de las dos capas musculares. Estas clulas marcapaso tienen ciclos rtmicos de despolarizacin que se relacionan con las oscilaciones en la concentracin intra-

MOTILlDAD INTESTINAL / 161 celular de calcio. Como en el estmago, estas clulas ejercen la funcin de marcapaso que determina el ritmo elctrico basal, es decir, ondas lentas, que al final controla la velocidad y localizacin de las contracciones fsicas del msculo liso. En el duodeno, el ritmo elctrico basal tiene una periodicidad de 12 ciclos por segundo (cps), aunque el ritmo disminuye conforme se avanza en sentido distal. El intestino grueso tambin contiene capas musculares circular y longitudinal que ejercen las funciones de motilidad, pero la disposicin anatmica difiere un poco de la que se observa en el intestino delgado. En las porciones ascendente, transversa y descendente del colon, la capa circular se integra con tres bandas largas superpuestas y separadas de msculo longitudinal, orientadas a 1200 una de otra; son las denominadas tenias del colon. El acoplamiento entre el msculo circular y las tenias colnicas no es tan efectivo como el que existe entre las capas musculares del intestino delgado, lo cual tal ve:z. explique la motilidad propulsora menos efectiva del colon. La capa muscular circular tambin se contrae en forma intermitente para dividir al colon en segmentos funcionales conocidos como haustros. La velocidad de propagacin del impulso es mayor en el msculo circular del colon que en la capa longitudinal, lo que hace posible las contracciones de este anillo de segmentacin. Sin embargo, hay que sealar que los segmentos haustrales no son estructuras permanentes, por lo que pueden suavizarse para permitir la propulsin del contenido colnico. A medida que se avanza hacia el colon sigmoide y el recto, el intestino queda envuelto por completo por la capa muscular longitudinal, algo esencial para las funciones especializadas de esta regin, entre ellas servir como reservorio y participar en la defecacin. La luz del recto tambin est ocluida en parte por pliegues transversales, tambin formados por la contraccin muscular, que actan como entrepaos para retrasar el paso de la materia fecal (fig. 9-1). Por ltimo, la porcin ms distal del tubo digestivo, el conducto anal, es una regin especializada que contiene msculo liso y estriado en sus paredes. En este aspecto, puede compararse con el segmento ms proximal del tubo digestivo, el esfago, que es el nico otro segmento del tubo digestivo cuya motilidad depende de ambos tipos de msculo.

Sistema nervioso entrico


El factor principal determinante de la funcin de motilidad de los intestinos delgado y grueso es la actividad intrnseca de circuitos neurales. El nmero de nervios intrnsecos rebasa por mucho a las seales extrnsecas y se considera que, en condiciones normales, la funcin de estas ltimas se limita a la modulacin de los patrones de motilidad establecidos por el "pequeo cerebro" del sistema nervioso entrico, y no al inicio independiente de la actividad muscular. Los nervios entricos contienen diversos neurotransmisores y es probable que sean los encargados de la contraccin o relajacin del msculo liso. Los principales neurotransmisores estimulantes incluyen a la acetilcolina (ACh), neurocinina A y sustancia P, mientras que si se estimulan los nervios inhibido res expresan polipptido intestinal vasoactivo (VIP) y xido ntrico. Adems, existe una abundancia de fibras aferentes sensoriales que reaccionan a las caractersticas fisicoqumicas del contenido luminal. En el captulo 2 se describe de modo ms detallado la codificacin de los nervios entricos. Las influencias moduladoras de los nervios extrnsecos provienen de diversas fuentes, segn sea el segmento intestinal en cuestin. Los nervios vago (parasimptico) yesplcruco (simptico) se distribuyen en el intestino delgado, vlvula ileocecal y parte proximal
~

162 / CAPITuLO 9
Colon sigma/de

Recto

---1-1--.

Vlvulas rectales

Capas musculares ~r-""-,"=",-I-_ Esfrnter anal interno que constituyen los estrnteres anales--.-T=-=--I interno y externo ~-----"'--=--:::o____ Estrnter anal externo Conducto anal

Figuro 9-1. Anatornra del recto y el conducto anal.

del colon. Por otro lado, los nervios plvicos son las vas de las seales extrnsecas para el resto del colon yel esfinter anal interno. Por ltimo, los nervios pudendos transmiten las seales de la regin sacra de la mdula espinal hacia el esfinter anal externo y las capas musculares del piso plvico. En realidad, a diferencia de otras regiones del tubo digestivo descritas antes, las seales voluntarias de estas ltimas estructUraS son vitales para su funcin. La capacidad para contraer el esfnter anal externo y los msculos del piso plvico, un comportamiento aprendido durante el entrenamiento sanitario, permite diferir la defecacin hasta el momento en que sea socialmente conveniente.

Esffnteres

Como se mencion antes, los esfnteres regulan el paso del contenido por todo el intestino delgado y el colon. La vdlvu/a ileocecal, o unin, es una zona localizada de presin alta que no puede abolirse con neurotoxinas y refleja la actividad de la capa muscular circular. A diferencia de los esfnteres de regiones ms proximales del tubo digestivo, la funcin principal de la vlvula ileocecal no parece relacionarse con el control del paso del contenido IuminaI al segmento distal siguiente, por lo menos en condiciones normales. En lugar de ello, la funcin crucial de la vlvula es limitar el reflujo del contenido colnico al leon. Esta funcin es vital para mantener la esterilidad relativa del intestino delgado; la lesin o disfuncin de esta regin puede propiciar crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado. En realidad, la vlvula ileocecal se contrae como respuesta a la distensin del colon, una respuesta que contribuye a limitar el reflujo del contenido fecal. Este reflejo tiene la m~diacin de seales simpticas del nervio esplcnico. Sin

MOTILlDAD INTESTINAL / 163 embargo, en ciertas circunstancias la vlvula ileocecal tambin puede limitar el paso distal del contenido intestinal. Se cree que esto ocurre sobre todo en condiciones de aumento masivo del flujo por esta regin, como en las enfermedades diarreicas secretoras que afectan al intestino delgado . La eliminacin de los residuos del colon se halla bajo el control de los esfnteres anales interno y externo. El esfnter anal interno consiste en una banda engrosada de msculo circular (fig. 9- 1). Este esfnter mantiene cerca de 70 a 800/0 del tono anal de reposo y su regulacin es del todo autnoma. Si el recto se distiende en forma sbita, el esfnter se relaja y slo contribuye con 40% al tono anal; el resto lo mantiene el esfnter anal externo. Al mismo tiempo, se eleva la presin del esfnter anal externo. Este reflejo inhibidor rectoanal, iniciado por la distensin rectal, permite la defecacin eficiente al tiempo que previene las fugas accidentales. Sin embargo, despus de un breve perodo, el esfnter anal interno se acomoda al nuevo volumen rectal y recupera su tono, a menos que sea conveniente completar la defecacin (fig. 9-2).

Presin pasiva por heces

Recto

Estrnter

anal
interno

Estrnter

anal
externo

Defecacin

Figura 9-2. Motilidad del recto y los esffnteres anales como respuesta al llenado del recto y durante la defecacin. Ntese que el llenado del recto con heces induce un descenso inicial del tono del esfrnter anal interno, que se contrarresta por una contraccin refleja del esfrnter anal externo. A continuacin, el esfrnter anal interno se adapta al nuevo volumen rectal, lo que permite la relajacin del esffnter anal externo. Por ltimo, la defecacin ocurre cuando el esfrnter anal externo se relaja en fonna voluntaria. (Tomado de Chang EB, Sitrin MO y Black DO. Gastrointestinal, Hepatobiliary and Nutritional Physiology. Philadelphia: Uppincott-Raven; 1996.)

164 / CAP(rULO 9 El esfnter anal externo est formado por msculo estriado, en realidad por secciones de tres estructuras musculares distintas en la cavidad plvica que envuelven la parte distal del conducto anal. Si bien la mayor parte corresponde a msculo estriado, conserva un tono de reposo notorio, alrededor de 20 a 300/0 de la totalidad del tono del conducto anal. Sin embargo, puede contraerse en forma voluntaria y tambin se contrae de manera refleja como reaccin a la elevacin sbita de la presin abdominal (como en la tos o cuando se levanta un objeto pesado).

CARACTERfsTICAS DE LA MOTILIDAD INTESTINAL


A continuacin se explican los patrones de motilidad que ocurren en el intestino delgado y colon, y que permiten las funciones de estos segmentos, as como los mecanismos que los regulan.

Patrones de motilidad posprandial yen ayuno

~
~

Para el intestino delgado existe una distincin marcada entre la motilidad que ocurre despus de una comida y la que existe en los perodos de ayuno. No obstante, la motilidad del colon tiene una relacin temporal mucho menor con la ingestin de una comida. Estas diferencias se reflejan en el tiempo que tarda el contenido luminal en pasar por estos dos segmentos intestinales. En el intestino delgado, las sustancias se desplazan de la boca a la vlvula ileocecal en poco menos de 2 h en los adultos sanos, en promedio; el trnsito es ms rpido en la porcin proximal. El trnsito se vuelve ms lento en proporcin con las caloras que se presentan al intestino, lo que hace posible mantener un ritmo relativamente constante de absorcin con diversas cargas de nutrimentos. Por otro lado, en el colon el trnsito del ciego al recto puede tardar uno a dos das en promedio, con variabilidad considerable entre los individuos fuera de este intervalo. Durante e1ayuno, el intestino delgado mantiene el complejo motor migratorio (o MMC, que se mencion por primera va. en el captulo anterior). Cuando la comida abandona el intestino delgado, el MMC se reanuda con sus tres perodos caractersticos: la fase I de quietud; la fase 11, consistente en una cantidad creciente de contracciones intermitentes, pero rara va. propulsoras; y la fase 111, en la que se observa un brote de cinco a 10 minutos de contracciones intensas que se propagan en sentido distal (fig. 9-3). Como sucede en el estmago, el propsito del MMC, y de la fase 111 en particular, es al parecer limpiar el intestino de cualquier residuo de la comida. La fase III del MMC se produce por efecto de una hormona, la motilina, pero an se desconocen los estmulos que inducen la liberacin de esta sustancia en las clulas enteroendocrinas. El MMC tambin se presenta en ciclos con la actividad contrctil de la vescula biliar y la relajacin del esfnter de Oddi, adems de aumentos peridicos de la funcin secretora del intestino y los rganos que drenan en l; estas respuestas alcanzan su nivel mximo justo antes del inicio de la fase 111. Se ha conjeturado que estas respuestas adicionales tambin son importantes para la funcin de limpiaa del MMC. Por otra parte, es probable que el MMC ayude a limitar el reflujo del contenido colnico al leon, como lo ilustra el hecho de que los pacientes en los que se interrumpe el MMC presentan algunas veces crecimiento exagerado de las bacterias en el intestino delgado. Ntese que el MMC no se propaga al colon en los seres humanos, aunque s en otras especies.

MOTILlDAD INTESTINAL / 165

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Figura 9-3. Complejos motores migratorios en el duodeno y el yeyuno registrados en un ser humano en ayuno por manometrra. 01, 02,J1,J2 YJ3 indican los puntos de registro a lo largo del duodeno y el yeyuno. Ntese que las contracciones intensas que ocurren en forma rrtmica durante la fase 111 se propagan en sentido aboral. (Tomado de Soffer EE, et al. Prolonged ambulatory duodeno-jejunal manometry in humans: normal values and gender effect.Am J Gastroentero/1998;93:1318-1323. copyright American College of Gastroenterology.)

Despus de la ingestin de una comida, los fenmenos de motilidad en el intestino delgado se vuelven ms frecuentes, con patrones disefiados para mezclar la comida con las secreciones intestinales y maximizar la exposicin de los nutrimentos digeridos a la mucosa absorbente. Muchas contracciones durante el estado posprandial no impulsan el contenido o son retrgradas. En verdad, hasta 500/0 de las contracciones fsicas en el duodeno mueve el contenido luminal en sentido proximal. La capacidad del intestino para presentar este patrn de motilidad, que se explica con mayor detalle ms adelante, depende primero del ritmo elctrico basal generado en el marcapaso intestinal y propagado a las clulas musculares lisas circundantes. Sin embargo, como en el estmago, el ritmo basal slo proporciona -los nodos en los que pueden ocurrir las contracciones en cualquier momento determinado porque los cambios rtmicos en el potencial de membrana que se inducen en las clulas musculares son insuficientes para activar una contraccin. Por el contrario, slo cuando los efectos de los neurotransmisores y otros reguladores neurohumorales se superponen a este ritmo pueden producirse potenciales de accin. El resultado es una serie de contracciones fsicas intermitentes que ocurren a lo largo del intestino delgado y alcanzan su nivel mximo 10 a 20 minutos despus de la comida. La acetilcolina es un mediador crucial de estos efectos y el sistema nervioso entrico es el principal sistema regulador. La vagotoma no impide la aparicin del patrn posprandial, aunque este procedimiento acorta su duracin y aumenta la latencia para su inicio despus del comienzo de la ingestin. Por lo tanto, es probable que las influencias vagales contribuyan a que los cambios de la motilidad intestinal consistentes con el patrn posprandial empiecen durante la fase ceflica. Por otro lado, la funcin de los mediadores hormonales es mucho menos clara. A diferencia del MMC, la motilina no participa en la generacin de las contracciones fsicas del estado posprandial. En realidad, los niveles circulantes de motilina disminuyen despus de

166 / CAPiTULO 9

una comida; es factible que se necesite la supresin de la liberacin de esta hormona para permitir la aparicin del patrn de motilidad posprandial sobre el MMC. Se ha sugerido que la colecistocinina favorece el patrn posprandial de la motilidad, pero est claro que esta hormona no puede reproducir de manera independiente todas sus caractersticas si se administra en forma exgena en niveles similares a los que se observan durante la digestin y absorcin de una comida. La duracin del patrn posprandial de motilidad en el intestino delgado depende del contenido calrico de la comida ingerida, as como de su composicin. Una comida mixta de 450 kcal interrumpe los ciclos del MMC ms de 3 h. Este efecto se intensifica an ms si la comida contiene cantidades notorias de triglicridos de cadena larga, aunque este efecto no se observa con los triglicridos de cadena mediana. Como se explica en el captulo 16, esto se corresponde con las diferentes cinticas y vas para la absorcin de cidos grasos de cadenas mediana y larga.

Mezcla y segmentacin
Durante el estado posprandial, los principales sucesos de la motilidad observados en el intestino delgado son los que sirven para mezclar el contenido; si la hay, la propulsin es lenta. Una contraccin aislada en ausencia de otras, sean proximales o distales, tiene el efecto de mezclar el contenido de la luz en la inmediata contigidad de la contraccin (fig. 9-4). Otro patrn frecuente es la segmentacin. En ste, una seccin del intestino delgado se ocluye por contracciones en sus extremos proximal
Contraccin aislada

------~--------

3$$E-8AfJ
p~

Segmentacin

Relajacin

Figura 9-4. Patrones intestinales de mezcla y propulsin. Una contraccin aislada mueve el contenido en sentidos proximal y distal. La segmentacin mezcla el contenido en una seccin corta de intestino, como se indica por la secuencia de tiempo de izquierda a derecha. En el diagrama del lado izquierdo, las flechas verticales indican los puntos en los que se inicia el siguiente conjunto de contracciones. Por ltimo, la peristalsis, que incluye una contraccin y una relajacin, impulsa el contenido en sentido distal.

MOTILlDAD INTESTINAL / 167 y distal y luego el segmento se subdivide por una contraccin en su centro, y as de modo sucesivo (fig. 9-4). Las contracciones de segmentacin sirven para mover el contenido intestinal hacia delante y atrs dentro de un segmento corto de intestino. Parte del contenido puede moverse en sentido aboraI al mismo tiempo como resultado de este tipo de patrn, pero existe casi la misma probabilidad de que se mueva en sentido retrgrado, 10 que prolonga su tiempo de residencia en el intestino delgado. La propulsin de importancia slo se logra en presencia de peristalsis, como se describe ms adelante con mayor detalle. No se conoce 'cules son las contribuciones relativas de las capas musculares circular y longitudinal a estos patrones de motilidad, aunque se sabe que la contracci6n de cada una produce oclusi6n o acortamiento, respectivamente. El acortamiento de un segmento puede ser importante para acelerar el trnsito, mientras que la oclusi6n luminal mezcla el contenido mediante los mecanismos ya explicados, pero es evidente que sta es una simplificaci6n. lo que es cierto es que los complejos patrones de motilidad que tienen lugar en el intestino delgado despus de una comida son resultado de los efectos casi aut6nomos del circuito neural entrico y tal VC2 reflejan una respuesta "programada" estereotpica a un conjunto determinado de condiciones fisiol6gicas.

Peristalsis
La peristalsis produce propulsi6n distal en el intestino delgado y el colon. Es una respuesta de motilidad a la deformaci6n de la mucosa, ya sea por los efectos mecnicos del paso del bolo sobre la pared intestinal o secundaria a la distensi6n intestinal. El estiramiento rpido del intestino es un estmulo ms efectivo para iniciar la peristalsis. Como en el es6fago, donde la peristalsis es importante para desplazar el bolo de la boca al est6mago, la peristalsis intestinal incluye las influencias de una contracci6n ascendente y una relajaci6n descendente (fig. 9-4). La activacin de los receptores de estiramiento y tal VC2 de otros mecanorreceptores en la mucosa induce la liberaci6n de 5-hidroxitriptamina (5-Hn y pptido relacionado con el gen de la calcitonina. A su VC2, en el lado proximal al bolo, el msculo circular se acorta y el msculo longitudinal se relaja, 10 que impele al bolo en sentido distal. Estas respuestas se atribuyen a la acci6n de la acetilcolina y la sustancia P de las terminaciones nerviosas entricas. En la parte distal, el segmento que recibe al bolo tiene mayor calibre por el acortamiento del msculo longitudinal y la relajaci6n de la capa circular. Estas respuestas se relacionan con la actividad del VIP y el6xido ntrico. Aunque la peristalsis es un reflejo que puede explicarse por la actividad del sistema nervioso entrico, puede modificarse por efecto de los nervios extrnsecos. Por ejemplo, el estado emocional de un individuo puede modificar la motilidad intestinal.

Motilidad col6nica
La finalidad principal de los patrones de motilidad del colon es la de mezclar el contenido y retenerlo el tiempo suficiente para permitir la recuperaci6n 6ptima del lquido usado durante el proceso digestivo. El colon tiene la capacidad de resorber incluso grandes cantidades de lquido, como las producidas por las enfermedades diarreicas secretoras que afectan al intestino delgado, siempre que se proporcione el tiempo de contacto suficiente entre el contenido y la mucosa. Este es el principio de los frmacos antidiarreicos que actan sobre la motilidad intestinal; si se interrumpen los patrones de motilidad propulsora, se incrementa la absorcin

168 / CAPiTULO 9
de lquido. Sin embargo, el colon posee un patrn de motilidad propulsora peridico que mueve la mayor pane del contenido colnico hacia el recto. A su vez, esto suscita la necesidad de defecar, proceso que se describe por separado ms adelante. Durante el proceso de mezclado, el colon mueve el contenido hacia delante y atrs entre los haustros e impulsa el contenido de manera progresiva de un haustro al siguiente con un patrn de motilidad conocido como propulsin segmentaria. Estos patrones se realizan por dos tipos de contraccin del colon: las contracciones de corta y larga duracin. Las primeras se originan en el msculo circular y son ondas de presin estacionaria que duran unos ocho segundos en promedio y realizan la mezcla local. Por otra pane, las segundas duran 20 a 60 segundos y pueden ser estacionarias o propagarse por una corta distancia; se atribuyen a la contraccin del msculo longitudinal de las tenias del colon. La propagacin de las contracciones explica la propulsin segmentara. Es importante reconocer que estas contracciones de larga duracin pueden impulsar el contenido del colon en direccin bucal y aboral. La migracin retrgrada se observa sobre todo en los segmentos ascendente y transversal del colon, mientras que en la pane distal del colon estas contracciones casi siempre se propagan en sentido aboral. Las contracciones de gran amplitud que se propagan son distintas respecto de los patrones de motilidad ya descritos. Slo se diseminan en sentido distal y producen un movimiento en masa de las heces a grandes distancias. Aunque preceden a la urgencia para defecar, en realidad ocurren unas 10 veces al da y se relacionan con el momento de levantarse por la mafiana y la ingestin de alimento, adems de ocurrir antes y durante la defecacin. Estas contracciones se originan en el ciego, recorren todo el colon hasta el recto y producen relajacin del esfnter anal interno. Pueden iniciarse por estmulos fisiolgicos (p. ej., distensin), medicamentos (p. ej., laxantes) o estados patolgicos (p. ej., inflamacin). La evidencia sugiere que la propagacin de estas contracciones tiene la mediacin de vas colinrgicas y dependientes de neurocinina.

Reflejo gastroclico
Muchas personas advierten el apremio de defecar poco despus de iniciar una comida.

Esta respuesta se produce por el reflejo gastroclico, que es un arco reflejo largo activado
con la distensin gstrica. El reflejo produce un aumento generalizado de la motilidad colnica, con movimiento masivo de las heces. Ya se ha identificado que el reflejo gastroclico tiene componentes sensibles a estmulos mecnicos y qumicos y al parecer la 5-HT y la acetilcolina son mediadores importantes de la respuesta. La funcin de este reflejo es limpiar el colon a fin de aprestarlo para recibir los residuos de una nueva comida.

Defecaci6n La defecacin es el proceso de eliminacin de los residuos slidos del tubo


digestivo e incluye varias estructuras dispuestas en y alrededor del recto y el ano. Al proceso de defecacin lo precede el movimiento en masa de las heces hacia el recto, como se explic antes. La distensin del recto induce la relajacin del esfnter anal interno mediante la liberacin de VIP y xido ntrico de los nervios intrnsecos en el reflejo inhibidor rectoanal, pero esta respuesta se contrarresta por la accin simultnea para aumentar el tono del esfnter anal externo (fig. 9-2). En general, este reflejo permite la defecacin eficiente al tiempo que previene las fugas. La relajacin

MOTILlDAD INTESTINAL / 169

del esfnter anal interno tambin permite el mecanismo de muestreo anal. Por 10 tanto, aunque el recto est relativamente libre de terminaciones nerviosas, stas abundan en el ano. La parte del contenido rectal que ingresa al conducto anal se identifica como gaseosa, slida o lquida y hace posible iniciar la actividad adecuada del esfnter anal externo para retenerla o permitir la expulsin voluntaria. Despus del entrenamiento sanitario, las personas pueden elegir el retraso de la defecacin hasta que sea socialmente conveniente, aun si una propulsin en masa de heces llene la luz rectal. Por otro lado, cuando se desea defecar, la adopcin de una posicin sedente o en cuclillas cambia la orientacin relativa del intestino y las estructuras musculares circundantes para rectificar la va para la salida fecal. A ello tambin contribuye la relajacin del msculo puborrectal, con lo que se abre el ngulo anorrectal. En seguida, la contraccin rectal produce la fuerza propulsora para expulsar las heces del cuerpo. La evacuacin se intensifica con la contraccin simultnea de los msculos rectos del abdomen, diafragma y otros msculos elevadores del ano, lo cual incrementa la presin intraabdominal. La maniobra de Valsa/va (intento de espiracin contra la boca y las cavidades nasales cerradas) puede usarse para favorecer an ms la evacuacin. Todos estos fenmenos ocurren cuando se expulsan heces slidas (en salud) o llquidas (en caso de enfermedad), aunque es obvio que se requiere menos fuerza para evacuar heces lquidas. Por otra parte, la expulsin voluntaria de flatos supone las funciones contrctiles mencionadas, pero el msculo puborrectal no se relaja y no se modifica el ngulo anorrectal. Esto permite que el gas pase por el ngulo anorrectal agudo sin la salida simultnea de heces.

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS


neo
El leo se refiere al estado temporal o permanente de inhibicin de la mocilidad gastrointestinal. Los sntomas del leo son los mismos que aparecen cuando se produce una obstruccin fsica del intestino, aunque en el caso del leo la obstruccin slo es funcional. El ejemplo ms conocido de leo es el que se observa despus de una operacin abdominal; es probable que en esa situacin intervengan las influencias combinadas de factores neurgenos, mignos y humorales. Las incisiones quirrgicas en la cavidad peritoneal pueden ocasionar inhibicin profunda de las funciones intestinales' durante varios das; los cambios en el colon son los que ms tardan en corregirse. Es probable que parte de la respuesta sea reflejo del traumatismo, pero tambin se ha demostrado que los anestsicos reducen los patrones de motilidad de manera independiente. La falta de motilidad produce dolor y distensin, ya que el tubo digestivo es incapaz de impulsar el contenido en forma apropiada, con la malabsorcin consecuente.
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Enfermedad de Hirschsprung
La enfermedad de Hirschsprung, tambin conocida como megacolon congnito, es una anormalidad del desarrollo en la que no se desarrolla bien el sistema nervioso entrico. Durante el desarrollo embrionario, las neuronas derivadas de la cresta neural primitiva migran a lo largo del intestino y pueblan en forma progresiva el sistema nervioso entrico de la boca al ano. Este desarrollo neural se halla bajo el control de varios factores de crecimiento y trficos, incluidos el factor neurorrfico derivado

170 / CAPrTULO 9
de la gHa y la endotelina III. Las mutaciones de estos factores o sus receptores pueden provocar la cesacin prematura de la migracin neural, lo que ocasiona que un segmento de longitud variable al final del colon carezca de los ganglios de los plexos neurales entricos. Tambin existe una deficiencia relativa de clulas intersticiales de Cajal, lo que afecta an ms .la funcin de la motilidad. El segmento aganglionar, que siempre inicia en el esfnter anal interno y se extiende cierta extensin variab.le hacia arriba, permanece contrado en todos los casos, lo que representa una barrera funcional al paso de materia fecal. A su vez, el segmento intestinal proximal a este segmento se dilata al final. La enfermedad de Hirschsprung siempre se diagnostica en la lactancia y ocurre en uno de cada 5 000 neonatos vivos, aunque es posible que los casos menores se reconozcan en la edad adulta. Es factible que los recin nacidos slo presenten manifestaciones de obstruccin intestinal, pero los lactantes y adultos tambin desarrollan megacolon que puede diagnosticarse por medios radiogrficos. En cualquier caso, los sntomas de la enfermedad pueden relacionarse con la ingestin de alimento. En la mayor parte de los casos, el segmento afectado se limita al recto sigmoide; es rara la extensin al resto del colon o, an ms, al intestino delgado. Los sntomas de este trastorno se alivian por completo con la excisin quirrgica del segmento anormal.

Trastornos intestinales funcionales


Los trminos trastorno intestinal funcional o sndrome de intestino irritable se usan para referirse a entidades pato16gicas en las que los pacientes se quejan de dolor abdominal, distensin, estreimiento o diarrea, sin que se encuentre una causa orgnica. Los trastornos funcionales intestinales son la ramn ms frecuente para buscar la atencin del gastroenterlogo y son muy comunes en la poblacin general. Las estimaciones de la prevalencia sugieren que lOa 30% de los individuos sufre por lo menos sntomas ocasionales, aunque muchas de estas personas no buscan asistencia mdica. Los trastornos intestinales funcionales se deben en parte a anormalidades de la motilidad, aunque no se han identificado alteraciones motoras consistentes, por lo menos en la basal. Sin embargo, los sujetos que presentan diarrea como manifestacin principal tienen casi siempre menores tiempos de trnsito por el intestino delgado y el colon, respuesta gastroclica exagerada y aumento de las contracciones propulsoras del colon. Por el contrario, los pacientes con irregularidades funcionales en los que predomina el estreimiento muestran t~ito lento del contenido intestinal. En la actualidad, la mayora de los investigadores concuerda en que los trastornos funcionales intestinales se deben a hipersensibilidad visceral. Esto significa que los pacientes con este problema responden a los estmulos de manera anormal en comparacin con las personas sanas. Estos individuos perciben como dolorosos los fenmenos fisiolgicos normales del intestino, como la distensin, yes probable que esto d origen a patrones de motilidad alterados. La hiptesis principal sostiene que esta hipersensibilidad se atribuye a la sensibilizacin de las vas neurales aferentes, lo cual puede ocurrir como fenmeno idioptico, a consecuencia de cierto estrs en la infancia o como secuelas de anomalas, como las infecciones o la inflamacin gastrointestinales. El tratamiento de los trastornos intestinales funcionales an es problemtico, aunque pueden ser efectivos las teraputicas sintomticas (p. ej., laxantes) o frmacos que promueven la motilidad. Sin embargo, por el momento no hay una medida teraputica que corrija la supuesta causa de la enfermedad.

MOTlLlDAD INTESTINAL / 171

Incontinencia fecal
El angustiante problema de la incontinencia fecal sobreviene cuando se libera el contenido rectal contra el deseo de la persona. Como debiera resultar evidente a partir de la explicacin previa sobre la defecacin, la incapacidad del esfnter anal externo para mantener el tono apropiado en el conducto anal es la causa ms probable de este trastorno. En condiciones normales, el esfnter anal externo mantiene slo una parte minoritaria del tono anal de reposo, pero su contribucin se incrementa en gran medida de manera refleja como respuesta a la distensin rectal sbita o cuando la presin en la cavidad abdominal se eleva bruscamente con la tos o al levantar un objeto pesado. Por consiguiente, el dafio en el esfnter anal externo puede reducir su capacidad para contraerse en estos momentos crticos y ello causa incontinencia. El dafio en el esfnter puede ser resultado de un traumatismo, lesiones obsttricas o quirrgicas, prolapso rectal o enfermedad neuroptica que altere la funcin del esfnter sin cambiar su estructura. Adems de las funciones de motilidad del esfnter anal externo para prevenir la incontinencia, la capacidad del msculo puborrectal para formar un ngulo agudo entre los ejes del recto y el conducto anal representa una barrera crucial contra la incontinencia; la peristalsis retrgrada en el recto tambin representa una barrera sutil al flujo fecal. Por ltimo, se necesita la sensibilidad intacta en el conducto anal para iniciar una sefial de evacuacin. En sujetos con diabetes de larga evolucin, la lesin de los nervios sensitivos (neuropata diabtica) puede afectar esta sensibilidad, lo que tambin modifica la continencia. El tratamiento de la incontinencia fecal puede ser desafiante y requiere fortalecimiento muscular del esfnter anal externo mediante ejercicio (biorretroalimentacin) o intervencin quirrgica, sobre todo si la incontinencia es resultado directo de la lesin en el esfnter anal externo. Por otro lado, no hay medidas para corregir el dafio nervioso en esta regin.

CONCEPTOS CLAVE

El patrn de motilidad en los intestinos delgado y grueso no slo sirve para impulsar el contenido intestinal, sino tambin para mezclarlo con enzimas y otros Jugos digestivos, ademds de retenerlo en un segmento el tiempo suficiente para permitir la ptima absorcin. Los patrones de motilidad del intestino delgado y el colon derivan sobre todo de la actividad programada del sistema nervioso entrico, el cual responde a las caracterlsticas fisicoqulmicas del contenido luminal con objeto de generar los patrones de motilidad adecuados para un conjunto determinado de condiciones fisiolgicas. Los esf(nteres regulan en parte el progreso del bolo a lo largo de los intestinos delgado y grueso. Al parecer, la importancia principal de la vdlvula ileocecal radica en prevenir el reflujo del contenido co/nico allleon, con lo que se mantiene la esterilidad relativa del intestino delgado. Los esflnteres anales interno y externo, que se hallan bajo control involuntario y voluntario, respectivamente, controlan el movimi~nto del contenido co/n/co al exterior del cuerpo.

172 / CAPITULO 9

.trJI En el estado posprandial, el intestino delgado mantiene sobre todo patrones de


" motilidad de segmentacin y mezcla, con propulsin en sentidos distal y proximal. Despus que la comida abandona el intestino delgado, los ciclos del complejo motor migratorio (MMC) limpian el intestino de residuos no digeridos. La fase 111 del MMC, el componente propulsor, se estimula por accin de la hormona motilina. Los patrones de motilidad pueden modularse con seales humorales o mediante la actividad neural extrlnseca. La motilidady los tiempos de trnsito son proporcionales al contenido calrico de la comida. La funcin predominante del colon es de salvamento y reservorlo; el trnsito del contenido luminal por el colon es lento y se produce una notarla deshidratacin de l. En forma peridica, las contracciones propulsoras grandes limpian el colon y preceden al apremio para defecar. Las anormalidades inducidas o del desa"ollo del sistema nervioso entrico o las lesiones traumticas de las capas musculares pueden tener efectos fisiopatolgicos en la capacidad para procesar el contenido intestinal en forma apropiada

9-7.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

Un estudiante de medicina sano incluido en un estudio de motilidad intestinal ingiere una solucin de lactulosa y se mide el hidrgeno respiratorio durante las siguientes 4 h. El primer dio ingiere esta solucin sola; el segundo lo hace junto con 500 mi de helado y el tercer dio con un vaso de leche. No consume otra cosa durante toda la prueba. Ordene los dios de prueba segn sea el tiempo de aparicin del hidrgeno en el aliento (del ms rpido al ms lento). A. Ola 3 > dio 2 > dio 7 8. Ola 1 > dio 2 > dio 3 e Ola 1 > dio 3 > dio 2 D. Dio 2 > dio 3 > dio 7 E. No hay diferencia entre los dios . 9-2. Cul de las sustancias siguientes no participa en la mediacin del patrn posprandial de la motilidad intestina/l A. Acetilcolina 8. Polipptido intestinal vasoactivo e 5-hidroxitriptamina (serotonina) D. xido nltrico E. Motilina

MOTILlDAD INTESTINAL / 173


El mecanismo de muestreo anal permite el paso voluntario de flatos sin eliminacin de heces, incluso cuando el conducto anal estd lleno q:m materia fecal. En comparacin con la defecacin, cudl de los siguientes procesos no ocurre durante el paso del flato? A Elevacin de la presin intraabdominal B. Relajacin del esflnter anal interno C. Relajacin del esflnter anal externo D. Activacin de las terminaciones nerviosas sensitivas anales E. Relajacin del msculo puborrectal 9-4. Una ejecutiva de 40 aos que estaba sana sufre un episodio de gastroenteritis virica en un viaje de negocios a Mxico. Algunos meses despus de regresar a su casa reconoce brotes recurrentes de diarrea, dolor abdominal que se alivia con la evacuacin intestinal y distensin. No presenta prdida de peso ni fiebre. Adjudica sus slntomas al estrs del trabajo, pero no ceden despus de un periodo sabdtico de seis meses. Lo mds probable es que los sin tomas sean atribuibles a lo siguiente: A Enfermedad intestinal inflamatoria B. Infeccin virica crnica C. Infeccin gastrointestinal recurrente D. Endometriosis E. Hipersensibilidad visceral posinfecciosa 9-5. Despus del parto con frceps de su tercer hijo, una mujer de 36 aos de edad regresa con su mdico: se queja de incontinencia fecal leve persistente cuando carga a sus hijos mayores, sin incontinencia urinaria. Lo mds probable es que sus slntomas sean atribuibles a la disfuncin de: A. Nervios anales sensitivos B. Esflnter anal interno C. Esflnter anal externo D. Nervios pudendos E. Msculo puborrectal

9-3.

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LECTURAS SUGERIDAS
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SECCiN IV FUNCIONES METABLICAS Y DEL TRANSPORTE DEL HGADO

Anatoma funcional del hgado y el sistema biliar

OBJETIVOS
Comprender el papel del hfgado en la homeostasis integral del cuerpo y las caracterfsticas estructurales que posibilitaTJ.sus funciones. Comprender las funciones de la secrecin blliary la anatom(a del sistema biliar. Describir las caracter(stlcas circul(Jtorias inusuales del hfgado y la relacin del flujo sangufneo con el flujo biliar. Identificar los tipos celulares parenquimatosos y no parenquimatosos del hlgado, sus relaciones anatmicas y funciones respectivas. Comprender las situaciones patolgicas en las que se alteran la estructura y la funcin del hlgado y el sistema biliar. Describir el papel del trasplante de hrgado en el tratamiento de la enfermedad heptica en etapa terminal. Describir el fundamento fisiolgico de las pruebas habituales de la funcin heptica y la lesin del hrgado.

SINOPSIS DE LAS FUNCIONES DEL HrGADO

y EL SISTEMA BILIAR
El hgado es la glndula ms grande del cuerpo y realiza innumerables funciones metab6licas y excretoras vitales. Adems, en virtud de su relaci6n circulatoria con la superficie absorbente del tubo digestivo, el hgado es el primer sitio en el que se procesan los nutrimentos ingeridos y otras sustancias que ingresan a travs del tubo digestivo, como los frmacos y metabolitos bacterianos. Por lo tanto, el hgado es un guardin de la entrada que puede procesar sustancias tiles y al mismo tiempo elimina las sustancias que ingresaron por va oral y pueden ser nocivas, como los xenobi6ticos t6xicos.

Metabolismo y destoxificaci6n
El hgado tiene una funci6n central en el mantenimiento del estado bioqumico integral del cuerpo. En realidad, un porcentaje considerable de los procesos bioqumicos se encarga de las reacciones qumicas que ocurren en el tipo celular que constituye la mayor parte de la masa heptica, el hepatocito. Por esta raz6n, el anlisis completo de todas las funciones metab6licas del hgado escapa al alcance de este libro. En lugar de ello, la explicacin se enfoca en las categoras generales de las funciones metab6licas del hgado que son relevantes para la funci6n del sistema digestivo o que tienen una relevancia particular para la homeostasis integral del cuerpo.
176

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BIUAR / 177

Primero, el hgado es un sitio importante para el metabolismo de los carbohidratos. El hgado lleva a cabo cuatro funciones especficas: almacenamiento de gluc6geno, conversin de galactosa y fructosa en glucosa, gluconeognesis y sntesis de muchos compuestos bioqumicos esenciales a partir de los productos intermediarios del metabolismo de los carbohidratos. Varios de los sustratos para estas reacciones provienen de productos de la digestin de los carbohidratos que se absorben y viajan al hgado directamente desde el intestino, como se describe con ms detalle en el captulo 15. En consecuencia, el hgado posee un papel importante en el mantenimiento de las concentraciones sanguneas normales de glucosa, sobre todo en el perodo posprandial. El hgado retira el exceso de glucosa de la sangre y lo reincorpora conforme se necesita en un proceso que se conoce como foncin amortiguadora de la glucosa del hgado. Esta accin se trastorna en las personas con deterioro de la funcin heptica por alguna enfermedad y se alcanzan concentraciones posprandiales de glucosa demasiado elevadas. Sin embargo, como el hgado tambin regula los otros aspectos de la homeostasis de la glucosa, en la insuficiencia heptica existe hipoglucemia. El hgado tambin hace Una contribucin de importancia al metabolismo de la grasa. Aunque muchos aspectos de la bioqumica de los lpidos son comunes a todas las clulas del cuerpo, otros son especficos del hgado. En particular, el hgado mantiene un ritmo muy elevado de oxidacin de cidos grasos con objeto de proporcionar la energa para otras funciones corporales. El hgado tambin convierte los aminocidos y los fragmentos de dos carbonos derivados de los carbohidratos en grasas que luego pueden transportarse al tejido adiposo para su almacenamiento. Por ltimo, el hgado sintetiza la mayor parte de las lipoprotenas necesarias en el cuerpo, as como grandes cantidades de colesterol y fosfolpidos. Las lipoprotenas se utilizan para transportar diversos lpidos a otros sitios del cuerpo, en tanto que los fosfolpidos y el colesterol son componentes estructurales esenciales de las membranas plasmticas e intracelulares, adems de servir de sustratos para la sntesis de otros compuestos bioqumicos vitales. En realidad, cerca de 500/0 del colesterol producido en el hgado se convierte en cidos biliares, los cuales tienen funciones importantes en la digestin y la absorcin de lpidos, como se describe con ms detalle en los captulos siguientes. Otra de sus funciones consiste en destoxificar la sangre de sustancias provenientes del intestino u otra zona del cuerpo. En parte, esta funcin destoxmcante es un proceso fsico, ya que el hgado elimina activamente partculas de la sangre portal, como las pocas bacterias colnicas que cruzan la pared intestinal en circunstancias normales y evaden los ganglios linfticos, pero que podran ser nocivas si se les permitiera el acceso al resto de la circulacin. La mayor parte de esta "limpieza sangunea" la realizan clulas especializadas relacionadas con los macrfagos sanguneos, las clulas de Kupffer. Se trata de fagocitos muy efectivos que estn situados en forma conveniente para exponerse a la mayor parte del flujo sanguneo que procede del intestino. Otras funciones de destoxmcacin del hgado tienen una naturaleza bioqumica. Los hepatocitos expresan grandes cantidades de enzimas del citocromo P450 y de otro tipo que pueden convertir los compuestos xenobiticos, incluidos frmacos y toxinas, en metabolitos inactivos y con menor afinidad por los lpidos que luego pueden excretarse en la bilis y as eliminarse del cuerpo. En verdad, la disponibilidad oral de muchos frmacos dismjnuye por la eliminacin tan efectiva de estos agentes a su paso por la sangre portal; este proceso se conoce como metabolismo de primerpaso y se explica mejor en los textos de farmacologa. En general, el metabolismo heptico de los xenobiticos se divide

178 / CAPiTULO 10

en metabolismo de fuse 1 (oxidacin, hidroxilacin y otras reacciones mediadas por las enzimas del citocromo P450) y las reacciones de esterificacin de fuse 11 que unen estos produaos con otra molcula, como sulfato, cido glucurnico, aminocidos o glutatin. Algunas veces, el metabolismo heptico de algunos frmacos especficos da lugar a la produccin de intermediarios txicos, sobre todo si se ingiere una sobredosis que rebase las vas normales del metabolismo seguro. &ta situacin explica la lesin heptica que puede causarse con una sobredosis de acetaminofeno. Adems del metabolismo de los xenobiticos, el hgado se encarga del metabolismo y excrecin de una gran variedad de hormonas Yotros reguladores endgenos que circulan en la corriente sanguInea, con lo que se termina su aaividad. En particular, el hgado es el encargado de todo el metabolismo de las diversas hormonas esteroideas, como el estrgeno, el cortisol y la aldosterona. Como se explic en relacin con la homeostasis de la glucosa, la enfermedad heptica puede alterar el metabolismo de los esteroides. Esto permite la aaividad excesiva de los sistemas hormonales relacionados.

Metabolismo y sfntesis de protefnas Como se explic antes, el hgado contribuye al metabolismo corporal total de los carbohidratos y llpidos, pero muchas de las funciones relacionadas las comparte con otros sistemas del cuerpo, por lo que en cierta medida no es indispensable para la homeostasis de los carbohidratos y llpidos. Sin embargo, no puede decirse lo mismo del metabolismo de las protenas; el cuerpo no puede prescindir de la capacidad heptica para contribuir al procesamiento de las protenas durante ms de unos cuantos das. El hgado participa en los siguientes aspectos importantes del metabolismo proteico: desaminacin de aminocidos, formacin de urea como medio para desechar el amoniaco sanguneo, sntesis de protenas plasmticas e interconversin de varios aminocidos, adems de la conversin de aminocidos en otros intermediarios esenciales para el organismo. La desaminacin de los aminocidos es el paso inicial en su conversin a carbohidratos o grasas y el hgado realiza casi todas estas reacciones. De igual manera, el hgado puede sintetizar todos los llamados aminodcidos no esenciales, que no es indispensable obtener en la dieta en su forma nativa (como se expica con ms detalle en el cap. 15). El hgado tambin sintetiza protenas indispensables para el sistema circulatorio. Excepto por las inmunoglobulinas producidas por las clulas del sistemainmunitario, el hgado aporta la mayor parte de las protenas plasmticas. Despus de la prdida de un gran porcentaje de las protenas plasmticas, como ocurre despus de una hemorragia, el hgado sintetiza rpidamente estos compuestos, de manera que pueden reponerse en cuestin de das a semanas. El hgado tambin es el principal sitio de sntesis de las protenas que permiten la coagulacin sangunea, incluidos la protrombina y varios faaores de coagulacin. Estos fenmenos metablicos dependen de la disponibilidad de vitamina K. Excrecin de productos de desecho liposolubles El sistema renal es el principal contribuyente a la excrecin de produaos hidrosolubles finales del metabolismo del cuerpo. Sin embargo, los rifiones no pueden eliminar molculas lipofllicas ni los metales pesados que circulan unidos a protenas en el plasma y, por lo tanto, no pueden ingresar al filtrado glomerular. Estos compuestos los procesa el hgado y los excreta en la bilis. Los hepatocitos expresan una familia de protenas

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 179 de transpone especficas en sus membranas apical y basolateral. Dichas protenas reconocen metabolitos liposolubles y permiten su transpone hacia la bilis, como se describe de modo ms extenso en los captulos 11 y 13. A su VeL, el sistema biliar est diseado para llevar estas sustancias fuera del hgado y hacia la luz intestinal, de donde se resorben en escaso o nulo grado y as se eliminan del cuerpo con las heces.

CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES
Con base en la explicacin previa de las funciones principales del hgado es posible considerar el diseo que requiere el rgano para mantener estas funciones. Uno de los factores principales es la necesidad de que la masa de hepatocitos y las clulas de Kupffer estn expuestas a los grandes volmenes de sangre; este diseo permite el rpido intercambio de solutos, incluidas las macromolculas, entre los diversos tipos celulares del hgado; se requiere adems un sistema de conductos para transportar las sustancias excretadas fuera del hgado. El hgado se divide en varias secciones macroscpicas conocidas como lbulos, pero stos se distinguen slo por su anatoma y apone sanguneo. En cuanto a las actividades fisiolgicas, todos los lbulos hepticos son equivalentes.

Aporte sangufneo
El hgado es nico entre todos los rganos del cuerpo porque recibe la mayor parte de su aporte sanguneo en forma de sangre venosa, sobre todo en el perodo posprandial. Incluso en reposo, el flujo sanguneo que llega al hgado por la vena porta mantiene un ndice de 1 300 ml/min, en comparacin con 500 ml/min que recibe de la arteria heptica. Adems, el porcentaje del flujo sanguneo que capta el hgado de la vena porta puede aumentar hasta casi 900/0 justo despus de una comida. La figura 10-1 presenta un diagrama de la circulacin esplcnica. Ntese que la vena porta se forma por la confluencia de las venas esplnica y mesentricas superior e inferior, por lo que drena el bazo, estmago, pncreas, intestino delgado y colon. Otro rasgo notable es que mientras los rganos esplcnicos representan slo S% de la masa corporal del adulto, reciben 250/0 del gasto cardaco y ocupan el tercer sitio en discrepancia masa/perfusin, slo despus del cerebro y los riones. Por lo tanto, el hgado recibe un riego sanguneo que contiene cantidades desproporcionadas de oxgeno y nutrimentos en relacin con su peso. . A nivel microscpico, la sangr~. irriga el hgado a travs de una serie de sinusoides, que son cavidades de baja resistencia que reciben sangre de ramas de la vena porta y la arteria heptica. En reposo, muchos de estos sinusoides estn colapsados, pero a medida que aumenta el flujo sanguneo portal durante la ingestin y absorcin de una comida, se observa un reclutamiento gradual de los sinusoides para permitir la perfusin del hgado con un volumen mucho mayor por unidad de tiempo, pero con slo una elevacin mnima de la presin. El hgado tambin tiene una organizacin morfolgica distintiva que posibilita sus funciones. Esta organizacin se basa en la llamada triada hepdtica que se forma con ramas de la vena porta, la arteria heptica y los conductos biliares. La sangre fluye hacia una rama de la vena porta en el centro de cada una de las reas ponales, las cuales estn conectadas mediante cordones de hepatocitos cuboides a una vnula central que drena en la vena heptica. Las ramas de la arteria heptica tambin discurren cerca

MACROCIRCULACION y MICROCIRCULACION HEPATICAS

180 / CAPtruLO 10

as
c(

700 mVmin

15Arteria mesentrica

Arteria mesentrica inferior

Resto del cuerpo *Las ramas de la arteria heptica tambin Irrigan al estmago, pncreas e Intestino del.gado

Figura 10-1. Esquema de la circulacin esplcnica en condiciones de ayuno. Ntese que incluso durante ste, el hfgado recibe la mayor parte de su irrigacin sangurnea por la vena porta. de los conductos biliares y tienen un papel importante en el aporte de energa y nutrimentos a las clulas epiteliales del conducto biliar a fin de apoyar sus funciones de transporte. La figura 10-2 presenta un diagrama que muestra las interrelaciones de los diversos tipos celulares que conforman el hgado.
CIRCULACIN ENTEROHEPAnCA

Las caractersticas circulatorias del hgado tambin son notables por el hecho de que
algunas sustancias transitan de manera continua entre el hgado y el intestino en un circuito que se conoce como circulacin enteroheptica. En realidad, sta permite el paso de solutos por tres ambientes diferentes: la vena porta y los sinusoides en los que se vaca, el sistema biliar y la luz intestinal (fig. 10-3). En consecuencia, un soluto que ingresa a la circulacin enteroheptica se transporta hasta los hepatocitos y se secreta en la bilis y luego se resorbe a un ritmo notorio (ya sea en forma activa o pasiva) a partir de la luz intestinal. lo ms notable es que esto ocurre con los cidos biliares que se

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 181

Vena porta

Conducto biliar

Figura 10-2. Disposicin de los vasos sangurneos, conductos biliares y hepatocitos que forman el lbulo heptico. Las ramas de la vena porta y la arteria heptica discurren de forma paralela a los conductos biliares en las llamadas triadas portales. La sangre pasa por los sinusoides dispuestos entre los hepatocitos para reunirse al final en la vena central. (Tomado de Ross MH and Reith EJ. Histology.A Text and Atlas. New York: Harper and Row; 1985.)

Hfgado

Vesfcula biliar --+---+-c

Figura 10-3. Esquema de la circulacin enteroheptica de cidos biliares conjugados. Los cidos biliares secretados por los hepatocitos entran a la bilis y fluyen por el sistema biliar hasta el duodeno. Los cidos biliares conjugados se resorben de manera selectiva en el neon terminal y fluyen por la vena porta de regreso al hgado para que los hepatocitos los resorban y secreten de nueva cuenta.

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utilizan durante la digestin y absorcin intestinales de los lpidos, como se explica ms addante, pero cienos frmacos y sus metabolitos tambin circulan por esta va, lo que altera su farmacocintica. La imponancia fisiolgica de este circuito radica en que hace posible que la secrecin rebase por mucho la vdocidad de sntesis o ingreso.

Parnquima y sinusoides hepticos Las funciones de metabolismo y transpone dd hgado dependen sobre todo de las clulas que constituyen su parnquima. El tipo celular ms abundante en d hgado es d
hepatocito (800/0 del total de clulas, cerca de 100000 millones en un hgado humano adulto), mientras que los tipos celulares no parenquimatosos incluyen a las clulas estrelladas, clulas endoteliales de los sinusoides y las clulas de Kupffer ya mencionadas. En esta seccin se revisan las estructuras distintivas de estas clulas y los ambientes extracelulares en los que se encuentran, as como la manera en que sus propiedades contribuyen a las actividades fisiolgicas dd hgado.
~ HEPATOCITOS

" Los hepatocitos son las "fbricas" metablicas del hgado y las encargadas . de la mayor parte de sus funciones caractersticas. Los hepatocitos son clulas epiteliales polarizadas muy especializadas. Sus membranas apicales forman hendiduras entre las clulas adyacentes que se conocen como canalculos (fig. 10-4).

IbUlarlEls--,,;:~

Placa limitante del espacio portal Oondluctlillos per/portales (canales de rculos billares (capilares

Figura 10-4. Estructura del sistema biliar intraheptico. Los canaUculos biliares, que en realidad estn formados por las membranas apicales de los hepatocitos adyacentes, drenan en los conductos intralobulillares y al final en los conductos biliares de la triada portal. (Tomado de: Hansen JT and Koeppen BM. Netter's Atlas of Human Physiology. New Jersey: leon Leaming Systems; 2002.)

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HfGADO y EL SISTEMA BIUAR / 183


. LUZ SINUSOIDAL

estrellad~

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Hepatocito

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Espacio de Disse

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~Clula

de Kupffer

LUZ SINUSOIDAL

Figura 10-5. Interrelaciones de los principales tipos celulares que componen el


hrgado. Los hepatocitos se disponen en placas sostenidas por uniones hermticas y sus membranas apicales forman los canalrculos biliares. Los hepatocitos estn separados de los sinusoides llenos de sangre por clulas endoteliales fenestradas sin membrana basal y por una capa de tejido conjuntivo laxo que se conoce como espacio de Disse. Las clulas de Kupffer se encuentran en la luz sinusoidal, ",ientras que las clulas estrelladas se hallan en el espacio de Disse.

Los canalculos forman una red continua que al final drena en los conductos biliares (fig. lO-S). En el polo contrario del hepatocito, la membrana basolateral colinda con la corriente sangunea en los sinusoides hepticos. Aunque la geometra de los hepatocitos es ms compleja que la del epitelio cilndrico simple, como el que recubre el intestino, ste puede servir para considerarlos a ambos en trminos funcionales similares. Por consiguiente, las membranas apica1es del hepatocito se hallan contiguas al mundo exterior, de modo similar a la placa continua de la membrana apica1 que poseen los enterocitos. Como tambin ocurre en un epitelio cilndrico simple, las membranas apica1 y basolateral de los hepatocitos estn separadas por uniones intercelulares hermticas que forman los canalculos. Sin embargo, estas uniones son relativamente permeables y permiten el paso de glucosa y otros solutos pequeos. Todos los hepatocitos tienen la capacidad para realizar un conjunto similar de funciones metablicas y de transporte. No obstante, hay evidencia sugestiva de que tal vez las funciones reales, tal y como se expresan in vivo. representan un continuo que se relaciona con la posicin de las clulas respecto de las venas pona y heptica. Este concepto de distribucin en zonas sostiene que los hepatocitos ms cercanos a la vena porta, llamados de "zona 1" o clulas "periportales", y que reciben sangre rica en oxgeno y nutrimentos, son los encargados de la mayor parte de las funciones de destoxificacin y secrecin en circunstancias normales. Pese a ello, si se afecta la

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funcin heptica, se reclutan las clulas de las zonas 2 y 3, cada vez ms cercanas a la vena heptica, situacin anloga a la "reserva anatmica" que se consider en el intestino. Por lo tanto, el hgado apoya la afirmacin general segn la cual el sistema digestivo tiene una capacidad excesiva para sus funciones esenciales. La distribucin por zonas de las funciones de los hepatocitos tambin influye en su susceptibilidad a la lesin. Por ejemplo, si disminuye el suministro sanguneo heptico, los hepatocitos de la zona 3 son ms sensibles a la hipoxia, mientras que una lesin oxidante por la reperfusin de un rgano que haba sufrido isquemia casi siempre es ms notable en la zona 1. La inspeccin del patrn de lesin de los hepatocitos en relacin con la estructura heptica puede suministrar indicios sobre la causa lesiva del hgado. Una propiedad final notable de los hepatocitos es su capacidad para regenerarse si se pierde o extirpa una parte del hgado. En verdad, si se remueve un segmento heptico, los hepatocitos restantes proliferan en cuestin de unos cuantos das mediante uno o dos procesos de mitosis para restituir el tejido perdido hasta recuperar un peso equivalente. En modelos animales, de esta manera puede regenerarse hasta 700/0 de la masa heptica total, incluso en animales adultos. El conocimiento de las sefiales que impulsan este notable proceso de regeneracin y de las que lo detienen una vez que se recupera el tamafio original del hgado es escaso o nulo. Sin embargo, tiene implicaciones muy prcticas, ya que a menudo puede efectuarse un trasplante heptico por transferencia de tan slo un segmento del hgado donador, incluso de una persona viva. Esto tiene efectos benficos evidentes cuando la disponibilidad de rganos donadores es insuficiente para satisfacer las demandas .

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C~LULAS DE KUPFFER

Las clulas de Kupffer provienen del linaje de los macrfagos y se encuen. tran en el epitelio sinusoidal del lado de la corriente sangunea (fig. 10-5). Se presupone que tienen un papel importante en la defensa del husped en virtud de sus propiedades fagocticas tan activas. Su localizacin las expone a todo el flujo sanguneo portal y actan como centinelas para detectar partculas provenientes del intestino, como las bacterias. Las clulas de Kupffer tambin expresan receptores en su superficie para pr.otenas alteradas, como los receptores para inmunoglobulina Fc que se utilizan para interiorizar protenas ajenas o microorganismos recubienos con anticuerpos del husped. La activacin de las clulas. de Kupffer puede inducir la produccin de citocinas y otros mediadores inflamatorios que contribuyen a la lesin heptica, sobre todo a la lesin de las clulas endoteliales sinusoidales adyacentes.
ENDOTEUO SINUSOIDAL

Las clulas endoteliales que recubren los sinusoides hepticos tienen dos
propiedades caractersticas que las distinguen de las clulas endoteliales de otros rganos del cuerpo. Primero, estn perforadas y tienen grandes poros intracelulares que se conocen como fenestras y miden de 100 a 200 nm de dimetro. Su funcin es permitir el paso incluso de grandes macromolculas a fin de extraerlas de la sangre, como la albmina unida a ligandos (p. ej., diversos lpidos) y lipoprotenas. Al mismo tiempo, impiden el paso de clulas (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) y quilomicrones intactos. Como segunda propiedad caracterstica, las clulas endoteliales sinusoidales del hgado sano carecen de una membrana basal. Al igual que las fenestras, la falta de una membrana basal es un rasgo del disefio que aumenta la

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 185

permeabilidad endotelial a solutos provenientes de la corriente sangunea. Por lo tanto, el endotelio sinusoidal no representa una barrera a la salida de albmina y otras molculas de tamafio similar del espacio vascular. El paso de macromolculas como la albmina y los remanentes de quilomicrones provenientes de los lpidos ingeridos para extraerlos de la sangre se intensifica en los sinusoides por un proceso que se conoce como tamizado forzado. En este proceso, las clulas sanguneas que se mueven con rapidez presionan a las molculas contra las fenestraciones endoteliales y las impelen hacia el espacio de Disse (fig. 10-6). Esto intensifica an ms la capacidad de los hepatocitos para exponerse a una gran proporcin de las sustancias que hay en el flujo sanguneo que recibe el hgado. No obstante, las fenestraciones no son estructuras fijas. Las clulas endoteliales sinusoidales son contrctiles y responden a diversas hormonas y neurotransmisores; esto les permite modificar con rapidez el dimetro de las fenestras. La evidencia sugiere que el mantenimiento de las fenestraciones exige gasto de energa celular y diversas toxinas hepticas pueden hacer que desaparezcan, lo cual afecta la capacidad del hgado para realizar el transporte normal de solutos. De igual manera, en las enfermedades hepticas que se acompaan de estimulacin de cambios fibrosos se deposita una membrana basal que afecta la permeabilidad endotelial.
ESPACIO DE DISSE

El espacio de Disse, nombrado as en honor de un anatomista alemn que lo describi a finales del siglo XIX, es un rea que contiene una capa de tejido conjuntivo laxo y se encuentra entre el endotelio sinusoidal y la membrana basolateral de los hepatocitos. Es notable por el hecho de que contiene un conjunto ms sencillo de molculas de matriz extracelular respecto del que se encuentra en otros tejidos epiteliales, lo cual permite que este espacio sea muy permeable al intercambio bidireccional de solutos entre el flujo sanguneo sinusoidal y los hepatocitos. En realidad, gracias a las fenestraciories en las clulas endoteliales sinusoidales, existe una contigidad funcional con el plasma para molculas hasta del tamao de pequefias protenas. Sin embargo, en caso de enfermedad puede depositarse una cantidad excesiva de colgena en el espacio de Disse y esto reduce la velocidad con la que lo cruzan las macromolculas.

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C~LULAS ESTRELLADAS HEPATlCAS

Las clulas estrelladas hepticas, antes conocidas como clulas de Ito, son

clulas con forma de estrella que se hallan en el espacio de Disse. Tienen un papel relevante en el hgado normal porque almacenan diversos lpidos, en particular

Remanentes Membrana basolateral de quilomicrones del hepatocito

Figura 70-6. Tamizado forzado en los sinusoides hepticos. Los eritrocitos, que son demasiado grandes para pasar por las fenestraciones endoteliales, empujan a las partculas ms pequeas, como los remanentes de quilomicrones, hacia el espacio de Disse, donde pueden interactuar con las membranas de los hepatocitos.

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vitamina A esterificada. Se calcula que las clulas estrelladas hepticas almacenan cerca de 800/0 de la reserva corporal de retinoides. Adems, estas clulas son contrctiles y es probable que participen en la regulacin dd dimetro sinusoidal, aunque se desconoce su importancia fisiolgica exacta en estado de salud. No obstante, est claro que las clulas estrelladas tienen un papd crucial en la lesin heptica. Como respuesta a las citocinas inflamatorias y otros estmulos, experimentan una transformacin morfolgica y funcional que se conoce como activacin e implica la prdida de las reservas de vitamina A y un iJ;lcremento drstico de la produccin de materiales de la matriz extracelular, como colgena. Esta ltima se deposita en el espacio de Disse y modifica la funcin heptica.

Vas y vescula biliares


La tercera divisin funcional dd hgado se refiere a la produccin y transpone de bilis fuera dd hgado y en direccin de la luz intestinal. La anatoma funcional dd sistema biliar se muestra en la figura 10-7. La bilis drena desde d hgado a travs de los conductos hepticos derecho e izquierdo que se unen para formar d conducto heptico comn. Un conducto cstico desva la bilis para su almacenamiento en la vescula biliar. La anastomosis dd conducto heptico comn y d conducto cstico forma d conducto coldoco, d cual traslada la bilis hasta d esfnter de Oddi. En este sitio, las secreciones biliares se mezclan con las provenientes dd pncreas y fluyen hacia la luz duodenal en forma controlada cuando d esfnter se rdaja como respuesta a las seales neurohumorales explicadas antes. Desde d punto de vista funcional, d sistema biliar puede dividirse en cuatro componentes. Primero, los canalculos estn formados por las membranas apicales adyacentes de los hepatocitos y en realidad dan origen a la secrecin biliar inicial. Esta secrecin se modifica luego conforme fluye a 10 largo de los conductillos biliares, que son anlogos a los conductos pancreticos. Los conductillos estn formados por clulas epiteliales cilndricas ("colangiocitos") que absorben y secretan varias sustancias hacia y desde la bilis. Los conductillos reciben irrigacin de una red capilar proveniente de la aneria heptica, no de lo~ sinusoides. La mayor pane de este plexo capilar alrededor de

,..........,c...,T-----,,_ Conductos hepticos


derecho e Izquierdo provenientes del hfgado Conducto heptico comn Conducto coldoco Vesfcula biliar

Esfrnter de Oddi

Figura 70-7. Anatomra funcional del sistema biliar.

ANATOMfA FUNCIONAL DEL HfGADO y EL SISTEMA BILIAR / 187

los conductillos drena hacia los sinusoides. El flujo en este plexo capilar se proyecta en sentido opuesto al flujo biliar, lo cual tiene implicaciones para la modificacin de la composicin de la bilis a medida que se desplaza por los conductillos. Por ejemplo, la glucosa que entra a la bilis a travs de las uniones hermticas canaliculares se elimina en forma activa conforme la bilis fluye a travs de los conductillos biliares ms pequeos y luego regresa a los sinusoides. Los conductillos biliares ms grandes diluyen y alcalinizan la bilis, un proceso similar a la funcin de los conductos pancreticos. Los conductos biliares sirven slo como conductos para la bilis sin modificar demasiado su composicin, adems de agregar moco proveniente de las glndulas peribiliares. Se presupone que la secrecin mucosa sirve para proteger al epitelio de los conductos contra los efectos tensoactivos de la bilis que podran ser nocivos; tambin es probable que protejan contra la invasin bacteriana de las vas biliares. Otro rasgo notable es que el conducto cstico tiene una luz espiral. Se cree que esto incrementa la turbulencia del flujo biliar, lo que reduce el riesgo de que la bilis concentrada se precipite y forme clculos. Por ltimo, entre una comida y otra la bilis se almacena en la vescula biliar; se trata de un saco ciego recubieno por clulas epiteliales muy absorbentes con uniones hermticas bien desarrolladas entre ellas. La vescula biliar no slo sirve para almacenar la bilis; tambin la concentra mediante mecanismos que se explican en el captulo 12. Pese a ello, la vescula biliar no es indispensable para la vida y puede extirparse sin comprometer la nutricin. En este caso, la reserva de cidos biliares se sita en el intestino delgado y puede haber una alteracin menor en la digestin de grasas. Los pacientes que carecen de la vescula biliar toleran grandes comidas grasosas sin gran dificultad.

FISIOPATOLOG(A y CORRELACIONES CL(NICAS


Con base en la discusin previa sobre la anatoma heptica, a continuacin se consideran los diversos trastornos en los que se afecta la estructura heptica y producen disfuncin.

Insuficiencia heptica aguda


Como podra esperarse a panir de las explicaciones sobre las innumerables funciones vitales que tiene el hgado para la homeostasis, una prdida sbita y significativa de la capacidad metablica del hgado para la destoxificacin y la secrecin de bilis tiene consecuencias profundas para el paciente. La mayor pane de los casos de insuficiencia heptica aguda en Estados Unidos se debe a reacciones farmacolgicas, ya sea como respuesta a dosis excesivas (sobredosis o intentos suicidas) o reacciones idiosincrsicas . en individuos demasiado sensibles. Las infecciones (p. ej., hepatitis vrica aguda) o las toxinas ambientales tambin son orgenes reconocidos de insuficiencia heptica. Aunque existen muchas causas posibles de insuficiencia heptica aguda por frmacos, casi siempre existe necrosis directa de los hepatocitos o apoptosis, ya sea producida por un metabolito farmacolgico txico o como efecto de la lesin inmunolgica secundaria a los metabolitos farmacolgicos y enzimas del citocromo P450. Algunos frmacos tienen un efecto txico especfico contra los conductos o canalculos biliares, lo que produce colestasis aguda (incapacidad de la bilis para llegar al duodeno); los cidos biliares y otros componentes de la bilis se acumulan en el hgado y a su va ejercen efectos txicos.

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Los sujetos que sufren insuficiencia heptica aguda tienen con frecuencia ictericia (coloracin amarilla de la piel atribuible a la bilirrubina retenida) y el cuadro progresa en poco tiempo hasta la alteracin del estado mental, confusin y coma (debido al incremento del amoniaco plasmtico y la hipoglucemia), junto con trastornos de la coagulacin sangunea. Tambin es de esperar que la insuficiencia heptica se acompae de problemas en mltiples sistemas corporales, incluidas alteraciones cardiovasculares y renales. En la mayor parte de los casos el tratamiento es slo de apoyo, sobre todo si ya se identific y elimin el agente causal:"En el caso especfico de la insuficiencia heptica relacionada con sobredosis de acetaminofeno (la causa individual ms frecuente de la insuficiencia heptica aguda en Estados Unidos), la administracin de N-acetilcistena poco despus de la sobredosis tiene beneficios teraputicos, tal vez por el aumento de la capacidad del hgado para convertir los metabolitos txicos del frmaco en conjugados con glutatin que pueden eliminarse en forma segura. En general, el nico tratamiento definitivo para la insuficiencia heptica aguda progresiva es el trasplante, aunque parece probable que en el futuro algunos dispositivos de apoyo heptico extracorpreo experimentales ("hgados artificiales" que pueden reproducir algunas, si no todas, las funciones metablicas del hgado) suministren nuevas opciones teraputicas.

Hepatitis, fibrosis y cirrosis


La hepatitis es la inflamacin del hgado. La fibrosis y cirrosis se refieren al depsito reversible e irreversible del exceso de colgena en el hgado; esto reduce la masa heptica efectiva, comprime los sinusoides y causa un aumento de la resistencia al flujo sanguneo que a su vez ocasiona hipertensin ponal. Las dos causas principales de todos estos resultados en los adultos son el abuso crnico de alcohol y la hepatitis vrica.
CIRROSIS ALCOHLICA

La ingestin crnica de cantidades excesivas de alcohol tiene efectos insidiosos en la funcin heptica, ya que el endurecimiento fibroso del hgado altera varios aspectos de su estructura y funcin. En realidad, el abuso del alcohol es una de las causas ms importantes de enfermedad heptica crnica y la cirrosis provoca la mayor parte de las muertes por problemas mdicos entre los alcohlicos. Aunque la lesin heptica se relaciona con la cantidad acumulada de alcohol, an es un misterio por qu slo un subgrupo de "alcohlicos desarrolla hepatitis y cirrosis. Existen datos importantes que sugieren un componente gentico para el desarrollo del alcoholismo, pero hay mucho menos evidencia de que los factores genticos tengan cierto papel en el riesgo de enfermedad heptica alcohlica. La mayor parte del etanol ingerido se metaboliza pronto en el hgado. Los productos del metabolismo del etanol, en panicular el acetaldehdo, alteran varios aspectos de la funcin metablica del hepatocito, adems de ejercer estrs oxidativo y formar productos proteicos que podran desencadenar reacciones inmunitarias adversas que conducen a la muerte celular. En sus etapas iniciales, la enfermedad heptica alcohlica incluye la acumulacin de grasa en el hgado. Al final, las clulas estrelladas del hgado se activan para producir colgena, proceso que se vuelve crnico si contina la ingestin de cantidades excesivas de alcohol. En apariencia, la activacin de las clulas estrelladas se debe a la actividad de citocinas producidas por las clulas de Kupffer como respuesta a las toxinas que llegan del intestino, as como al estrs oxidativo y

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 189


la activacin inmunolgica. En un subgrupo de pacientes, la hepatitis y la fibrosis progresan hasta la cirrosis, caracterizada por bandas fibrosas que conectan las triadas portales con las venas centrales y por pequeos ndulos de regeneracin. Los sujetos con enfermedad heptica alcohlica que ya progres por lo menos hasta la hepatitis y fibrosis presentan un conjunto de sntomas de insuficiencia heptica crnica que incluye ictericia, nusea y malestar. Es probable que los varones tengan hipogonadismo y feminizacin, ambos atribuibles a los efectos txicos directos del etanol sobre las clulas de Leydig testiculares, as como a los efectos sobre la produccin de estrgeno y el descenso de la degradacin de esta hormona. En los casos graves hay ascitis (a menudo infectada), encefalopata heptica, insuficiencia renal y, al final, la muerte. El principal tratamiento consiste en asegurar la abstinencia alcohlica, aunque algunos cambios son irreversibles incluso despus de suspender la ingestin de etanol. Casi todos los programas de transplante heptico consideran ahora a los alcohlicos como candidatos para el transplante despus de un perodo mInimo de abstinencia, pero esto an es controversial por la disponibilidad insuficiente de rganos y la evidencia de ndices crecientes de recada en el seguimiento prolongado.
HEPATITIS VrRICA

Las infecciones ~on un conjunto de virus trficos para el hgado ocupan un sitio cada vez ms importante como causa de enfermedad heptica crnica. En particular, se espera que la infeccin con el virus de la hepatitis produzca una epidemia de enfermedad heptica en los prximos aos en Estados Unidos. Tambin se espera que un grupo de estos sujetos evolucione hasta desarrollar carcinoma hepatocelular. Aunque algunos pacientes infectados con virus de hepatitis presentan una enfermedad aguda, algunas veces lo bastante grave para desencadenar insuficiencia heptica aguda, casi todos los casos son asintomticos en las etapas iniciales de la infeccin y slo desarrollan hepatitis y las secuelas de fibrosis y cirrosis ms tarde, como consecuencia de la activacin de clulas inmunitarias. De los cinco virus de hepatitis conocidos que infectan a los seres humanos, los virus de las hepatitis B, y D tienen al parecer tendencia a evolucionar hasta la hepatitis crnica; el virus de la hepatitis A es la causa ms frecuente de hepatitis vrica aguda. La enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis B se encuentra entre las 10 primeras causas de muerte en todo el mundo. En general, los virus de la hepatitis tienen efectos citopticos directos en los hepatocitos a los que infectan, pero lo ms probable es que el factor ms importante en el origen de la lesin heptica sea la respuesta inmunitaria que induce la infeccin. Las consecuencias clnicas en el subgrupo de pacientes que evoluciona hasta la cirrosis son similares a las que se observan con otras causas de insuficiencia heptica crnica, como se explic antes para la enfermedad heptica alcohlica. Sin embargo, la mayor parte de los individuos no desarrolla ms que un incremento crnico yasintomtico de las enzimas hepticas, sin marcadores de enfermedad heptica. En algunos casos puede eliminarse el virus con medicamentos antivricos.

Hipertensin portal
Se conoce como hipertensin portal al conjunto de trastornos en los que se incrementa la resistencia al flujo sanguneo a travs dd hgado, lo cual tiene varias causas y produce diversos problemas. Como ya se ha explicado, los vasos sanguneos dd hgado sano tienen muy baja resistencia y las presiones se devan poco cuando aumenta d flujo, ya

190 / CAPiTULO 10
que se reclutan sinusoides adicionales. Pese a ello, en varias enfermedades hepticas las respuestas inflamatorias hacen que las clulas estrelladas del hgado incrementen la produccin de colgena, lo que reduCe la permeabilidad a travs del endotelio sinusoidal y el espacio de Disse; esto afecta la funcin del hgado a causa de la 6brosis relacionada. El endurecimiento heptico impide el flujo a travs de los sinusoides. Algunos de los sinusoides yel parnquima heptico tambin se destruyen y sustituyen por tejido 6broso, lo que afecta an ms la funcin del hgado. La consecuencia clnica ms evidente de la hipertensin poitaJ. es un signo conocido como ascitis. Como los sinusoides hepticos y el espacio de Disse son muy permeables y permiten el paso de la albmina, se producen grandes cantidades de linfa en el hgado, incluso en las personas sanas; esta linfa drena por una serie de conductos linfticos que al6nal devuelven el lquido a la sangre a travs del conducto torcico. No obstante, en caso de hipertensin panal, aumenta la trasudacin de plasma y rebasa la capacidad de los linfticos hepticos, que adems podran tambin estar afectados por la 6brosis heptica. El lquido producido contiene casi tanta albmina como el plasma, se trasuda desde la superficie del hgado y se acumula en la cavidad peritoneal. En la enfermedad heptica avanzada es posible encontrar muchos litros de lquido. Estos enfermos se tratan con diurticos y restriccin de sodio y cuando el problema es refractario se realiza la extraccin peridica del lquido por va percutnea. Aunque la enfermedad heptica tambin puede causar hipoalbuminemia por la atenuacin de la funcin sinttica de los hepatocitos, las infusiones de albmina no son un tratami~nto til para la ascitis porque la fuerza principal que induce la prdida del lquido desde el hgado es la elevacin de la presin ~e un lecho vascular muy permeable, no el descenso de la presin onctica plasmtica. El desarrollo de ascitis es una complicacin grave de la enfermedad heptica crnica y refleja descompensacin. Cerca de 500/0 de los pacientes co"n ascitis cirrtica muere antes de dos afios si no recibe un trasplante heptico. Otra consecuencia de la hipertensin portal es el desarrollo de vasos sanguneos colaterales en las estructuras circundantes. Estos vasos representan un intento para evitar el bloqueo del flujo portal que impone el hgado endurecido y se reconectan con la circulacin sistmica. Si los vasos colaterales se unen con el esfago, se conocen como "varices esofgicas" y son vulnerables a la erosin y rotura, sobre todo si su presin interna es elevada. La rotura de estas varices representa una urgencia mdica por la di6cultad para restablecer la hemostasia; sta casi siempre se restablece por va endoscpica mediante ligadura de las varices. Las varices rotas tambin conllevan un alto riesgo de hemorragia recidivante. La presin de las varices puede disminuirse si se establece un cortocircuito quirrgico entre la vena porta y la circulacin sistmica, aunque al hacerlo se desva la sangre portal de cualquier parnquima heptico funcional residual y esto aumenta las complicaciones relacionadas con la prdida de las funciones destoxi6cantes de los hepatocitos.

Trasplante de hfgado
El tratamiento definitivo de la enfermedad heptica en etapa terminal es el trasplante. En los 40 afias transcurridos desde que se practic esta operacin por primera vez con buenos resultados se ha convertido en un tratamiento muy exitoso para personas con enfermedad avanzada. La mayora de los pacientes que se somete a trasplante heptico sobrevive ms de cinco afias y muchos se recu-

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peran lo suficiente para reanudar una vida activa y tener un empleo remunerado. Sin embargo, el xito del trasplante heptico est muy limitado por una crisis de disponibilidad de rganos donadores; cada afio se agrega una cantidad mucho mayor de enfermos a las listas de espera respecto del nmero de trasplantes que se realiza, lo cual incrementa la proporcin de pacientes que muere mientras aguarda un hgado. En realidad, la prioridad para el trasplante se establece con base en la gravedad de la enfermedad, lo que refleja el mayor riesgo de mortalidad a corto plazo. Los avances en la prctica de trasplantes hepticos parciales, ya sea de donadores cadavricos o vivos, aprovechan la capacidad heptica para regenerarse hasta que su tamafio final concuerde con la masa corporal; esto produce un aumento gradual del nmero de trasplantes que puede efectuarse. El trasplante de un donador vivo relacionado se ha convertido casi en la norma para los receptores peditricos, aunque an existen problemas ticos vinculados con el trasplante heptico con donador vivo relacionado, ya que conlleva riesgos inherentes para el familiar sano. El trasplante heptico implica la extirpacin del hgado enfermo del receptor, seguido por la implantacin del rgano donador con reconexin de sus sistemas vascular y biliar a los del receptor. Muchos pacientes que se someten a este procedimiento experimentan una mejora de la funcin heptica y la calidad general de vida, aunque esto conlleva el precio de la inmunosupresin durante toda la vida con sus riesgos implcitos. De igual manera, muchos sujetos presentan episodios agudos de rechazo del injerto, aunque cada Vt:L es ms frecuente que estos episodios puedan tratarse con medicamentos y no parecen tener un efecto sobre la supervivencia del injerto a largo plazo. Otras complicaciones del trasplante heptico incluyen trombosis vascular (que algunas veces amerita un nuevo trasplante); complicaciones biliares como fugas y estrechamientos; o enfermedad recurrente en el injerto, sobre todo si la indicacin para el trasplante fue hepatitis vrica o carcinoma hepatocelular. No obstante, las rpidas mejoras de las conductas teraputicas para estas complicaciones del trasplante de hgado han aumentado en considerable medida los ndices de supervivencia. El xito de este tratamiento subraya el papel fisiolgico del hgado en muchos sistemas corporales y funciones esenciales.

Mtodos para valorar la lesin y funcin del hgado Las pruebas sanguneas son todava la base para el diagnstico en un
paciente con sospecha de enfermedad heptica y la estadificacin de alguna enfermedad heptica ya diagnosticada. En general, el objetivo de estas pruebas es detectar la liberacin de productos caractersticos del hgado hacia la corriente sangunea, lo cual indica lesin de la clula heptica. Adems, la acumulacin de molculas que en condiciones normales se eliminan por el sistema biliar seala una insuficiencia de la funcin del hgado, si bien se requieren ms pruebas para valorar el sitio en el que ocurre el defecto. Dos enzimas conocidas como transaminasas son fciles de medir en el suero y funcionan como marcadores sensibles de la lesin celular heptica. La ami notransferasa de alanina (ALT) se produce en los hepatocitos y, cuando estas clulas se daan, se elevan los niveles circulantes de la enzima. La aminotransferasa de aspartato (AST) tambin se incrementa en caso de lesin hepatocelular, aunque es menos especfica de la enfermedad heptica porque tambin se produce en otros tejidos. Por ejemplo, los niveles de AST aumentan despus de una lesin cardaca,

192 / CAP[TULO 10

por ejemplo en el infarto miocrdico. Sin embargo, la medicin de AST conserva su utilidad en caso de sntomas clnicos consistentes con enfermedad heptica, en especial porque parece elevarse en forma desproporcionada en personas con lesin heptica relacionada con el abuso de alcohol. Las mediciones en serie de ALT y AST tambin se utilizan para valorar el progreso de una afeccin heptica ya establecida. No obstante, es importante recordar que la elevacin de las transaminasas slo se produce cuando hay muerte continua de las clulas hepticas. En la cirrosis, en la que grandes porciones del hgado se sustituyen por tejido fibroso, es probable que haya poca lesin celular nueva y, por lo tanto, no se elevan los niveles de ALT y AST. Existen dos enzimas ms que son marcadores tiles de lesin del sistema biliar. Aunque la fosfatasa alcalina no es especifica del hgado (tambin se produce en el hueso, el intestino y la placenta), se expresa como protena de membrana en el canalculo. En caso de obstruccin localizada de las vas biliares, los niveles sricos de fosfatasa alcalina se incrementan. La glutamiltranspeptidasa gamma (GGT) se halla sobre todo en la membrana apical de las clulas epiteliales del conductillo biliar o colangiocitos; por lo tanto, la elevacin de la GGT srica refleja una lesin de estas clulas. Aunque las pruebas mencionadas se refieren a menudo como "pruebas de funcin heptica", no son medidas estrictas de la funcin real del hgado. Para valorar si este rgano est daado se necesitan otras pruebas; una de las ms importantes en clnica es la cuantificacin de la bilirrubina. El procesamiento que hace el hgado de la bilirrubina se describe con ms detalle en el captulo 13; por ahora basta sealar que la acumulacin de bilirrubina en la circulacin es indicativa de colestasis. sta puede ser resultado de lesin en los hepatocitos o los colangiocitos, as como de obstruccin en el sistema biliar. Con base en la explicacin de las funciones sintticas del hgado, debe ser fcil comprender que la funcin heptica tambin puede valorarse si se mensuran los niveles sanguneos de sus diversos productos. Las pruebas ms tiles son l~ cuantificacin de la albmina srica y un parmetro de coagulacin sangunea, el tiempo de protrombina. Las pruebas de coagulacin no son especficas de enfermedades hepticas, por lo que deben interpretarse en el contexto de los dems hallazgos. En los pacientes con sospecha de enfermedad heptica, muchas veces se evala la glucosa srica y los niveles de amoniaco, ya que la hipoglucemia y la hiperamonemia son problemas importantes en presencia de insuficiencia heptica. Las biopsias y pruebas de imgenes tambin tienen una funcin relevante en la evaluacin de la enfermedad heptica. La biopsia de hgado, que habitualmente se realiza mediante la insercin de una aguja en el hgado por va percutnea, puede practicarse para evaluar la magnitud de la fibrosis heptica o reconocer evidencia de rechazo en el hgado trasplantado. Existe una tcnica de imagen que se aplica con frecuencia, la colangiopancreatografa endoscpica retrgrada. En este procedimiento se introduce un endoscopio especial por va bucal hasta el duodeno y se emplea para pasar un pequeo tubo a travs del esfnter de Oddi, por el cual se inyecta un medio de contraste. Las radiografas que se toman despus permiten visualizar las vas de drenaje del sistema biliar y el pncreas para establecer el diag.nstico de obstrucciones (como la consecutiva a un clculo biliar) o estrechamientos. Otras tcnicas de imgenes, como la imagen por resonancia magntica, tambin tienen un sitio cada vez ms importante en la valoracin de la afectacin heptica y la configuracin del sistema biliar.

ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BIUAR / 193

CONCEPTOS CLAVE

Las funciones del hfgado yel sistema biliar incluyen el almacenamiento y la liberacin de glucosa, sfntesis de protefnas, destoxificacin de xenobiticos y amoniaco, metabolismode hormonas endgenas, procesamiento inidal de lassustandas absorbidas en el intestino y excrecin biliar de molculas lipofflicas y metales pesados. Las funciones del hfgado se facilitan por sus caraderfsticas circulatorias nicas. La sangre llega al hfgado por dos vfas: la vena porta, que drena sangre del intestino, y la arteria heptica. que maximiza la exposidn de los hepatocitos al contenido sangufneo. Las funciones del hfgado son posibles por los tipos celulares especfficos que mantienen reladones geomtricas especiales. Los hepatocitos realizan la mayor parte de las funciones metablicas del hfgado y producen la secrecin inicial de bilis. Las clulas de Kupffer recubren los sinusoides y limpian la sangre de partfculas, como las bacterias. Las clulas endoteliales del hfgado tienen grandes perforaciones que permiten la salida de pequeas protefnas y otras molculas de la circulacin, pero impiden el paso de clulas sangufneas y quilomicrones intactos. Las clulas estrelladas hepticas son contrctiles y es probable que regulen el calibre de los sinusoides. En estado de salud tambin almacenan retinoides. En caso de enfermedad tienen un papel relevante en la generacin de fibrosis dao de las clulas del hfgado o el sistema biliar o al bloqueo del drenaje biliar. El tratamiento definitivo para la insuficiencia heptica en etapa terminal es el trasplante, aunque la escasa disponibilidad de rganos donadores limita la efectividad de esta teraputica. El hfgado tiene una notable capacidad de regeneracin que posibilita los trasplantes parciales y tambin la recuperacin del funcionamiento heptico despus'de una lesin aguda. Las pruebas bloqufmlcas de componentes sricos especfficos pueden usarse para valorar la lesin o la funcin del hfgado. Las tcnicas de imgenes tambin tienen enorme utilidad en el diagnstico y tratamiento.

....(!J)i La sangre pasa por el hfgado a travs de un sistema de baja resistencia de sinusoides
,

.trJJ
,

~
~

~
~

.tlJJ La insuficiencia heptica, que ocasiona mltiples pro,blemas sistmicos, se debe al


,

PREGUNTAS DE ESTUDIO

70-7. Cul de las combinaciones siguientes de hallazgos se esperara encontrar en el plasma de un paciente con enfermedad heptica en etapa terminal? Albmina Glucosa Amoniaco A. Aumentada Aumentada Aumentada Disminuida B. Disminuida Disminuida

194 / CAPITuLO 10
C. Aumentada Disminuida Aumentada D. Disminuida Aumentada Disminuida E. Disminuida Disminuida Aumentada Un varn de 60 aos de edad acude con el mdico porque se queja de un aumento progresivo de la medida de la cintura desde hace varios meses, a pesar de someterse a dietas. Presenta ictericia y tambin refiere ndusea y malestar. Cuando se introduce una aguja grande en su abdomen se drenan varios litros de un Ilquido de color pardo. El aumento de uno de los factores siguientes no explica esta acumulacin de Ilquido. A. Presin portal B. Co/dgena hepdtica C. Albmina plasmdtica D. Actividad de clulas estrelladas E. Trasudacin plasmdtica El hfgado es el encargado de eliminar las pequeas cantidades de bacterias que ingresan a la circulacin portal desde el intestino. Qu tipo celular realiza esta funcin? A. Clulas epiteliales sinusoidales B. Colangiocitos C. Hepatocitos D. Clulas de Kupffer E. Clulas estrelladas Un cd/culo biliar alojado en uno de los sitios siguientes produce un incremento del flujo de dcidos biliares a travs de los hepatocitos que conforman el lado izquierdo del hfgado. A. Conducto clstico B. Conducto hepdtico comn C. Conducto hepdtico derecho D. Conducto hepdtico izquierdo E. Conducto coldoco Qu estructura del hlgado permite el acceso de los remanentes de quilomicrones a las membranas baso/atera/es de los hepatocitos? A. Canallculos B. Fenestraciones sinusolda/es C. Clu/as de Kupffer D. Conductos biliares E. Uniones hermticas

10-2.

10-3.

10-4.

10-5.

LECTURAS SUGERIDAS
Battaller R, Brenner DA Liver fibrosis.] Cn lnvnt. 2005;115:209-218. Brenner DA, Rippe RA. Pathogenesis ofhepatic fibrosis. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, powen ow, eds. Tatbook olGastromtnvlogy. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Wl1liams and Wilkins; 2003:605-620. Kanel Gc. Anatomy, microscopic structure and cen types of the Uvero En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, OwyaDg e, Powell Ow, eds. Ttxtbook olGastromterology. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Williams and W11kins; 2003:2263-2275. Ross MH, Reith EJ. Histology-A Ttxt anJ AtlAs. Ncw York: Harper and Row; 198:472-482. Taub RA. Hepatic regeneration. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Tcctbook ofGastromterology. 4th ed. Philaddphia:.Lippincott Williams and Wilkins; 2003:621-635. Waoons PB. Orug metabolism in the Iiver and intestines. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Tatbook 01 Gastromterology. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Williams . and Wl1kins; 2003:592-604.

Formacin y secrecin de bilis

11

OBJETIVOS
~

~ ~

Comprender las actividades fisiolgicas de la bilis como v(a para la excrecin y auxiliar de la digestin y absorcin de los "pidas de la dieta. Comprender el modo en que se forman los dcidos biliares a partir del colesterol, la manera como se modifican durante su paso por el Intestino y su funcin para impulsar la secrecin biliar. Describir los principales I(pidos biliares y la forma en que se transportan al canal(culo. Describir el modo en que se modifica la composicin de la bilis conforme sta pasa por los conductillos biliares.
~

Definir los mecanismos de transporte celular que tornan alcalina a la bilis.

Comprender las consecuencias de una falla en la secrecin de bilis y los trastornos que causa este problema..

PRINCIPIOS BAslCOS DE LA EXCRECiN Y SECRECiN BILIARES


Funcin e importancia
El hgado cumple su funcin excretora mediante la produccin de bilis, una solucin rica en lpidos que promueve la eliminacin de solutos hidrfobos. La bilis consiste en una solucin de micelas en la que los cidos biliares, productos de los hepatocitos derivados del metabolismo del colesterol, forman micelas mixtas con fosfatidilcolina. Estas micelas mixtas solubilizan las molculas que de otra manera tendran solubilidad mnima en agua, como el colesterol mismo y varios xenobiticos. Adems de su papel para excretar los productos hidrfobos de desecho, la bilis tambin tiene una funcin importante en la digestin y absorcin de los lpidos ingeridos en la dieta. Los cidos biliares forman micelas mixtas con los productos de la digestin de los lpidos, lo que aumenta la velocidad con la que pueden difundirse a travs del ambiente acuoso de la luz intestinal. Aunque los cidos biliares no son indispensables para la captacin de la mayor parte de los cidos grasos, que tienen una solubilidad en agua notoria, favorecen en buena medida la eficiencia de este proceso. Por otro lado, los lpidos insolubles de la dieta, como los cidos grasos de cadena larga saturada y las vitaminas liposolubles, dependen casi por completo de la solubilizacin en micelas para su absorcin. En pacientes que sufren colestasis puede haber deficiencias de vitaminas liposolubles.
195

196 / CAPrTULO 11

METABOLISMO DE LOS ACIDOS BILIARES


La secrecin biliar en el hgado se impulsa en particular por la salida activa de los cidos biliares conjugados que pasan del hepatocito al canalculo en un proceso que depende de ATP. En algunos animales tambin existe un componente variable de flujo biliar independiente de los cidos biliares, aunque los solutos que impelen esta secrecin an no se conocen del todo. No obstante, en los seres humanos el flujo canalicular de bilis depende casi por completo de la secrecin de cidos biliares. Por lo tanto, en esta seccin se explica cmo se sintetizan los cidos biliares, as como las modificaciones ulteriores que sufre su estructura y que favorecen su funcin como detergentes biolgicos.
~

Formacin de cidos biliares a partir del colesterol


Los cidos biliares son productos terminales anfipticos del metabolismo del colesterol. El trmino anfiptico se refiere al hecho de que los cidos biliares tienen un segmento hidrfobo y otro hidroflico, por lo que forman micelas. Esto es indispensable para su papel fisiolgico, como se describe ms adelante. La sntesis de cidos biliares a partir de colesterol tiene lugar en el hepatocito y se cree que los hepatocitos cercanos a la vena central son los ms activos en este aspecto. Se necesitan cambios en el ncleo esteroide del colesterol y su cadena lateral alquilo para convertir el colesterol insoluble en un cido biliar hidrosoluble. El paso inicial y el que limita la velocidad de la sntesis de cidos biliares es la hidroxilacin del colesterol en la posicin siete del ncleo esteroideo por efecto de la enzima 7 -alfa-hidroxilasa de colesterol (fig. 11-1). Ntese que el colesterol ya contiene un grupo hidroxilo en la posicin tres y ste se conserva en todos los cidos biliares. Sin embargo, el grupo 3-hidroxilo del colesterol tiene orientacin beta y se convierte a la posicin alfa por un proceso conocido como epimerizacin. Despus de estas reacciones iniciales, las vas siguientes divergen para producir los dos principales cidos biliares de los seres humanos. Por consiguiente, pane del 7-alfa-hidroxicolesterol se somete a la accin de la hidroxilasa C27 y varias enzimas peroxismicas ms que acortan la cadena lateral alquilo y agregan una funcin de cido carboxlico para producir el cido biliar quenodesoxiclico. En la va alterna, la actividad de la deshidroxilasa C27 va precedida por la accin de la 12-alfa-hidroxilasa que agrega un tercer grupo hidroxilo al ncleo esteroide; al final, estas reacciones producen el cido biliar trihidroxilo, el cido clico. Obsrvese que todos los grupos hidroxilo de los cidos biliares maduros se encuentran en forma de epmeros alfa, por lo que estn orientados hacia el mismo lado de la molcula. El colesterol es una molcula plana insoluble y un constituyente principal de la membrana. En contraste, los cidos biliares son molculas plegadas, con alta solubilidad en agua cuando se encuentran en su forma ionizada. La sntesis de cidos biliares en los seres humanos sanos se lleva a cabo con un ritmo aproximado de 200 a 400 mg al da. La sntesis est sujeta a la inhibicin por retroalimentacin en la enzima 7 -alfa-hidroxilasa, un hecho que tiene implicaciones fisiopatolgicas cuando se interrumpe la circulacin enteroheptica, como se explica ms adelante.

Acidos biliares primarios y secundarios

En laS personas, los nicos cidos biliares producidos directamente a partir del colesterol por accin de enzimas endgenas son los cidos biliares primarios, el cido quenodesoxiclico y el cido clico. Sin embargo, cuando

FORMACiN Y SECRECiN DE BIUS / 197

Hidroxilasa-12a Ha-'
~

Deshidroxilasa C27

OH Deshidroxilasa C27

HO'"

--------r---------------------------r----------------" ~ ~
o.
COOH COOH cido clico OH HO

-B8d8~---------Baderi~--------.
OH H cido litoclico cido ursodesoxiclico cido desoxiclico

Figura 11-1. Estructuras de los cidos biliares primarios y secundarios, y sus


precursores. Los cidos biliares primarios se sintetizan en el hrgado, mientras que los secundarios se producen en el colon por accin de enzimas bacterianas.

estos cidos biliares ingresan a la parte distal del intestino delgado o el colon, se someten a la acci6n de las enzimas bacterianas y se transforman en los cidos biliares secundarios. La conversi6n ms importante es la deshidroxilacin de la posici6n siete del ncleo esteroide, con lo que se obtiene cido litoc6lico a partir del cido quenodesoxic61ico y cido desoxic61ico a partir del cido c61ico. Tambin se producen pequefias cantidades de un tercer cido biliar secundario, el cido ursodesoxic6lico (llamado as porque es un cido biliar importante en los osos), que en los seres humanos se obtiene por la epimerizaci6n del grupo 7 -alfa-hidroxilo. Aunque s610 se forma una cantidad muy pequefia de cido ursodesoxic6lico en las personas, es importante conocer este compuesto porque se utiliza con fines teraputicos. Los cidos biliares secundarios son menos solubles en agua que los primarios. En particular, el cido litoc6lico es citot6xico si se encuentra en altas concentraciones, por lo que se desarrollaron mecanismos fisiol6gicos para limitar su toxicidad, sobre todo en los conductillos biliares, como se describe con detalle ms adelante.

198 / CAPITULO 11

Conjugacin de cidos biliares


Despus de la sntesis heptica, los cidos quenodesoxiclico y clico se modifican an ms en el hepatocito por conjugacin con el grupo amino de la glicina o la taurina mediante un enlace amida estable (fig. 11-2). De igual manera, los cidos biliares secundarios que regresan al hgado se conjugan tambin con glicina o taurina en el hepatocito. Estos cidos biliares conjugados son sustratos para el transporte activo a travs de la membrana canalicular. La conjugacin tambin vuelve a los cidos biliares ms solubles en agua y altera sus propiedades fisicoqumicas, segn se detalla ms adelante. Adems de la "conversin bacteriana de cidos biliares primarios en secundarios, las bacterias pueden desconjugar a los cidos biliares primarios y secundarios, 10 que los hace ms afines a los lpidos. Los cidos biliares desconjugados pueden considerarse "dafados" y se absorben en forma pasiva a travs de la pared del intestino; luego se desplazan por la vena porta de regreso al hgado, donde se conjugan de nueva cuenta en el hepatocito. En consecuencia, todos los cidos biliares que secreta el hepatocito se hallan en su forma conjugada. El cido litoclico, que tiene potencial txico, se somete a un procesamiento especial. Adems de la conjugacin con glicina o taurina, el cido litoclico puede unirse con un grupo sulfato, sobre todo si se encuentra en concentraciones demasiado elevadas. Esto acenta el carcter hidroflico de la molcula, por lo que se cree que reduce sus efectos citotxicos, que de otra manera causaran lesin heptica, en especial si se reduce el flujo biliar. Los conjugados sulfatados del cido litoclico tampoco pueden absorberse en el intestino y esto conduce a su eliminacin de la reserva de cidos biliares que circula entre el intestino yel hgado (vase ms adelante).

cido billar no conjugado pKa= 5.0

~
11

I
O

-O-N-CH2e-oH
I

11

Conjugado con glicina pKa=3.9

OH

11-O-7-(CH.>2Lf)

Conjugado con taurina pKa< 1

Figura 11-2. La conjugacin de cidos biliares con glicina o taurina reduce el pKa.

FORMACiN Y SECRECiN DE BILIS / 199

Propiedades fisicoqumicas de los cidos biliares


Las reacciones que intervienen en la sntesis de los cidos biliares producen molculas anfipticas con segmentos hidrfobos e hidroflicos. Tal propiedad es vital para la funcin de estas molculas. Aunque tienen una solubilidad notable en agua como monmeros, por arriba de cierta concentracin (llamada concentracin micelar crtico o CMC), las molculas de cido biliar se relacionan entre s de manera espontnea para formar estructuras que se conocen como micelas, en las que los extremos hidrfobos quedan ocultos del ambiente acuoso circundante (fig. 11-3). Sin embargo, no existen micelas simples formadas slo por cidos biliares en la bilis ni en el contenido intestinal. En la bilis, los cidos biliares forman micelas mixtas con fosfatidilcolina. A

Mlcela simple

Monmeros de cidos biliares

Mlcela mixta

Fosfatidilcolina Colesterol

Figura 11-3. Formas frsicas que adoptan los cidos biliares en solucin. Se muestra un
corte transversal de las micelas, que en realidad se cree que poseen una forma ciUndrica. Las micelas mixtas de cidos biliares presentes en la bilis heptica tambin incorporan colesterol y fosfatidilcolina.

200 / CAP[TULO 11
Hepatocito

~-- Unin

hermtica

'-?oII1--

Canalrculo

Secrecin activa - .........~ cidos biliares Fosfatidilcolina Bilirrubina conjugada Xenobiticos

Difusin pasiva Agua Glucosa Calcio Glutatin Aminocidos Urea

Figura 77-4. Vras para la entrada de solutos a la bilis por secrecin activa o difusin pasiva a travs de las uniones hermticas entre los hepatodtos adyacentes.
su vez, estas micelas mixtas sirven como el "solvente" para las molculas hidrfobas, como el colesterol o los productos de la digestin de los lpidos. Como se mencion antes, la conjugacin tambin altera las propiedades fisicoqumicas de los cidos biliares. Lo ms importante es que el proceso de conjugacin reduce el pKa de los cidos biliares hasta 5 a 4 para los conjugados con glicina y a menos de 2 para los conjugados con taurina (fig. 11-2). Como consecuencia, en el pH fisiolgico los cidos biliares conjugados se encuentran ionizados por completo y tanto en la bilis como en el contenido intestinal se hallan en forma de aniones. Debido a su carga, los cidos biliares conjugados son incapaces de cruzar las membranas celulares en forma pasiva y necesitan un mecanismo de transporte activo para su secrecin o captacin (fig. 11-4). Esto es importante para permitir la circulacin enteroheptica apropiada de los cidos biliares en coordinacin con el perodo en el que se necesitan para ayudar a la digestin de la comida.

COMPOSICiN DE LA BILIS
La bilis sufre varios cambios en su composicin durante su desplazamiento por el sistema biliar. Estos cambios son resultado de fenmenos de transporte activo y pasivo, as como de la actividad de enzimas especficas.

FORMACiN Y SECRECiN DE BIUS / 201

Bilis canalicular
La secrecin de bilis comienza cuando los cidos biliares se secretan en forma activa a travs de la membrana canalicular. Como los cidos biliares son par tculas con actividad osmtica, la bilis canalicular es hiperosmtica durante cierto tiempo. Sin embargo, las uniones hermticas que delimitan el canalculo son relativamente permeables, por lo que el agua entra al canalculo para equilibrar la osmolaridad, junto con cationes plasmticos para mantener la neutralidad elctrica. De estos cationes, el calcio que se encuentra en concentraciones cercanas a la del plasma (1 mM) tiene una gran importancia fisiopatolgica porque en condiciones adversas puede formar precipitados insolubles con ciertos solutos biliares, como la bilirrubina no conjugada. Otros solutos secundarios tambin entran a la bilis por difusin pasiva desde el plasma, entre ellos glutatin, glucosa, aminocidos y urea. La composicin de la bilis canalicular tambin se modifica por la secrecin activa de otros sustratos del hepatocito. La fosfatidilcolina, un componente de la membrana del hepatocito, ingresa a la bilis y forma micelas mixtas con los cidos biliares conjugados. La proporcin entre fosfatidilcolina y cidos biliares se aproxima a 0.3. Aunque la fosfatidilcolina es slo uno de los fosfolfpidos que se encuentran en la membrana plasmtica del hepatocito, se libera en forma selectiva hacia la bilis. Ahora se sabe que esto ocurre por la actividad de una protena especfica llamada protena 3 de resistencia a mltiples frmacos (MDR3; MDR2 en ratones) que sirve como "flipasa", lo que significa que "voltea" a las molculas de fosfatidilcolina de su posicin normal en la hoja interna de la membrana canalicular para expulsarlas de manera especfica hacia la luz canalicular en forma de vesculas. Luego, estas vesculas se fusionan con los cidos biliares secretados para formar micelas mixtas. Junto con varios transportadores canaliculares ms, MDR2 forma parte de una gran familia de transportadores de membrana dependientes de ATP conocidos como transportadores ABC (del ingls ATP-binding cassette) y que tambin incluye a CFfR El colesterol tambin se secreta hacia la bilis, sobre todo en los seres humanos, en una proporcin aproximada de 0.3 respecto de la cantidad de fosfatidilcolina (o un dcimo de la cantidad de cidos biliares). Al parecer, cuando menos en parte, esta secrecin tiene la mediacin de un heterodmero de dos transportadores ABC, ABC5 y ABCS. En estado de salud, la bilis canalicular tambin contiene bilirrubina conjugada que confiere a la bilis su caracterstico color caf y es soluble en agua, adems de diversos aniones y cationes provenientes de la biotransformacin de xenobiticos y hormonas endgenas en el hepatocito. En aos recientes se ha observado un enorme avance en el conocimiento de los transportadores de membrana que permiten el ingreso a la bilis de estas ltimas molculas. El cuadro 11-1 muestra los detalles de las molculas conocidas.

Bilis de los conductos


A medida que la bilis sale de los canalculos, se transfiere a los conductos biliares ms pequefios a travs de estructuras llamadas canales de Hering. Los conductillos biliares estn recubiertos por colangiocitos, clulas epiteliales cilndricas especializadas para modificar la composicin de la bilis. Las uniones hermticas entre los colangiocitos son mucho menos permeables que las de los hepatocitos. Permiten el paso libre del agua, pero slo tienen permeabilidad selectiva para electrlitos y

202 / CAPITuLO 11

Cuadro 11-1. Transportadores del hepatocito.


Nombre Polipptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP) Proterna transportadora de aniones orgnicos (OATP) Bomba exportadora de sales biliares (BSEP) Proterna de resistencia a mltiples frmacos 3 (MOR3) Proterna de resistencia a mltiples frmacos 1 (MDRl)

Locaflzad6n
Membrana basolateral

Sustrato/fund6n
Captacin de cidos biliares conjugados de la sangre Captacin de cidos biliares y xenobiticos de la sangre Secrecin de cidos biliares conjugados en la bilis "Flipasan que agrega fosfatidilcolina a la bilis Secrecin de frmacos catinicos hidrfobos en la bilis Secrecin de colesterol en la bilis Secrecin de cido litoclico sulfatado y bilirrubina conjugada en la bilis

Membrana basolateral Membrana canalicular . Membrana canalicular Membrana canalicular Membrana canalicular

----------------------------------------------------------------------------------ABCS/ABCa ProteCna transportadora de aniones orgnicos mltiples (cMOAT, MRP2) Membrana canalicular

son impermeables a solutos ms grandes. En vinud de su permeabilidad al agua, la bilis pronto se torna isotnica. La estimulacin hormonal de los colangiocitos tambin activa la insercin apical de canales para agua, lo que contribuye an ms a la dilucin biliar. Los conductillos tambin sirven para eliminar solutos que se filtraron a la ~ bilis por el canalculo permeable. En particular, la glucosa se resorbe en forma activa y regresa a la sangre. El glutatin se hidro liza hasta sus aminocidos constituyentes por una enzima fijada a la membrana apical, la glutamiltranspeptidasa gamma (GGT), que se describi como marcador srico de la lesin de los colangiocitos en el captulo previo. Es probable que la recaptacin de glucosa y aminocidos sea importante para prevenir el crecimiento bacteriano excesivo en el rbol biliar porque limita la disponibilidad de nutrimentos. La proliferacin excesiva de bacterias en los conductillos biliares tiene consecuencias potencialmente graves porque las enzimas bacterianas desconjugan la bilirrubina, lo que deja libre un producto que puede formar una sal insoluble con el calcio que hay en la bilis. La funcin de los conductillos biliares tambin se coordina con la ingestin de alimentos. En particular, en forma anloga a las clulas de los conductos pancreticos, los colangiocitos secretan bicarbonato como respuesta a la secretina mediante un proceso que incluye actividad del canal del cloro CFfR e intercambio de clorobicarbonato en "la membrana apical. Los iones sodio siguen al bicarbonato por va paracelular a fin de mantener la neutralidad elctrica, lo que atrae ms agua a la bilis y ello aumenta su volumen y flujo. Por lo tanto, la bilis se torna un poco alcalina. En sujetos con fibrosis qustica, la secrecin biliar se altera y algunos desarrollan lesin heptica como resultado de la retencin de componentes biliares. Por ltimo, los conductillos secretan molculas 19A a la bilis gracias a la expresin del receptor polimrico para 19A que se describi en el captulo 6. Es probable que

FORMACiN Y SECRECiN DE BIUS / 203 la IgA secretora que se encuentra en la bilis contribuya a la defensa del husped y tambin ayude a mantener la esterilidad biliar.

Bilis heptica
La bilis heptica es la que sale del hgado en el conducto heptico comn, antes de su
modificacin adicional por el almacenamiento en la vescula biliar (se describe en el captulo siguiente). Se cree que los conductos biliares grandes tienen poca capacidad para modificar la composicin de la bilis, aparte de agregar moco que tal vez sirve como protector y lubricante. Por lo tanto, la composicin de la bilis heptica es la misma que sale de los conductillos, como puede demostrarse en forma experimental mediante la cateterizacin del conducto heptico. La bilis heptica es isoosmtica en relacin con el plasma, un poco alcalina y contiene cantidades considerables de IgA, pero no de glucosa o aminocidos.

CIRCULACiN ENTEROHEPATICA DE LOS ACIDOS BILIARES


En varios puntos de la explicacin anterior se aludi al hecho de que los cidos biliares ingresan a la llamada circulacin enterohepdtica. En esta seccin se considera la utilidad fisiolgica de este circuito y los medios por los que se lleva a cabo. A diferencia de las enzimas digestivas que proceden del pncreas y contribuyen a la digestin de los nutrimentos por su accin cataltica, los cidos biliares contribuyen a la digestin y absorcin de lpidos por accin de masa. Esto significa que se requieren cantidades considerables de cidos biliares para solubilizar todos los productos de la digestin de grasas que se obtienen en una dieta tpica todos los das. Ya se explic que el hgado sintetiza 200 a 400 rng de cidos biliares cada da. Sin embargo, es probable que la concentracin de cidos biliares en la luz del intestino delgado durante la digestin se aproxime a lOa 30 mM, ya que la secrecin de cidos biliares con una comida es alrededor de 2 000 a 3 000 rng por hora. Esto se consigue mediante el reciclaje de la mayor parte de los cidos biliares secretados durante una comida, de manera que hay una gran reserva (de unos 2 000 mg) de estas molculas en un ciclo continuo entre el intestino y el hgado (fig. 11-5).

Mecanismos de captacin intestinal


Al principio, los cidos biliares secretados a la luz intestinal se hallan todos en su forma conjugada. Como estos cidos biliares estn ionizados, no pueden cruzar en forma pasiva la pared intestinal, sino que existe un transportador especfico que reconoce los conjugados de cidos biliares y los resorbe por un proceso de transporte activo secundario. La captacin de los cidos biliares conjugados se acopla con la del sodio, por lo que la captacin de cidos biliares a travs de las clulas epiteliales del intestino aprovecha la baja concentracin intracelular de sodio que se establece por la actividad de la Na,K-ATP-asa basolateral. Ya se logr la clonacin del transportador que permite esta captacin y se conoce como transportador apical de sales biliares dependiente de sodio o asbt. Un rasgo importante para su funcin en la digestin de lpidos es que la expresin de asbt en el intestino se limita a las clulas epiteliales en la parte terminal del leon. Por consiguiente, los cidos biliares permanecen con la comida en la luz intestinal hasta que se absorben los nutrimentos; luego se resorben

204 / CAP(rULO 11
Sfntesis heptica
~ ~strnter de Oddi

Derrama del hfgado a la circulacin sistmica

I I
I

I I I I

- Intestino delgado
I I I

I
I

I I I I

,,- --4: ';- Intestino grueso

--+
I

I I

~scape al colon

Captacin pasiva de cidos biliares desconjugados desde el colon

I
I I

Prdida fecal (::: sfntesis heptica)

Figura 11-5. Aspectos cuantitativos de la circulacin de cidos biliares. La mayor


parte de la reserva de cidos biliares circula entre el intestino delgado y el hgado. Una proporcin menor de esta reserva se halla en la circulacin sistmica (por la captacin incompleta en los hepatocitos a partir de la sangre portal) o se escapa al colon y se pierde con la materia fecal. La prdida fecal debe ser equivalente a la sntesis heptica de cidos biliares en el estado estable.

e ingresan a la circulaci6n portal para regresar al hgado. Un segundo transportador de cidos biliares, OST, se encuentra en el dominio basolateral de las clulas epiteliales ileales para realizar esta tarea. En las personas sanas, s610 una pequefa porci6n de la reserva de cidos biliares se escapa hacia el colon. Adems, los cidos biliares conjugados que entran al colon se desconjugan por acci6n de las bacterias residentes. Como los cidos biliares desconjugados tienen un pKa ms alto, en el pH luminal la mayor parte se halla en su forma no ionizada, por lo que pueden absorberse en forma pasiva. Esto reduce an ms la prdida de cidos biliares, de tal manera que la cantidad que se encuentra en las heces se equilibra con la sntesis diaria a partir del colesterol en el estado estable (fig. 11-5). Los cidos biliares se transportan en la circu1aci6n portal unidos con albmina. Sin embargo, la eficiencia de la uni6n con albmina vara segn sean las caractersticas fisicoqulmicas del cido biliar. Los cidos biliares con tres radicales hidroxilo se unen con menor eficiencia en comparaci6n con los que poseen dos de estos radicales.

Mecanismos de transporte en el hepatocito


Los cidos biliares que regresan al hgado, ya sea conjugados o no, salen de la circulaci6n portal en los sinusoides unidos con albmina y luego se transportan por mecanismos especficos a travs de la membrana basolateral de los hepatocitos periportales. Los hepatocitos mantienen una captaci6n muy eficiente de los cidos

FORMACiN Y SECRECiN DE BIUS / 205

biliares de la sangre. Segn sea el cido biliar especfico, 50 a 90% de la reserva de cidos biliares presentada al hepatocito ingresa al citosol. Se han identificado varios transportadores especficos para cidos biliares conjugados y no conjugados en las membranas basolaterales de los hepatocitos (cuadro 11-1). Tal vez el mejor caracterizado sea el polipptido cotransportador de taurocolato de sodio (Ntcp), un transportador acoplado con sodio para el conjugado del cido clico con taurina, homlogo de asbt. Al parecer, otros cidos biliares se transportan mediante integrantes de la familia del polipptido transportador de aniones orgnicos (OATP), que transportan cidos biliares al interior del hepatocito en forma independiente del sodio. Es probable que los cidos biliares que entran al hepatocito se relacionen con protenas de unin que los trasladan a travs del citosol del hepatocito. Los cidos biliares no conjugados se conjugan de nueva cuenta con taurina o glicina; en general, los cidos biliares reciclados se procesan en forma muy similar a los recin sintetizados a partir del colesterol. Los cidos biliares se desplazan por mecanismos activos al canalculo biliar por la actividad de otra protena de transporte llamada bomba de exportacin de sales biliares (BSEP). La nica excepcin se aplica a la secrecin de las formas sulfatadas del cido litoclico conjugado, que entran a la bilis mediante una protena denominada transportador de aniones orgnicos mltiples (MOAT), tambin conocida como MRP2. Esta bomba es el medio por el que la bilirrubina conjugada entra a la bilis, como se indica en el captulo 13. Puesto que la captacin de cidos biliares en el hepatocito es eficiente, slo una pequea cantidad de estas molculas se escapa a la circulacin general en las personas sanas. La concentracin de cidos biliares en la circulacin portal despus de una comida es cercana a 25 a 50 pm, mientras que en el plasma sistmico es menor de 10 pm. Sin embargo, los cidos biliares son mensurables en el suero y su concentracin muestra picos predecibles despus de las comidas. Asimismo, como los cidos biliares se unen con la albmina, slo pequeas cantidades ingresan al filtrado glomerular. Los que lo hacen, se resorben de manera eficiente en el tbulo proximal con el mismo transportador que permite la captacin en el leon terminal. Por lo tanto, en condiciones normales la concentracin de cidos biliares en la orina es insignificante.

Regulacin de la sntesis y transporte de cidos biliares


El ciclo enteroheptico de los cidos biliares tambin controla la velocidad con la que se sintetizan y transportan. Los cidos biliares tienen efecto inhibidor por retroalimentacin en la hidroxilasa 7 -alfa del colesterol, de tal forma que si el regreso de los cidos biliares del intestino es abundante, se reduce la sntesis de cidos biliares primarios. Por el contrario, la interrupcin de la circulacin enteroheptica de cidos biliares por cualquier razn elimina esta inhibicin por retroalimentacin, lo que incrementa la velocidad con la que el colesterol se convierte en cidos biliares. Se calcula que la velocidad normal de sntesis de cidos biliares puede aumentar lOa 20 veces en estas circunstancias. Este incremento del ritmo de sntesis puede o no ser suficiente para mantener el tamao de la reserva circulante de cidos biliares, segn sea la magnitud de las prdidas fecales. Los cidos biliares tambin regulan su propio transporte. Estudios recientes muestran que ciertos cidos biliares son ligandos para un receptor hormonal nuclear llamado receptor farnesoide X. Cuando los cidos biliares estn unidos, este receptor

206 / CAPITULO 11
Colesterol diettico 0.2 g/dfa

Figura 11-6. Relacin


de las reservas de cidos biliares con la homeostasis corporal total de colesterol en estado de salud. La excrecin fecal combinada de colesterol y cidos biliares es equivalente al ingreso de colesterol en la dieta ms su sfntesis endgena. (Tomado de Undergraduate Teaching Project of the American GastroenterologiCal Association, Unit 11. Copyright 2002.)

Sntesis heptica y _~~ extraheptica 0.8-1 g/da

Colesterol intacto 0.8 g/da

Colesterol excretado como cidos biliares 0.2-0.4 g/dra

\._-----) ~
Excrecin fecal = ingresos

se desplaza al ncleo del hepatocito, donde acta como factor de transcripcin para incrementar la sntesis de BSEP. Los cidos biliares tambin reprimen la expresin de Ntcp por mecanismos similares. El efecto neto es el descenso de la captacin de cidos biliares y el aumento de su exportacin a la bilis, lo que reduce los niveles en el citosol. De igual manera, las cantidades elevadas de cidos biliares en la luz intestinal tambin reducen la expresin de asbt. La sntesis de cidos biliares tambin debe considerarse en el contexto del metabolismo corporal total del colesterol (fig. 11-6). El colesterol es un componente vital de las membranas celulares y la vaina de mielina de los nervios. Las reservas corporales de colesterol reflejan la sntesis heptica y extraheptica (la mayor parte; casi siempre 1 g/da en promedio), as como un pequeo componente derivado de la absorcin del colesterol de la dieta (alrededor de 0.2 g/da, de acuerdo con la dieta). En el estado estable, el ingreso de colesterol debe equilibrarse con la eliminacin. El colesterol se pierde del cuerpo en dos formas: se secreta intacto hacia la bilis (cerca de 0.8 g/da) o despus de convertirse en cidos biliares (0.2 a 0.3 g/da). De cualquier manera, la nica va excretora en estado de salud es la bilis, ya que ni el colesterol ni los cidos biliares se eliminan en la orina. Como es posible aumentar la sntesis de cidos biliares mediante la interrupcin de la circulacin enteroheptica, las compaas farmacuticas emplean esta propiedad para intensificar la eliminacin del colesterol en enfermos con niveles excesivos de lipoprotenas de baja densidad en el plasma. .

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS


En esta seccin se describen las consecuencias de las anomalas de la secrecin biliar en un trastorno llamado colestasis. Las afecciones que se acompa an de un descenso del retorno de cidos biliares al hgado por interrupcin de la circulacin enteroheptica se consideran en el captulo 16.

FORMACiN Y SECRECiN DE BIUS / 207

Colestasis
La colestasis se refiere a un trastorno en el que se altera la produccin de bilis o se obstruye el flujo biliar. La colestasis puede ser consecuencia de los defectos en el hgado o en algn punto de las vas biliares. Las consecuencias precisas varan segn sea la causa del padecimiento.
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA Y COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

La cirrosis biliar primaria (PBC) y la colangitis esclerosan te primaria (PSC) son anomalas distintas que afectan a grupos diferentes de pacientes. La PBC se refiere a la destruccin inflamatoria de progresin lenta de los colangiocitos que recubren los conductillos biliares intralobulillares pequeos a medianos. Es ms frecuente en mujeres y se cree que la patogenia es auto inmunitaria, aunque la evidencia para apoyar esta idea an es circunstancial. En la PBC puede haber un largo perodo asintomtico en el que slo se reconocen cambios bioqumicos discretos. Pese a ello, una va que aparecen los sntomas de la colestasis, la mayora de los individuos evoluciona hasta la cirrosis. Por otro lado, la PSC se caracteriza por inflamacin y fibrosis de los conductos biliares intrahepticos y extrahepticos. Por lo menos algunas series encuentran una mayor incidencia de este problema en los varones y a menudo se reconoce junto con la enfermedad intestinal inflamatoria de la colitis ulcerativa. Tal y como sucede con la PBC, no se conoce bien su patogenia, aunque se relaciona en apariencia con defectos genticos e inmunolgicos . A pesar de las supuestas diferencias etiolgicas, las consecuencias de la PBC . y la PSC son similares. Cuando se destruyen los conductos biliares, la bilis no puede salir del hgado y los componentes lipdicos de la bilis regresan al plasma. Esto da lugar a los sntomas habituales de la colestasis, como el prurito, el cual se considera un efecto de los niveles plasmticos elevados de cidos biliares. Tambin hy hipercolesterolemia porque, como se explic con anterioridad, el colesterol no puede eliminarse en la orina. Conforme se incrementan las concentraciones de lpidos biliares en la sangre, el cido quenodesoxiclico se convierte en un sustrato para la sulfatacin en el hepatocito, como se observa en condiciones normales con el cido litoclico. Los cidos biliares sulfatados no son sustratos para asbt y pueden filtrarse en el glomrulo porque no mantienen una unin slida con la albmina. En consecuencia, una parte de los cidos biliares retenidos entra a la orina, no se resorbe en el tbulo proximal y por tanto puede excretarse. De esta manera, parte del colesterol se elimina en forma de cidos biliares, pero tambin es importante recordar que la sntesis de cidos biliares en el hepatocito se suprime por el efecto de las altas concentraciones de cidos biliares en el plasma. Por consiguiente, el colesterol se acumul;. en el plasma, donde se encuentra en agregados conocidos como "lipoprotena X". Los cidos biliares retenidos tambin son txicos para el hgado y agravan el dao y la fibrosis secundarios al proceso patolgico primario, lo que afecta las funciones metablicas del hgado. En las etapas avanzadas, los pacientes tambin presentan ictericia por la falta de excrecin de cantidades adecuadas de bilirrubina. Los individuos con PBC o PSC tambin sufren sntomas por la falta de cidos biliares suficientes para permitir la absorcin de vitaminas liposolubles y la grasa de la dieta. Estos sujetos muestran asimismo prolongacin del tiempo de protrombina y esteatorrea (presencia de grasa en las heces).

208 / CAP[TULO 11
Al final, es probable que los pacientes con alguno de estos trastornos necesiten trasplante de hgado. En estas etapas tempranas, la PBC tambin puede tratarse con cido ursodesoxic6lico, el cual desplaza a los cidos biliares ms citot6xicos de la reserva de cidos biliares que se recicla. No obstante, la mayor parte de los estudios de la teraputica con cido ursodesoxic6lico en la PSC ha suministrado resultados decepcionantes. No se sabe cul sea la razn de esta inconsistencia.
ATRESIA BILIAR CONG~NITA

La atresia biliar congnita es un trastorno peditrico en el que no se forman adecuadamente los conductos biliares intrahepticos. Se desconocen las bases moleculares de esta afecci6n, pero los lactantes que nacen con este problema tienen ictericia y son incapaces de excretar el colesterol u otros constituyentes biliares por la bilis. Las consecuencias. son similares a las descritas antes para la PBC y la PSC, pero el tratamiento es ms urgente por el rpido inicio de la enfermedad. Por ahora, el nico tratamiento efectivo es el trasplante heptico, que a menudo se realiza con la donaci6n de una parte del hgado de un familiar vivo.
ICTERICIA OBSTRUCTlVA

Una causa ms frecuente de obstrucci6n biliar es el bloqueo de uno de los conductos biliares extrahepticos con un clculo. La patogenia de los clculos biliares se explica en el captulo siguiente; en ste se consideran las consecuencias del alojamiento de un clculo en un conducto biliar. El pron6stico de tal bloqueo depende del punto en el que se localiza el clculo. Si el bloqueo se halla en el conducto heptico derecho o el izquierdo, aumenta el flujo biliar por el lado contrario. Si no se trata, al final el lado del hgado que no drena se atrofia por el efecto citot6xico de los cidos biliares. Si un clculo obstruye el conducto heptico comn, se bloquea el flujo biliar de todo el hgado y los sntomas son comparables a los descritos para la PBC y la PSC. Se observan manifestaciones similares cuando el bloqueo se ubica en el conducto coldoco, adems de que la vescula biliar se distiende si la obstrucci6n es aguda. Por ltimo, el bloqueo del conducto cstico no causa colestasis, dado que la bilis puede salir del hgado y la reserva de cidos biliares se almacena en el intestino delgado. Desde el punto de vista fisiol6gico, esta situaci6n es anloga a la extirpaci6n quirrgica de la vescula biliar. Por otro lado, la obstrucci6n aguda del conducto cstico produce colecistitis (inflamaci6n de la vescula biliar), la cual amerita algunas veces tratamiento quirrgico. En algunos casos, la ictericia obstructiva por coledocolitiasis puede tratarse por va endosc6pica. Con la misma configuraci6n endosc6pica descrita para la colangiopancreatografa endosc6pica retr6grada, los clculos pueden romperse y extraerse de las vas biliares si son accesibles con el endoscopio o si puede ampliarse el dimetro del esfnter. Cuando menos, este procedimiento sirve para localizar la obstrucci6n. Sin embargo, como la mayor parte de los clculos se desarrolla en la vescula biliar, los pacientes con litiasis biliar sintomtica recurrente casi siempre se someten a tratamiento quirrgico para extirpar la vescula biliar. Tambin existen tratamientos mdicos para disolver o fragmentar los clculos biliares, pero con el advenimiento de la ciruga vesicular laparosc6pica (colecistectoma), que es un procedimiento rpido y seguro, los tratamientos mdicos casi siempre se reservan para personas que son malos candidatos quirrgicos.

FORMACiN Y SECRECiN DE BILIS / 209


srNDROMES HEREDITARIOS CON COLESTASIS

Desde hace muchos aos se sabe que algunos defectos hereditarios pueden causar enfermedad heptica por colestasis de importancia clnica y gravedad variable. Con el avance del conocimiento de los mecanismos de transporte necesarios para bombear solutos hacia la bilis canalicular, algunos de los trastornos hereditarios se atribuyen a mutaciones en protenas transportadoras especficas. S610 se mencionan dos sndromes por la informaci6n que han proporcionado sobre las bases moleculares de la secreci6n biliar. Primero, la colestasis intraheptica familiar progresiva tipo II (PFI C II) es un trastorno autos6mico recesivo que se manifiesta por colestasis progresiva, pero con poca evidencia de lesi6n de los conductos biliares (los niveles sricos de GGT son bajos). El defecto subyacente se rastre6 hasta una mutaci6n en BSEP y se reconoce una ausencia casi total de cidos biliares en la bilis. Por consiguiente, los sujetos desarrollan lesi6n heptica por los efectos citot6xicos de los cidos biliares que se acumulan en los hepatocitos. Este sndrome puede compararse con la colestasis intraheptica familiar progresiva tipo 111, que es una afecci6n ms agresiva en la cual la colestasis se acompaa de ictericia temprana y cifras elevadas de GGT srica. Este sndrome se adjudica a mutaciones en MDR3 y se identifica una ausencia casi completa de fosfatidilcolina en la bilis. El padecimiento ilustra con claridad la importancia de la secreci6n de fosfatidilcolina en la bilis para proteger los conductillos biliares de los efectos nocivos de los cidos biliares. En ausencia de fosfatidilcolina no pueden formarse las micelas mixtas, por lo que aumenta la concentraci6n de cidos biliares monomricos en el sistema biliar. Las mutaciones ms leves en MD R3 tambin se relacionan con sndromes colestsicos que se manifiestan en la edad adulta y tal vez sean la causa por lo menos de una parte de la susceptibilidad hereditaria a la formaci6n de clculos de colesterol.

CONCEPTOS CLAVE
El hlgado secreta la bilis como un vehlculo para eliminar productos metablicos de desecho liposolubles, adems de compuestos xenobiticos; tambin favorece la digestin y absorcin de IIpidos. Los principales solutos que impulsan la secrecin de bilis son los cidos biliares, molculas anfipticas sintetizadas en el hepatocito a partir de colesterol. Los cidos biliares pueden modificarse por accin de las bacterias intestinales para producir los cidos biliares secundarios. Uno de estos, el cido litoclico, es relativamente txico y existen mecanismos para promover su eliminacin del cuerpo. Un transportador dependiente de energla permite la secrecin activa de cidos biliares en formas conjugadas hacia el canaf{culo. La bilis tambin contiene colesterol y fosfatidilcolina, los cuales se transportan en forma activa hacia la secrecin primaria, junto con solutos filtrados desde el plasma, como calcio y glucosa.

210 / CAPiTULO 11
~ La glucosa se resorbe de manera activa de la bilis a su paso por los conductillos

"

biliares, que tambin agregan IgAy alcalinizan la bilis. . Los dcidos biliares se reciclan varias veces al dIo desde el Intestino hasta el hlgado en la circulacin enterohepdtica. Se resorben por mecanismos activos en sus formas conjugadas, lo que crea una reserva de dcidos biliares que se recicla. El flujo biliar puede ser deficiente por lesin o ausencia de conductos biliares, dficit de transportadores canaliculares u obstrucciones f(sicas, como las que provocan los cdlculos o los tumores

....(i)f La colestasis se acompaa de ma/absorcin de las vitaminas liposolubles, ademds


" de otros sIn tomas. Cuando se interrumpe el flujo biliar, los Ilpidos de la bilis se acumulan en el plasma
~

y la nica vIo para la eliminacin de colesterol es la excrecin urinaria de dcidos


biliares.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

11-1. Una paciente con enfermedad de Crohn se somete a la reseccin quirrgica del lIeon terminal afectado. Despus de recuperarse de la operacin, advierte que tiene esteato"ea moderada. Qu grado de sIn tesis de dcidos biliares en los hepatocitos se esperarla en comparacin con una persona sana? A. Diez veces mayor B. 10% mds alta C. Sin cambios D. 10%menor E. Diez veces menor 11-2. La composicin de la bilis se modifica a medida que fluye por los con ductil/os biliares. De cudl de los siguientes agentes se espera un aumento de la concentracin durante este trdnsito? A. Glucosa B. Monmeros de dcidos biliares C. Alanina D. Glutatin E. IgA 11-3. Los dcidos biliares se conjugan en los hepatocitos para aumentar su solubilidad en agua y disminuir el pKa. Ademds de la conjugacin con taurina o glicina, cudl de los siguientes dcidos biliares puede tambin sulfatarse en las personas sanas? A. Acido quenodesoxic/ico B. Acido desoxic/ico C. Acido clico D. Acido ursodesoxic/ico E. Acido litoclico

FORMACiN Y SECRECiN DE BILIS / 211 77-4. Un recin nacido presenta ictericia intensa y evacua heces plidas. Las pruebas revelan la ausencia total de secrecin biliar. Cul de los siguientes compuestos se espera encontrar en altas concentraciones en la orina en comparacin con un recin nacido sano? A. Glucosa B. Colesterol C. Fosfatidilco/ina D. Acido quenodesoxic/ico E. Albmina 77-5. Un cientlfico que estudia la circulacin enteroheptica mide la concentracin portal de cidos biliares conjugados en ratas tratadas con varios frmacos. Cul de las prote{nas de transporte siguientes debe inhibirse para disminuir la captacin de taurocolato de sodio en la luz del intestino delgado? A. Na+, K+ ATP-asa B. CFTR C. ENaC D. NKCC7 E. Intercambiador de cloro-bicarbonato

LECTURAS SUGERIDAS
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Funcin de la vescula biliar

OBJETIVOS
~

Comprender la funcin de la ves/culo bIlIar en la concentracin de bilis y la coordinacin de su secrecin con la Ingestin de una comida. ~ Describir los mecanismos moleculares por los que se concentra la bilis durante el almacenamiento. ~ Comprender el modo en que la bilis se mantiene isoosmolar durante la concentracin. ~ Explicar la forma en que se regula la contraccin vesicular Explicar por qu la ves/culo bIliar es vulnerable a la formacin de cd/culos de colesterol. ~ Describir las consecuencias fisiolgicas de la extirpacin quirrgica de la vesrcula biliar. Comprender la funcin del esf{nter de Oddi en la regulacin de la salida de bilis hacia el Intestino.

PRINCIPIOS BAslCOS DE LA FUNCiN VESICULAR


Funcin e importancia

~
~

La vescula biliar sirve para almacenar y concentrar la bilis que proviene del hgado en el perodo que se extiende entre una comida y otra. Por lo tanto, la funcin de la vescula biliar permite coordinar la secrecin de un bolo de bilis concentrada y la entrada de los lpidos dietticos al intestino delgado. Sin embargo, es importante saber que la vescula biliar no es indispensable para la digestin y absorcin normales de una comida. En ausencia de una vescula biliar funcional, la reserva de cidos biliares contina el ciclo enteroheptico y la mayor parte de la reserva de cidos biliares se almacena en el intestino delgado.

ANATOM'A FUNCIONAL DE LA VES'CULA BILIAR


La vescula biliar es un saco muscular localizado justo debajo del hgado, adyacente a la superficie heptica. Tiene una capacidad aproximada de 50 mI en los seres humanos adultos. Est unida con el sistema biliar mediante el conducto cstico, un conducto por el que fluye bilis en ambos sentidos. Durante los perodos de ayuno, la bilis secretada por el hgado se desva hacia la vescula biliar en virtud de las relaciones de presin del sistema biliar, como se explica con detalle ms adelante. Por
212

FUNCIN DE LA VESrCULA BIUAR / 213

otro lado, cuando la vescula biliar recibe seales neurohumorales de presencia de grasas en el intestino delgado, se contrae y la bilis fluye desde la vescula hasta el intestino a travs de los conductos cstico y coldoco.

Epitelio

La vescula biliar tiene dos capas funcionales. La ms interna, de frente a la bilis, es un epitelio cilndrico que participa de manera activa en la concentracin de la bilis. Las uniones hermticas (o wnas de oclusin) que unen las clulas epiteliales adyacentes figuran entre las mejor desarrolladas de cualquier parte del cuerpo, lo que torna al epitelio muy resistente al flujo pasivo de solutos. Este epitelio "ajustado" previene la salida pasiva de molculas de cidos biliares, por lo que resultan esenciales para la capacidad concentradora de la vescula biliar. Es probable que tambin sea importante para limitar los efectos nocivos potenciales de los cidos biliares anfipticos. Para esta tarea, el epitelio tambin contiene abundantes clulas caliciformes que secretan moco; ste tambin protege al parecer al epitelio de la lesin.
Musculatura
Debajo de las capas epiteliales hay msculo liso que puede alterar el calibre de la luz vesicular de acuerdo con la presencia de los estmulos neurohumorales. Las clulas musculares reciben seales de ramas del nervio vago y expresan receptores colinrgicos para responder a la acetilcolina (ACh) liberada. Tambin expresan receptores para hormonas gastrointestinales, en particular la colecistocinina (CCK). Como se explic antes, esta hormona recibi en realidad su nombre por su capacidad para inducir la contraccin de la vescula biliar. Se cree que por lo menos una parte de la accin de la CCK en la motilidad vesicular es indirecta y tiene la mediaciri de los efectos de estas hormonas en los nervios que llegan a la vescula biliar (fig. 12-1).

ALMACENAMIENTO VESICULAR DE LA BILIS


Efectos sobre la composicin
La bilis heptica que sale de los conductos biliares es isotnica con el plasma; el sodio es el principal catin y el cloro el principal anin. La con centracin tpica de los cidos biliares es de 30 a 50 mM; existen pequeas cantidades de potasio, calcio y alrededor de 20 a 50 mM de bicarbonato. Despus del almacenamiento vesicular, se extrae agua de la luz y la concentracin de cidos biliares aumenta casi 10 veces, mientras que las concentraciones de cloro y bicarbonato caen en forma drstica. Por otro lado, la concentracin de todos los cationes de la bilis aumenta, aunque en menor grado que la de los cidos biliares, lo que indica que tambin los cationes estn sujetos a la absorcin neta en el epitelio vesicular. Sin embargo, la concenuacin de iones de calcio, que permanece baja, aumenta de manera desproporcionada en comparacin con la del sodio y el potasio por un fenmeno conocido como equilibrio de Gibbs-Donnan, en el que los cationes divalentes se retienen con ms avidez en un compartimiento determinado que contiene protenas respecto de los aniones monovalentes. Recurdese este concepto acerca del modo en que se establece la presin onctica del plasma o las reglas que establecen la composicin inica del plasma en relacin con elllquido intersticial. La

214 / CAPITuLO 12
Complejo vagal dorsal

AChy CCK

inducen contraccin del msculo liso

Aferente vagal

Figura 12-1. Control neurohumoral de la contraccin vesicular y la secrecin biliar. Los


nutrimentos en el duodeno inducen la liberacin de colecistocinina (CCK), la cual acta por vfas endocrinas y neurocrinas para activar la contraccin vesicular y relajar el esffnter de Oddi; esto lleva a la secrecin de un bolo de bilis concentrada hacia la luz duodenal. Los neurotransmisores secundarios que libera el sistema nervioso entrico como respuesta al reflejo vagovagal incluyen el neurotransmisor excitatorio acetilcolina (ACh) y los transmisores inhibitorios polipptido intestinal vasoactivo (VIP) y xido nftrico (NO).

figura 12-2 muestra un esquema que compara la composicin de la bilis heptica y la vesicular. A pesar del notable aumento de la suma de aniones y cationes durante el almacenamiento vesicular de la bilis, sta permanece isotnica. Cmo es esto posible? La respuesta procede del hecho de que la mayor parte de las molculas de cido biliar se encuentra en la forma de mi celas mixtas que tambin contienen colesterol y fosfatidilcolina. Una vez que se alcanza una concentracin crtica de micelas, la concentracin monomrica de cidos biliares permanece igual. Cualquier molcula adicional de cido biliar se incorpora de inmediato a las micelas existentes. La osmolalidad es una propiedad de coligacin, 10 que significa que cada partcula en una solucin contribuye con la misma cantidad de fuerza osmtica, ya sea una molcula, ion o micela. Esto permite que la osmolalidad de la bilis se mantenga constante a pesar de su concentracin. Adems, la unin a las micelas de iones con carga contraria puede reducir an ms la osmolalidad de la bilis almacenada. La bilis tambin cambia de una alcalinidad menor (resultado de la secrecin de bicarbonato en los conductos) a una acidez ligera. Esto puede ser imponante para disminuir el riesgo de precipitacin de calcio, ya que el bicarbonato de calcio es ms

FUNCiN DE LA VESrCULA BIUAR / 215


Bilis heptica

300 250
.. 200
-o 0

Bilis vesicular

~
c:

150 100 50

CI)

(.)

c: o

Tiempo de almacenamiento (h)

Figura 12-2. Cambios de la composicin de la bilis durante el almacenamiento


vesicular.

soluble que el carbonato de calcio. La acidificacin de la bilis se debe a la actividad de las clulas epiteliales vesiculares, como se explica con detalle ms adelante. Adems, hay que destacar el efecto del almacenamiento vesicular en la concentracin de otros lpidos biliares, colesterol y fosfatidilcolina. En particular, la solubilidad del colesterol en la bilis depende de su concentracin respecto de la de los cidos biliares y la fosfatidilcolina que forman las micelas mixtas. Como la bilis se concentra, los cidos biliares son demasiado grandes para pasar por las zonas de oclusin que unen las clulas epiteliales adyacentes y tampoco se transportan por mecanismos activos por el epitelio vesicular. De acuerdo con esto, la proporcin entre cidos biliares y colesterol ms fosfatidilcolina no cambia; en verdad, aumenta en cierta medida, ya que la vescula biliar puede absorber colesterol. Como resultado, la bilis se vuelve un poco menos saturada en colesterol a medida que se almacena. En teora, esto debera reducir la probabilidad de precipitacin del colesterol durante el ayuno. Sin embargo, es necesario considerar este efecto benfico en el contexto de que los seres humanos adultos tienen el rasgo inusual de secretar grandes concentraciones de colesterol hacia la bilis. En realidad, la bilis heptica de muchas personas mayores est supersaturada con colesterol (la precipitacin casi siempre se limita por la presencia de protenas que atenan la "nucleacin" o por la generacin de un centro en cuyo entorno puede precipitarse el colesterol). Mientras ms tiempo se almacene la bilis, mayor riesgo hay de nUcleacin y, por lo tanto, del desarrollo de clculos biliares. Es probable que la alta concentracin de colesterol en la bilis explique la prevalencia relativamente elevada de clculos de colesterol en los seres humanos. En consecuencia, puede minimizarse el riesgo de desarrollar enfermedad litisica si se evitan los ayunos prolongados y no se omite el desayuno.

216 / CAP(TULO 12

Mecanismo para la concentracin de la bilis


La bilis se concentra en la vescula biliar mediante el transporte activo de iones a travs del epitelio vesicular ajustado (fig. 12-3). El proceso de trans porte activo que ha recibido atencin tiene lugar en la membrana apical de las clulas epiteliales, donde el sodio de la bilis se intercambia por protones que se transportan desde la sangre o, algo quiz ms probable, se generan en el citosol de las clulas epiteliales mediante la actividad de la anhidrasa carbnica. La(s) protelna(s) que media este intercambio de sodio-hidrgeno es integrante de la familia NHE de intercambiadores que se describieron en el tubo digestivo, si bien an no se conoce por completo la(s) isoforma(s) precisa(s)j las clulas epiteliales vesiculares expresan NHEl, Nl-IE2 Y NHE3. No obstante, se sabe que la capacidad de la vescula biliar para concentrar la bilis se reduce en gran proporcin con amilorida, un inhibidor de amplio espectro de la mayor parte de las protenas NHE. Los protones secretados a la bilis almacenada reaccionan con iones bicarbonato, con lo que se produce CO2 yagua. El CO 2 se difunde fuera de la luz vesicular en forma pasiva y el agua puede resorberse por mecanismos que se explican ms adelante.
~

LUZ

CORRIENTE SANGUfNEA
CO2 +H 2O

Na+

ICA
H+~

3Na+ 2K+

(
H++ HCOi H2O+C02

H++ HCOi

CFTR? CI-

? CI-

'---===~~3I=========~~

..

Resorbido

Figura 12-3. Mecanismo de concentracin biliar de las clulas epiteliales vesiculares. El sodio se resorbe mediante el intercambiador sodio-hidrgeno de la membrana apical (NHE) a cambio de los protones generados dentro de la clula por la anhidrasa carbnica (CA). La vra para la absorcin del cloro no es del todo precisa, pero es probable que incluya al ,canal del cloro conocido como regulador de conductancia transmembranal de fibrosis qurstica (CFTR). Las uniones intercelulares hermticas del epitelio vesicular tienen una permeabilidad extremadamente baja y resisten el paso de los cidos biliares aninicos (AB-) fuera de la luz.

FUNCiN DE LA VESrCULA BILIAR / 217

Adems de la absorci6n de sodio, el cloro tambin se absorbe en forma activa en el epitelio vesicular. An no se comprenden los factores moleculares que determinan esta absorci6n, pero se sabe que las clulas epiteliales de la vescula biliar expresan varios canales para el cloro, incluido el regulador de conductancia transmembranal de la fibrosis qustica (CFTR), canal del cloro defectuoso en la fibrosis qustica. Es importante notar que por lo menos algunos pacientes con fibrosis qustica tienen tambin anormalidades en la secreci6n biliar, con lesi6n vesicular. Sin embargo, algunos estudios sugieren que CFTR en realidad participa en la secreci6n de cloro hacia la lui vesicular, y no en la absorci6n de cloro, aunque se desconoce la importancia fisiol6gica de esta respuesta. Una alternativa es que el intercambio ani6nico del cloro por bicarbonato tambin favorezca la absorci6n del cloro, ya que se ha identificado por lo menos una isoforma del intercambiador de cloro-bicarbonato, AE2, en la vescula biliar. Por ltimo, el agua sale por el epitelio vesicular tras seguir el efecto osm6tico del cloruro de sodio absorbido. No se conoce bien la contribuci6n relativa del desplazamiento paracelular y transcelular del agua en este proceso de concentraci6n. El epitelio vesicular expresa el canal para agua acuaporina AQ1, pero los ratones que carecen de esta protena no presentan un defecto evidente en la funci6n biliar o vesicular, a pesar de otras anormalidades en el procesamiento de la grasa diettica.

FUNCIONES MOTORAS DE LA VESfCULA y EL SISTEMA BILIARES

Factores determinantes de la presin y el llenado vesiculares


Que la bilis heptica entre a la vescula biliar o se secrete en forma directa al intestino depende de las interrelaciones e~tre tres presiones, como se muestra en la figura 12-4. Primero, el hgado secreta bilis con una presi6n relativamente elevada (25 a 30 mmHg). Esto es resultado de la presi6n hidrosttica producida por el flujo biliar y tal v~ tambin del efecto de los elementos contrctiles del hgado
~

Presin de secrecin heptica mH9

25-30r

-Relajacin receptiva durante el llenado vesicular

I ~

V30

Esfrnter de Oddi mmHg entre las comidas.

p-

Figura 12-4. Respuestas de motilldad de la vesrcula biliar en ayuno. Entre las comidas, el llenado vesicular se propicia por la presin de secrecin heptica, presin elevada en el esfrnter de Oddi y relajacin receptiva del msculo liso vesicular.

218 / CAPiTULO 12

(como las clulas estrelladas y los miofibroblastos que rodean a los conducti11os biliares) que constrien porciones del rbol biliar. La presin del esfnter de Oddi tambin se mantiene relativamente elevada entre las comidas (11 a 30 mmHg). Por ltimo, la vescula conserva una relajacin receptiva en reposo, lo que permite acomodarse a la bilis recin formada. El polipptido intestinal vasoactivo y el xido ntrico se han referido como estmulos para la relajacin vesicular. Es probable que la inervacin simptica y los factores humorales liberados entre una comida y otra tambin contribuyan al llenado activo de la vescula. Adems, como el dimetro de la vescula biliar es mucho mayor que el de los conductos biliares, la va de menor resistencia para el flujo biliar es la de este rgano, una influencia que slo aumenta ms conforme se llena la vescula. La consecuencia de estas diversas relaciones de presiones es que la bilis recin secretada se dirige hacia la vescula biliar cuando el esfnter de Oddi est cerrado.

Contraccin vesicular La contraccin vesicular posprandial coincide con el vaciamiento gstrico. La entrada de la comida al duodeno desencadena la liberacin de una serie de mensajeros neurohumorales que acentan el tono vesicular (fig. 12-1). La colecistocinina liberada de las clulas que recubren la luz duodenal viaja por la corriente sangunea y se une con los receptores CCK-A en las clulas musculares lisas de la vescula biliar. Adems, la CCK activa aferentes vagales en la pared del duodeno, las que a su Vf:L activan un reflejo vagovagal que induce la liberacin de acetilcolina en las sinapsis vesiculares; esto incrementa an ms la actividad contrctil. La importancia de esta estimulacin doble para la vescula biliar puede demostrarse en forma experimental en animales, en los que el bloqueo neural reduce en forma significativa las contracciones posprandiales de la vescula biliar. De igUal manera, los individuos que se someten a vagotoma no selectiva tambin tienen deficiencia en el vaciamiento vesicular que los predispone al desarrollo de clculos biliares. Los sujetos sometidos a trasplante heptico en el cual tambin se transfiere la vescula biliar del donador tienen menor funcin contrctil vesicular por la falta de los circuitos neurales relevantes. Sin embargo, hay evidencia de que afortunadamente la desnervacin de la vescula biliar en pacientes con vagotoma y receptores de trasplante puede conducir con el tiempo a la sensibilizacin de las clulas musculares lisas a la CCK, de manera que estas clulas se contraen con concentraciones de la hormona menores a las que se necesitaran en condiciones normales. Funcin del esfnter de Oddi Desde luego, incluso si la vescula biliar se contrae por completo, no es posible la secrecin de bilis al duodeno si la presin del esfnter de Oddi se mantiene elevada. Por consiguiente, tal Vf:L no resulte sorprendente que en la persona sana la relajacin del esfnter est coordinada con la contraccin vesicular. El descenso del tono del esfnter de Oddi se debe sobre todo a la actividad neurohumoral de la CCK. La evidencia apoya el concepto de que la CCK activa en especial un mecanismo neural para iniciar esta respuesta fisiolgica;que se transmite por el sistema nervioso entrico. La relajacin posprandial del esfnter, o la inducida con la administracin de CCK exgena, puede bloquearse con un antagonista muscarnico, la atropina, o mediante el bloqueo neural total con una toxina nerviosa, como la tetradotoxina. Tambin hay evidencia que apoya la idea de que los mediadores que actan al nivel del msculo liso del esfnter son VIP y xido ntrico, liberados de los ganglios nerviosos del esfnter de Oddi.

FUNCiN DE LA VESrCULA BIUAR / 219 En el perodo entre comidas, el esfnter de Oddi dirige la bilis a la vescula biliar al tiempo que previene el reflujo del contenido duodenal hacia el rbol biliar. Las contracciones fsicas del esfnter se superponen al tono basal, pero an no se identifican los neurotransmisores participantes precisos. Por otro lado, se sabe que el esfnter de Oddi se relaja en forma peridica, incluso cuando no hay nutrimentos en la luz, en concieno con el complejo motor migratorio que se describi en el captulo 9. Se desconoce la importancia fisiolgica de estos aumentos peridicos de la secrecin biliar hacia el intestino durante el ayuno, pero es probable que esta secrecin sea importante para limitar la estasis en el rbol biliar.

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS


Clculos de colesterol La formacin de clculos en la vescula biliar es una enfermedad que aflige a los seres
humanos desde hace miles de aos. Las necropsias de momias egipcias y chinas muestran que los clculos biliares han existido por lo menos durante 35 siglos y hoy en da ms de 20 millones de estadounidenses tienen clculos biliares. Los sntomas y complicaciones relacionados con estos clculos figuran entre los trastornos digestivos que requieren hospitalizacin con mayor frecuencia, con un alto costo para el sistema de salud. Hay dos tipos de clculos biliares que dependen del depsito de colesterol (clculos de colesterol) o bilirrubina (clculos de pigmento). Los clculos de colesterol dan lugar a la mayor parte de los casos en los pases occidentales y son los que se consideran en esta seccin; la patogenia de los clculos de pigmento se describe en el captulo siguiente. Como se explic en el captulo previo, la bilis humana es inusualmente rica en colesterol. En la enfermedad por clculos de colesterol se rompe el equilibrio normal entre la proporcin de colesterol y los dems lpidos de la bilis, ya sea por hipersecrecin de colesterol, hiposecrecin relativa de cidos biliares o fosfolpidos o la combinacin de ambaS. La obesidad, el consumo de anticonceptivos orales, el estrgeno, la edad avanzada, la prdida sbita de peso y los factores genticos pueden causar hipersecrecin de colesterol. Por el contrario, puede disminuir la reserva de cidos biliares si se interrumpe la circulacin enteroheptica. En cualquier caso, los pacientes tienen riesgo de que la bilis se sobresature de colesterol y se formen clculos. Sin embargo, la sobresaturacin no siempre es suficiente para que se formen los clculos; tambin debe producirse la nucleacin. Algunos sujetos tienen una predisposicin gentica para secretar protenas que actan como agentes de la nucleacin, mientras que otras protenas de la bilis retardan este proceso. Adems, en algunas personas no se encuentran clculos francos, sino que existe un precipitado en la bilis que se conoce como lodo biliar consistente en bilirrubinato de calcio y cristales de colesterol embebidos en una gelatina mucosa. Por lo general, el lodo biliar no causa sntomas y slo se encuentra de manera incidental durante los estudios de imgenes, pero puede ser precursor para el desarrollo de clculos reales. La vescula biliar tiene una funcin especial en el desarrollo de los clculos biliares, tal vez por los largos perodos de residencia de la bilis en el perodo entre comidas. La mayora (dos tercios) de los individuos con litiasis vesicular permanece asintomtica. Otras personas presentan dolor episdico en la regin epigstrica. En la mayora de los pacientes, el dolor es el clico biliar; se cree que refleja el espasmo tnico que ocasiona la obstruccin transitoria del conducto cstico por una piedra y algunas veces

220 / CAPITuLO 12
se desencadena por una comida abundante. Aunque el clico biliar es intenso, casi siempre cede en unas cuantas horas, lo cual sirve para distinguirlo de la colecistitis aguda, en la que la obstruccin del conducto cstico provoca inflamacin de la vescula biliar. En algunos pacientes, la inflamacin aguda evoluciona hasta la colecistitis crnica, en la cual hay engrosamiento y fibrosis de la vescula biliar. Si los clculos o el lodo biliar obstruyen otras partes del rbol biliar, sobre todo el conducto coldoco, puede haber ictericia obstructiva, como se explic en el captulo anterior. El tratamiento definitivo de la litiasis vesicular sintomtica es la colecistec~ toma, que casi siempre es sencilla, segura y curativa, en particular con el advenimiento de las tcnicas laparoscpicas. Tambin pueden practicarse tcnicas endoscpicas para retirar clculos biliares del conducto coldoco si el esfnter de Oddi est ensanchado (esfinterotoma). Sin embargo, en este caso se deja la vescula biliar y a menudo recurre la litiasis. La esfinterotoma tambin puede representar un riesgo ulterior de complicaciones biliares.

Consecuencias de la colecistectoma
La vescula biliar no es esencial para la funcin digestiva normal y algunos grandes estudios muestran que su extirpacin no afecta la esperanza de vida ni el estado metablico. Como el tiempo de residencia de la bilis en las vas biliares disminuye de modo considerable, es mucho menor el riesgo de que se formen clculos de cualquier tipo. La colecistectoma tampoco tiene efecto sobre el contenido de colesterol de la bilis heptica, aunque es probable que cambie el equilibrio de los cidos biliares especficos porque la reserva de 'cidos biliares se aloja sobre todo en el intestino delgado. Esto produce un aumento de la desconjugacin de los cidos biliares y deshidroxilacin por accin de las bacterias entricas, lo que aumenta el contenido biliar de un cido biliar secundario, el cido desoxiclico (hay que recordar que el otro cido biliar secundario, el cido litoclico, se somete a conjugacin especfica con sulfato para limitar su acumulacin en la reserva de cidos biliares). La unica consecuencia relevante de la extirpacin de la vescula es la incapacidad para formar bilis concentrada y secretarIa en forma coordinada cuando la comida ingresa al duodeno. Por lo tanto, es probable que los pacientes sometidos a colecistectoma adviertan que toleran menos las comidas grasosas abundantes. Sin embargo, la mayora aceptara que es un precio bajo por la ausencia del dolor y otros sntomas relacionados con la litiasis vesicular.

Disfuncin del esfnter de Oddi


Despus de la colecistectoma, algunos sujetos sufren dolor persistente indicativo de clico biliar que no puede adjudicarse a clculos, tumores o estrechamientos biliares. En algunos casos, el dolor se acompaa de un aumento ligero de los parmetros de las pruebas de funcin heptica o evidencia de dilatacin del conducto coldoco. Un porcentaje notorio de estas personas tiene un trastorno conocido como disfuncin del esfnter de Oddi, que se refiere a una obstruccin benigna, no litisica, del flujo de bilis o jugo pancretico, o ambos. Es probable que la patogenia de este problema proceda de una anormalidad motora que causa hipertona del esfnter y que se conoce como discinesia del esfnter de' Oddij tambin puede haber una anormalidad estructural, muchas veces secundaria a inflamacin y fibrosis, la denominada estenosis del esfnter de Oddi. Ambos trastornos causan sntomas similares

FUNCiN DE LA VESrCULA BILIAR / 221

y son difciles de diferenciar. La forma ms efectiva de evaluar a estos individuos es mediante manometra del esfnter (medicin de la presin a travs del esfnter), pero la tcnica es difcil y puede recurrirse a estudios de imgenes no invasivas para delinear la disfuncin. Se asume que la disfuncin del esfnter de Oddi causa dolor porque impide el flujo de bilis y jugo pancretico, aunque es probable que tambin contribuya la isquemia consecutiva a las contracciones espsticas. Unos cuantos pacientes desarrollan disfuncin del esfnter de Oddi en ausencia de colecistectoma. La disfuncin de este esfnter tambin puede propiciar la pancreatitis recurrente por la retencin de jugo pancretico y la autodigestin. En la actualidad no se dispone de un tratamiento ptimo para la disfuncin del esfnter de Oddi. Si los sntomas son intensos y hay alteraciones manomtricas, puede obtenerse alivio si se corta el esfnter, ya sea por tcnica quirrgica abierta o endoscpica. No obstante, como se mencion antes, los sujetos sometidos a esfinterotoma tienen mayor riesgo de complicaciones biliares ulteriores. Tambin se ha intentado el tratamiento mdico con relajantes del msculo liso, sobre todo en personas con sntomas menos intensos, pero las desventajas incluyen los efectos colaterales y la baja eficacia, en particular si hay alguna anormalidad estructural del esfnter.

CONCEPTOS CLAVE
La ves(cula biliar sirve para almacenar la bilis entre las comidas y coordinar la liberacin de un bolo de bilis concentrada en presencia de comida en el duodeno. El almacenamiento de la bilis en la ves(cula biliarproduce cambios en su composicin, de manera que los dcidos biliares se convierten en los aniones predominantes. La bilis se mantiene isotnica durante este proceso, ya que los monmeros de dcidos biliares se incorporan con rapidez a las micelas mixtas. La proporcin relativa de IIpidos biliares permanece casi sin cambios, aunque la elevada concentracin de colesterol en la bilis humana incrementa la susceptibilidad a la precipitacin de colesterol y por tanto a los cd/culos biliares. La concentracin de la bilis se debe a procesos de transporte activo que ocurren en las clulas epiteliales del recubrimiento. El llenado y vaciamiento de la ves(cula biliar son procesos dindmicos que dependen de la presin existente en las v(as biliares y se hallan bajo la regulacin de seales neurohumorales. Los cd/culos de colesterol son frecuentes en los seres humanos y pueden ocasionar dolor y colestasis. La ves(cula biliar no es esencial para la digestin normal y la enfermedad litidsica sintomdtica puede curarse a menudo con la extirpacin de la ves(cula biliar.

222 / CAPiTULO 12

PREGUNTAS DE ESTUDIO

12-1. En un experimento se usaron tcnicas de Imdgenes para medir el volumen

vesicular en voluntarios humanos despus de una comida de prueba. Cudl de los siguientes fdrmacos se esperarla que mantuviera el volumen vesicular en este estudio? A. Antagonista colinrgico muscarlnico B. Antagonista colinrgico nicotlnico C. Inhibidor de la sintasa de xido nltrico D. Agonista adrenrgico E. Agonista colinrgico 12-2. Una mujer de 40 aos de edad se somete a colecistectomla laparoscpica por litiasis recurrente. Qu cambios se esperan dos meses despus de la operacin en el volumen diario y la composicin fraccional de la bilis hepdtica respecto de un sujeto normal? Acidos billares Acidos biliares secundarios Volumen primarios A. Aumentado Aumentado Disminuido B. Aumentado Disminuido Aumentado C. Sin cambios Disminuido Aumentado D. Disminuido Aumentado Disminuido E. Disminuido Disminuido Aumentado F. Sin cambios Aumentado Disminuido 12-3. En comparacin con la bilis hepdtica, cudl de los siguientes cambios se esperarla encontrar en la composicin de la bilis almacenada en la veslcula varias horas? Colesterol pH Calcio A. Aumentado Aumentado Aumentado B. Disminuido Disminuido Disminuido C. Aumentado Disminuido Aumentado D. Disminuido Aumentado Disminuido E. Disminuido Disminuido Aumentado F. Aumentado Aumentado Disminuido 12-4. Una mujer de 4S aos de edad ingresa a la sala de urgencias por dolorepigdstrico clico de tres dlas de duracin y cuya intensidad aument de forma sbita despus de una comida. Las pruebas revelan que tiene un cd/culo biliar que bloquea el esflnter de Oddi. Cudl de las siguientes sustancias no se esperarla encontrar elevada en la sangre? A. Acidos biliares no conjugados B. Acidos biliares conjugados C. Colesterol D. Fosfatidi/colina E. Ami/asa

FUNCiN DE LA VESrCULA BILIAR / 223 72-5. En condiciones normales, la relajacin del esflnter de Oddi se coordina con la contraccin de la ves(cula biliar para permitir la salida de bilis hacia el duodeno. Cul de los siguientes mediadores circula en la sangre para mediar esta coordinacin cuando la comida se halla en el duodeno? A. Gastrina B. Motilina C. Acetilcolina D. Colecistocinina E. xido n(trico

LECTURAS SUGERIDAS
Chathadi KY, Elta GH. Motility and dysmotility of the biliaty tracto Snnin Gastrointest Dis. 2003; 14: 199207. Hofmann AF. Pathogenesis of cholesterol gallstones.] Cn GastromtmJL 1988;10:(suppI2)SI-SI1. Mawe GM, Moses PL, Pozo MJ. Motility of the biliary tracto En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine' L, Owyang C,Powell Ow, cds. Ttxtbook ofGastromtmJlogy. 4th cd. Philadclphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:248-265. Rcuss L. Ion transpon across gallbladder epithelium. Physio/ &V. 1989;69:503-545. Shaffer EA. Control of gallbladder motor function. Alimmt Pharmaco/ Thn: 2000: 14:(suppl 2)2-8.

Formacin y excrecin de bilirrubina en el hgado

OBJETIVOS
~

Comprender los orlgenes de la blllrrubina en el plasma y la necesidad de excretar esta sustancia. ~ Describir la forma en que se transporta la bilirrubina por el cuerpo. Describir la vIo del procesamiento de la blli"L!bina y las modificaciones metablicas adicionales que ocurren. ~ Describir el mecanismo y las consecuencias de la conjugacin de bilirrubina. ~ Delinear el mecanismo de secrecin de la bilfrrubina hacia la bilis. ~ Comprender el modo en que las bacterias entricas modifican la bilirrubina y el destino de los productos metablicos obtenidos. Explicar la diferencia entre hiperbilirrublnemia conjugada y no conjugada; explicar las enfermedades que pueden causar estos trastornos. ~ Delinear los tratamientos efectivos para resolver los srntmas de la hiperbilirrubinemia. ~ Explicar los mecanismos que pueden dar origen a clculos de pigmento.

PRINCIPIOS BSICOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

La bilirrubina es un metabolito del hem, un compuesto que sirve para ~ coordinar el hierro en varias protenas. Hace muy poco se demostr que la bilirrubina tiene funciones importantes 'como antioxidante, pero tambin sirve como un medio para excretar hem indeseable proveniente de varias protenas que lo contienen, como hemoglobina, mioglobina y varias enzimas P450. Asimismo, la bilirrubina y sus metabolitos son notables por el hecho de que suministran color a la bilis y las heces y tambin, aunque en menor grado, a la orina.

Funcin e importancia
Es esencial que el cuerpo excrete la bilirrubina, ya que puede ser txica. Como se explica al final de este captulo, ciertos estados patolgicos que . incluyen niveles excesivos de bilirrubina en la corriente sangunea pueden propiciar la acumulacin de bilirrubina en el cerebro por su capacidad para cruzar la barrera hematoenceflica, un trastorno que se conoce como kernlcterus (esto es, "ncleos teidos"). Este padecimiento afecta la funcin cerebral a travs de mecanismos que an no se comprenden bien, pero puede ser mortal si no se trata. La
~

224

FORMACiN Y EXCRECiN DE BILlRRUBINA EN EL HrGADO / 225

bilirrubina tambin es notable por su coloracin amarilla. La acumulacin de esta sustancia en la sangre es la base de la ictericia, la coloracin amarilla de la piel y los ojos, un sntoma frecuente de la enfermedad heptica. Por lo tanto, la medicin de la bilirrubina en el plasma puede ser un marcador til de estos problemas.

VIAS DE LA SINTESIS y METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA


La bilirrubina proviene de dos fuentes. La mayor parte (80%) de la bilirrubina que se forma en el cuerpo procede del hem liberado de los eritrocitos viejos. El resto deriva de varias protenas que contienen hem y se encuentran en otros tejidos, en particular el hgado y los msculos.

Metabolismo celular del hem


La bilirrubina se produce por una reaccin de dos etapas que tiene lugar en las clulas del sistema reticuloendotelial, incluidos los fagocitos, las clulas de Kupffer del hgado y las clulas del bazo y la mdula sea. Estas clulas captan la molcula hem y sobre sta acta la enzima oxigenasa de hem, con lo que se libera el hierro quelado de la estructura de hem y tambin una cantidad equimolar de monxido de carbono, el cual se excreta por los pulmones. La reaccin produce un pigmento verde llamado biliverdina (fig. 13-1). A continuacin, la biliverdina se somete a la accin de la enzima reductasa de biliverdina, con lo que de nueva cuenta se libera una molcula de monxido de carbono y se produce la bilirrubina amarilla. Aunque contiene dos cadenas laterales de cido propinico, la estructura de la bilirrubina se compacta de forma notoria por enlaces de hidrgeno. Esto hace que la molcula sea insoluble en soluciones acuosas en pH neutro. La bilirrubina se libera al plasma y se une con albmina, la cual sirve para transportar esta molcula por el cuerpo. La afinidad de unin de esta bilirrubina no conjugada por la albmina es muy alta y en condiciones normales no hay bilirrubina libre sin conjugar en el plasma. Cuando la albmina cargada con bilirrubina llega al hgado, la gran permeabilidad" de la microcirculacin heptica permite el ingreso del complejo al espacio de Disse, de manera que se encuentra con la cara baso lateral de los hepatocitos, como se explic en el captulo 10. En este sitio, un mecanismo de t~ansporte especfico capta la bilirrubina para introducirla al hepatocito. Sin embargo, este proceso es relativamente ineficiente y la eliminacin de bilirrubina durante el primer paso se aproxima a 200/0. Como resultado, siempre hay una concentracin mensurable de bilirrubina no conjugada, unida con la albmina, en la circulacin venosa que sale del hgado.

Mecanismos de transporte heptico


El transportador encargado de llevar la bilirrubina al hepatocito no se ~ ha identificado todava, pero se cree que es un integrante de la familia del polipptido transportador aninico orgnico (OATP), tal vez OATPC (fig. 13-2). Una vez dentro del hepatocito, la bilirrubina requiere un procesamiento especial para mantener su solubilidad y desplazarse en forma apropiada. Por lo tanto, se cree que se une con diversas protenas intracelulares, incluidas protenas de unin con cidos grasos, que dirigen la molcula al compartimiento de los microsomas para su oonjugacin, como se explica ms adelante. Es probable que estas protenas

226 / CAPrTULO 13

Hem

Oxigenasa de hem

FNADPH+02
CO + Fe3+ + NAOP+

V Billverdlna

Reductasa de biliverdlna

F NADPH
NAOP+
P

V Blllrrubina O

Figura 13-1. La conversin de hem en bilirrubina es una reaccin de dos pasos catalizada por la oxigenasa de hem y la reductasa de biliverdlna.M,metilo;p,propionato;V, vinilo.

tambin sean las encargadas del transporte vectorial de la bilirrubina conjugada a la membrana canalicular para su transporte a la bilis. Despus de su conjugacin, la bilirrubina sale del hepatocito hacia la bilis por accin de un miembro de la familia del casete de unin con ATP de las protenas de transporte de membrana que se conoce como MRP2. Aunque la especificidad de este transportador es relativamente amplia, ya que transporta ms productos metablicos adems de algunos conjugados farmacolgicos, su principal sustrato fisiolgico es al parecer la bilirrubina conjugada. Se ha obtenido informacin sobre la funcin y la importancia de este transportador por el estudio

FORMACiN Y EXCRECiN DE BILlRRUBINA EN EL HfGADO / 227

. 1
Alb+B

&,B

Reflujo .1 plasma

,,
B .---

Transferasa de glucuronllo de UDP

BG BG

F
2 ---

I I

UOpG :

UD~./:
----

Canalculo

Hepatocito

Figura 13-2. Procesamiento de la bilirrubina en los hepatocitos. La biJirrubina (8) unida a la albmina (Alb) entra al espacio de Disse y se transporta en forma selectiva al hepatocito, donde se conjuga con una o dos molculas de cido glucurnico (G). Los conjugados se secretan a la bilis mediante la proterna de resistencia a frmacos mltiples 2 (MRP2). Parte de la bilirrubina conjugada y no conjugada regresa al plasma.OATp, polipptido transportador de aniones orgnicos.

de un trastorno gentico llamado sndrome de Dubin-Johnson, que se trata con posterioridad con ms detalle. Sin embargo, incluso en estado de salud, el transporte .de la bilirrubina conjugada o no conjugada por el citosol del hepatocito no es del todo eficiente; una parte escapa hacia el plasma, donde se une de nueva cuenta con la albmina y puede transportarse por el cuerpo. Por otro lado, slo la bilirrubina conjugada puede ingresar a la bilis a travs de MRP2. Se encuentra presente sobre todo en la fraccin acuosa de la bilis Yno se cree que se relacione en grado considerable con las micelas mixtas que se forman por los lpidos biliares. La bilirrubina conjugada tampoco se metaboliza ms ni se absorbe durante su paso por el rbol biliar.
Conjugacin en el hepatocito

Como se mencion antes, el hepatocito tiene una funcin relevante en el procesamiento de la bilirrubina mediante la conjugacin de la molcula con cido glucurnico. La enzima transferasa de glucuronilo de UDp, o UGT, cataliza esta reaccin y da lugar a la esterificacin secuencial de dos fracciones de glucurnido hasta las cadenas laterales de cido propinico de la bilirrubina (6g. 13-2). En condiciones normales, la mayor parte de las molculas de bilirrubina se modifica con dos grupos glucurnido y se forma diglucurnido de bilirrubina. Sin embargo, esta proporcin puede cambiarse si el sistema

228 / CAPrTULO 13
de conjugacin se rebasa en presencia de cantidades excesivas de bilirrubina, cuando d monoglucurnido de bilirrubina se convierte en la principal especie en la bilis. La conjugacill:. tiene varios efectos importantes en las propiedades fisico~ qumicas de la bilirrubina. Primero, aumenta en grado notable su solu bilidad en agua, lo que permite su transporte en la bilis sin una protena transportadora. Segundo, como resultado de su mayor afinidad por d agua y el incremento dd tammo molecular, la bilirrubina conjugada no puede resorberse en forma pasiva a partir de la luz intestinal. Tampoco hay transportadores especficos para la captacin de bilirrubina conjugada en el intestino, a diferencia de lo que sucede con los cidos biliares conjugados. Por lo tanto, la conjugacin sirve para fomentar la eliminacin de productos metablicos de desecho con potencial txico. Por ltimo, la conjugacin atena en cierta medida la afinidad de la bilirrubina por la albmina. Esto tiene implicaciones diagnsticas en presencia de hiperbilirrubinemia, como se explica ms adelante. En general, en estado de salud l~ bilirrubina plasmtica se compone de bilirrubina conjugada y no conjugada. Estas dos formas pueden distinguirse en el laboratorio clnico y sus proporciones relativas en caso de enfermedad proporcionan indicios notorios acerca del nivel de la disfuncin en la va de exportacin de la bilirrubina. La bilirrubina conjugada tambin se conoce como bilirrubina "directa" por la prueba clnica original para medir la molcula en la que sta reacciona con un reactivo especfico sin un tratamiento adicional. Por otro lado, la bilirrubina total se cuantifica despus de agregar sustancias diseadas para romper los enlaces hidrgeno de la bilirrubina no conjugada. La cantidad de bilirrubina no conjugada (o "indirecta") puede obtenerse mediante una sustraccin. Los niveles normales de bilirrubina total son de 1 a I.S mgll00 mI en los adultos humanos y consiste aproximadamente en 900/0 de bilirrubina no conjugada y 10% de la forma conjugada.

HOMEOSTASIS DE LA BILIRRUBINA
Metabolismo bacteriano
En el intestino delgado hay en apariencia poca desconjugacin o metabolismo adicional de la bilirrubina en el intestino sano. No obstante, cuando la bilirrubina conjugada entra al colon, la flora entrica la desconjuga pronto y ya liberada se somete al metabolismo de las bacterias anaerobias (fig. 13-3). La bilirrubina sufre metabolismo extenso en este sitio y se obtienen molculas conocidas como urobilingenos y estercobilingenos. stos se someten a un metabolismo adicional hasta urobilinas y estercobilinas, las cuales confieren el color a las heces.
~

Circulacin enteroheptica
No se considera que la bilirrubina ingrese a la circulacin enteroheptica, tal ve:z. porque no puede captarse a partir de la luz intestinal en su forma conjugada y una ve:z. que se desconjuga en el colon se metaboliza en poco tiempo hasta otros productos. En algunas circunstancias, la bilirrubina no conjugada se absorbe a partir de la parte distal del intestino y luego se conjuga otra ve:z. en el hgado. Sin embargo, en el colon la bilirrubina se convierte en urobilingeno, que es capaz de cruzar el epitelio en forma pasiva y tambin ingresa a la circulacin enteroheptica. A su ve:z., el urobilingeno puede conjugarse en el hepatocito y secretarse en la bilis (fig. 13-3).

FORMACiN Y EXCRECiN DE BILlRRUBINA EN EL HrGADO / 229

Circulacin enteroheptica

Orina
(1-3%)

Urobilinas y estercobilinas fecales (97-99%)

Figura 13-3. Ciclo de la bilirrubina y sus productos por el hfgado, intestinos, circulacin portal, circulacin sistmica y riones. B, bilirrubina; UroB, urobilingeno; G, glucurnido.

Eliminacin urinaria
Incluso en condiciones de hiperbilirrubinemia, poco o nada de la bilirrubina no conjugada puede entrar a la orina porque la fuerte unin con la albmina la hace incapaz de ingresar al filtrado glomerular. Por otra parte, el urobilingeno tiene una solubilidad considerable en agua y se pierde todos los das una pequea fraccin (casi siempre menos de 5% de la reserva de urobilingeno) en la orina; se cree que esto contribuye al color de la orina.

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS


Hiperbilirrubinemia

~
~

Como se explic antes, la hiperbilirrubinemia tan slo se refiere a los niveles excesivos de bilirrubina en la sangre. Esto puede detectarse durante la exploracin clnica por la coloracin que suministra a la piel y es un marcador importante de varios estados patolgicos, algunos de los cuales se centran en el hgado. Es importante distinguir si el plasma contiene niveles elevados de bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, para definir el mecanismo de la enfermedad. sta puede valorarse de manera directa, pero tambin

230

I CAPiTULO 13

pueden obtenerse indicios por la presencia de bilirrubina en la orina, a la cual le otorga una coloraci6n parda. Puesto que se une con menor avidez a la albmina, el aumento de la bilirrubina conjugada en orina refleja casi de manera exclusiva la molcula conjugada. En general, como la bilirrubina conjugada puede excretarse en la orina, los aumentos del nivel plasmtico representan un estado menos grave que el relacionado con la hiperbilirrubinemia no conjugada. La figura 13-4 presenta un algoritmo para el diagn6stico diferencial de la hiperbilirrubinemia que toma en cuenta estos factores.
BIURRUBINEMIA NO CONJUGADA

En un paciente con ictericia grave, pero sin bilirrubina en la orina, el aumento de la bilirrubina circulante se debe a la forma no conjugada. Con base en la explicaci6n previa sobre los mecanismos que posibilitan la conjugaci6n de la bilirrubina, es fcil advertir que tal incremento debe ser consecuencia de una mayor producci6n de hem que rebasa la va de la conjugaci6n, de la disminuci6n o ausencia de la conjugaci6n o, por lo menos en principio, de la captaci6n fallida del hepatocito (aunque esto ltimo no se ha identificado como mecanismo de una enfermedad humana especfica). El aumento de la produccin de hem ocurre en presencia de un incremento masivo de la hemlisis, como se ve en un recin nacido con incompatibilidad de Rh con su madre. En estas circunstancias, el hgado no puede controlar la carga mayor de bilirrubina y la bilirrubina no conjugada refluye hacia el plasma, donde circula unida a la albmina. Por otro lado, existe deficiencia absoluta en la capacidad de conjugacin de la bilirrubina en el raro sndrome de Crigler-Najjar tipo 1, en el que una mutacin en el gen para UGT da lugar a la falta total de esta enzima. En cualquier caso, los niveles de bilirrubina pueden elevarse en forma precipitada y existe el riesgo de lesin neurolgica si no se trata. Una forma ms leve del sndrome de Crigler-Najjar, el tipo 11, es producto de mutaciones menos graves que reducen los niveles de UGT hasta cerca de 10% de los niveles normales, con los sntomas ms benignos correspondientes. El sndrome de Gilbert es un trastorno frecuente que afecta a 3 a 8% de la poblacin y es reflejo

Defectos genticos en la excrecin

Enfermedad hepatobillar

Produccin excesiva

Conjugacin alterada

Colestasis extraheptica

Colestasis intraheptica

Captacin heptica anormal

Figura 13-4. El diagnstico diferencial de la ictericia depende de la presencia o


ausencia de bilirrubina en la orina.

FORMACiN Y EXCRECiN DE BlLlRRUBINA EN EL HrGADO / 231

de una variedad de mutaciones que reducen un poco los niveles de UGT; es una anormalidad relativamente benigna que se manifiesta como ictericia leve y episdica que puede exacerbarse con el estrs. De igual forma, la ictericia leve es ms o menos frecuente en los recin nacidos porque la maduracin de la enzima UGT se retrasa, por lo que es probable que pasen varios das antes de que se acumulen los niveles adecuados para el procesamiento de la bilirrubina. El tratamiento de la bilirrubinemia no conjugada depende de la gravedad del trastorno. En casos con hemlisis grave se recurre a la exanguinotransfusin para eliminar del cuerpo el exceso de hem y bilirrubina. El nico tratamiento definitivo para el sndrome de Crigler-Najjar tipo 1 es el trasplante de hgado, mientras que en la hiperbilirrubinemia relacionada con las formas ms leves o con el sndrome de Gilbert puede aplicarse la fototerapia, en la que se emplea luz azul que convierte la bilirrubina que circula por la piel en formas ms solubles que se unen con menor fuerza a la albmina y pueden excretarse en la orina. La protoporfirina de estao, un potente inhibidor de la oxigenasa de hem, tambin puede emplearse para reducir la produccin excesiva de bilirrubina.
BIURRUBINEMIA CONJUGADA

En la hiperbilirrubinemia conjugada, la bilirrubina se encuentra en la orina porque una porcin puede separarse de la albmina y su mayor solubilidad en agua le permite filtrarse en el glomrulo. Esta situacin supone que se forma bilirrubina conjugada en el hepatocito, pero no puede transportarse en forma adecuada a la bilis. Esto puede ser consecuencia de un defecto en el transporte canalicular, colestasis intraheptica o extraheptica (como se explica con ms detalle en el cap. 11) o lesin del hepatocito. Sin embargo, en este ltimo caso es probable que haya un aumento de la bilirrubina conjugada y no conjugada en la sangre, ya que es factible que la lesin heptica tambin afecte la capacidad del hepatocito para la conjugacin, lo cual hace posible la regurgitacin de ambas formas hacia el plasma. El sndrome de Dubin-Johnson es una forma de bilirrubinemia conjugada interesante, casi siempre benigna. Este padecimiento permiti el descubrimiento del mecanismo de transporte canalicular de la bilirrubina conjugada porque ya se demostr que se debe a mutaciones que producen un defecto en la expresin de MRP2. Los pacientes afectados por este sndrome desarrollan una coloracin negra en el tejido heptico que puede detectarse en la biopsia, pero por lo dems es normal. Se cree que es un aumento compensatorio de miembros de la familia de transportadores MRP en la membrana sinusoidal de los hepatocitos, lo que permite que la bilirrubina se conjugue y regrese al plasma para eliminarse luego por va renal. La forma neonatal ms frecuente de hiperbilirrubinemia conjugada es la atresia biliar congnita. La ausencia de conductos biliares maduros no slo ocasiona retencin de lpidos biliares, como se explica en el captulo 11, sino tambin acumulacin de bilirrubina conjugada en el plasma. No obstante, a diferencia del colesterol y la fosfatidilcolina, la bilirrubina conjugada puede eliminarse por la orina, por lo que no es causa importante de morbilidad en esta enfermedad. Como sucede en la hiperbilirrubinemia no conjugada, el tratamiento para la hiperbilirrubinemia conjugada depende de la patogenia del trastorno. Si ste se debe a lesin o disfuncin del hepatocito, puede corregirse con el tratamiento de la enfermedad heptica subyacente. De igual manera, en la colestasis obstructiva

232 I CAP(TULO 13
es probable que la eliminacin de la obstruccin (como un clculo en el coldoco) resuelva la hiperbilirrubinemia. Pese a ello, en algunos casos, como la atresia biliar congnita, el nico tratamiento efectivo es el trasplante de hgado.

Clculos biliares de pigmento


Como se explic en el captulo anterior, la mayor parte de los clculos biliares est formada por colesterol precipitado, que sobresatura la bilis de la mayora de las personas. No obstante, unos cuantos clculos biliares no estn compuestos de colesterol, sino de bilirrubina no conjugada precipitada. stos se conocen como clculos biliares de pigmento y, como su nombre indica, tienen color oscuro a causa de su composicin. En circunstancias normales, la bilirrubina no conjugada no se encuentra en la bilis porque slo la bilirrubina conjugada es sustrato para el transporte canalicular por accin de MRP2. Sin embargo, si la va biliar se infecta, las bacterias pueden desconjugar los glucurnidos de bilirrubina para producir una forma no conjugada mucho menos soluble. Como la bilis no contiene albmina, no hay transportador para estos compuestos. De igual manera, la bilis tiene concentraciones relativamente elevadas de calcio, el cual forma complejos con la bilirrubina para crear bilirrubinato de calcio, que es insoluble, y a su vez un clculo biliar de pigmento. Si estos clculos se localizan en la vescula, la bilirrubina se polimeriza y se desarrolla un clculo negro. Estas piedras no pueden disolverse con solventes orgnicos y tampoco son susceptibles a las medidas ideadas para alterar la composicin lipdica de la bilis. Aun as, su formacin se limita por las mismas protenas presentes en la bilis que tambin restringen la nucleacin de los clculos de colesterol. Los sntomas que producen ambos tipos de clculos son idnticos.
~

CONCEPTOS CLAVE

~
~ ~

.0;,. La bilirrubina puede ser.txica, sobre todo en elsistema nervioso central, por lo que
" , . se desarrollaron v(as para eliminarla del cuerpo

La bilirrubina es un antioxidante muy insoluble que se produce por el metabolismo . .del heme Proviene sobre todo de los eritrocitos viejos y drcula unida a la albmina. La bilirrubina y sus metabolitos confieren el color a la bilis, heces y orina, as( como la coloracin a la piel en la ictericia

...(!J)f
~

Los hepatocitos captan la bilirrubina,la conjugan con glucurnido y la transportan a travs del canal(culo biliar por efecto de MRP2

..tlJI Slo la bilirrubina conjugada se transporta a la bilis, pero la forma conjugada y la


no conjugada pueden regresar del hepatocito al plasma.

FORMACiN Y EXCRECiN DE BIURRUBINA EN EL HrGADO / 233

.DJJ La conjugacin aumenta la solubilidad de la bilirrubina y previene su recaptacin


, desde la luz intestinal. La bilirrubina se desconjuga y se metaboliza an ms por efecto de las bacterias co/nicas; algunos de los productos ingresan a la circulacin enteroheptica, en particular el urobilingeno, que tambin llega a la orina. La hiperbilirrubinemia puede surgir de un aumento de los niveles plasmticos de bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, a menudo como reflejo de enfermedad heptica. Tambin se produce hiperbilirrubinemia no conjugada en caso de hemlisis masiva. Los conjugados de bilirrubina pueden eliminarse en la orina si el flujo biliar est bloqueado. La bilirrubina tambin puede formar clculos si la vla biliar se infecta con bacterias, las cuales producen desconjugacin de la bilirrubina y desarrollo de precipitados insolubles.

~ ~

PREGUNfAS DE ESfUDIO

13-1. Se observa que un recin nacido presenta ictericia leve, pero no hay bilirrubina

en la orina. Lo ms probable es que los sIn tomas del nio puedan atribuirse al
retraso de la expresin o establecimiento de uno de los compuestos siguientes. A. Colonizacin bacteriana del colon B. MDR2 e Transferasa de glucuronilo de UDP D. Oxigenasa de hem E. Reductasa de biliverdina 13-2. Un estudiante de medicina por lo dems sano nota que su piel y ojos adquieren una ligera coloracin amarilla en forma episdica alrededor del perlado de exmenes. La orina conserva un color normal. No ingiere alcohol. Cul es el diagnstico ms probable? A. Hemlisis excesiva B. Slndrome de Gi/bert e 5fndrome de Crigler-Najjar tipo I D. Cirrosis heptica E. 51ndrome de Dubin-Johnson

234 / CAP[TULO 13
13-3. Una mujer lleva a su hijo de dos aos de edad con el pediatra porque reconoce una coloracin caf persistente en la orina. Por lo demds, estd sano y la madre seala que un primo mostr s'ntomas similares. Las pruebas revelan hiperbilirrubinemia conjugada. Qu cambios se esperarla encontrar en la bilis de este nio en comparacin con la de un nio normal? Blllrrublna Urobilin6geno Acidos biliares A. Disminuida Disminuida Disminuida 8. Aumentada Aumentada Aumentada C. Disminuida Aumentada Disminuida D. Aumentada Disminuida Aumentada E. Disminuida Disminuida Sin cambios F. Aumentada Aumentada Sin cambios 13-4. En el paciente descrito en la pregunta 13-3, cudl es el diagnstico mds probable? A. S'ndrome de Crigler-Najjar tipo I 8. Slndrome de Crigler-Najjar tipo 11 C. Atresia biliar congnita D. S'ndrome de Dubin-Johnson E. Slndrome de Gilbert 13-5. Una mujer tiene un segundo hijo con incompatibilidad Rh. El neonato presenta ictericia grave unas horas despus de nacer. No se detecta bilirrubina en la orina. Cudl es el tratamiento mds adecuado para reducir la bilirrubinemia? A. Exanguinotransfusin 8. Trasplante hepdtico C. Fototerapia D. Protoporfirina de estao E. Acido ursodesoxiclico.
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LECTURAS SUGERIDAS
Chowdhury JR. Chowdhury NR. Conjugation and excretion ofbilirubin. Stmin Liva Dis. 1983;3:11-23. Keppler D. Konig J. Hepatic secretion of conjugated drugs and endogenous substances. Stmin Liva Dis. 2000;20:265-272. Ko cw, Lee SP. Gallstone formation. Local faaors. GastromtmJ/ Cn North Am. 1999;28:99-115. Nowicki MJ. Poley JR. The hereditary hyperbilirubinemias. BalJj~ Cn GastTOmtmJL 1998;12:355-367. Sedlak Tw, Snyder SH. Bilirubin benefits: ceUular proteaion by a biliverdin reductase antioxidant cycle.
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Amoniaco y urea

OBJETIVOS
~

~ ~ ~

Definir los factores que contribuyen al nivel de amoniaco en la circulacin y explicar por qu es necesario un mecanismo para el desecho de este metabolito. ~ Delinear las vfas que conducen a la produccin de amoniaco en la luz intestinal. ~ Describir las fuentes extraintestinales de amoniaco. Describir los pasos metablicos que intervienen en la conversin de amoniaco en urea en el hepatocito. Comprender las v(as para la eliminacin final de la urea. Explicar las consecuencias de una cantidad excesiva de amoniaco en la circulacin y los estados patolgicos que pueden conducir a este resultado. ~ Explicar los tratamientos para la encefalopatfa heptica.

PRINCIPIOS BAslCOS DEL METABOLISMO DEL AMONIACO


El amoniaco (NH3) es un pequeo metabolito que proviene sobre todo de la degradacin de las protenas. La membrana es muy permeable a l, por lo que cruza con facilidad las barreras epiteliales en su forma no ionizada.

Funcin e importancia
El amoniaco no tiene una funcin fisiolgica, pero posee importancia clnica porque es muy txico para el sistema nervioso. Puesto que se forma de manera constante a partir de la desaminacin de los aminocidos derivados de las protenas, es importante que haya mecanismos para la eliminacin oportuna y eficiente de esta molcula. El hgado es crucial para el catabolismo del amoniaco porque es el nico tejido en el que se expresan todos los elementos del ciclo de la urea, tambin conocido como ciclo de Krebs-Henseleit, que hace posible la transformacin de amoniaco en urea. El amoniaco tambin se consume en la sntesis de aminocidos no esenciales y en varias facetas del metabolismo intermediario.

FORMACiN Y DISPOSICiN DEL AMONIACO


El amoniaco de la sangre se origina en varios sitios distintos. La figura 14-1 presenta un diagrama de los principales contribuyentes de los niveles de amoniaco. Ntese

235

236 / CAPiTULO 14

Figura 14-1. Fuentes de produccin de amoniaco.

que el hgado es eficiente para captar el amoniaco de la sangre portal en estado de salud, lo que permite que slo alrededor de 150/0 se escape a la circulacin sistmica (fig. 14-2).

Produccin intestinal
El principal contribuyente del amoniaco plasmtico es el intestino, que apona cerca de 500/0 de la carga plasmtica. El amoniaco intestinal se produce por dos mecanismos principales. Primero, el amoniaco se libera de la urea en la luz intestinal por enzimas llamadas ureasas. stas no se expresan en las clulas de los mamferos, pero las producen muchas bacterias y convienen la urea en amoniaco y dixido de carbono. En realidad, esto representa la base para una prueba diagnstica comn, ya que Helicobaaer pylori, que coloniza la luz gstrica y se ha identificado como causa de la enfermedad por lcera pptica, produce una ureasa potente. Por lo tanto, si los pacientes reciben una dosis de urea marcada con carbono 13, la produccin rpida de dixido de carbono marcado en el aliento sugiere infeccin con este microorganismo. . Segundo, despus de la digestin de las protenas por enzimas del husped o proteasas bacterianas, la degradacin adicional de los aminocidos genera amoniaco libre. El amoniaco en su forma no ionizada cruza el epitelio intestinal en forma libre e ingresa a la circulacin portal para llegar al hgado; empero, una parte del amoniaco capta protones y se convierte en el ion amonio, segn sea el pH del contenido colnico. Como el pH del colon casi siempre es un poco cido por la produccin de cidos grasos de cadena cona, el amonio queda atrapado en la luz y puede eliminarse en las heces (fig. 14-2).
~

AMONIACO Y UREA / 237


Circulacin sistmica

75%

urinaria como urea

Excrecin fecal como ion amonio

Figura 14-2. Homeostasis corporal total del amoniaco en estado de salud. La mayor parte del amoniaco producido en el cuerpo se excreta por los riones en forma de urea.

Produccin extraintestinal
El segundo contribuyente ms imponante de los niveles plasmticos de amoniaco es el rin. Hay que recordar que en la fisiologa renal el transporte de amoniaco en las clulas epiteliales tubulares es parte esencial de la respuesta al equilibrio acidobsico corporal total. El amoniaco tambin se produce en el hgado mismo durante la desaminacin de los aminocidos. Algunos porcentajes menores del amoniaco plasmtico provienen del metabolismo del cido adenlico en las clulas musculares, as como de la glutamina liberada de los eritrocitos viejos.

Ciclo de la urea
Como se mencion antes, el sitio ms importante de catabolismo del amoniaco es el hgado, ya que los elementos del ciclo de la urea se expresan en los hepatocitos. La figura 14-3 presenta un esquema del ciclo de la urea. El amoniaco proveniente de las fuentes mencionadas se convierte en fosfato de
~

HEPATOCITO

REACCiN NETA 2NH3 + CO2 :::: Urea + H20

CA) (10

........

o
11

NH +
I 3

H2N-C-NH-(CH2)3-CH-COOCitrulina Aspartato

~
e
~

COOI

f=
<ID
11

5
NH + I 3

AMP

NH +
2

OOC-CH2-CH-NH-C-NH-(CH~3-CH-COO-

Succinato de arginin~
+

~H3+
11

NH2
+

Fumarato NH3+
11

H3N-(CH2)2-CH-COO-

H2N-C-NH-(CH2h-CH-COOArginlna H20
CITOSOL

o
H2N-C-NH2 Urea A la circulacin
11

<D Sintetasa de carbamono <ID Slntetasa de arginosuccinato

Liasa de succinato de arglnlna @ Arglnasa

Figura 74-3. El ciclo de la urea que convierte el amoniaco en urea tiene lugar en las mitocondrias y citosol de los hepatocitos.

AMONIACO Y UREA / 239 carbamolo en la mitocondria, el cual a su vea. reacciona con ornitina para generar citrulina. La citrulina reacciona en el citosol con aspartato, producto de la desaminacin de glutarato, para producir succinato de arginina y luego arginina. A continuacin, la enzima arginasa deshidrata la arginina para producir urea y ornitina, la cual regresa a la mitocondria y puede reingresar al ciclo para producir ms urea. La reaccin neta es la combinacin de dos molculas de amoniaco con una de dixido de carbono, con lo que se obtiene urea yagua.

Disposicin de la urea En la figura 14-2 se presenta un "equilibrio en masa' para la disposicin de amoniaco y urea. Como molcula pequefia, la urea puede cruzar las membranas celulares con facilidad. Adems, se filtra en el glomrulo e ingresa a la orina. Aunque la urea puede absorberse de manera pasiva en el tbulo renal conforme se concentra la orina, su permeabilidad es menor a la del agua, de manera que slo cerca de la mitad de la carga filtrada puede resorberse. Por esta razn, el rifin es el sitio en el que se excreta la mayor parte de la urea formada en el hgado. Sin embargo, parte de la urea circulante tambin se difunde en forma pasiva de regreso al intestino, donde se convierte otra vea. en sustrato de las ureasas bacterianas para producir amoniaco y agua. Parte del amoniaco generado se excreta en forma de ion amonio; el resto se resorbe de nueva cuenta para que el hgado lo procese una vea. ms.

FISIOPATOLOGrA y CORRELACIONES CLrNICAS


Encefalopata heptica
Cuando disminuye la degradacin de amoniaco, puede acumularse en el plasma hasta alcanzar niveles txicos para el sistema nervioso central. Hay que recordar que el amoniaco es una molcula neutra pequefia, con permeabilidad relativa a travs de las membranas, y cruza con facilidad la barrera hematoenceflica. Si los niveles de amoniaco se elevan en forma sbita en la insuficiencia heptica aguda, el paciente cae en coma y sobreviene la muerte. Lo ms frecuente, como ocurre en la enfermedad heptica crnica, es que los individuos experimenten un deteri9ro gradual del estado mental, con confusin y demencia, seguidas al final por coma, si no hay tratamiento. El aumento del amoniaco plasmtico en la enfermedad heptica se produce por dos mecanismos. Primero, si se afecta la funcin del hepatocito, hay menor capacidad para degradar el amoniaco proveniente del intestino y sitios fuera de ste. Segundo, si se altera el flujo sanguneo heptico por cirrosis y ya se estableci la hipertensin portal (vase tambin cap. 10), pueden formarse vasos sanguneos colaterales que desvan el flujo portal alrededor del hgado, con lo que se elimina la capacidad residual del hgado para degradar el amoniaco (sucede lo mismo si se coloca una derivacin quirrgica para aliviar la hipertensin portal). Es probable que ambos mecanismos contribuyan al incremento del amoniaco plasmtico en caso de afeccin heptica de larga evolucin. Como el intestino aporta la mayor cantidad de amoniaco a la circulacin, los tratamientos de la encefalopada heptica se enfocan sobre todo en la . . reduccin del aporte de amoniaco a la circula~in portal. Una tcnica frecuente consiste en administrar un azcar, que no puede degradarse con las enzimas

240 / CAP(TULO 14
digestivas de los mamferos, pero que se degrada por accin de las bacterias del colon para formar cidos grasos de cadena corta. A su vez, se reduce el pH de la luz colnica y una mayor proporcin del amoniaco que se forma en ese sitio se une con protones y se "atrapa" como ion amonio para perderse en las heces. Otra opcin es la administracin a estos pacientes de un antibitico no absorbible, como la neomicina, que reduce la colonizacin bacteriana en el intestino, con lo cual se atena la produccin de amonio.. Por ltimo, muchas veces se recomienda a los sujetos con enfermedad heptica llevar una dieta baja en protenas, tambin en un esfuerzo por disminuir la produccin de amoniaco en el intestino. Sin embargo, al final el nico tratamiento duradero para la encefalopatla heptica es el trasplante de hgado; los sntomas mentales son del todo reversibles si no han sido prolongados. Aunque el amoniaco es txico para el sistema nervioso central, es impor~ tante sealar que tal vez no sea el nico contribuyente de la encefalopatla heptica. En realidad, aunque se miden a menudo los niveles plasmticos de amoniaco en personas con enfermedad heptica grave y alteracin del estado mental, no siempre tienen una relacin clara con el grado de encefalopata ni representan un ndice confiable de la efectividad teraputica. Es probable que otras sustancias que el hgado destoxifica en circunstancias normales tambin propicien la lesin del sistema nervioso central o bien que algunas sustancias elaboradas en el hgado, como ciertas clases especficas de aminocidos, sean necesarias para la salud del sistema nervioso central, o ambas cosas. Por esta razn existe un inters considerable en el desarrollo de dispositivos artificiales para apoyo heptico, consistentes en hepatocitos cultivados en matrices artificiales. Otras mquinas emplean alternativas artificiales para sustituir las funciones destoxificantes del hgado, como el sistema de reciclaje y adsorcin molecular (MARS, por sus siglas en ingls) (ntese que la dilisis simple, como la que se aplica en la insuficiencia renal, no es efectiva en la insuficiencia heptica porque las toxinas y metabolitos que deben eliminarse de la circulacin estn unidos con protenas). Estos sistemas podran utilizarse para mitigar los efectos ms graves de la insuficiencia heptica hasta que se identifique un rgano adecuado para el trasplante; los estudios clnicos iniciales con prototipos de estos instrumentos parecen capaces de revertir la encefalopata heptica, al menos en forma temporal.

CONCEPTOS CLAVE

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~ ~

El amoniaco del plasma proviene de la degradacin de prote(nas y la desaminacin de aminocidos, as( como del metabolismo de la urea por accin de las ureasas bacterianas. Las cantidades excesivas de amoniaco en la sangre son txicas para el sistema nervioso central, por lo que en estado de salud se regulan los niveles circulantes.

~ El intestino aporta la mayor parte delamanlaco plasmdtico.

AMONIACO Y UREA / 241


El hlgado es el sitio del catabolismo del amoniaco a travs del ciclo de la urea o de Krebs-Henseleit. La mayor parte de la urea producida se excreta por vio renal.

En presencia de enfermedad heptica, sobre todo si la sangre se desvla para evitar el paso por el hlgado, el catabolismo del amoniaco disminuye y esto puede incrementar sus niveles en forma considerable. Los aumentos del amoniaco plasmtico, y tal vez los de otras toxinas, se relacionan con un trastorno conocido como encefalopatfa heptica, que implica un problema grave. Los tratamientos para la encefalopatfa heptica se enfocan en especial en la disminucin de la carga de amoniaco que proviene del colon. En la actualidad, el nico tratamiento definitivo es el trasplante heptico, pero los dispositivos de asistencia heptica pueden llegar a desempear un papel de apoyo en el futuro

PREGUNfAS DE EStuDIO

14-1. En estado de salud, una parte del amoniaco que se forma en el colon se excreta en las heces. Cul de los siguientes procesos permite su excrecin? A. Difusin limitada de amoniaco a travs de los colonocitos. 8. Produccin de cidos grasos de cadena corta. e. Secrecin activa de amoniaco en los colonocitos D. Absorcin de iones amonio E. Captacin bacteriana 14-2. Un hombre de 70 aos de edad con enfermedad heptica alcohlica de larga evolucin presenta confusin y desorientacin que se agravan en forma progresiva. La prdida de la funcin de qu tipo celular explica esta alteracin del estado mental? A. Clulas de Kupffer 8. Hepatocitos e. Colonocitos D. Clulas endotelio/es vasculares E. Clulas estrelladas

242 / CAPrTULO 14
14-3. Un paciente con hipertensin portal grave se somete a tratamiento quirrgico con colocacin de una derivacin que conecta las venas porta y cava. Cul de las condiciones siguientes existe despus del procedimiento en comparacin con el estado anterior a la operacin? Riesgo de encefalopatfa Riesgo de hemorragia por varices A. Mayor Menor B. Menor Menor C. Sin cambios Menor D. Mayor Mayor E. Menor Mayor F. Sin cambios Mayor 14-4. Los pacientes con enfermedad heptica avanzada tienen mayor riesgo de sepsis por las bacterias co/nicas. Cul de los tratamientos siguientes para la encefalopatla heptica reducirla tambin el riesgo de sepsis? A. Dieta baja en protelnas B. Lactulosa C. Neomicina D. Paso de sangre por una columna de hepatocitos E. MARS 14-5. Un paciente con cncer vesical se somete a extirpacin de la vejiga y se practica anastomosis de los urteres al colon. Con posterioridad desarrolla enfermedad heptica. Cul de los siguientes resultados de la enfermedad heptica serIa muy susceptible en comparacin con un paciente con enfermedad heptica y el sistema urinario intacto? A. Ictericia B. Hipoglucemia C. Ascitis D. Encefalopatla E. Varices esofgicas

LECTURAS SUGERIDAS
Brusilow Sw, Horwich AL. Urea cycle enzymes. En: Scriver CR, Bcaudet AL, Sly WS, Valle D, cds. Th~ Mo/ecukzr ami M~taboc Basis oflnhmte Dis~as~. Ncw York: McGraw-Hill 1995:1187-1232. Jones EA. Pathogenesis ofhepatic encephalopathy. Cn Liv" Dis. 20004:467-485. Mendler M, Oonovan J, Bici A Central nervous systcm and pulmonary complications of end.stagc liver discasc. In: Yamada T, Alpcrs OH, Kaplowitz N, Laine L,Owyang C, Powcll DW, cds. Tatbook of Gastromterology. 4th cd. Philadclphia: Lippincott Williams and Willcins 2003:2445-2467. Olde Damink Sw, Oeutz NE, Oejong CH, Socters PB, Jalan R Interorgan ammonia metabolism in liver fuilure. N~rochnn Int. 200241:1n-188. Vaquero J, Chung C, Cahill ME, Bid. AT. Pathogencsis of encephalopathy in acute liver fuilure. Snnin Liv" Dis. 200323:259-269.

SECCINV DIGESTiN y ABSORCiN

Asimilacin de carbohidratos, protenas y vitaminas hidrosolubles

OBJETIVOS
~

Comprender las barreras para la asimilacin de molculas hidrosolubles.

~ Describir las fuentes dietticas de los carbohidratos y las v(as que participan en

la digestin y absorcin de pol(meros de carbohidratos, disacdrldos dietticos y monosacdrldos. ~ Definir las funciones relativas de la digestin luminal yen el borde en cepillo para cada tipo de carbohidrato. ~ Identificar los transportadores de membrana que intervienen en la captacin de monosacridos. ~ Describir la forma de regular la asimilacin de carbohidratos durante el desarrollo y por componentes especfflcos de la dieta. ~ Reconocer similitudes y diferencias entre la asimilacin de prote(nas y carbohidratos. ~ Identificar los aminodcidos esenciales y comprender por qu deben suministrarse en la dieta. ~ Describir las v(as que participan en la digestin y absorcin de prote(nas, pptidos y amlnodcidos. ~ Dfinir los papeles relativos de la digestin luminal, de borde en cepillo y citoslica para cada sustrato. ~ Explicar de qu manera el epitelio puede transportar un conjunto diverso de pptidos hacia el interior del cuerpo. ~ Comprender de qu modo se regula la asimilacin de prote(nas. ~ Definir cmo se captan las vitaminas hidrosolubles. ~ Describir los trastornos en los que hay anormalidades de la absorcin de componentes hidrosolubles de la dieta. ~ Conocer las bases de la intqlerancia a la lactosa y por qu es frecuente en los adultos.

PRINCIPIOS BAslCOS DE LA ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS y PROTErNAS


Tal vez resulte irnico que slo al final de este libro se expliquen con detalle los procesos que permiten la funcin principal del sistema digestivo, la asimilacin de nutrimentos. Sin embargo, una vez que se presentaron las explicaciones minuciosas de las funciones secretoras y motoras de intestino, los estudiantes ya estn en posicin de reconocer con rapidez de qu modo estas funciones se integran al final como reaccin a la ingestin de una comida.

245

246 / CAP(TULO 15

Funcin e importancia

Los carbohidratos y protenas son macro molculas hidrosolubles de importancia nutricional. Junto con los lpidos, que se tratan en el captulo siguiente, representan las principales fuentes de caloras en la dieta y cada uno aporta bloques especficos para la construccin de molculas necesarias para las actividades fisiolgicas del cuerpo. Los carbohidratos de la dieta son la principal fuente exgena de glucosa, que utilizan las clulas como fuente de energa. Los carbohidratos de relevancia nutricional incluyen grandes polmeros y disacridos consistentes en dos molculas de azcar ilnidas (cuadro 15-1). Las protenas aportan aminocidos, que se acoplan de nueva cuenta en las protenas necesarias para el cuerpo. Aunque el cuerpo puede' sintetizar glucosa nuev.a a partir de diversos sustratos, como se describi antes, el cuerpo no puede sintetizar algunos aminocidos. Estos llamados aminodcidos esenciales se describen con ms detalle en una seccin ulterior de este captulo.

Barreras para la asimilacin de macromolculas hidrosolubles

~~~

Debido a su afinidad por el agua, las protenas y carbohidratos estn "como en casa" en el ambiente acuoso de la luz intestinal. No obstante, ni ellos ni los productos finales hidrosolubles de su digestin pueden cruzar con facilidad las membranas de las clulas epiteliales que recubren el intestino delgado. Adems, los polmeros intactos de la dieta son demasiado grandes para transportarse a las clulas. Por lo tanto, las protenas y los polmeros de carbohidratos se degradan por una serie de reacciones qumicas catalizadas por hidrolasas especficas hasta obtener los monmeros que los forman u oligmeros cortos. La digestin de carbohidratos y protenas ocurre en dos sitios. Primero, las enzimas secretadas hacia el contenido completo de la luz intestinal comienzan el proceso digestivo. Segundo, la siguiente etapa de la digestin tiene la mediacin de las hidrolasas unidas a la membrana que se localizan en la membrana con microvellosidades ("borde en cepillo") de las clulas epiteliales que recubren las puntas de las vellosidades intestinales. El epitelio slo es capaz de

Cuadro 15-1. Carbohidratos importantes en la dieta.


Almidn Amilosa

-- ~~!I~p~~~~ ----------------------Disacc\ridos Sacarosa Lactosa Monosacridos Glucosa Galactosa Fructosa Fibra diettica

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS, PROTErNAS y VITAMINAS... / 247

transportar monosacridos, por lo que incluso los disacridos de la dieta deben digerirse en el borde en cepillo para absorberse. Por otro lado, en relacin con las protenas, el epitelio expresa transportadores que pueden captar pptidos cortos, as como transportadores especficos para aminocidos monomricos. Por consiguiente, los pptidos captados en los enterocitos se someten a una tercera etapa de digestin en el citosol con la mediacin de hidrolasas intracelulares.

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS
Fuentes dietticas de los carbohldratos
Aun en la era de la dieta de Atkins y otras similares, basadas en cantidades muy bajas de carbohidratos, stos representan todava un componente importante de la dieta humana y adquieren importancia particular en poblaciones especficas (cuadro 151). En pases en desarrollo en los que la protena es escasa, los carbohidratos pueden ser la principal fuente calrica. Existen tres formas principales de carbohidratos con relevancia nutricional: almidn, sacarosa y lactosa. La proporcin de caloras obtenidas de cada una vara entre las diversas poblaciones. Por ejemplo, las personas de pases en vas de desarrollo ingieren la mayor proporcin de carbohidratos en forma de almidn, mientras que los lactantes obtienen la mayor parte de las caloras de carbohidratos de la lactosa, que se encuentra en la leche materna. Por Ultimo, las dietas "occidentales" de los pases desarrollados tienden a ser ricas en azcar refinada (p. ej., sacarosa). El almidn es el nombre que se da a una mezcla compleja de polmeros de glucosa que se encuentran en la dieta y provienen de diversas plantas. El almidn se encuentra en cereales, panes y vegetales harinosos, como las papas. Hay dos tipos distintos de polmeros de glucosa en el almidn, lo cual/tiene importancia porque se necesitan enzimas distintas para digerirlos por completo. Cerca de 25% del almidn consiste en amilosa, formada por polmeros simples de glucosa en cadena recta (fig. 15-1). El resto de la porcin nutricional del almidn consiste en amilopectina, que se compone de polmeros ramificados complejos de glucosa (fig. 15- 1). Las fuentes de almidn tambin aportan otros polmeros de carbohidratos, adems de polmeros no carbohidratos, que en conjunto se conocen como fibra diettica. La fibra se caracteriza por el hecho de que sus polmeros constituyentes no pueden degradarse con las hidrolasas luminales, incluidas las secretadas por el pncreas, ni tampoco con las que se expresan en la superficie de los enterocitos. La fibra es crucial para la salud intestinal porque, como no puede digerirse en el intestino delgado, permanece en la luz y proporciona volumen a las heces, retiene lquido y favorece el paso de la materia fecal por el colon. sta es la base de los laxantes conocidos como "formadores de volumen", que agregan fibra a la dieta y pueden usarse para aliviar el estrefiimiento. Tambin explica por qu los que consumen una dieta rica en frutas, verduras y cereales integrales rara vez sufren estos problemas. La fibra tiene una importancia nutricional adicional, ya que aunque no se somete a digestin por las enzimas de los mamferos, puede degradarse por efecto de las hidrolasas de ciertas bacterias del colon. Estas reacciones generan cidos grasos de cadena corta que son fuentes de energa importantes para los colonocitos (este tema se trat en el cap. 6).

248 / CAPiTULO 15

Amilosa

j
0-0 0-0-0
Maltosa Maltotriosa

0--0--0-0 Oligmeros de glucosa

Dextrina Iimitante alfa

Figura 15-1. Estructura de la amilosa y la amilopectina, polrmeros de la glucosa (indicada con drculos). Estas molculas se digieren en forma parcial por accin de la . enzima amilasa los productos se muestran en la parte inferior de la figura.

Digestin luminal de los carbohidratos


DIGESTiN SAUVAL

La digestin de los carbohidratos comienza en cuanto la comida entra a la boca. La saliva contiene una enzima amilasa de 56 kDa, relacionada con la amilasa de SS kDa que se libera en el jugo pancretico. Como su nombre seala, la ami1asa salival puede digerir la amilosa, la cadena recta del almidn. La amilasa salival no es esencial para la digestin normal de los carbohidratos, ya que, como se explic antes, todas las enzimas del jugo pancretico se encuentran en cantidades muy superiores a los requerimientos. Sin embargo, es probable que la enzima salival asuma un papel importante en situaciones especficas. Por ejemplo, en los lactantes existe un retraso del desarrollo en la produccin de enzimas pancreticas, por lo que la enzima salival efecta una funcin proporcionalmente mayor. La amilasa salival tambin es un respaldo notable en los sujetos con insuficiencia pancretica, como los que padecen 6brosis qustica. Tal vez en contra de lo que pudiera pensarse, la amilasa salival es muy sensible al pH cido y, en teora, su actividad debe terminar en cuanto la comida entra al estmago. No obstante, ya se demostr que la actividad de la amilasa puede protegerse si su sustrato ocupa el sitio activo de la enzima. En consecuencia, mientras haya almidn en la luz gstrica, es probable que contine la digestin mediada por

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS, PROTErNAS y VITAMINAS... / 249

la amilasa salival, hasta que la enzima pancretica asuma la tarea. sta es sensible al cido, pero acta en un ambiente en el que los jugos gstricos ya se neutralizaron con las secreciones duodenal, pancretica y biliar de bicarbonato. La sntesis y secrecin de amilasa salival en las clulas serosas de las glndulas salivales se regulan por seales neurohumorales que coinciden con la ingestin de la comida. Un hecho interesante es que, en comn con la isoforma pancretica, la sntesis de la amilasa salival se incrementa con la ingestin de carbohidratos. Por lo tanto, el sustrato controla la disponibilidad del medio para su digestin ..
DIGESnN INTESTINAL

En estado de salud es probable que la mayor parte de la digestin del almidn se realice con la amilasa de 55 kDa que secretan las clulas acinares del pncreas como enzima activa al jugo pancretico (vase cap. 4). La enzima pancretica y la salival actan con rapidez para separar el almidn en una mezcla de productos, segn sea el sustrato: amilasa o amilopectina. Las enzimas amilasa se dirigen contra los enlaces internos a-l,4 de ambas molculas, pero los enlaces terminales y los enlaces 0-1,6 que proporcionan la estructura ramificada de la amilopectina son resistentes (fig. 15-1). Esto significa que aunque la accin de la amilasa es f4pida, ninguno de los productos que genera puede absorberse de inmediato en los entero citos, ya que el epitelio slo puede transportar monosacridos. Por lo tanto, cuando la comida llega a la parte proximal del intestino delgado la digestin del almidn produce una mezcla de maltosa (un dmero de la glucosa), maltotriosa (un trmero de glucosa) y las llamadas dextrinas lirnitantes alfa, que son las estructuras ms simples que pueden derivarse de los puntos ramificantes en la amilopecrlna. La maltosa y la maltotriosa son resistentes a la amilasa porque contienen slo enlaces 0-1,4 terminales, no internos. Aunque la accin de la amilasa es rpida, algunaS fuentes de almidn contienen protenas y fibra que hacen lenta la accin de esta enzima. Esto significa que el awnento de la glucosa sangunea que al final se produce despus de la digestin del almidn tiene una cintica distinta segn sea el alimento en el que est contenido el almidn. Algunos fabricantes de complementos nutricionales intentaron aprovechar esto mediante el aislamiento de los llamados "bloqueadores de almidn"; aseguran que pueden reducir la digestin del almidn mediante la inhibicin de la actividad de la amilasa y, en consecuencia, son auxiliares tiles en la prdida de peso. Sin embargo, el Conocimiento adquirido sobre la fisiologa del sistema digestivo establece que es improbable que sea una medida efectiva por el exceso marcado de enzimas pancreticas y el hecho de que los bloqueadores de almidn son protenas, que se digieren tambin por los mecanismos que se explican ms adelante en este captulo. Adems, cualquier carbohidrato que escape a la asimilacin en el intestino delgado se degrada con rapidez por efecto de las hidrolasas baaerianas en el colon. Aunque esto supone el precio de la produccin de gas y distensin, al final permite recuperar el contenido calrico del almidn.
Digestin de los oligosacridos y disacridos en el borde en cepillo

Los productos de la digestin lwninal del almidn y los disacridos de la dieta se someten luego a la accin de hidrolasas especficas localizadas en el borde en cepillo del enterocito. La digestin en el borde en cepillo es un componente esencial de las vas que conduce a la asimilacin de todos los carbohidratos de la dieta, excepto por la glucosa (lo que explica su inclusin en bebidas energticas y
~

250 / CAPITULO 15
otras similares, ya que puede absorberse en poco tiempo). Es probable que la hidr61isis de los carbohidratos en el borde en cepillo, as como la de otros componentes de la dieta, aumente la eficiencia de la absorci6n de carbohidratos porque los monosacridos generados se producen muy cerca de los transportadores que se requieren luego para su captaci6n. De igual manera, es probable que as se secuestren los monosacridos digeridos para alejarlos de las escasas bacterias que hay en la luz del intestino delgado y cuya proliferaci6n podra estimularse con la disponibilidad de esta fuente de nutrici6n. La hidr6lisis en el borde en cepillo se cataliza por una serie de enzimas sintetizadas en los entero citos y que se diferencian a lo largo del eje cripta-vellosidad. Las enzimas se ttasladan de manera especfica a la membrana apica1 de estas clulas y se fijan a ella mediante un segmento transmembranal sencillo. Las hidrolasas del borde en cepillo tambin estn muy glucosiladas porque se procesan a travs de la va biosinttica. Esto las protege en cierto grado de la prote6lisis catalizada por las proteasas pancreticas presentes en la luz intestinal. Las cadenas polipepddicas sencillas que componen estas hidrolasas pueden modificarse an ms despus de la traducci6n para generar dominios especficos que pueden contener sitios activos distintos cj similares. Por ltimo, todas las hidrolasas para carbohidratos que se han descrito hasta hoy se encuentran en la membrana en la forma de homodmeros. Las actividades enzimticas participantes en la hidr6lisis del borde en cepillo incluyen sacarasa, isomaltasa, glucoamilasa y lactasa (cuyo nombre correcto es hidrolasa de lactasalfloricina por otra actividad enzimtica que expresa esta protena especfica). La actividad de la sacarasa y la isomaltasa est codificada en realidad por una sola cadena polipepddica con dos sitios activos distintos, por 10 que la molcula completa se llama sacarasa-isomaltasa. En general, las hidrolasas del borde en cepillo cooperan para facilitar la digesti6n completa de los carbohidratos dietticos y los productos derivados de la digesti6n luminal. Se ha obtenido informaci6n considerable sobre la estructura y la funci6n de la sacarasa-isomaltasa, 10 cual proporciona un modelo til de los fen6menos reguladores gnicos que acompaan a la diferenciaci6n de los enterocitos desde clulas secretoras en la cripta hasta el fenotipo absorbente que se ve en las puntas de las vellosidades. Esta enzima se expresa en todo el intestino delgado, pero no en el est6mago ni el colon, y existen factores reguladores complejos que controlan su expresi6n, tanto en el eje vertical como en el horizontal del intestino. Los niveles de expresi6n son ms altos en la vellosidad que en la cripta y mayores en la porci6n proximal del intestino que en la distal. Es probable que haya mecanismos reguladores similares que gobiernen la expresi6n de otras hidrolasas del borde en cepillo, no s610 para los carbohidratos, sino tambin para los pptidos, como se explica ms adelante. La proforma sacarasa-isomaltasa se inserta en la membrana plasmtica apical de los enterocitos, donde queda expuesta a la tripsina pancretica, la cual divide la molcula en dos segmentos que luego se sostienen unidos por fuenas no covalentes. La actividad enzimtica de los dos dominios es muy distinta. Por consiguiente, aunque ms adelante se explica que la actividad de la isomaltasa es crucial para la digesti6n de los enlaces a-1,6 de las -dextrinas limitantes alfa, es incapaz de digerir los enlaces a-1 ,2 que vinculan los dos monosacridos de la sacarosa, es decir, glucosa y fructosa.
OUGMEROS DE GLUCOSA Y DEXTRINAS UMITANTES ALFA

La digestin final de los productos de la digesti6n de la amilosa y la amilopectina

implica la acci6n coordinada de varias enzimas del borde en cepillo (fig. 15-2). Las

ASIMILACIN DE CARBOHIDRATOS. PROTE[NAS y VITAMINAS ... / 251

<D

0--0 0--0--0

Maltosa Maltotriosa

Glucoamilasa Sacarasa Isomaltasa

~limitantealfa
1
Glucoamilasa

~+O
Figura 15-2. Hidrolasas del borde en cepillo encargadas de la digestin secuencial de los productos de la digestin luminal del almidn. Los monmeros de glucosa estn indicados con drculos. El panel 1 presenta la digestin de los oligmeros lineales de la glucosa; el panel 2 muestra los pasos finales de la digestin de dextrinas Iimitantes alfa.

1,somaltaSB

0--0--0
O

Glucoamilasa Sacarasa Isomaltasa

actividades glucoamilasa, sacarasa e isomaltasa son capaces de digerir los enlaces contenidos en los olig6meros lineales de cadena corta (dos a nueve unidades de azcar) de glucosa que incluyen a la maltosa y la maltotriosa. Se desconoce la contribuci6n rdativa de cada enzima a la digesti6n de estos sustratos. Sin embargo, la isomaltasa es crucial para la cligesti6n completa dd almid6n, ya que es la nica de las actividades enzimticas listadas con capacidad para dividir no s610 los enlaces a-I,4 de los olig6meros lineales de glucosa, sino tambin los enlaces a-I,6 de las dextrinas limitantes alfa. No obstante, la glucosa liberada por la hidr6lisis de cualquiera de estos sustratos en d borde en cepillo utiliza un mecanismo comn para ingresar al citosol dd enterocito. La captaci6n tiene la mediaci6n de SGLT-I, un cotraDsportador de sodio-glucosa ya mencionado en d captulo 5. Este corransportador aprovecha la baja concentraci6n intracelular de sodio establecida por la Na,K-ATP-asa basolateral para acumular glucosa en d citosol contra un gradiente de concentraci6n (esto es, transporte activo). Ms addante se explican mejor las caractersticas moleculares de SGLT-I y su regulaci6n.
SACAROSA

La sacarosa, o azcar de mesa, es un carbohidrato importante en muchas dietas occidentales y no requiere digesti6n luminal porque es un disacrido simple formado por glucosa y fructosa. Se digiere s610 en d borde en cepillo por la enzima sacarasa,

252 / CAPiTULO 15

<D
Sacarasa Isomaltasa Membrana del borde en cepillo GLUT5

Citosol Glucosa

Fructosa
.

~Lactosa

<ID

L-~o
Na+
SGLT-1

Citosol

o Glucosa
Galactosa

Figura 7S-3. Digestin y asimilacin en el borde en cepillo de los disacridos sacarosa (panel 1) y lactosa (panel 2). SGLT-1, cotransportador 1 de sodio-glucosa.

con lo que se liberan los monosacridos respectivos (fig. 15-3). Como se nelic6 antes, la sacarasa representa un sitio activo para la hidrolasa bifuncional sacarasaiso mal tasa. La expresin de sacarasa-isomaltasa casi siempre es mucho mayor a los requerimientos ae esta enzima, por 10 menos en poblaciones occidentales que intensifican la presencia de sacarosa en la dieta. Esto significa que el paso limitante de la velocidad para la asimilacin de la sacarosa no es la hidrlisis, sino la captacin de los productos liberados a travs de la membrana apical del enterocito. Esto es aplicable sobre todo a la fructosa, que no entra al citosol mediante el transportador SG LT-l que emplea la glucosa, sino por una va de difusin facilitada independiente del sodio conocida como GLUT5.
LACTOSA

La lactosa es un nutrimento imponante en las personas que consumen grandes


cantidades de leche, por lo que es de esperar que su asimilacin sea esencial en los lactantes. La lactosa es un disacrido formado por glucosa y galactosa y es una fuente energtica para el lactante en desarrollo que puede digerir y absorber con facilidad. La lactosa se degrada en el borde en cepillo por accin de la lactasa, una enzima que

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 253

contiene dos sitios activos idnticos dentro de una sola cadena polipeptdica. Ambos productos de la hidrlisis son sustratos para SGLT-1, por lo que pueden acumularse contra un gradiente de concentracin (fig. 15-3). La asimilacin de la lactosa se limita de dos formas importantes. Primero se observa un declive normal de la expresin de la lactasa, lo que significa que los niveles de esta enzima pueden ser insuficientes en la edad adulta para hidrolizar todo el sustrato que se presenta. Por consiguiente, en contraste con la asimilacin de la sacarosa, es la hidrlisis de la lactosa y no el transpone de los productos de esta reaccin lo que limita la velocidad de la asimilacin del disacrido. En segundo trmino, la actividad de la lactasa se inhibe por la accin de la glucosa en un proceso que se conoce como "inhibicin del producto final". Si los niveles de glucosa se elevan cerca de la enzima, se inhibe an ms la degradacin de la lactosa. Es probable que estos factores contribuyan a la prevalencia relativamente alta de un trastorno conocido como "intolerancia a la lactosa', que se describe ms adelante.
FRUCTOSA La fructosa como monosacrido (al contrario de su presencia en la sacarosa) no es un constituyente de la mayor parte de las dietas. Sin embargo, se trata en esta seccin por su inclusin en los llamados dulces "sin azcar" preparados para diabticos que se endulzan sobre todo con este monosacrido. Estos dulces no carecen de caloras, ni siquiera son bajos en caloras, pero son tiles porque evitan el aumento rpido de la glucosa plasmtica que ocurre cuando se ingieren dulces con sacarosa o glucosa. Pese a ello, es probable que la ingestin de grandes cantidades de estos dulces rebase la capacidad limitada de GLUT5 en la membrana de borde en cepillo, lo que significa que la fructosa no absorbida contina en el intestino grueso, y las enzimas bacterianas actan sobre ella. Los sntomas que aparecen en este caso son comparables a los que se observan cuando una persona intolerante a la lactosa consume productos lcteos.

Vas de captacin de monosacridos


Los pasos finales en la asimilacin de carbohidratos incluyen las vas especficas de transpone de membrana que permiten la captacin de estas molculas hidrofilicas a travs de la membrana apical del enterocito, adems de mediar su transferencia fuera del enterocito a travs de la membrana basolateral y de ah a la circulacin ponal. Ya se describieron dos de estos transportadores, SGLT-1 y GLUT5. El primero tiene mayor importancia porque fue la primera protena de transpone de los mamferos que clon Ernest Wright en la UeLA. La sintetizan los enterocitos de las vellosidades, pero no los de las criptas, tal va como resultado de mecanismos reguladores de la transcripcin paralelos a los que intervienen en el establecimiento de la expresin de la actividad hidrolasa en el borde en cepillo. Existe en la membrana como homotetrmero, lo cual parece importante para su funcin. La protena media la transferencia ordenada del sodio y la glucosa a travs de la membrana. El sodio se une primero con un sitio extracelular del transportador, seguido de la glucosa, la cual desencadena un cambio en la conformacin de la protena (fig. 15-4). sta transfiere estos sustratos a la cara citoplsmica de la membrana, donde primero la glucosa y luego el sodio pueden disociarse y quedar en el citosol. Hay evidencia reciente que sugiere que el ciclo de transpone de esta protena tambin transfiere cantidades considerables de molculas de agua junto con el sodio y la glucosa, como se explica con ms detalle en el captulo 5.

254 / CAP(TULO 15

Figura 15-4. Cambios de la conformacin en el homotetrmero cotransportador 1


de sodio-glucosa (SGLT-1) que permite el traslado de sodio (se muestra como una carga positiva) y la glucosa a travs de la membrana plasmtica apical de los enterocitos. (Tomado de Wright et al. Molecular genetics of glucose transport.) C/in Invest. 1991 ;88:1435.)

Los transportadores de la fiunilia GLUT tambin tienen funciones importantes en la asimilacin de los carbohidratos. La porcin de glucosa absorbida que no se requiere para satisfacer necesidades energticas inmediatas del enterocito sale de la clula a travs de la membrana basolateral por una va de difusin facilitada conocida como GLUT2. sta es independiente de sodio, por lo que el movimiento de glucosa mediante este transportador depende s610 de las concentraciones relativas del azcar dentro y fuera de la clula. Este transportador tambin se expresa en muchos otros tipos celulares del cuerpo, donde participa en la captaci6n de glucosa. Una molcula relacionada, GLUT5, realiza la captaci6n en el borde en cepillo de la fructosa proveniente de la hidr6lisis de la sacarosa (fig. 15-3). GLUT5 tambin se encuentra en la membrana basolateral, por lo que puede mediar la cransferenqa de fructosa a la sangre, aunque hay evidencia de que la fructosa es adems sustrato para GLUT2.

Regulacin de la asimilacin de carbohidratos


CONG~NITA

En los seres humanos, la maquinaria para la digesti6n y absorcin de los carbohidratos en el borde en cepillo est lista antes del nacimiento, aunque no siempre sucede as en otras especies, en las que ciertas hidrolasas y transportadores no se expresan sino hasta el momento del destete. Sin embargo, incluso en los humanos la capacidad para la digestin luminal de carbohidratos est regulada en el perodo posnatal. La expresin de la amilasa pancretica es baja en lactantes menores de un

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTEfNAS y VITAMINAS... / 255 afio de edad y se induce en forma gradual conforme se agrega almidn a la dieta. Por el contrario, los niveles de lactasa en el borde en cepillo disminuyen despus del destete. No obstante, es probable que estas dos respuestas no reflejen una regulacin congnita estricta, sino las respuestas de adaptacin adecuadas a la aparicin o desaparicin de los sustratos relevantes en la dieta normal.
DIETtnCA

En realidad, se sabe que los diversos componentes de los sistemas corporales participantes en la asimilacin de carbohidratos estn regulados por la dieta, sea en el corto o el largo plazo. A corto plazo, las hidrolasas del borde en cepillo de la superficie de los entero citos se degradan al final de la comida, cuando la protena diettica ya no est disponible para competir por la actividad de las proteasas pancreticas. Luego, el enterocito sintetiza de nueva cuenta estas enzimas para alistar al epitelio a fin de regular los carbohidratos de la siguiente comida. Este ciclo de degradacin y nueva sntesis no es especfico de las enzimas participantes en la digestin de los carbohidratos, sino que afecta a todo el conjunto de protenas del borde en cepillo para la asimilacin de nutrimentos. Por otra parte, en un plazo ms prolongado, si los carbohidratos se suspenden de manera especfica de la dieta, existe un declive gradual de la expresin de las hidrolasas y transportadores que participan en la asimilacin de esta clase de nutrimentos y tal vez tambin en la expresin de la amilasa. A su vez, todos estos componentes se incrementan cuando los carbohidratos regresan a la dieta. Estos cambios a largo plazo son especficos para la eliminacin de nutrimentos de la dieta. Por ejemplo, si se conserva una protena no hay un efecto correspondiente en las peptidasas del borde en cepillo, lo que sugiere que la regulacin por transcripcin de la maquinaria digestiva puede responder de manera especfica a la disponibilidad de una clase individual de nutrimentos. Tambin hay influencias hormonales en la expresin de las hidrolasas y tranSportadores del borde en cepillo que equiparan la capacidad de asimilacin de carbohidratos con las necesidades del cuerpo. En particular, la insulina suprime al parecer los niveles de estas molculas, lo que significa que la asimilacin de glucosa puede intensificarse en caso de diabetes tipo 1. Esto tiene implicaciones clnicas para el control de la glucosa sangunea, ya que es posible una respuesta exagerada a la ingestin de glucosa.

ASIMILACiN DE PROTEfNAS
Comparacin con la asimilacin de carbohidratos
A continuacin se describen las vas y mecanismos que intervienen en la asimilacin de protenas. Como ambos tipos de nutrimentos son macro molculas hidrosolubles, la digestin y absorcin de protenas y carbohidratos comparten caractersticas comunes, incluido un papel en la digestin luminal y en el borde en cepillo, as como la presencia"de transportadores especficos en las membranas apicales de los enterocitos que captan los productos de estas reacciones digestivas. Sin embargo, tambin existen diferencias de consideracin. Primero, hay 20 aminocidos naturales, en comparacin con tres monosacridos con importancia nutricional, lo cual significa que las protenas representan un conjunto mucho ms diverso de sustratos requieren un espectro ms amplio de peptidasas y transportadores para mediar su digestin y captacin. Segundo, el intestino es capaz de transportar no slo aminocidos sencillos, sino tambin oligmero~ eortos, entre ellos dipptidos, tripptidos y tal vez incluso tetrapptidos. En

256 / CAPrrULO 15

verdad, algunos aminocidos se absorben con mucha mayor eficiencia en forma de pptidos, no tanto en la de molculas aisladas. Por ltimo, la existencia del transporte peptdico en el intestino implica que al final estas molculas deben digerirse hasta sus aminocidos constituyentes a fin de que sean tiles para los tejidos corporales. Esta etapa final de la digestin de protenas ocurre en el citosol del enterocito.
AMINOAoDOS ESENCIAW

Otro concepto importante cuando se considera la asimilacin de protenas es la del aminocido esencial. Aunque el cuerpo (sobre todo el hgado) tiene mecanismos bastante ingeniosos para convertir un aminocido en otro, siete de los aminocidos naturales no pueden"sintetizarse de novo, por lo que deben obtenerse de la dieta y absorberse como el aminocido mismo o en un pptido (fig. 15-5). Las protenas de origen animal se consideran "completas", es decir, que contienen todos los aminocidos esenciales. Sin embargo, las protenas de fuentes vegetales son "incompletas", lo que significa que carecen de uno o ms de los aminocidos esenciales. Esto tiene implicaciones nutricionales para los que eligen llevar una dieta v~getariana, sobre todo una vegetariana estricta en la que no slo no se incluyen carnes ni pescado, sino tampoco productos lcteos ni protena animal alguna. El problema de las protenas incompletas puede resolverse sin consumir protenas de origen animal si se combinan con cuidado las distintas protenas vegetales con conjuntos complementarios de aminocidos esenciales (p. ej., arroz y frijoles).

Protelisis luminal
Al igual que los carbohidratos, las protenas de la dieta primero se someten a una serie de fenmenos digestivos luminales. stos pueden dividirse en fenmenos que ocurren en el estmago o el intestino delgado y tienen la mediacin de enzimas distintas con propiedades que las vuelven activas en estos dos ambientes distintivos.
GASTRICA

La digestin de las protenas dietticas comienza en el estmago; las enzimas proteolticas de la saliva no tienen importancia nutricional. Como se explic en el captulo 3, las cl~as principales de las glndulas gstricas sintetizan y almacenan

I
I

Aminocidos

I
I
Bsicos

I
I
Gly,Ala

Neutros

I
1
Aromticos

Arg ILys 1.1 His I

cidos

Glu,Gln Asp,Asn

I
Hidroxilo Azufre

I
Cys IMetl
Imlno

Allftlcos

Tyr IPhel,ITry I

Ser IThrl

1 Val 1,1 Leul,lJ!!]

Pro Hydroxypro

Figura 15-5. Aminocidos naturales organizados con base en sus propiedades


fisicoqufmicas. Los residuos en recuadros son aminocidos esenciales que los seres humanos deben obtener de la dieta.

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTEfNAS y VITAMINAS... / 257

pepsingenos, precursores inactivos de las pepsinas, un grupo de enzimas proteolticas relacionadas muy adecuadas para actuar en el estmago. Con un pH bajo se produce una separacin auto cataltica de un pptido N-terminal del pepsingeno, con lo que se obtiene la forma activa. Las pepsinas dividen en forma preferente las protenas de la dieta en el plano de aminocidos neutros, sobre todo los que tienen cadenas laterales alifticas o aromticas grandes. Las pepsinas tambin son sensibles al pH del ambiente y se desactivan cuando el pH es mayor de 4.5. Esto significa que las pepsinas gstricas se desactivan una vez que entran al intestino delgado por el bicarbonato proveniente del epitelio duodenal, los conductos pancreticos y el sistema biliar. Esta desactivacin puede ser importante para prevenir la digestin del epitelio mismo por accin de la pepsina, que es una proteasa bastante "agresiva". Por la especificidad relativamente limitada de las pepsinas, la protelisis gstrica causa digestin muy incompleta y slo libera unos cuantos aminocidos; casi todos los productos son pptidos grandes e inabsorbibles. Como ocurre con otros aspectos del sistema digestivo que son redundantes o se expresan en exceso, la protelisis gstrica no parece ser esencial para la asimilacin normal de protena. En realidad, la eficiencia de la asimilacin de protenas no se reduce en forma notoria por la reduccin quirrgica del estmago que se practica para la obesidad mrbida, en ausencia de otra enfermedad. En reaidad, cuando esta operacin tiene xito para reducir el peso corporal, es probable que se deba slo a que obliga al paciente a ingerir comidas pequefias (porque el estmago pierde su funcin de reservorio) y no a la prdida de la capacidad total para digerir y absorber nutrimentos.
INTESTINAL

Por otro lado, la protelisis principal ocurre en la luz del intestino delgado. ste es un proceso muy ordenado que median dos familias de proteasas pancreticas, cuya secrecin se explica en el captulo 4. Las endopeptidasas separan los enlaces amida internos de protenas y pptidos. Las ectopeptidasas separan el aminocido terminal. Todas las ectopeptidasas que secreta el pncreas son carboxipeptidasas, esto es, dividen el aminocido situado en el extremo C de los pptidos provenientes de la dieta. Sin embargo, a pesar de su diversa especificidad, las peptidasas pancreticas tienen una caracterstica comn relevante, todas se almacenan en las clulas acinares del pncreas como precursores inactivos, lo cual es importante para prevenir la autodigestin del pncreas en estado de salud. . Entonces, de qu manera estas enzimas inactivas se convierten en las formas activas slo cuando estn en el sitio correcto (la luz del intestino delgado)? La respuesta radica en una enzima proteoltica ms que se expresa en la membrana apical de las clulas epiteliales del intestino, la denominada enterocinasa. Cuando el jugo pancretico llega al intestino, entra en contacto con la enterocinasa, cuya funcin especfica es dividir el hexapptido N-terminal del precursor de la tripsina, el tripsingeno, con lo que se obtiene la forma activa de la enzima. A su vez, la tripsina activa ms molculas de tripsina as como otras peptidasas pancreticas inactivas, slo cuando estn en la luz intestinal (fig. 15-6). La figura 15-7 presenta un diagrama de las vas de protelisis luminal' Los grandes pptidos derivados de la protelisis gstrica se dividen en forma secuencial en la luz del intestino delgado por accin de las endoproteasas que cortan en la parte intermedia de las cadenas pepddicas (tripsina, quimotripsina y elastasa). Estas reacciones

258 / CAPfTULO 15
~

_ _ _ _ _~_ _ _ _ _ Jugo pancretico

r--fripsingeno Tripsina _ _-< Tripslngeno Quimotripsingeno Proelastasa ----< Procarboxipeptidasa A

~
-

\...-J

Tripsina >-_ _

-.i.... QUimotri;Sina
~
Elastasa

~ Carboxi~

Procarboxlpeptidasa B -

peptidasa A Carboxipeptidasa B Epitelio

LUZ

Figura 15-6. Mecanismo para evitar la activacin de proteasas pancreticas hasta que se hallan en la luz duodenal. El tripsingeno se separa por efecto de la enzima enterocinasa, que se expresa en la membrana apical de las clulas epiteliales del duodeno (simbolizadas con la tijera). De esta manera se libera la tripsina y puede activar a todas las dems proteasas pancreticas.

producen pptidos ms conos con aminocidos neutros o bsicos en su extremo C, sobre los cuales pueden actuar las carboxipeptidasas A o B, respectivamente. Por lo tanto, los productos de la prote61isis en la luz intestinal consisten en aminocidos

Pptido con ~arbOXiPePtidasa A aminocido (AA) neutro en el extremo C

D-O-O-D
~ ISer!
Pptidos cortos AA libres neutros y bsicos

Pptidos grandes

Tripsina

~
Pptido con AA bsico en el extremo C

Carboxipeptidasa B

Figura 15-7. Digestin luminal de pptidos resultante de la protelisis parcial en el estmago. Los residuos de aminocidos individuales se muestran como cuadros.

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bsicos o neutros libres, as como pptidos cortos que no pueden dividirse ms por la falta de un aminocido apropiado en su extremo C. Cerca de 60 a 70% de la protena de la dieta se halla en forma de oligopptidos pequeos despus de la hidrlisis luminal; el resto se encuentra en forma de aminocidos.

Hidrlisis en el borde en cepillo


Al igual que en la asimilacin de los carbohidratos, la degradacin de las protenas en la luz es incompleta y debe someterse a un proceso de hidrlisis en el borde en cepillo. Sin embargo, por la diversidad de los sustratos posibles, se requiere una cantidad mucho mayor de hidrolasas en el borde en cepillo. Estas enzimas unidas a la membrana son endopeptidasas y ectopeptidasas y se expresan en los enterocitos de las vellosidades, no en los de las criptas. La actividad de estas enzimas produce aminocidos libres cerca de la membrana apical del enterocito, aunque algunos pptidos permanecen relativamente resistentes a la hidrlisis y se captan en su forma no hidrolizada.

Mecanismos de captacin para oligopptidos y aminocidos La siguiente etapa en la asimilacin de protenas implica la captacin de los productos de la digestin al enterocito. La diversidad de sustratos potenciales derivados de
las protenas dietticas requiere un conjunto diverso de transportadores de membrana para mediar su absorcin.
TRANSPORTADORES PEPTfOICOS

Tal vez el aspecto ms fuscinante de la asimilacin de las protenas sea su dependencia, en parte, de un transponador peptdico notable llamado PEPTl (por transportador peptdico 1) (fig. 15-8). Esta protena se expresa en la membrana apica1 de los enterocitos y media la captacin unida a protones de una gran variedad de dipptidos, tripptidos

-----,0;:;...",..-_

Na+

3Na+

---::;o.a....;;:.-..

Digestin en citosol

D-O-~""""""---

do

D-DO
Dipptidos, tripptidos

Figura 15-8. Disposicin de pptidos cortos en las clulas epiteliales intestinales. El transportador peptdico 1 (PEPT1) permite la absorcin de los pptidos junto con un protn que aporta un intercambiador apical de sodio-hidrgeno (NHE).los pptidos absorbidos se digieren mediante proteasas citoslicas y cualquier aminocido que rebase las necesidades de la clula epitelial se transporta a la sangre por una serie de protenas de transporte basolaterales.

260 / CAPITuLO 15

y quiz incluso tetrapptidos. Lo que hace del PEPTI una protena transportadora tan intrigante es su especificidad de sustrato extremadamente amplia y se adapta a pptidos de varios tamaflos y cargas. Esto representa una diferencia considerable de otros transportadores de membrana que tienen una especificidad de sustrato limitada. Adems, la estequiometra de la unin con protones puede cambiar segn sea la carga neta del pptido que se transporta. Por otro lado, el transporte es estereoespedfico: el transporte de pptidos formados por O-aminocidos es insignificante. Los fisilogos que estudian el transporte an estn desconcertados acerca de 10 que hace posible la amplia especificidad del PEPTI. Tal vez el transportador reconozca slo una porcin del sustrato peptdico o bien el saco de unin para el sustrato es deformable de alguna manera. En cualquier caso, la actividad de este transportador tiene importancia nutricional porque media la captacin de los pptidos resistentes a la hidrlisis en el borde en cepillo y, por 10 tanto, aumenta la eficiencia de la asimilacin de protena del intestino. En verdad, ciertos aminocidos se absorben de manera mucho ms eficiente en forma de pptidos respecto de cuando se presentan como molculas individuales, sobre todo la glicina y la prolina. El PEPTI tambin tiene relevancia para el tratamiento farmacolgico porque algunos medicamentos poseen estructuras que se parecen a esos pptidos (peptidomimticos) y son sustratos para el transportador. Esto se aplica a varios antibiticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y anlogos de nuclesidos unidos con aminocidos que se emplean en el tratamiento de la infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana. La capacidad de captacin del PEPTI es una propiedad que puede explotarse para mejorar la captacin de un frmaco determinado mediante la va oral. De igual manera, un transportador relacionado con PEPTI (PEPT2), que se expresa en las clulas epiteliales de los tbulos proximales renales, puede recuperar pptidos y frmacos peptidomimticos filtrados a la orina.
TRANSPORTADORES DE AMINOAclDOS

A pesar de la importancia de la captacin de pptidos en el intestino, muchos aminocidos se absorben sobre todo en su forma molecular. En algn momento, la fisiologa del transporte de los aminocidos en el intestino fue un tema complejo por la diversidad de transportadores que se haban definido slo en forma funcional, adems de cierta superposicin en la especificidad. De modo adicional, algunos transportadores de aminocidos son dependientes de sodio, como el SGLT-I que se consider antes para la captacin de glucosa, adems del transportador de cidos biliares dependientes de sodio que recupera estas molculas en la porcin distal del leon. Otros, similares al PEPTI, pueden transportar aminocidos especficos junto con uno o ms protones. Por ltimo, algunos transportadores de aminocidos tienen propiedades claras que los clasifican como vas de difusin facilitada o incluso canales. En fechas recientes se aclar un poco este campo por la clonacin molecular de una gran cantidad de protenas transportadoras intestinales de aminocidos y por su organizacin en familias. Ahora se sabe que hay mltiples sistemas transportadores para aminocidos neutros, catinicos y aninicos y cada sistema es distinto, pero con especificidad superpuesta. La discusin detallada de tQdos estos transportadores escapa al alcance de este texto de introduccin a la fisiologa. Sin embargo, est claro que su actividad contribuye a la nutricin, como se manifiesta en ciertos estados patolgicos secundarios a mutaciones en transportadores de aminocidos particulares, como se explica despus con mayor detalle.

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTEfNAS y VITAMINAS... / 261

Protelisis en el citosol

En apariencia, los pptidos absorbidos al citosol del enterocito se degradan an ms antes de pasar a la circulacin portal. Una parte de los aminocidos liberados, as como los captados en su forma molecular, tambin pueden utilizarse en el sitio mismo para cubrir las necesidades de sntesis proteica del enterocito. La degradacin pepddica tiene la mediacin de una serie de peptidasas citos61icas que separan los aminocidos del extremo N de estas molculas, como las aminodipeptidasas y las aminotripeptidasas. Ya se ha identificado tambin una propeptidasa citoslica en las clulas epiteliales intestinales que hidroliza las protenas absorbidas que contienen prolina. Hay que recordar que los pptidos que contienen prolina (y glicina) son relativamente resistentes a la hidrlisis luminal o la del borde en cepillo, por lo que estos aminocidos se captan sobre todo en forma de pptidos.

Regulacin de la asimilacin de protenas


Muchos de los factores que regulan la asimilacin de los carbohidratos tienen efectos anlogos en la asimilacin de las protenas. Por ejemplo, las hidrolasas del borde en cepillo, los transportadores pepddicos y los transportadores de aminocidos pueden degradarse por las enzimas proteolticas que permanecen en la luz intestinal despus de digerirse la protena diettica; estas molculas se sintetizan de nueva cuenta despus en el enterocito para intervenir en la digestin y absorcin de la siguiente comida. De igual manera, las protenas de membrana participantes en la asimilacin de protenas se expresan en gradientes desde la parte proximal a la distal y desde la cripta hasta la vellosidad. Quiz por la diversidad de las molculas necesarias para la asimilacin de protenas, no se conocen tantos detalles sobre la forma en que se establecen estos gradientes, tal y como se conocen para la regulacin de las hidrolasas y transportadores para carbohidratos. Sin embargo, es probable que se apliquen los mismos principios.

ASIMILACiN DE VITAMINAS HIDROSOLUBLES Las vitaminas son molculas que no pueden sintetizarse en el cuerpo, pero
son esenciales para el metabolismo normal. Muchas actan como cofactores para reacciones bioqumicas especficas o tienen otras funciones cruciales en el cuerpo. Como los aminocidos no esenciales, la mayor parte de las vitaminas debe obtenerse de la dieta y las deficiencias causan enfermedad. En esta seccin se considera la captacin de dos vitaminas hidrosolubles clave, ya que este proceso es anlogo para la asimilacin de los productos finales de la digestin de los carbohidratos y protenas. Las vitaminas liposolubles se tratan en el captulo siguiente. No obstante, el alcance de este libro no permite considerar todas las vitaminas con detalle y, en realidad, no se comprenden las bases moleculares para la captacin de muchas de estas molculas.

Vitamina e La vitamina C (cido ascrbico) acta como antioxidante en el cuerpo, adems


de participar en varias reacciones de hidroxilacin. Se obtiene de diversas fuentes dietticas, incluidas frutas ctricas y varias verduras. Como tiene un pKa de 4.2, en el pH de la luz intestinal se encuentra en su forma ionizada, por lo que su difusin

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pasiva a travs del epitelio es insignificante. En consecuencia, existen mecanismos de transporte en las especies incapaces de sintetizar este compuesto (en particular primates y conejillos de Indias) para asegurar su asimilacin. La captacin de la vitamina se localiza sobre todo en el leon: el transporte en la parte proximal del intestino delgado es mucho menos activo y no se cree que haya transporte alguno en el estmago o el ciego. Una serie de estudios realizados en los ltimos 30 afios revel que el cido asc6rbico se transporta a travs de las membranas de los enterocitos mediante una familia de cotransportadores acoplados con el sodio conocida como SVCTl y SVCT2. Estos transportadores son estereoespecficos y transportan vitamina junto con dos iones de sodio, por lo que permiten la captacin de un soluto electrognico. Ambas protenas tienen 12 segmentos transmembranales, adems de sitios para glucosilacin y fosforilacin por efecto de diversas cinasas intracelulares, lo que sugiere la probabilidad de que la actividad del transportador se halle bajo el control de sefiales intracelulares. La captacin de la vitamina ~bin est regulada por los niveles de este compuesto en el cuerpo. Por consiguiente, la complementacin con esta vitamina, ya sea oral o por inyeccin, produce un descenso de la capacidad intestinal para transportarla. Este hallazgo supone que, a diferencia de la captacin de nutrimentos, el intestino tiene una capacidad para permitir la "homeostasis de vitaminas" que mantiene las cifras corporales totales de vitaminas en un nivel relativamente estable, aunque este concepto no se ha evaluado por completo y hasta ahora se desconocen los mecanismos subyacentes.

Vitamina 8 12 (cobalamina)
Otra vitamina hidrosoluble que debe describirse es la vitamina B12, que utilizan todas las clulas como coenzima en varias reacciones metablicas. A dife rencia de la vitamina C, cuya captacin tiene lugar a travs de un mecanismo simple acoplado con el sodio, la captacin de la cobalamina es ms compleja y requiere la participacin de un factor de unin especfico secretado por las clulas parietales del estmago, el factor intrnseco. En el captulo 3 se mencion que la secrecin del factor intrnseco se activa en el estmago por las mismas sefiales neurohumorales que inducen la secrecin de cido gstrico coincidente con la ingestin de alimentos. Por lo tanto, el factor intrnseco se torna disponible en la luz gstrica, donde se une con la cobalamina de la dieta y ms tarde permite la captacin de esta vitamina. En forma semejante, la cobalamina de la circulacin est unida con una protena separada, la transcobalamina II (Te I1) plasmtica. Existen receptores especficos para mediar la endocitosis de la cobalamina unida con cada una de estas protenas portadoras, aunque es probable que tambin haya cierto grado de transporte de cobalamina como molcula libre (por difusin) si se administran dosis orales lo bastante grandes. Esto se explota en nmos con defectos en el transporte de cobalamina para evitar las complicaciones de la deficiencia de esta vitamina (vase ms adelante). Por supuesto que en este libro se describen sobre todo los procesos que median la captacin de cobalamina desde la luz intestinal (fig. 15-9). En la luz gstrica, la cobalamina 'se libera de su unin con protenas dietticas 'Y se une al principio con la protena de unin R (tambin conocida como haptocorrina), con lo que se forma un complejo estable en el pH cido propio de este sitio. Es probable que la protena de unin R provenga sobre todo de las glndulas salivales. Por otra parte, el factor intrnseco es una glucoprotena con una masa molecular aproximada de 50 kDa y

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 263

Degradacin proteolftica de protefna R Cblliberada despus de la degradacin de protena R

Enterocito leal con receptor para complejo FI-Cbl

Figura 75-9. Secuencia de pasos para la absorcin intestinal de vitamina B12 (cobalamina, ebl). En el estmago, la cobalamina se une con la protena Rsalival y el factor intrnseco (FI) secretado por las clulas parietales. La degradacin proteoUtica de la protena Ren la luz intestinal produce un complejo slo con coba lamina y factor intrnseco, que luego se une con un receptor espedfico situado en la membrana apical de las clulas epiteliales que recubren el neon terminal. (Tomado de Halsted, eH y Lonnerdal BL. Vitamin and mineral absorption. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L,Owyang e, Powell OW (eds). Textbook ofGastroenterology.4th ed. Philadelphia: Uppincott Williams and Wilkins; 2003.)

un sitio de unin con gran afinidad por la cobalamina. Sin embargo, el factor intrnseco no puede unirse con la cobalamina en un pH bajo, sino que une al complejo cobalamina-protena de unin R en el duodeno, donde la protena R se degrada por accin de las proteasas pancreticas y la cobalamina se transfiere al factor intrnseco en el pH ms elevado que se alcanza conforme se neutralizan las secreciones gstricas. El extremo N del factor intrnseco tambin contiene una secuencia de unin que reconoce un receptor apical para esta molcula que se expresa en los enterocitos y se conoce como receptor para factor intrnseco-cobalamina (IFCR). El receptor para factor intrnseco-cobalamina se expresa en la parte distal del intestino delgado (sobre todo el leon terminal), as como en unos cuantos sitios epiteliales ms, incluido el rin. Cuando el complejo del factor intrnseco y cobalamina se une con IFCR, se interiorizan el receptor ms el ligando y luego se dirigen a una va vesicular para

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clasificacin y trfico. El factor intrnseco se degrada y la cobalamina liberada se une con TC 11, producida en el enterocito. Este nuevo complejo se traslada a la membrana basolateral y se libera sin modificacin a la circulacin mediante fenmenos de fusin vesicular. A su vez, la cobalamina unida con TC 11 puede captarse con el receptor especfico para este complejo que se expresa en todo el cuerpo, incluida la membrana basolateral de los enterocitos, donde media la captacin de la cobalamina necesaria para la funcin normal de estas clulas.

FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS


Aunque la mayor parte de los componentes necesarios para la asimilacin ~ de carbohidratos, protenas y vitaminas hidrosolubles se encuentra en canti dades excesivas, hay condiciones especficas en los que puede haber defectos en la captacin, lo cual provoca enfermedades. La asimilacin anormal puede ser . consecuencia de las deficiencias en la hidrlisis o el transporte, o ambos, como se resume en extenso ms adelante.

Malabsorcin La malabsorcin de carbohidratos o protenas se refiere a trastornos en los que estos


componentes de la dieta no se asimilan del todo durante su paso por el intestino delgado. Por razones que se explican en el captulo siguiente, en general es menos probable que ocurra la malabsorcin de estas sustancias que la de los lpidos. Pese a ello, la malabsorcin de sustratos especficos puede ser muy frecuente, sobre todo en el caso de la intolerancia a la lactosa que ya se mencion. Otros sndromes de malabsorcin son trastornos raros, pero es importante conocerlos por la manera en que han favorecido la comprensin de las bases moleculares del transporte de carbohidratos o protenas en el intestino.
INTOLERANCIA A LA LACTOSA

La deficiencia en la capacidad para asimilar la lactosa de la dieta es un trastorno fre-

cuente, sobre todo en grupos tnicos especficos como los afroestadounidenses y los asiticos, que por tradicin no hacen nfasis en la leche como componente de la dieta del adulto. La intolerancia a la lactosa surge por el descenso normal de los niveles de la hidrolasa lactasa-floricina que ocurre despus del destete; esto sucede en mayor medida en algunas personas que en otras. En individuos susceptibles, la ingestin de lactosa en productos lcteos rebasa la capacidad de la hidrolasa lactasa-floricina del borde en cepillo para digerir este disacrido, lo que deja el material no digerido en la luz del intestino delgado y luego llega al colon. En este ltimo, las bacterias comensales degradan la lactosa como fuente energtica; en este proceso se producen hidrgeno y dixido de carbono, lo que propicia los sntomas de dolor abdominal y distensin. En consecuencia, la produccin tarda de hidrgeno (o CO2 marcado) en el aliento despus de la ingestin de lactosa puede usarse como prueba de la intolerancia a la lactosa. Los pacientes con intolerancia a la lactosa que desean consumir productos lcteos pueden hacerlo sin molestias si toman complementos orales de una enzima lactasa obtenida de bacterias, disponible sin prescripcin mdica con varios nombres comerciales. Esta lactasa complementaria es resistente a la degradacin por el cido gstrico, por lo que est disponible en la luz del intestino delgado para separar la lactosa de la dieta en sus monosacridos constituyentes que pueden absorberse en el intestino delgado.

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS, PROTE[NAS y VITAMINAS... / 265


CRECMIENTO BACTERIANO EXCESIVO

Ya se mencion el concepto de crecimiento bacteriano excesivo del intestino delgado en el captulo 6. A manera de breve reiteracin, un aumento de la cantidad de bacterias en el intestino delgado, por lo general por estasis u obstruccin, puede tener varias consecuencias para la asimilacin de los nutrimentos hidrosolubles. Primero, las bacterias fermentan pronto los carbohidratos, lo que produce distensin y clicos abdominales. Esto puede aprovecharse para el diagnstico, ya que la administracin oral de un disacrido que no puede degradarse con las enzimas de los mamferos, como la lactulosa, produce un rpido incremento del hidrgeno del aire espirado, si hay grandes cantidades de bacterias anaerobias en la luz del intestino delgado (hay que recordar que los anaerobios que realizan la fermentacin se limitan al colon, en condiciones normales). Segundo, las bacterias pueden competir con los enterocitos por la captacin de los productos de la digestin de protenas y carbohidratos si el exceso bacteriano es grave, lo que conduce a la posibilidad de absorcin anormal de estas sustancias en el husped, por lo menos en teora. Sin embargo, existe una probabilidad ms significativa de malabsorcin para las vitaminas, ya que slo existen cantidades traza de stas en la dieta. En el caso particular de la cobalamina, las bacterias pueden absorber con avidez esta sustancia, 10 cual causa deficiencias que derivan en anemia, incluso cuando la ingestin diettica es adecuada. El tratamiento de las consecuencias del crecimiento bacteriano excesivo debe enfocarse en la reversin de la acusa subyacente de la estasis del contenido intestinal.
INSUFICIENCA PANCREATlCA

La prdida de la produccin adecuada de enzimas pancreticas causa malabsorcin de los componentes de la dieta si es muy grave, como en el caso de la fibrosis qustica, pancreatitis u obstruccin pancretica, algunas veces secundaria a un tumor. En este caso, la absorcin anormal puede ser resultado de dos problemas: deficiencia real de las enzimas y falta de alcalinizacin apropiada del contenido intestinal; esto desactiva las hidrolasas pancreticas, ya que su pH ptimo para funcionar es neutro. En general, los niveles de enzimas pancreticas deben reducirse a menos de 100/0 antes de que aparezcan los efectos en la asimilacin de nutrimentos. Esto resalta de nueva cuenta el exceso notorio de los materiales necesarios para la digestin y absorcin que caracteriza al funcionamiento del sistema digestivo. Por otra parte, como los ruveles de proteasas pancreticas disminuyen, es probable que la concentracin de las hidrolasas dl borde en cepillo aumente porque se someten a menor degradacin en el perodo posprandial. La insuficiencia pancretica puede tratarse con la administracin de extractos pancreticos qe contienen enzimas digestivas adems de anticidos para conservar su actividad. Este tratamiento puede ser crucial para mantener el desarrollo y crecimiento adecuados, sobre todo en los nifios con fibrosis qustica.
ENFERMEDAD CELIACA

La asimilacin de protenas y carbohidratos tambin pueden alterarse ~n enfermedades que reducen la superficie de absorcin en el intestino delgado, casi siempre como resultado de la prdida selectiva de enterocitos maduros en las vellosidades. Quiz el trastorno ms frecuente en el que se observan estos cambios sea la enfermedad celiaca. Este padecimiento se debe a una reaccin inmunitaria inapropiada ante un componente de la dieta llamado gliadina alfa que forma parte del gluten, el cual a

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su vez se encuentra en el trigo y algunos otros cereales. Este trastorno es mucho ms frecuente de lo que se pensaba con anterioridad, en especial en poblaciones caucsicas; en la biopsia intestinal de los pacientes con las formas ms graves del trastorno se observa la mucosa "plana" caracterstica por la prdida total de las vdlosidades intestinales. Como las vellosidades son d sitio donde se localizan las hidrolasas dd borde en cepillo y los transponadores de nutrimentos, los pacientes con enfermedad celiaca no tratada presentan sntomas de captacin insuficiente de nutrimentos (como falta de progreso en los nifios), adems de evidencia de nutrimentos sin digerir o absorber que permanecen en la luz intestinal y actan sobre las bacterias colnicas, lo cual produce clicos abdominales y distensin muy parecidos a los que padecen los sujetos con intolerancia a la lactosa. Algunos individuos muestran sntomas apenas despus del destete, cuando se introducen alimentos slidos que contienen productos de trigo, mientras que otros slo manifiestan la enfermedad a una mayor edad, tal vez como consecuencia de una infeccin u otra agresin que sirva co~o cebadura para d sistema inmunitario mucoso. El tratamiento para la enfermedad celiaca es la omisin estricta de alimentos que contienen gliadina alfa, que incluyen pan, algunos cereales y una gran cantidad de alimentos procesados. En poco tiempo, la exclusin de estas sustancias de la dieta no slo permite la desaparicin de los sntomas, sino tambin la restauracin de la estructura normal de la mucosa intestinal. En algunos pacientes es posible reintroducir con cuidado a la dieta alimentos que contienen gluten despus de cieno tiempo, en tanto que otros permanecen sensibles a esta sustancia toda la vida. An no se comprende la raz6n de esta diversidad, pero es probable que se deba a variaciones de la regulacin de la respuesta inmunitaria de la mucosa.
MALABSORCIN DE GLUCOSA-GALACTOSA

La malabsorcin de glucosa-galactosa es un trastorno peditrico en extremo raro en d que los lactantes presentan diarrea grave poco despus de nacer. Sin embargo, esta anormalidad ha sido imponante para comprender la base dd transpone de hexosas en d intestino. Ahora se sabe que este trastorno se debe a diversas mutaciones por sentido errneo en SGLT-I que dan lugar a la produccin de una protena defectuosa para la funcin de transpone o de una que se traslada a la membrana apical de los enterocitos dd intestino ddgado. En cualquier caso,. cuando hay glucosa o galactosa en la dieta (como en d disacrido lactosa, presente en la leche materna), ninguno de estos monosacridos puede transponarse al interior dd enterocito y permanece en la luz intestinal, donde causa diarrea osmtica, distensin y dolor abdominal secundarios a la fermentacin bacteriana. Si no se trata este problema, la malabsorcin-de glucosa-galactosa tambin ocasiona desnutricin grave por la falta de absorcin de glucosa suficiente. Por fonuna, una vez que se diagnostica, estos lactantes pueden alimentarse con frmulas que carecen de carbohidratos complejos y contienen fructosa suficiente para cubrir los requerimientos energticos. Como puede esperarse por la especificidad molecular de este trastorno, es normal la asimilacin de otros nutrimentos, como la fructosa o los pptidos y aminocidos. Aunque la malabsorcin de glucosa-galactosa es un trastorno muy raro, existe la posibilidad de que sujetos heterocig6ticos para mutaciones de SGLTI, o que tienen mutaciones que slo causan un compromiso discreto de la funcin del cotransportador, presenten cierto grado de mal absorcin de los sustratos de esta protena de

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTE(NAS y VITAMINAS... / 267

transporte. Algunos autores conjeturan que esta podra ser la causa subyacente en algunos casos de sndrome de intestino irritable. Cuando un grupo grande de estucliantes de medicina sanos se someti a una prueba de hidrgeno en el aire espirado como un ejercicio de laboratorio, cerca de 100/0 mostr absorcin anormal de glucosa y galactosa, as como de otros carbohidratos que contienen estos azcares.

Enteropatfa perdedora de protefnas


En contraste con la descripcin previa, segn la cual la malabsorcin de los nutrimentos hidrosolubles es consecuencia de la mala cligestin o la anomala del transporte a travs del epitelio del intestino delgado, o ambas cosas, la enteropata perdedora de protenas parece resultado de defectos ms all del epitelio. Al parecer, el dao o la obstruccin de los linfticos de la mucosa o la circulacin portal hace que los productos de la cligestin de las protenas "regresen" a la luz intestinal, aunque no se sabe por qu este efecto es especfico para las protenas. Sin embargo, si el trastorno es grave estos sujetos pueden presentar signos de desnutricin proteica, entre ellos la hipoalbuminemia con el edema consecuente en las extremidades inferiores. La enteropata perdedora de protenas puede ser consecuencia de defectos congnitos en la formacin de los linfticos; del dao local en los vasos linfticos y capilares por una reaccin inmunitaria a alguna infeccin; o de las respuestas inmunitarias inapropiadas a los elementos de la clieta, como la leche de vaca en los nifios alrgicos a este alimento.

Defectos seledivos en el transporte de aminocidos


Con el conocimiento creciente sobre las bases moleculares del transporte de pptidos y aminocidos en el intestino, tambin se sabe cada vez ms sobre trastornos en los que hay anormalidades en este transporte. Desde hace tiempo se conocen deficiencias especficas en la capacidad del intestino para transportar aminocidos particulares y ahora pueden adjudicarse a mutaciones genticas, en muchos casos. Sin embargo, hay que sefialar que en la mayor parte de los casos, incluida la ausencia total del sistema de captacin para un aminocido especfico, aun uno esencial, no causa deficiencias de esta molcula en el cuerpo. Esto se debe a que el aminocido necesario casi siempre puede asimilarse en forma de un pptido en lugar de la molcula individual. No obstante, se describen a continuacin dos alteraciones del transporte de aminocidos que pueden provocar manifestaciones, no por la falta de captacin del aminocido en cuestin, sino porque es probable que tambin haya defectos en el transporte de esta molcula en otros sitios crticos del cuerpo.
ENFERMEDAD DE HARTNUP

La enfermedad de Hartnup es un trastorno en el que hay una anormalidad en el transporte intestinal y renal de aminocidos neutros, incluido el triptfano. Es notable por su variabilidad clnica; algunos pacientes no tienen manifestaciones, mientras que otros presentan un exantema cutneo o sntomas neurolgicos, como retraso mental. Se cree que las manifestaciones fenotpicas son resultado de la falta de nicotinamida, un metabolito del triptfano. Los sujetos sintomticos pueden tratarse con complementos clietticos que incluyan esta sustancia. La enfermedad se cliagnostica con la confirmacin de niveles elevados de aminocidos neutros en la orina. En fecha reciente, la enfermedad se atribuy a mutaciones en SLC6A19,

268 / CAPiTULO 15
que es un transportador para aminocidos neutros dependiente de sodio e independiente de cloro que se expresa sobre todo en el intestino delgado y los rifiones. En estos ltimos, el transportador permite la recuperacin de los aminocidos neutros filtrados. Se presupone que en los pacientes que no presentan manifestaciones de esta mutacin gentica, hay otros transportadores, como PEPTl y los transportadores de su familia, suficientes para cubrir las necesidades del cuerpo en la captacin intestinal de aminocidos neutros y que evitan la prdida renal de estas molculas.
ClmNURIA

Como su nombre sefiala, la cistinuria se define como la prdida excesiva de cistina en la orina. En realidad, tambin se pierden otros aminocidos dibsicos, como la lisina y la arginina, y estos tres aminocidos se absorben poco o nada en el intestino en sus formas moleculares, pero s como pptidos cortos. Gracias al transporte de pptidos, los pacientes con cistinuria no presentan deficiencias nutricionales de estos aminocidos, sino que la principal manifestacin de esta enfermedad es el aumento de la incidencia de clculos renales, ya que la cistina es poco soluble. Se calcula que 10% de los litos renales en nifios son resultado de este defecto. En el plano gentico, la cistinuria tambin es un trastorno complejo. Aunque muchos casos son atribuibles a mutaciones en el transportador SLC3Al para cistina y aminocidos dibsicos, las anormalidades en otros productos genticos tambin pueden originar manifestaciones similares. Esto refleja las especificidades superpuestas de los transportadores intestinales para aminocidos y las redundancias inherentes a la absorcin intestinal de nutrimentos. El tratamiento de la enfermedad se enfoca en las manifestaciones renales, incluida la atencin cuidadosa en la hidratacin para limitar el desarrollo de clculos y la limitacin de la ingestin de sodio y metionina en la dieta.

Deficiencia de vitamina B12


Por ltimo, se consideran en seguida los mecanismos y consecuencias de los defectos en la captacin intestinal de cobalamina. Despus de la explicacin previa sobre la captacin de la cobalamina, debe resultar aparente que los defectos congnitos de la asimilacin de esta vitamina pueden ser consecuencia de las irregularidades de la protena de unin R, el factor intrnseco, la transcobalamina 11 o IFCR. Ya se han descrito mutaciones en todos estos genes y cada una altera el aporte de cobalamina a la circulacin sistmica. Resulta interesante que por lo menos una forma mutante del factor intrnseco es un producto gentico con mayor susceptibilidad a la degradacin por el cido y la pepsina, lo que reduce los niveles luminales del portador de la cobalamina y, por consiguiente, su captacin. Las deficiencias de cobalamina tambin pueden ser adquiridas, ya sea como efecto qel dafio autoinmunitario a las clulas parietales, como sucede en la anemia perniciosa (tambin descrita en el cap. 3), o por la lesin de la mucosa absorbente. Adems, durante el proceso normal de envejecimiento disminuye la capacidad secretora del estomago, lo cual afecta la secuencia normal de unin de la cobalamina con su portador y la eficiencia de su captacin. Por el contrario, si el cido gstrico es excesivo, como en el sndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma), es probable que la cobalamina no se transfiera de la haptocorrina al factor intrnseco.

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS, PROTE[NAS y VITAMINAS... / 269

Las manifestaciones de la deficiencia grave de cobalamina incluyen anemia y sntomas causados por la lesin en nervios perifricos. Como se indic antes, en caso de trastornos hereditarios en el transporte de cobalamina, pueden administrarse grandes dosis de la vitamina para salvar la deficiencia en el transporte. La mejor forma de tratamiento de los trastornos adquiridos es la correccin de la causa subyacente. Tambin se recomienda que las personas mayores de 50 afios de edad tomen complementos de vitamina B12 o ingieran alimentos fortificados con esta vitamina (como cereales varios para el desayuno).

CONCEPTOS CLAVE
~

Los carbohidratos y las protefnas son polfmeros hidrosolubles que representan fuentes nutricionales importantes. Los productos finales de la digestin son hldrofllicos, por lo que se requieren trans-

p~rtadores especfficos para trasladarlos por la membrana plasmdtica de los entero-

CItoS.

Los carbohidratos y las protefnas, salvo por los monmeros de glucosa, deben digerirse para permitir su captacin a travs del epitelio intestinal

.& Slo los monosacdridos pueden absorberse en el intestino, pero ste puede asimilar
, pptidos cortos ademds de aminodcidos libres.

..trJI La digestin de carbohidratos y protefnas ocurre en una serie ordenada de etapas


, distintas. .

.mt
,

La hidrlisis luminal y la que se realiza en el borde en cepillo son importantes; esta ltima puede aumentar su eficiencia. . L?s pptidos absorbidos tambin se someten a digestin en el citosol del enteroCItO.

~
~

. .

"

Las vitaminas hidrosolubles deben captarse mediante transporte selectivo a travs del epitelio intestinal. El transporte de la cobalamina requiere interacciones en serie con protefnas de unin, en especial el factor intrfnseco, que media la captacin de esta vitamina en la parte terminal del Heon. Las fal/as en la captacin de carbohidratos, protefnas y vitaminas hidrosolubles son raras porque casi siempre existe un exceso de los componentes de los diversos sistemas para la digestin y absorcin. La Intolerancia a la lactosa es una excepcin notable a esta generalizacin.

~
~

.1

270 / CAPITULO 15

PREGUNfAS DE ESTUDIO

15-1. El pncreas puede secretar enzimas digestivas en formas activa o inactiva. Las enzimas capaces de digerir el nutrimento siguiente slo se secretan en la forma de precursores Inactivos: A. Almidn B. cidos nucleicos C. Proteinas D. Triglicrido E. steres de colesterol 15-2. Se administra una solucin con glucosa y electrlitos a un lactante con diarrea. Qu proteina de membrana permite que esta solucin proporcione una hidratacin rpida? A. Sacarasa-isomaltasa B. SGLT-l

C.CFTR
D. Intercambiador de cloro-bicarbonato E. Hidrolasa lactasa-f1oricina 15-3. La malabsorcln deglucosa-galactosa es un trastorno raro secundario a mutaciones en SGLT-l. Los lactantes con este trastorno presentan diarrea osmtica grave si consumen ciertos carbohidratos. Cul de los siguientes se esperarla que no indujera sintomas en estos pacientes? A. Sacarosa B. Glucosa C. Amilopectina D. Lactosa E. Fructosa 15-4. Los padres llevan a su hijo alpediatra por falta grave de progreso, diarrea yederna de las extremidades. Las pruebas sanguineas revelan hipoproteinemia. Se obtienen aspirados duodenales porendoscopia despus de la administracin intravenosa decolecistocinina y se descubre Incapacidad para hidrolizarproteinas en pH neutro, a menos que se agregue una pequea cantidad de tripsina. Es probable que este nio sufra una forma congnita de uno de los compuestos siguientes: A. Pepsingeno B. PEPT7 C. Tripsingeno D. Carboxipeptidasas E. Enterocinasa 15-5. Una mujerde 75 aos acude con su mdico con queja de fatiga y entumecimiento creciente de los dedos. Una prueba sanguinea revela que est anmica, a pesar de la ingestin adecuada de hierro. Sus sintomas se resuelven una vez que empieza a tomar un preparado multivitaminico todos los dis. Sus sintomas son consistentes con el descenso relacionado con la edad de la sin tesis de una de las proteinas siguientes. A. Haptocorrina B. Factor intrinseco C. Transcobalamina D. SVcrl E. PEPT7

ASIMILACiN DE CARBOHIDRATOS. PROTEINAS y VITAMINAS... / 271

LECTURAS SUGERIDAS
Chitkara 01(, Scheich AM, Grand RJ. Disorders of epithelial transport in the small intestine. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitt N. Laine L, Owyang C, PoweU OW, eds. Tatbook o[GastromtmJJogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 1599-1616. Daniel H. Molecular and integrative physiology ofintestinal peptide transporto Annu &v PbysioI2004;66:361384. Ganapathy V, Ganapathy ME, Leibach FH. Protein digestion and assimilation. En: Yamada T,. Alpers OH, Kaplowitt N, Laine 1, Owyang C, PoweU Ow, eds. Tatbook o[GastromtmJJogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Wdliams and Wdkins; 2003:438-448. , ' KagnoffMF. Overview and pathogenesis of celiac disease. GastromtmJJogy.2005;128:S10-S18. Said HM. Recent advances in carrier-mediated intestinal absorption of water-soluble vitamins. Annu Rru PhysioL 2004;66:419-446. Swallow OM. Genetics of lactase persistence and lactose intolerance. Annu &v Gm~t. 2003;37: 197-219. Traber PG. Carbohydrate assimilation. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitt N, Laine 1, Owyang C, Powell Ow, eds. Tatbook o[ GastromtmJJogy. 4th ed. Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins; 2003:389-412. Wright EM, Manin MG, Turk E. Intestinal absorption in health and disease-sugars. Best Praa &s Clin GastromtmJI.2003;17:943-956.

Asimilacin de lpidos

11

OBJETIVOS
~
~

Comprender las barreras especiales para la absorcin de los I(pldos de la dieta. Describir las fases de la digestin de los (pidas. ~ Comprender la forma en que se facilita la digestin de los Ifpidos por accin de los fenmenos gstricos. ~ Definir los mecanismos de la digestin de Ifpldos en la luz intestinal. ~ Identificar el modo en que los cidos billares y las micelas intervienen en el proceso de asimilacin de lepidos. Describir los fenmenos del epitelio intestinal que regulan la captacin de diferentes clases de I(pldos. ~ Comprender la manera en que los productos de la liplisis cruzan el borde en cepillo. ~ Delinear las vas para el procesamiento de Ifpidos en el entero cito. ~ Describir el modo en que se forman los quilomicrones y su disposicin final. ~ Definir la forma en que pueden alterarse la digestin o absorcin de los I(pidos en caso de enfermedad.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA ASIMILACiN DE LfplDOS


Funcin e importancia
Los lpidos se definen como sustancias orgnicas hidr6fobas y, en consecuencia, son ms solubles en solventes orgnicos (o membranas celulares) que en soluciones acuosas. Los lpidos forman una parte importante de la mayor parte de las dietas humanas. Primero, tienen una mayor densidad cal6rica que las protenas o los carbohidratos y aumentan el contenido nutricional de una comida determinada. Segundo, varias vitaminas son de naturaleza lipdica (las llamadas vitaminas /iposo/ub/es). Tercero, muchos de los compuestos que producen el sabor y el aroma de los alimentos son molculas hidr6fobas voltiles, lo que significa que los lpidos sirven como vehculo imponante para hacer apetitoso un alimento. En pocas palabras, los lpidos son sabrosos!
~

Barreras para la asimilacin de las molculas h.idrfobas


En el captulo anterior s~ consideraron las barreras para la asimilaci6n de los nutrimentos hidrosolubles, carbohidratos y protenas. Estas molculas se disuelven con facilidad en el ambiente acuoso de la luz intestinal, pero despus de la digesti6n requieren mecanismos especiales para facilitar su transporte a travs del dominio hidr6fobo de la membrana apical del enterocito. Cuando se considera la asimilaci6n de los lpidos dietticos, existen los problemas contrarios. Los productos de la digesti6n de los lpidos, la /ip/isis, son capaces de cruzar con facilidad las membranas celulares para permitir su absorci6n al cuerpo. Sin embargo,
~

272

ASIMILACiN DE UPIDOS / 273

los lpidos no "se encuentran bien" en el ambiente acuoso del contenido intestinal. Deben interactUar con las enzimas lipolticas, que son protenas solubles. Por ltimo, los productos de la liplisis deben llegar al borde en cepillo a un ritmo suficiente para permitir la captacin antes de ser impulsados y expulsados del intestino. Por lo tanto, eXisten sistemas para mantener los lpidos en suspensin en el contenido intestinal con una superficie lo bastante dispersa para posibilitar la liplisis en la interfaz aceite-agua. Los cambios adicionales de fase permiten el traslado eficiente de los lpidos a la superficie d! enterocito, donde pueden absorberse.

das en un adulto tpico. A pesar de su hidrofobia, el proceso de asimilacin de lpidos evolucion hasta convertirse en uno muy eficiente, con una capacidad de reserva significativa en el sistema. Por consiguiente, la disponibilidad de los alimentos ricos en lpidos en los pases desarrollados puede ser un factor contribuyente notorio del grave problema de la obesidad. En realidad, el intestino tambin es un participante activo en el metabolismo y homeostasis de las lipoprotenas, con implicaciones para la salud del sistema cardiovascular y otros ms. Todos los das, el intestino tambin recibe 40 a 50 g de lpido endgeno proveniente del sistema biliar. El lpido de la dieta y el de las reservas endgenas estn formados por varias clases de molculas distintas. Esto tiene relevancia para la absorcin de estos sustratos, ya que el mayor o menor grado de hidrofobia regula las vas precisas mediante las cuales se captan estas molculas en el cuerpo. La mayor parte de los lpidos de la dieta se halla en forma de triglicridos de cadena larga (es decir, tres cidos grasos de al menos 12 tomos de carbono, cada uno unido con enlace ster a una molcula de glicerol). Otros contribuyentes esenciales son los fosfolpidos, componentes de las membranas celulares. Hay que sealar tambin que un fosfolpido, la fosfatidilcolina, es un constituyente notable de las micelas mixtas que hay en la bilis, como se explic en el captulo 11. Otras fuentes menores de lpidos dietticos incluyen esteroles vegetales (cuya absorcin puede ser ineficiente) y colesterol, otro elemento de las membranas que se encuentra en las dietas de todas las personas, salvo los vegetarianos estrictos, que no consumen carnes ni productos lcteos. Sin embargo, incluso los vegetarianos estrictos tienen colesterol en su contenido intestinal porque, al igual que la fosfatidilcolina, el colesterol se secreta en la bilis. En realidad, la secrecin endgena de colesterol de 1 a 2 g al da rebasa la ingestin diettica de 200 a 500 mg tpica de la mayor parte de las personas. La fraccin lipdica de la dieta incluye xenobiticos hidrfobos y ceras vegetales. Las vitaminas liposolubles representan una clase especial de lpidos dietticos. Aunque slo se encuentran en cantidades traza, como otras vitaminas, su absorcin es crucial para diversos procesos corporales. Las vitaminas liposolubles son la A, D, E y K. La vitamina A (cido retinoico) es un regulador importante de la transcripcin gnica. La vitamina D regula la absorcin de calcio en el intestino y la homeostasis de este ion en todo el cuerpo. La vitamina E (tocoferol) es un antioxidante vital. Por ltimo, la vitamina K se utiliza en el hgado como catalizador de la modificacin posterior a la traduccin de varios factores de la coagulacin sangunea. En conjunto, las vitaminas liposolubles tienen solubilidad acuosa insignificante. Por consiguiente,

Fuentes dietticas y endgenas de los Ifpidos en el contenido intestinal Los lpi~os rep~esentan una fuente importante de .caloras en la mayor parte ~ de las dietas o'ccldentales, con un consumo promedio de 120 a 150 g todos los

274 / CAPtruLO 16

su absorci6n depende en buena medida de mecanismos disefiados para intensificar su difusi6n a travs de barreras acuosas, como se explica con detalle ms adelante.

DIGESTiN INTRALUMINAL
Como sucede en la asiIi1ilaci6n de protenas y carbohidratos, las etapas iniciales de la asimilaci6n de los lpidos ocurren en la luz intestinal. Los fen6menos luminales incluyen dispersi6n de la fase lipdica, que es lquida a temperatura corporal, en una emulsi6n, con lo que se maximiza la superficie de la interfaz aceite-agua, en la que tiene lugar la lip6lisis. Los fen6menos luminales tambin incluyen lip6lisis, que media una serie de enzimas pancreticas y otras, as cmo captaci6n de los productos de la lip6lisis en micelas que luego transfieren estas molculas a la superficie epitelial. En verdad, existe una serie ordenada de transiciones de fase que facilitan la asimilaci6n de los lpidos. Las gotitas de aceite se convierten en lminas, fases vesicular y de producto cristalino lquido y, al final, en micelas que contienen los productos de la lip6lisis junto con cidos biliares. .

Digestin gstrica
La digesti6n de los Upidos dietticos comienza en el est6mago. La peristalsis y los patrones

de mezcla gstricos ejercen una acci6n de cizalla que dispersa los triglicridos y los fosfoUpidos en una emulsi6n fina. De esta manera, la lipasa gstrica puede actuar sobre las gotas de aceite dentro de esta emulsi6n. Esta lipasa es producto de las clulas principales de las glndulas gstricas y se libera como respuesta a estmulos neurohumorales que coinciden con la ingesti6n de alimentos y promueven la secreci6n de cido gstrico (vase cap. 3). La lipasa se une a la superficie de las gotas de aceite, donde aaa sobre las molculas de triglicrido para generar cidos grasos libres y diglicridos. Sin embargo, en el pH bajo propio de la luz gstrica, los cidos grasos captan protones y se desplazan al centro de las gotas de aceite. Por lo tanto, la lip6lisis gstrica es incompleta y no genera productos que se liberen para difundirse a la superficie mucosa, donde podran absorberse. En general, en el adulto sano lOa 300/0 de la lip61isis total ocurre en el est6mago y la digesti6n gstrica de los Upidos no es esencial para la captaci6n normal. Por otro lado, la lip6lisis gstrica adquiere un papel ms importante en los recin nacidos, en los que existe un retraso normal de la expresi6n completa de las enzimas pancreticas; lo mismo sucede en adultos con enfermedades que afectan la producci6n o secreci6n de jugo pancretico. La lipasa gstrica, la enzima que inicia la digesti6n en la luz del est6mago, tiene una acci6n especializada en las condiciones nicas de este segmento del tubo digestivo. Lo que es ms notable es que la enzima tiene un pH 6ptimo consistente con el del contenido gstrico: 4.0 a 5.5. Esta enzima tambin es relativamente resistente a la acci6n de la pepsina, la enzima proteoUtica que tambin producen las clulas principales. Adems, la lipasa gstrica es independiente de la presencia de cualquier comctor especfico, pero se inhibe con los cidos biliares. Por ltimo, la lipasa gstrica tiene preferencia por hidrolizar los cidos grasos unidos en la primera posici6n del triglicrido (fig. 16-1) Y est sometida a la inhibici6n por producto final, de manera que la lip6lisis gstrica es muy incompleta, ya que la molcula de trigllcrido no se degrada por completo en sus componentes.

Digestin intestinal
La comida pasa del ambiente cido del est6mago al del intestino delgado. A medida

que el pH se eleva por la secreci6n pancretica, biliar y duodenal de bicarbonato, los

ASIMILACiN DE UPIDOS / 275


Lipasa gstrica

CH2 -O-C'VVVVVVVVVV\ CH-O -C'VVVVVVVVVV\

! ,.

VH.o

O
11

CH2 -O-CV\f\./V\/\/VVVV

I I

?i

?i

Lipasa pancretica

cido graso ms diglicrido

CH2 -O-CI

!,.

VH2~
?i

IIAAAAAAAAAA/ V V V V V V V V V

CH-O-CfVVVVV\I\/VVV Figura 16-1. Especificidad de posicin de las Iipasas gstrica (l)y pancretica (2). Ambas enzimas pueden digerir triglicridos, pero. los productos son diferentes.

I ?i CH2~O-CfVVVVV\I\/VVV L cidos grasos


ms monoglicrido

H20
Lipasa pancretica

cidos grasos que se liberaron por efecto de la lipasa gstrica se ionizan y se orientan hacia el exterior de las gotitas de aceite en el contenido intestinal. Esto rodea la gota con una capa de cidos grasos ionizados que estabiliza la emulsin de grasa. Como incluso los cidos grasos de cadena larga tienen solubilidad mensurable en agua, algunos se disocian de la gota y cruzan la luz para llegar al epitelio intestinal. Los cidos grasos son estmulos potentes para la liberacin de colecistocinina (CCK), tal vez mediante la induccin inicial del pptido liberador de CCK que se describi en el captulo 4. La colecistocinina tiene varias acciones pertinentes para la digestin y absorcin de llpidos. Primero, produce un incremento de la secrecin de enzimas pancreticas. Segundo, relaja el esfnter de Oddi, lo que permite la salida de jugo pancretico a la luz intestinal, y por ltimo estimula la contraccin de la vescula, con lo que se obtiene un bolo de bilis concentrada que contiene los cidos biliares necesarios para disolver los productos de la liplisis en micelas mixtas.
ENZIMAS y OTROS FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA DIGESTIN

Las clulas del acino pancretico secretan varias protenas importantes para la digestin de la grasa (cuadro 16-1). La primera es la lipasa pancretica. Esta enzima tiene
relacin funcional con la lipasa gstrica ya mencionada, pero posee varias diferencias

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Cuadro 16-1. Mediadores de la liplisis intestinal.

Protefna
Upasa pancretica

Fuente
Clulas acinares pancreticas

Actividad
Hidroliza las posiciones 1 y 3 del triglicrido

Comentarios
Se inhibe por cidos biliares

----------------------------------------------------------------------------------Colipasa Precursor secretado Cofactor para la lipasa Se une con la Iipasa


----------------------------------------------------------------------------------Precursor secretado Hidroliza el cido graso Fosfolipasa ~ Requiere calcio
secretora por clulas acinares pancreticas por clulas acinares pancreticas pancreticas

y cidos biliares

----------------------------------------------------------------------------------Esterasa de Clulas acinares " Amplia especificidad Requiere cidos


colesterol de sustratos: steres de colesterol y vitaminas; posiciones 1,2 Y3 del triglicrido esterasa del colesterol biliares para su actividad

en la posicin 2 de los fosfolrpidos

para su actividad

----------------------------------------------------------------------------------Upasa de leche Glndula mamaria Relacionada con la Importante en los


materna recin nacidos

relevantes. Primero, tiene distinta especificidad de posicin, acta en las posiciones uno y tres de la molcula de glicerol para liberar cidos grasos esterificados (fig. 161). En consecuencia, los productos de la accin de la lipasa pancretica son cidos grasos y monoglicridos. Segundo, su pH ptimo es neutro, ms adecuado a las condiciones que prevalecen una vez que se neutraliza el cido gstrico. En realidad, entre todas las enzimas pancreticas, la lipasa es la ms susceptible a la desactivacin por cido, lo que significa que la malabsorcin de Hpidos (detectada como presencia de grasa en las heces, o esteatorrea) a menudo es el sntoma inicial de la disfuncin pancretica. Pese a ello, ambas lipasas comparten la propiedad de inhibirse con los cidos biliares. ste no es un problema importante en el estmago, proximal al punto de entrada de la bilis. En estado de salud, el estmago debe contener pocos cidos biliares. Cmo resolver este problema para la lipasa pancretica? La respuesta radica en la presencia de un segundo producto de las clulas acinares pancreticas, la colipasa. sta se sintetiza como precursor inactivo (procolipasa) y se libera en cantidades casi equimolares con la lipasa; se activa por divisin proteoltica cuando llega a la luz intestinal. La colipasa es capaz de unirse con los cidos biliares y la lipasa; esto estabiliza la presencia de la lipasa en la superficie de las gotas de "aceite que hay en la luz intestinal. La figura 16-2 muestra la importancia de esta interaccin e ilustra la velocidad de la liplisis en una emulsin de grasa en varias condiciones experimentales. En presencia de lipasa sola, se adsorbe en la superficie de las gotas de aceite y genera cidos grasos libres. No obstante, con la adicin de cidos biliares, stos se disponen en la superficie de las gotas de aceite y desplazan a la lipasa, lo que detiene su actividad enzimtica. Sin embargo, si tambin est la colipasa, las caractersticas de especificidad de esta molcula fijan la lipasa a la gota de aceite y se restaura su efecto lipoltico. Hay ms productos exocrinos dd pncreas que tambin contribuyen a la digestin de los lpidos. Una enzima importante es la fosfolipasa A,., que tambin se almacena en las clulas acinares del pncreas como precursor inactivo que se activa por divisin

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cidos biliares agregados

\~
Colipasa agregada

Tiempo

Figure 76-2. Funcin de la colipasa en la promocin de la actividad de la lipasa en la luz intestinal. La lipasa (L) puede absorberse en la superficie de las gotas de grasa (1), pero se desplaza por la unin de los cidos biliares antipticos que se disponen alrededor del exterior de la gotita de aceite (2). La colipasa (e) puede unirse con los cidos biliares y la lipasa, lo que aproxima de nueva cuenta esta enzima a sus sustratos en la gota oleosa (3).

proteolltica una vez que llega a la luz intestinal. Como los fosfollpidos son componentes importantes de las membranas celulares, incluidas las de clulas del conducto pancretico, es probable que esta activaci6n retrasada de la enzima sea relevante en la prevenci6n de la autodigestin del pncreas. La fosfolipasa Az degrada los fosfollpidos de la dieta mediante la separacin del cido graso situado en la posicin dos del glicerol, adems de degradar (y as recuperar) la fosfatidilcolina presente en las secreciones biliares. La actividad de esta enzima depende del calcio luminal. Tambin es importante distinguir la fosfolipasa Az secretoria, que tiene bajo peso molecular y se sintetiza y almacena como precursor, de la fosfolipasa Az citoslica, que se halla en muchas clulas y participa en los fenmenos de sefializacin celular que conducen a la liberacin de cido araquidnico a partir de los fosfollpidos celulares. Una ltima enzima lipoltica del jugo pancretico es la esterasa de colesterol, tambin conocida como esterasa inespecffi.ca. Esta enzima es capaz de degradar no slo los steres de colesterol de la dieta, sino tambin los steres de las vitaminas A, D Y E. La amplia especificidad de esta enzima le permite completar la digestin de los triglicridos, ya que es capaz de hiclrolizar el cido graso en posici6n dos que dejaron intacto las lipasas gstrica y pancretica. La esterasa de colesterol acta en la luz intestinal como tetrmero y resulta interesante que la formacin de este complejo dependa de la presencia de cidos biliares, lo que distingue a esta enzima de las lipasas cida (p. ej. gstrica) y pancretica. Tambin es importante sefialar que una enzima relacionada con la esterasa de colesterol, la lipasa de la leche materna, se produce en la glndula mamaria de las madres lactantes. Esta enzima puede "predigerir" los componentes lipdicos de la leche materna, lo que aumenta la eficiencia de su captacin en el perodo neonatal. La lipasa de la leche materna comparte la amplia especificidad de la esterasa de colesterol.

278 / CAPITuLO 16
TRANSICIONES DE FASE QUE PARTICIPAN EN LA SOLUBIUZACIN DE PRODUCTOS

Los lpidos dietticos y endgenos no slo necesitan digerirse por accin enzimtica para permitir su asimilacin; tambin deben trasladarse por la luz intestinal. En el caso de los lpidos dietticos, esto se logra mediante las "transiciones de fase" que mueven los productos de la liplisis de las gotitas de aceite en las que se generaron a la superficie epitelial. Las fases participantes en la absorcin de lpidos pueden en verdad visualizarse si se mezcla una emulsin de grasa con lipasa, colipasa y cidos biliares en un portaobjetos. Los productos de la liplisis que se liberan de la superficie de la gota de aceite forman una fase laminar, algo semejante a la bicapa lipdica que rodea las clulas. Las vesculas se desprenden de la fase laminar y pueden observarse al microscopio como una fase cristalina lquida, bien distinta de las gotas de aceite. En presencia de calcio, esta fase tambin se estabiliza por cierto tiempo como un "jabn" de calcio, aunque al menos in vivo esto parece slo una transicin a la formacin final de las micelas, como se explica ms adelante. Sin embargo, si se dejan de lado los detalles fisicoqumicos, las transiciones de fase que pueden observarse al microscopio conforme se digieren los lpidos en condiciones disefiadas para simular las del intestino delgado van dirigidas a un solo fin: transferir los productos de la liplisis al epitelio absorbente.
FUNCIN DE LOS ACIDOS BIUARES y MICELAS .

Cuando la vescula biliar se contrae, la comida recibe un bolo de bilis con centrada. Los cidos biliares contenidos en ella tienen un papel importante para solubilizar los productos finales de la liplisis y promover su transferencia al epitelio absorbente. En esencia, conforme aumenta la proporcin entre cidos biliares y productos de la liplisis, las grasas relativamente insolubles se incorporan en estructuras llamadas micelas mixtas. La formacin de estas estructuras depende de las propiedades fisicoqumicas de los cidos biliares; asimismo, depende de la concentracin de cidos biliares en la luz, ya que estas estructuras no pueden formarse a menos que las concentraciones de cidos biliares rebasen la "concentracin micelar crtica" o CMC (este concepto se introdujo en los cap. 11 Y 12). Por ltimo, es relevante reconocer que los productos lipolticos que se capturan en las micelas en realidad estn en solucin, a diferencia de la emulsin de las gotas de aceite que haban sido su forma fsica hasta ese momento. Esto puede verse de manera experimental si se agrega una cantidad suficiente de cidos biliares a una emulsi9n de grasa en agua. Con este procedimiento se ve que una suspensin turbia (brumosa) se convierte en una solucin clara, lo que demuestra que las molculas de lpido se incorporaron en estructuras que ya no son lo bastante grandes para refractar la luz. Las tcnicas fsicas tambin han ayudado a descubrir la estructura bsica de las micelas que se forman en la luz del intestino delgado. Dependen de la naturaleza anfiptica de los cidos biliares, que tienen una cara hidroflica y otra hidrfoba. La estructura de las micelas mixtas del intestino es anloga a la de las micelas mixtas biliares que se describieron en el captulo 11 (fig. 11-3). Los cidos biliares se ensamblan de tal forma que sus caras hidroflicas se dirigen alIado contrario del ambiente acuoso. Al mismo tiempo, las caraS hidr6fobas de las molculas de cido biliar pueden secuestrar productos de la liplisis, por lo que su solubilidad aumenta en forma considerable. Las micelas mixtas resultantes transportan cidos grasos Yotros productos de la liplisis por la luz acuosa, sobre todo por las capas acuosas no agita-

ASIMILACiN DE LfplDOS / 279

das adyacentes a los enterocitos, lo que incrementa en gran medida su velocidad de difusin. En realidad, el paso limitante de la velocidad para la asimilacin de lpidos es la capacidad para presentar molculas grasas con una concentracin suficiente en el borde en cepillo para permitir la captacin. Este paso del proceso de la asimilacin de los lpidos es el que los cidos biliares estn diseados para promover. Aunque los cidos biliares incrementan la eficiencia de la captacin de los productos de la liplisis, es importante reconocer que la mayor parte de estos productos no depende de la solubilizacin en micelas para su asimilacin. Los cidos grasos y los monoglicridos tienen solubilidad mensurable en agua y pueden difundirse en su forma molecular hasta el borde en cepillo, donde se absorben. Esto da origen al concepto de "reserva anatmica" del intestino delgado. La superficie normal y la longitud del intestino delgado son suficientes para permitir la captacin molecular de cidos grasos y monoglicridos, incluso en ausencia de micelas; tan slo se recluta una mayor longitud del intestino para permitir la captacin de lpidos y la velocidad de transporte es menor. Por lo tanto, las micelas no son esenciales para la asimilacin de lpidos en general. Por otro lado, algunos lpidos de la dieta tienen una solubilidad en agua tan limitada que no pueden absorberse si no estn disueltos en micelas. ste es el caso del colesterol, las vitaminas liposolubles y los esteroles vegetales. En verdad, un paciente que no puede producir las concentraciones adecuadas de cidos biliares en la luz del intestino delgado para promover la formacin de micelas tambin desarrolla deficiencia de vitaminas liposolubles.

FENMENOS EPITELIALES EN LA ASIMILACiN DE LfplDOS


Fenmenos en el borde' en cepillo Las micelas transfieren los productos de la liplisis al borde en cepillo epitelial,
donde pueden absorberse. Una alternativa en ausencia de micelas es que los productos "solubles" como los cidos grasos libres lleguen al final a la superficie epitelial. En esta seccin se consideran los mecanismos que permiten la captacin de estos nutrimentos a travs de la membrana apical del enterocito.
MECANISMOS DE ABSORCiN DE PRODUCTOS DE LA LlPLlSIS

En teora, los productos de la liplisis son lo bastante liposolubles para cruzar en forma pasiva la membrana apical del enterocito mediante particin simple en la bicapa lipidica. En realidad, este mecanismo puede contribuir a la captacin intestinal de varios productos de la micela mixta, excepto por los cidos biliares conjugados, que slo se absorben por un mecanismo de transporte activo localizado en la parte terminal del leon, como se explic en el captulo 11. Sin embargo, los datos que han surgido en los ltimos 20 aos sugieren que tambin es probable que lkaya mecanismos mediados por portadores que ayudan al traslado de productos de la digestin de los lpidos a travs de la membrana de las microvellosidades. La evidencia de un portador proteinceo para cidos grasos, por lo menos, provino de estudios que mostraron que la captacin de cidos de cadena larga en vesculas preparadas de membranas del borde en cepillo es saturable, competitiva y sensible al calor y la tripsina. Esto sugiere que cuando menos parte de la captacin de cidos grasos de cadena larga ocurre por difusin facilitada, la cual tiene la mediacin de una protena llamada protena de unin para cido graso de la membrana de la microvellosidad (MVM-FABP). Por otra parte, no se ha identificado un portador que intensifique

280 / CAPtruLO 16

la captacin de monoglicrido, aunque esto no descarta la posibilidad de que exista tal protena. Antes se explic que la captacin de los esteroides vegetales de la dieta es ineficiente. Por lo menos una parte de la razn de esto se revel con el estudio de la enfermedad llamada sitosterolemia, en la que los pacientes acumulan niveles demasiado altos de esteroles vegetales en el plasma. Ahora se sabe que esta afeccin se debe a mutaciones en dos transportadores casete de unin con ATP (ABC), ABCG5 y ABCG8. En condiciones normales, estas protenas se unen para formar una bomba de salida que transporta cualquier esterol vegetal que capte el enterocito de nueva cuenta a la luz intestinal. El transportador formado tambin puede exportar colesterol, aunque con menor eficiencia, lo que explica por qu la absorcin del colesterol diettico o biliar es incompleta. Sin embargo, hace muy poco tiempo tambin se descubri que los enterocitos expresan por lo menos una va especfica para la captacin de colesterol de la luz intestinal, el denominado producto gnico parecido al Niemann Pick Cl-l (NPCl Ll). &ta protena puede ser por lo menos un blanco para un frmaco recin aprobado, la ecetimiba, que es til en el tratamiento de personas con hipercolesterolemia porque reduce la captacin de este lpido en la luz intestinal (lig. 16-3). En resumen, la captacin de los productos de la liplisis implica al parecer una combinacin de transferencia pasiva por la membrana del borde en cepillo con
Colesterol
LUZ

Utilizado por el enterocito

Ensamble de qUilomlcron

'"

Exocltosls

Figura 16-3. Procesamiento intestinal del colesterol. En la luz intestinal ste se capta mediante el transportador NPCl L1. El colesterol absorbido puede salir otra vez de la clula mediante la bomba de salida ABCGS/ABCG8 a expensas de la hidrlisis de ATP, puede retenerse para usarlo en el enterocito o puede empacarse con otros Irpidos absorbidos en los quilomicrones, que salen de la clula epitelial por exocitosls.

ASIMILACIN DE LfpIDOS / 281 difusin facilitada de algunos lpidos mediada por portadores proteicos especficos. La absorcin intestinal de al menos algunos lpidos se afecta ms por la existencia de bombas en la membrana apical que pueden expulsar sustratos lipdicos del citosol del enterocito, lo que limita su capacidad para entrar al cuerpo. La comprensin adicional de las bases para la captacin de lpidos a travs del epitelio intestinal conlleva la esperanza de nuevos tratamientos para la alteracin de la homeostasis del colesterol y tambin para la obesidad, tal vez.
CONSIDERACIONES ESPECIALES PARA ACIDOS GRASOS DE CADENA MEDIANA

La longitud de la cadena de un cido graso, tal vez por su efecto en la solubilidad en agua, tambin parece tener una influencia notable en los mecanismos moleculares que regulan la captaci~n de estas molculas. Un hecho importante es que los cidos grasos de cadena mediana, con seis a 12 tomos de carbono, tienen mayor solubilidad en agua; esto significa que se someten a absorcin mensurable por la va paracelular. Una consecuencia de esto es que tales cidos grasos de cadena mediana evitan el procesamiento intracelular al que se someten los cidos grasos de cadena larga, que entran al citosol del enterocito, como se explica ms adelante. Como resultado, estos cidos grasos tambin siguen una va distinta para salir del intestino, se exportan sobre todo por la circulacin portal y no por la va linftica que emplean los otros lpidos. Estas diferencias tienen implicaciones teraputicas. Por consiguiente, los pacientes que muestran concentraciones insuficientes de cidos biliares conjugados en la luz intestinal (casi siempre como efecto de la interrupcin de la circulacin enteroheptica) pueden sufrir malabsorcin de grasa y esteatorrea. Esto puede aliviarse en gran medida con dietas ricas en triglicridos de cadena mediana y no de cadena larga. Los primeros compuestos se digieren con ms rapidez y los cidos grasos que se obtienen pueden absorberse con facilidad en su forma molerular y entran a la circulacin portal en forma directa, lo que los torna ms disponibles para los otros tejidos del cuerpo.

Procesamiento intracelular
FUNCiN DE LAS PROTE(NAS DE UNiN PARA ACIDO GRASO

El epitelio del intestino delgado expresa una familia de protenas de unin de bajo peso molecular capaces de unirse con cidos grasos y otros lpidos de .la dieta. Las ms estudiadas de stas son la protena ileal de unin con cido grso (I-FABP) yel tipo heptico de FABp, que tambin se expresa en el tejido heptico como su nombre indica. Se presupone que estas y otras protenas relacionadas participan en el trnsito dirigido de los lpidos absorbidos a travs del citosol del enterocito, en particular hacia el retculo endoplsmico rugoso, que es el sitio de procesamiento intracelular de lpidos. A pesar de la intensa investigacin, an se desconocen las funciones fisiolgicas relativas de varios integrantes de esta familia, aunque un ratn con modificaciones genticas para que no expresara I-FABP present una capacidad normal para asimilar los lpidos de la dieta. Se asume que esto subraya la redundancia funcional entre estos diversos chaperones intracelulares para los lpidos.
~ FORMACiN DE QUILOMICRONES

A diferencia de los productos de la digestin de las protenas y carbohidratos que se exportan al cuerpo en sus formas digeridas (aminocidos y monosacridos, respectivamente), los productos de la digestin de lpidos son

282 / CAPITULO 16
nicos, ya que se reensamblan en el entero cito antes de salir a la circulacin sistmica. Los cidos grasos de cadena larga y los monoglicridos se esterifican de nueva cuenta en triglicridos en el retculo endoplsmico liso; los fosfolpidos, el colesterol y las vitaminas liposolubles tambin se trasladan en forma selectiva y se reesterifican. Cerca de 75% de los cidos grasos absorbidos se reensamblan en triglicridos; el resto se conserva dentro del enterocito para las necesidades locales. Los diversos lpidos ensamblados se cubren luego con protenas conocidas como apoprotenas para la exportacin del entero cito (fig. 16-4). Las apo protenas se sintetizan en el retculo endoplsmico rugoso y se someten a glucosilacin en el aparato de Golgi, donde tambin encuentran los lpidos reesterificados captados de la luz intestinal. Las partculas que se forman por este proceso se conocen como quilomicrones y tienen un centro de triglicrido rodeado por fosfolpidos, steres de colesterol y las apoprotenas. El quilomicrn es la estructura que se emplea para transportar los diversos lpidos de la dieta a otros sitios del cuerpo. Cerca de 80 a 90% del peso del quilomicrn est comprendido por triglicrido, 8 a 90/0 por fosfolpidos y cantidades traza de colesterol, vitaminas liposolubles y protena. La estructura resultante se exporta a travs de la membrana basolateral del enterocito por un proceso de exocitosis. Ntese que la sntesis de apoprotelna es vital para la formacin y exportacin de quilo micrones y, si este proceso se interrumpe, se acumulan grandes cantidades de triglicridos en el citosol del enterocito.

Captacin linftica del Upido absorbido


La forma fsica del lpido exportado del enterocito determina la va ulterior que toma este nutrimento para salir del intestino. Como ya se explic, las molculas de cido graso de cadena mediana pueden ingresar a la circulacin portal junto con otros nutrimentos absorbidos. Sin embargo, el tamao de los quilomicrones vara

Sntesis de TG - - - Y fosfolCpldos

Sfntesis de apolipoproteCnas Glucosllacln de apolipoproteCnas

oo

~ Exocitosis

Figura 16-4. Secrecih de quilomicrones en las clulas epiteliales del intestino. Los cidos grasos (AG) y los monoglicridos (MG) absorbidos se reesteriflcan para formar triglicrido (TG) en el retrculo endoplsmico liso. Las apolipoproternas se sintetizan en el retrculo endoplsmico rugoso y se someten a glucosilacin,luego cubren los centros de Irpidos y se secretan por el polo basolateral del enterocito mediante exocitosis.

ASIMILACiN DE PIDOS / 283

de 750 a 5 000 A de dimetro. Por lo tanto, son demasiado grandes para cruzar las uniones intercelulares que vinculan las clulas endoteliales de los capilares. Esto significa que el nico camino para los lpidos restantes de la dieta incorporados en los quilomicrones consiste en salir del intestino a travs de los linfticos, que tienen uniones ms permeables. Sin embargo, al final estos quilomicrones entran a la circulacin sistmica por el conducto torcico. Como consecuencia, las muestras sanguneas obtenidas de un sujeto que poco antes consumi una comida grasosa registran plasma "lechoso", reflejo de la presencia de quilomicrones. Los quilomicrones sirven para transportar los lpidos a varios tejidos corporales. Son demasiado grandes para salir de la corriente sangunea a travs de las fenestraciones de las clulas endoteliales hepticas, por lo que permanecen en el plasma, aunque sus componentes pueden salir del quilomicrn conforme sea necesario en este y otros tejidos corporales. Al final, los quilomicrones se reducen a remanentes, que son lo bastante pequefios para pasar al espacio de Disse y al final se reciclan sus componentes en el metabolismo heptico.

ABSORCiN DE VITAMINAS LIPOSOLUBLES


A pesar de su importancia, se sabe relativamente poco de las bases moleculares especficas de la absorcin y procesamiento de las vitaminas liposolubles en las clulas epiteliales del intestino. Se conoce que estas vitaminas se reesterifican en el enterocito y se incorporan en el quilomicrn en desarrollo. Tal vez esta sea la forma en la que se trasladan a los sitios donde se necesitan; adems, varios tipos celulares pueden actuar como reservorios para vitaminas liposolubles especficas (p. ej., las clulas estrelladas hepticas en reposo para la vitamina A). Sin embargo, an estn por descubrirse los detalles de estos procesos. Lo que se sabe es que las vitaminas liposolubles dependen por completo de las micelas para que las presenten a la membrana del borde en cepillo. Es casi inevitable que la falla de la formacin de micelas en la luz intestinal vaya seguida por deficiencias de las vitaminas liposolubles en todo el cuerpo, las cuales se manifiestan en la forma de raquitismo, ceguera nocturna o deficiencia en la coagulacin sangunea, entre otras. Ahora ya hay muchas vitaminas liposolubles en formas ms solubles en agua que pueden usarse para el tratamiento de esos problemas, como antes de una operacin electiva.

FISIOPATOLOGrA y CORRELACIONES CLrNICAS


En general, el proceso normal de digestin y absorcin de lpidos es muy eficiente. Un porcentaje significativo persiste incluso en ausencia de secre ciones pancreticas o bilis. Adems, se calcula que la produccin pancretica debe disminuir en cerca de 900/0 antes que se noten los efectos en la asimilacin de lpidos. No obstante, puede haber anormalidades en la asimilacin de las grasas, las cuales pueden dividirse en las atribuibles al decremento de la digestin de los lpidos y las que se atribuyen a una anomala de la absorcin. A continuacin se presenta un breve resumen de las causas ms frecuentes de estos trastornos.
Decremento de la digestin
INSUFICIENCIA PANCREATICA

Si la produccin de enzimas pancreticas se reduce en grado considerable, al final se afecta la capacidad para digerir lpidos. Esto se debe no slo a la falta de secrecin de

284 / CAPITuLO 16

enzimas encargadas de la hidrlisis de lpidos, sino tambin de la fulta de colipasa activa, necesaria para la actividad de la lipasa pancretica en presencia de cidos biliares, como se explic antes. Las causas ms frecuentes de insuficiencia pancretica incluyen pancreatitis crnica, una secuela frecuente del abuso de alcohol, y fibrosis qustica, en la que la fulta de enzimas pancreticas puede ocurrir incluso antes del nacimiento. Los tumores pancreticos tambin producen pancreatitis secundaria a la obstruccin de la salida del jugo pancretico. El tratamiento de estos sujetos incluye a menud9la administracin de complementos pancreticos, que son extractos secos (casi siempre) de pncreas de cerdo con cubierta entrica para proteger las enzimas durante el paso por el estmago.
DEFICIENCIA CONGeNITA DE LlPASA

Una causa ms rara de asimilacin anormal de lpidos es la deficiencia congnita de lipasa pancretica, casi siempre en ausencia de efectos en otros productos de las clulas acinares del pncreas. Por lo general, los pacientes con esta alteracin se presentan durante la inf.mcia con antecedente de heces oleosas, evidencia de esteatorrea. A pesar de esto, conservan un grado notorio de absorcin de grasas que puede intensificarse con la administracin de complementos de enzimas pancreticas. Estos individuos tampoco sufren deficiencias de vitaminas liposolubles, a menos que haya otro trastorno subyacente que modifique la formacin de micelas. Se presupone que en estas personas la digestin de lpidos depende de la actividad de la lipasa gstrica y la esterasa de colesterol.
DESACTIVACIN ENZlMATlCA

Entre las enzimas pancreticas, la:lipasa es muy sensible a la desactivacin por un pH bajo, por lo que en circunstancias en las que disminuye el pH intestinal puede haber malabsorcin relativa de lpidos antes de las deficiencias de la digestin de protenas o carbohidratos. Como el pH luminal refleja un equilibrio entre la produccin gstrica de cido y la secrecin de bicarbonato en los conductos pancreticos y biliares, as como del duodeno mismo, ambos factores pueden contribuir a la desactivacin de la lipasa. Por consiguiente, cuando disminuye el flujo de jugo pancretico, no slo se reducen las concentraciones de lipasa pancretica en la luz intestinal, sino tambin es factible que las molculas de lipasa presentes estn activas si la secrecin de bicarbonato es insuficiente para neutralizar la acidez gstrica. Por el contrario, en personas con un gastrinoma . secretor (sndrome de Zollinger-Ellison), el mayor ritmo de secrecin de cido gstrico puede rebasar la. capacidad de neutralizacin, lo que afecta de nueva cuenta la liplisis. Si el pH luminai permanece bajo, no slo se afecta la actividad de la lipasa pancretica, sino que adems cualquier cido graso que se libere por accin de la lipasa gstrica capta protones y se retiene en el centro de las gotas de aceite, donde estn menos disponibles para difundirse en forma molecular hacia el epitelio absorbente. Un dato interesante es que tambin hay informes de nifios con defectos congnitos en la expresin de la colipasa. Puede predecirse que este trastorno induce los mismos sntomas que la deficiencia de lipasa pancretica porque esta enzima no puede actuar en presencia de cidos biliares sin la cooperacin de la colipasa. Por ltimo, hay algunas estirpes muy raras con ausencia selectiva de lipasa y colipasa.
Descenso de la absorcin
MALABSORClN DE ACIDOS BIUARES

La asimilacin de lpidos, en particular de los componentes con solubilidad

insignificante en agua, tambin se afecta en caso de un descenso de la con-

ASIMILACiN DE PIDOS / 285

centracin luminal de cidos biliares por debajo de la concentracin micelar crnica. Esto ocurre en dos padecimientos principales. Primero, si se obstruye el flujo de bilis, como en el caso de un clculo que ocluye los conductos biliares, los cidos biliares no estn disponibles para solubilizar los productos de la liplisis. Segundo, si hay lesin o reseccin de la porcin terminal del leon, se interrumpe la circulacin enteroheptica de cidos biliares. Aunque la sntesis heptica de cidos biliares aumenta en buena medida en estas condiciones, tal va no sea suficiente para mantenerse al ritmo de las prdidas fecales y por consiguiente se altera la asimilacin de lpidos. Es de esperar que haya deficiencias en las vitaminas liposolubles antes que se afecte la absorcin general de los lpidos, ya que los cidos grasos y los monoglicridos pueden absorberse en su forma molecular al aprovechar la reserva anatmica.
SrNDROME DE INTESTINO CORTO

Se dice que un paciente padece el sndrome de intestino corto cuando ya no tiene la superficie mucosa suficiente para la captacin adecuada de nutrimentos por la va enteral, por lo que estas personas requieren apoyo nutricional parenteral. Si el segmento intestinal faltante incluye al leon terminal, la situacin se complica ms por el decremento de la reserva de cidos biliares, ya que se pierde la reserva anatmica que podra compensar la deficiencia. El sndrome de intestino corto casi siempre es consecuencia de una intervencin quirrgica, ya sea para extirpar segmentos de intestino necrtico en un trastorno peditrico conocido como enterocolitis necrosante en el que es probable una patogenia infecciosa en algunos casos, o bien en sujetos que se someten a resecciones por enfermedad de Crohn extensa. Al final, el trasplante de intestino delgado ofrece la esperanza de que estos individuos puedan prescindir de la nutricin parenteral, aunque an no se resuelven los problemas para conservar la viabilidad del intestino antes del trasplante, adems de las complicaciones usuales de rechazo. Por otra parte, algunos tratamientos experimentales emplean factores de crecimiento para aumentar la masa mucosa y podran ser prometedores, pero habra que resolver las preocupaciones de que estas teraputicas predispongan al desarrollo de neoplasias malignas intestinales.

CONCEPTOS CLAVE
Los I(pidos son elementos importantes de la mayor parte de las dietas, vuelven ms apetitosos los alimentos y tienen un alto contenido calrico. La digestin y absorcin de los Ilpidas implica una compleja serie de fenmenos diseados para emulsiflcar, digeriry salubilizar estos componentes dietticos hidrfobos. El intestino recibe una carga considerable de Ifpidos biliares todos los dios.

La excrecin biliar de colesterol puede rebasar por mucho la ingestin diettica.

286 / CAPrTULO 16
Las micelas aumentan la eficiencia fle absorcin de los productos de la digestin de triglicridos, pero no son necesarias para este proceso en personas sanas. La absorcin de vitaminas liposolubles y colesterol depende por completo de la solubilizacin m/celar. Los I(pidos absorbidos se esterifican y empacan en el enteroc~to para formar una estructura conocida como qUllomlcrn, que luego traslada los I(pidos absorbidos por el cuerpo, al principio sin pasar por la circulacin portal. Los quilomicrones consisten sobre todo en trlgllcridos sintet~zados de nueva cuenta, pero las apoprotefnas son componentes esenciales. La digestin de los I(pldos es un proceso muy eficiente y existe una capacidad excesiva este sistema. . .

en

La falla de la digestin o la absorcin de los Ifpidos se manifiesta en la forma de esteatorrea y puede incluir deficiencia de vitaminas.

PREGUNTAS DE ESTUDIO

16-1. Se descubre que un paciente con ictericia obstructiva y programado para opera-

cin vesicular tiene mayor tiempo de protrombina. Lo mds probable es que este hallazgo de laboratorio se deba a la malabsorcin de la siguiente vitamina: A. A .

8. 8'2 C. D
D. E

E. K
16-2. Un individuo recibe tratamiento para hipercolesterolemia con colestiramina, una

resina que se une con las molculas de dcido biliar. Cudl de los siguientes compuestos es probable que tenga una absorcin anormal en este sujeto? A. Triglicrido de cadena larga B. Triglicrido de cadena media C. Almidn D. Vitamina D E. Vitamina C

ASIMILACiN DE UPIDOS / 287

16-3. Se dise un tipo de ratn en el que se elimin la expresin de NPC1 L1por modificacin gentica. Cudl de los siguientes elementos de la dieta se espera que tenga una asimilacin anormal en este animal?
A. Triglicrido 8. Vitamina D e VitaminaE D. Colesterol E. Fosfolfpidos 16-4. Un paciente con fibrosis qufstica leve de larga evolucin nota que sus heces se han tomado voluminosas y oleosas. Las pruebas de laboratorio confirman la esteatorrea. Cudl de los siguientes elementos no participa en el descenso aparente de la asimilacin de grasas de este sujeto? A. Desactivacin de la lipasa 8. Descenso de la produccin de lipasa pancredtica e Menor secrecin pancredtica de bicarbonato D. Prdida de la reserva anatmica E. Decremento de la sfntesis de colipasa 16-5. Se descubre que un nio por lo demds sano tiene esteatorrea leve e intermitente~ pero sin evidencia de malabsorcin de vitaminas liposolubles. Tampoco hay defectos en la asimilacin de protelnas o carbohidratos. Su hermano tiene manifestaciones similares. La falta de uno de los elementos siguientes es mds consistente con el cuadro cllnico. A. Micelas de dcidos biliares 8. Esterasa de colesterol e MVM-FA8P D. Lipasa gdstrica E. Lipasa pancredtica

LECTURAS SUGERIDAS
Basu TK, Oonaldson OK. Intestinal absorption in health and disease: micronutrients. &st Pract &s Clin

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Respuestas a las preguntas de estudio

Captulo 1

Captulo 5

Captulo 9

1-l. 1-2. 1-3. 1-4. 1-5.

A B

5-l. 5-2. 5-3. 5-4. 5-5.

A A D E. A

9-l. 9-2. 9-3. 9-4. 9-5.

e
E E E

Captulo 2

Captulo 6

Captulo 10

2-l. 2-2. 2-3. 2-4. 2-5.

E A B B E

6-l. 6-2. 6-3.

e e
E D

6-4.
6-5.

10-l. 10-2. 10-3. 10-4. 10-5.

e e
B

Captulo 3

Captulo 7

Capitulo 11

3-l. 3-2. 3-3. 3-4. 3-5.

A E E D B

7-l. 7-2. 7-3. 7-4. 7-5.

A E E

11-l. 11-2. 11-3. 11-4. 11-5.

A E E D A

Captulo 4
4-l. 4-2. 4-3.
A E

Captulo 8

Captulo 12

4-4.
4-5.

e e

8-l. 8-2. 8-3. 8-4. 8-5.

A B

E A

12-1. 12-2. 12-3. 12-4. 12-5.

E A D

289

290 / RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS DE ESTUDIO


Capftulo 13 Capftulo 15 Capftulo 16

13-1. 13-2. 13-3.


1~.

e
B
E

13-5.

D A

15-1. 15-2. 15-3. 15-4. 15-5.

e
B E

E
B

16-1. 16-2. 16-3. 16-4. 16-5.

E
E

D D
E

Captulo 14

14-1. 14-2. 14-3. 14-4. 14-5.

B
A

ndice
Los nmeros de pgina seguidos por una loe cursivas se refieren a figuras o cuadros, respectivamente. Los nmeros de 6tos se indican despu6 del punto que sigue a lalo la c.

A
Acalasia, 136-137 Accidente vascular cerebral. 135 Acctaminofeno. 178. 188 Acetato. 116 Acctilcolina, acalasia y. 136 motilidad, esofgica y. 128. 132, 134 gstrica y, 147. 150 intestinal y. 161, 165. 167, 169 regulacin de la secrecin gstrica y, 48. 50-51 secrecin, de cido y, 52 de bicarbonato y, 99 de cloro y, 99 pancretica y, 61. 67. 69.72 salival y, 77 sistema nervioso entrico y. 34 transporte intestinal de lquido y. 89 vescula biliary. 213, 214f.l, 218 Acino/clulas acinares, amoniaco y. 235 anatoma. intestinal y, 6 pancretica y, 63 digestin. de almidn y. 249 de Ipidos y, 275. 276. 284 digestin de protenas y. 257 secrecin. pancretica y, 64-67. 69-70 salival y, 75-78 Adenosina.35 Adrenalina. 120 Aerbicas. bacterias. 114 Agua. equilibrio diario. 84fl Albmina, cidos biliares y, 204. 205 ascitis y, 190 bilirrubina y. 225. 228. 230, 232 colestasis y. 207 srica.192 Alcalina. fosfatasa. 191 marea. 54 Alcohol. cido gstrico y, 50 enfermedad por reflujo gastrocsofgico y. 138 enfermedades hepticas por, 188-189 pancrcatitis y. 73, 284 Aldosterona, 77, 93 Alimentacin fingida. experimentos. 50-51 Alimentaria, alergia, 28. 89, 119-120.267 Almidn, 247 Amidacin, 29 AmiloUticas, enzimas, 62

AmiJopectina,247-251 AmiJosa.247-251 Aminocidos. absorcin intestinal y, 95 amoniaco y, 235-237, 240 asimilacin de protenas y. 246, 255-257, 258p,260 bacterias intestinales y, 116 bilis de conductos y. 202 colecistocinina y, 29, 67 defectos de transporte y, 267-268 esenciales, 246. 256 glucagon y. 31-32 hgado y, 177. 178 motilina y, 31 regulacin neurohumoral y. 21 secrecin gstrica y, 49-50,51 secretina y. 30 Aminotransferasa, de alanina (ALn, 191 de aspartato (AST), 191 Amiotrfica. esclerosis lateral, 135 Amoniaco. ciclo de la urea y, 237, 239 conceptos clave sobre, 240-241 disposicin de la urea y, 239 encefalopata heptica y, 239-240 fuentes, 236-237 funcin e importancia, 235 homeostasis.237f.2 AMP cclico. absorcin intestinal de sodio y.95 diarrea y, 99 regulacin neurohumoral y, 22-23 secrecin, de bicarbonato y, 99 de cloro y, 97,98, 99 pancretica y, 69-70, 71 transporte intestinal de lquido y, 96 Anaerobios, 114, 118 Anafilaxis sistmica. 120 Anal, conducto, 162f.l, 169 AnenUa,118,265,268-269 Aniones orgnicos mltiples. transportador (MOAn,205 Antibiticos, 95. 100. 115, 240 Anticolinrgicos, 153 Antgenos, 107 Antihistamnicos, 57 Antiinflamatorios no esteroideos, 56-57 Antirrcrobianos. pptidos, 8 Antro, 11, 12,43, 144

291

292 / INDICE
Apical, tranSportador, sales biliares dependiente de sodio, 203, 205 Apoprotenas, 282 Araquidnico, cido, 2n Arginina, 239,268 Arqueo, 155 Arrugas, 11, 43 Artritis, 112, 113 Asa estancada, sistema de, 118 Ascitis, 189-190 Ascrbico, cido, 261-262 Asesinas naturales (NK), clulas, 108 Aspartato, 239 aminotransferasa de (AST), 191 Atkins, dieta de, 247 ATP, tranSportadores de casete para unin con (ABC), 201, 280 ABCG5/ABCG8,280 Atrfica, gastritis, 60, 113 Autocrina, regulacin, 27 Autoinmunidad, 113 Autnomo, sistema nervioso, 23f.l, n Ayuno, 151-152, 164, 180f.l,212, 215,217f.4 conjugacin, 198, 200 enfermedad de Crohn y, 119 hgado y, In lipasas y, 276 mecanismos de transporte en hepatocitos, 204-205 primarios y secundarios, 196-197 produccin de, 195, 196 propiedades fisicoquCmicas, 199-200 regulacin, 205-206 sntesis, 196, 205-206 sales, bomba exportadora, 205, 209 vas, 179-180 Bilirrubina, bacterias colnicas y, 115 bilis, canalicular y, 201 de conductillos y, 202 clculos biliares y, 219, 232 ciclo de, 229f.3 colestasis y, 207 conceptos clave, 232 conjugacin en hepatocitos, 227-228 fuentes, 225 funcin e importancia, 224-225 hiperbilirrubinemia y, 229-232 homeostasis, 228-229 mecanismos de tranSpone heptico, 225-227 metabolismo celular del hem, 225, 226f.l valoracin heptica y, 192 Bilis. Vart tambiln Vescula biliar canalicular,201-203 colestasis y, 207-209 colesterol y, 273 conductillos,201 funcin, 195 heptica, 203 Biliverdina, 225 Biolgicas, pelculas, 114 Bombesina, 48 Borde en cepillo, hidrlisis en, 249-255, 259 BotulCnica, toxina, 137 Bucal,ca~dad, 10-11,41,75,77 Bucofiuinge, 11, 128, 135 Butirato,96-97, 116

B
Bacterianas, deshidroxilasas, 115 Bacteriano, crecimiento excesivo, 265 Bacterias aerbicas, 114 Bacteroides, 114 Barren, esfago de, 137 Basal, ritmo elctrico, 145, 146, 150, 155, 161, 165 B, clulas, 108, 110, 113 Bezoares, 151 Bifidobacterias, 114 Biliar, atresia congnita, 208 clico, 219-220 sistema. Vart tambin Bilis; Biliares, cidos anatoma funcional, 186-187 asimilacin de Upidos y, 273 circulacin enteroheptica y, 180 complejo duodenal, y, 12 desechos liposolubles y, 178-179 excrecin y, 4 hgado y, 6 valoracin de lesin; 191 Biliares, cidos, asimilacin, de lpidos y, 278-279, 284-285 de protenas y, 260 bacterias y, 114 intestinales y, 115, 118 captacin intestinal, 95, 203-204 circulacin enteroheptica y, 180, 181f.3, 203-206 cloro y, 92, 99 colestasis y, 207-208

e
Cajal, clulas intersticiales de, 145, 146 160-161, 169 Calcio, absorcin intestinal, 87, 96 asimilacin de lpidos y, 2n, 278 bilis y, 201, 202 clculos biliares y, 232 regulacin endocrina y, 30 salivacin y, 76, 78 secrecin, de bicarbonato y, 99 de cloro y, 97 gstrica y, 49, 50, 55

rNDICE / 293
pancretica y. 69-70. 72 transporte intestinal de lquido y. 93 vescula biliar y. 213. 204 vitamina D y. 273 Calcitonina. pptido relacionado con el gen de. 52. 167 Clculos biliares. 208. 215. 218-220. 232 Calicrcna. -78 Canalculo. 182-183. 186. 191, 196.201 Carbohidratos. barreras a la asimilacin. 246-247 conceptos clave. 269 digestin. en el borde en ceplo. 249-253 intestinal. 249 salival. 248-249 fuentes dietticas. 247 funcin. heptica y, 1 e importancia. 246 malabsorcin. 264-267 rcguIacin de la asimilacin. 254-255 vas de captacin de monosacridos y. 253-254 Carbnica. anhidrasa. 53. 71. 72. 99. 100flO. 216 Carbono. dixido. enfermedad por reflujo gastroesof.igico y. 138 fermentacin y. 116 gas intestinal y, 117 secrecin. gstrica y. 53 pancretica y. 71 urea y. 236. 239 Carboxipeptidasas. 257 Carcingenos. 117 Carcinoides. tumores. 22 Cardias. 11. 43. 143 CCK. pptido liberador de (CCK-RP), 67 Ceguera nocturna. 283 Celiaca. enfermedad. 113. 265-266 Cerebral. accidente vascular. 135 Cimgeno. grnulos. 64. 69. 70 Cirrosis. 188-189 biliar primaria. 207 Cistinuria. 268 Citocinas. 107. 188 Citocromo P450. 177. 187 Citoesqueleto. 52 Citosol. 247. 261 Citoslica. propcptidasa. 261 Citrulina. 239 Clorhdrico. cido. 42.55 Cloro. absorcin intestinal y. 95-96 mecanismos secretores intestinales y. 87 rcguIacin del lquido intestinal y. 88-89. 93 saIivacin y. 78. 79 secrecin. 89-92. 97-99. 102 gstrica y. 53. 54 pancretica y, 67. 71. 72 vescula biliar y, 213. 217 Clostridios, 114 C/ostridium diffidk. 100. 117 Coagulacin sangunea, 178, 192. 273. 283 Cobalamina, 58, 262-265. 268-269 Colgena. 188, 189 Colangiocitos, 20 l. Vlas~ tambiln Biliares, vas Colangiopancrcatografla endoscpica retrgrada, 192, 208 Colangitis esclerosan te primaria, 207-208 Colecistectoma, 220 Colecistitis, 208 Colecistocinina (CCK), 24 asimilacin de Upidos y, 275 duodeno y, 26 fase intestinal de secrecin y, 52 gastroparesia 153 integracin de los sistemas rcguIadores y, 36 motilidad, gstrica y, 148. 150, 151 intestinal y, 165-166 regulacin endocrina y, 25, 27-30 secrecin pancretica y, 65-67. 69, 72 vescula biliar y, 213,21411.218 Clera, 95, 99-100 Colestasis, 192,207-209 intraheptica familiar progresiva, 209 Colesterol, cidos biliares y, 195. 196, 206 bilis canalicular y, 201 clculos biliares y, 219-220 colestasis y, 207 esterasa, 276(.1, 277 hgado y, In transportador similar 1 de Niemann Pick C 1 y, 280 vegetarianos estrictos y, 273 vescula biliar y, 214, 215 Clico, cido, 196-198, 205 Colipasa, 62, 276, 2nf2, 283-284 Colitis ulcerativa, 119 Colon. Vlas~ tambiln Intestino anatoma. 13-14 bacterias, 114, 115 cncer, 117 funcin, 13-14 de motilidad, 160, 167-168 intolerancia a la lactosa y. 264 mecanismos de transporte inico. 87(.3 presencia hormonal. 26 Complejo principal de histocomparibilidad (MHC). molculas. 108 Congnita. atresia biliar. 208 Corticoesteroides. 119 Crigler-Najjar. sndrome. 230. 231 Cripta, 6 Crohn, enfermedad, 101. 119,285

r.

294 / fNDICE

eH
Chagas. enfermedad; 136

D
Defecacin. 168-169 Defensinas. 114 Deglucin. Vlast' Esofgica. motilidad Depresin. 80 Deshidratacin. 153 Desnutricin. 153 Desoxiclico. cido. 197 Dextrinas limitantes alfa. 251 Diabetes. 153. 161.255 Diafragma. 11 Diarrea. cidos biliares y. 92 causas. 99 efecto en la salud. 101 enfermedad de Crohn. 119 infecciones intestinales y. 120-121 malabsorcin. 10 1-1 02 de glucosa-galactosa y. 266 motilidad intestinal y. 163. 167 muerte por. 101. 120 transpone intestinal de lquido y. 89 Digestivo. sistema/rubo. Vlast' tambiln t'l tnna

ritmo elctrico basal y. 146. 161 secrecin. de bicarbonato en, 99, lOO/lO gstrica y, 51, 52 secretina y, 30-31, 68 vescula biliar y, 214fl, 218 vitamina S12 y, 262

E
Ecetimiba, 280 E. eoli, 100-101, 114 Ectopeptidasas, 257 E1ectrognicos. mecanismos. 72, 86, 87. 95. 97. 99.262 Electrlitos. Vlast' tambiln Intestinal, transpone de lquido colangiocitos y, 201 epitelio intestinal y. 6 estenosis pilrica y, 153 secrecin de cido gstrico y. 52 sistema nervioso entrico y, 33 vmito y. 156 Endocrina, regulacin. clulas abienas y, 24-25 hormonas y, 24-26 candidatas. 31-32 establecidas. 28-31 factores de liberacin. 28e.3 motilina, 31 naturaleza amplia, 23-24 terminaciones nerviosas y, 26-27 transpone de lquido intestinal. 88 Endocrino, p~creas. 62, 63 Endopeptidasas,257 Endoscpica retrgrada. colangiopancreatografa, 192, 208 Endoteliales, clulas. 184-185 Entrica, flora, 113-117 Entrico, sistema nervioso, 32-35 acalasia y, 136 acetilcolina y, 48 motilidad. esofgica y, 129, 132, 133/6 gstrica y. 145, 148, 152 intestinal y. 161-162, 169 pared intestinal y anatoma del, 17/8 regulacin neurohumoral, 21 secrecin pancretica y, 65 sistema neuromuscular y. 16 vescula biliar y. 214fl Entricos, neurotransmisores. 34 Enterobacterias, 114 Enterocinasa, 257, 258/6 Enterocitos. 183. Enterocromafines, clulas, 90 clulas similares a. 35, 36 Enteroendocrinas, clulas, abienas, 24-25 lquidos intestinales y, 90, 93, 94 regulacin paracrina-inmunitaria y, 35, 36

t'Spt'clfieo
capas. 8-9 circulacin sangunea. 14-15 como mquina. 5/1 complejo duodenal y. 12-13 defensas inmunitarias. 4-5 disefio de rgano hueco. 6 especializacin celular y. 6. 8-9 excrecin y. 4 funcin. de absorcin. 4 digestiva. 3-4 sistema neuromuscular y. 16 Digitaciones viscosas. 55 Diglicridos. 274 Dihidroxivitamina D3' 93 Disacridos. 246-247 Disfagia. 135-137 Disse. espacio de. 185. 186. 189-190. 125. 227/2.283 'Dorsal vagal. complejo. 46. 50 Drosophila. 107 Dubin-Johnson. sndrome. 226. 231 Duodenal. complejo. 12-13.29-30.65 Duodeno. asimilacin de protenas y. 258/6 ayuno y. 151 enfermedad por lcera. 56 gastrinoma y. 57-58 H. pylori y. 57 . motilidad. gstrica y. 142-144. 147-150 intestinal y. 165 presencia hormonal. 26

rNDICE / 295
secrecin gstrica y. 44 sntesis de pptidos por. 21. 32 Enteroglucagon. 31. 32 Enteroheptica. circulacin. 180-182.203-206 Enteropata perdedora de protenas. 267 Epiglotis. 11 Epimerlzacin. 196 Epitelio-clulas epiteliales. acetilcolina y. 34 amoniaco y. 135-137 asimilacin de carbohidratos y. 255 canal del sodio y. 95 disefio.6 esofgico. 8. 11. 134, 137. 140 estmago. anatoma. 43 bicarbonato y. 54 enfermedad ulcerosa y, 56. 57 funcin. 8. 11 gastrnoma y. 58 secreciones. 55 funcin. 6 hepticas. 179-180. 182-187. 201 intestinales. Vlase tambiln Intestinal. transporte de lquido; Mucoso. sistema inmunitario cidos biliares y, 203 asimilacin. de carbohidratos y protenas. 246-247,249 de Ipidos y. 274. 275, 278-284 bilirrubina y. 228 disefio, 8. 13 enterocinasa y. 257. 258f.7 enteropata perdedora de protenas y, 267 funcin. 13 motilidad intestinal y, 160 pepsinas y. 257 pptidos y. 259['8. 260. 261 regulacin neurohumoral y. 26. 27 secrecin de cloro y. 32 secretina y. 30-31 vitamina B12 y. 263[.9 vitamina C y. 261 lquidos intestinales y. 85-86 pancreticas. 64, 65. 68. 71. 75 secrecin salival y. 75. 76. 81 sistema nervioso entrico y. 16 vescula biliar. 213.215-217 vitamina B12 y, 262 Eructo. 135 Esclerodermia, 153 Esclerosis mltiple. 112-113 Esfnteres. anatoma del tubo digestivo y. 9['1. 10 control. 10 esofgicos. 126-130 disfugia y, 135-137 enfermedad por reflujo gastroesofgico y. 138-139 inferior. 134-135 intestinal. 9. 162-164, 168-171 Esf'interotoma, 220, 221 Esofgica. motilidad. capas musculares y. 127['1, 128 conceptos clave. 139 disfagia y, 135-137 enfermedad por reflujo gastroesofgico y. 137-139 funcin e importancia. 126-127 inervacin y. 127['1, 128-129 peristalsis y. 131-134 proceso de deglucin y, 129-131 reflejo automtico y. 127 relajacin del esfnter inferior y. 134-135 Esofagitis. 137-138 Es&go.8. 11,75.77 Esplcnica. circulacin. 14-15. 176[.1 Estafilococos. 114 Esteatorrea.72. 118.207.276.284 Estercobilingenos. 228 Esteroides, 21. 22 Esteroles vegetales. 273. 280 Estmago. Vlase tambin Gstrica. motilidad; Gstrica. secrecin asimilacin de protenas y. 256-257 bacterias. 114 clulas epiteliales, 8 digestin de Ipidos y. 274 distal. 143-144 funcin. 11-12 gastrina y. 26 ghrelina y, 31 proximal. 143 regiones. 11-12 funcionales. 43 Estrelladas. clulas, 182 hepticas. 185-186 Estrefiimiento. 153, 172.247 . Estreptococos. 114 Estriados. conductos intralobulillares, 76 Eubacterias. 114 Exocitosis, 24. 43,55.64.69-70.74.280[.3, 282

F
Factor intrnseco-cobalamina, receptor para (IFCR). 263. 268 Faringe. 128. 129-130. 136 Famesoide X, receptor, 205 Fecal. incontinencia, 170-171 Fenestras. 184-185 Fermentacin, 115-118. 121 Fibra, 115-116,247 Flatulencia. 117. 169 Flora entrica, 113-117

296 / (NDICE
Fondo gstrico, 11-12,43, 143 Fosfatasa alcalina, 191 Fosfatidilcolina, cidos biliares y, 195, 199,201 asimilacin de Upidos y, 273, 2n ictericia y, 209 vescula biliar y, 214, 215 Fosfolipasa~, 276-2n Fosfolipasa e, 69 Fosfolpidos, In, 273, 274-2n Fructosa, 1n, 246e.l, 250-254, 266
Funcional,~undancia,21,36

G
Galactosa, 252 Gas intestinal, 117, 118f.3 Gstrica, motilidad, conceptos clave, 156 durante el ayuno, 151-152 estenosis pilrica y, 152-153 funcin, e importancia, 142-143 del paoro y, 149-151 gastroparesia y, 153 inervacin y, 144-145 mezcla y molienda y, 148-149 musculatura gstrica y, 143-145 relajacin receptiva y, 146-148 ritmo elctrico basal y, 145-146 vaciamiento gstrico y, 149-151 vmito y, 154-156 Gstrica, secrecin, bases celulares, 52-56 conceptos clave, 59 enfermedad, por reflujo gastroesofgico y, 138 ulcerosa y, 56-57 factor intrnseco y, 55 fase gstrica y, 51 fuente y funcin, 42e.l funcin e importancia, 41 gastrinoma y, 57-58 gastritis atrfica y, 58 inervacin y, 45-46 moco y, 55 pepsingeno y, 55 productos de, 42-43 regulacin, 46 control humoral y, 48-49 fase interdigcstiva, 50 por reflejos, 47-48 reguladores luminales y, 49-50 secrecin posprandial y, 50-54 relajacin del esBnter esofgico y, 134 secrecin de cido, 52-54 tipos de clulas gstricas y, 43-45 vitamina B12 y, 262 Gstricas, glndulas, 44 Gstrico, cido. Vlast tambiln Gstrica, secrecin

asimilacin de Upidos y, 274, 276, 284 bacterias intestinales y, 114 clulas acinares pancreticas y, 64 dixido de carbono y, 117 factor intrnseco y, 262 fibrosis qustica y, 73 intolerancia a la lactosa y, 264 iones bicarbonato y, 71-72 mediadores paracrinoslinmunitarios, 35e.5,36 pptido YY y, 32 saliva y, 75e.2, n secretina y, 31, 68, 69 sndrome de Zollinger-Ellison y, 22, 268 Gastrina, 24 antro y, 43 enfermedad ulcerosa y, 57 estmago y, 26 fase, gstrica de la secrecin y, 51 intestinal de la secrecin y, 52 gastrinoma y, 57 integracin de sistemas reguladores y, 36 motilidad esofgica y, 134 regulacin, endocrina y, 28-30 de secrecin gstrica y, 48, 49-50 secrecin de cido y, 52 Gastrina, pptido liberador (GRP), 48 calcio y, 55 clulas acinares y, 69, 70f.6 colecistocinina y, 65-67 fase, ceflica y, 50 gstrica y, 51 intestinal y, 65 Gastrinoma, 57-60, 268, 284 Gastroclico, reflejo, 148, 168 Gastroesofgico, enfermedad por reflujo (GERD), 11, 137-139 Gastroparesia, 153 Ghrelina, 31 Gibbs-Donnan, equilibrio de, 213 Gilbert, sndrome, 230-231 Glndulas, definicin, 6 Gliadina alfa, 265-266 Glicina, 198, 200 Glomrulo, 239 Glotis, 11 Glucagon, 30 pptido 1 similar a, 31-32 Glucoamilasa, 250-251 Glucosa, absorcin intestinal, 94-95 bilis de conductos y, 202 carbohidratos y, 246, 247 fructosa y, 253 funcin amortiguadora, 1n hidrlisis en borde en cepillo y, 251 lactosa y, 252, 253

rNDICE / 297
rehidratacin y, 89 SGLT-l y, 253 Glucosa-galactosa, malabsorcin, 266-267 Glucurnico, cido, 227 GLUT2,254 GLUT5, 252-254 Glutamiltranspeptidasa gamma (GGT), 191, 202 Glutamina, 237 Glutarato, 238 Glutatin, 202 GMP cclico, 98, 99, 101 G, protena, 22-23, 32, 98fi9 Grasas. Vase tambibz Upidos, asimilacin cidos biliares y, 92, 118, 195,203 colecistocinina y, 30 colestasis y, 207 en'rmedad de Crohn y, 121 funcin heptica y, 177 gastroparesia y, 153 motilidad gstrica y, 147-148, 151 secrecin, gstrica y, 52 pancretica y, 72 tirosina-tirosina y, 32 vescula biliar y, 187 Grasos, cidos, cidos biliares y, 195 amoniaco y, 236 asimilacin de lpidos y, 274-275, 279, 281-282 bacterias intestinales y, 116 colecistocinina y, 67 fibra y, 247 hgado y, 177 lipasas y, 276 motilidad intestinal y, 166 secretina y, 69 transporte intestinal de lquido y, 96-97 Guanilina, 91, 98-100 circulacin enteroheptica y, 180 destoxificacin por, 15, 177 hepatitis y, 189 sntesis de cidos biliares y, 196 transportadores, 202e.l Hering, canales de, 201 Hiatal, hernia, 135 Hidroflicos, mensajeros, 22-23 Hidrfobas, molculas, 4, 22 Hidrgeno, bacterias intestinales y, 119 bilirrubina y, 225 fermentacin y, 116 gas intestinal y, 117 intolerancia a la lactosa y, 264 malabsorcin de glucosa-galactosa y, 267 proliferacin bacteriana excesiva y, 265" Hidrolasa, enzimas, 246 Hidrosolubles, macromolculas. Vase Carbohidratos; Protena Hidroxilo, grupos, 196 5-Hidroxitriptamina (5-HT), motilidad intestinal y, 167, 168 regulacin paracrina y, 35 secrecin de bicarbonato y, 99 sistema nervioso entrico y, 34 transporte intestinal de lquido y, 90 tumores carcinoides y, 22 " vaciamiento gstrico y; 150 Hierro, absorcin intestinal, 89, 98 bilirrubina y, 224, 225 salivacin y, 75 secrecin gstrica y, 41,58 transporte intestinal de lquido y, 93 Hgado. Vase tambjbz Biliares, cidos; Bilis alcohol y enfermedades, 188-189 amoniaco y, 235, 236, 237, 239-240 aporte sanguneo a, 179-182 bilirrubina y, 225,229,230 : circulacin esplcnica y; 14-15 colecistocinina y, 29 conceptos clave, 192-193 conductos pancreticos y, 63 desechos liposolubles y, 178-179 digestin y, 3 funcin, de destoxificacin, 177 metablica, 176-178 funciones,6,176-179 gastrina y, 29 hiperbilirrubinemia y, 231-232 hipertensin portal y, 189-190 insuficiencia aguda, 178-188 metabolismo y sntesis de protenas, 178 tipos celulares y estructura, 182-186 urea y, 239 valoracin de la lesin y funcin, 191-192 vescula biliar y, 217-218

H
Haptocorrina,262-263 Harmup, enfermedad de, 267-268 Haustros, 13, 161, 168 Helieobacter py/ori, 56, 57, 58, 236 Hem, oxigenasa de, 225 ijemocromatosis,93 Heptica, arteria, 179, 181fi2, 186 encefalopada,239-240 fibrosis, 188, 189, 192 triada, 179 Hepatitis, 188, 189,891 Hepatocelular, carcinoma, 189 Hepatocitos, 182-184 cidos biliares y, 195,204:205 anatoma del hgado y, 181fi2 bilirrubina y, 225-228

298 / rNDICE
Hgado (continuacin) vas biliares, 186-187 vitamina K y, 273 Hgado, trasplante, 190-191 ascitis cirrtica y, 190 atresia biliar congnita y, 208 cirrosis alcohlica y, 189 encefalopata heptica y, 240 hiperbilirrubinemia y, 231-232 insuficiencia heptica aguda y, 188 regeneracin heptica y, 184 vescula biliar y, 218 Hiperamonemia, 192 Hiperbilirrubinemia, 228, 229-232 Hipercolesterolemia, 207, 280 Hiperglucemia, 153 Hipoalbuminemia, 190, 267 Hipofaringe, 128 Hipofisario, pptido activador de ciclasa de adenilato (PACAP), 34 Hipoglucemia, 177, 192 Hipotlamo, 31 Hirschsprung, enfermedad, 168-169 Histamina, clulas similares a cnterocromafines y, 43 regulacin, neurohormonal y, 21 paracrina, 35 de secrecin gstrica y, 48-49, 50 secrecin, de cido y, 52 de cloro y, 99 transpone intestinal de lquido y, 90 Histidina, descarboxilasa de, 43, 48 Histocompatibilidad, complejo principal de (MHC), molculas, 108 Hormonas. Vlast> tambiln Colecistocinina (CCK); Gastrina; Motilina; Secretina aldosterona, 77, 93 bilis canalicular y, 201 criterios de definicin, 26c.2 familia de la sccretina, 30-31 funcin metablica heptica y, 178 insulina. 31. 32, 62, 69, 255 motilina, 24. 33, 151-152, 165 pptido insulinotr6pico dependiente de glucosa, 24, 31, 32 pptidos y, 21,25-26 regulacin endocrina y. 24-25, 28-30 sitios de produccin. 27f.4 Ilcal, protena de unin con cidos grasos (I-FABP),281 fleo,169 Ileocecal,y'vula, 10, 162-163 fleon,13 cidos biliares y, 92, 115, 181f.3, 203, 205, 279 enfermedad de Crohn y, 119 malabsorcin de Ipidos y. 285 motilidad, gstrica y, 148 intestinal y, 160, 164 presencia hormonal y, 26 tirosina-tirosina PYY y, 31 vitamina B12 y. 263 vitamina C y, 262 Imagen por resonancia magntica, 192 Inervacin extrnseca, 16 Inf.mtil, monalidad, 101, 120 Inflamatorias, enfermedades intestinales, 113 Inmunitaria, regulacin, 28, 35, 88, 89 Inmunitario, sistema mucoso. vlllSt> Mucoso, sistema inmunitario Inmunoglobulina, receptor polimrico, 110 Insulina, 31, 32, 62, 69, 255 Insulinotrpico dependiente de glucosa, pptido (GIP), 24, 31, 32 Intercalados, conductos, 76 Intestinal, motilidad, 159 capas musculares y, 160-161 colnica. 167-168 conceptos clave, 171 defecacin y, 168-169 enfermedad de Hirschsprung y, 169-170 esfnteres y, 162-164 funcin e imponancia, 159-160 deo y, 169 incontinencia fecal y. 170-171 mezcla y segmentacin y, 166-167 patrones posprandial y en ayuno, 164-166 peristalsis y, 167 reflejo gastroc6lico y, 168 sndrome de intestino irritable y, 170 sistema nervioso entrico y. 161-162 sistema inmunitario. Vlast> Mucoso, sistema inmunitario Intestinal, transpone de lquido. adaptacin crnica y, 92-93 amplificacin de superficie y, 87 clulas reguladoras y, 88 conceptos clave, 102 diarrea y, 99-101 electrlitos, 85-87 epitelio y, 85--87 estratos reguladores, 88-92 fibrosis qustica y, 102 funcin e imponancia, 83-84

1
l. clulas. 66-67 Ictericia, 187-188,207,208,225,230-231 19A, molculas, 75, 110. 115,202-203 IgE, 110, 121 IgG,110 IgM,110

fNDICE / 299
inervacin y. 88 malabsorcin y. 10 1-1 02 mecanismos. 85-86 de absorcin. 94-97 secretores. 97-99 paracelular.85 reflejos y. 89 regu1acin aguda. 92 regu1adores. humorales. 90-91 luminales.91-92 relacin absorcin-secrecin y. 86-87 transcelular.85-86 Intestinales. trastornos funcionales. 170 Intestino. Vlast" tambiln Colon cidos biliares y. 203-204 amoniaco y. 236. 239-240 asimilacin de Ipidos y. 273. 274-279 bilirrubina y. 228 capas funcionales de la pared del. 7f.2 clulas. endocrinas. 24 epiteliales y. 6. 7f.3. 8 defensas inmunitarias. 4-5 digestin. 4 de carbohidratos. 249 excrecin y. 4 fibra y. 247 secrecin pancretica y. 62 segmentos funcionales de. 9-10 Intestino cono. sndrome de. 285 Intestino delgado. anatoma. 12 asimilacin de protena y. 256. 257 bacterias. 114-115 proliferacin excesiva. 118-119.265 enfermedad. celiaca y. 265-266 de Harmup y. 268 enteropatla perdedora de protenas y. 267 funciones de motilidad. 159 intolerancia a la lactosa y. 264 mecanismos de transpone de iones. 86(.2 protenas-carbohidratos y. 246-247 secrecin pancretica y. 64. 67 secreciones y esterilidad gstricas. 41 segmentacin. 166-167 vaciamiento gstrico y. 151 vescula biliar y. 212 vitamina e y. 261-262 Intraepiteliales. linfocitos. 109 Intralobulillares estriados. conductos. 76 Intrnseco. factor. 42. 55. 262. 268 Irritable. intestino. sndrome. 170, 267 Isomaltasa, 250-251 Ito, clulas de. 185-186

K
Kernlcterus, 224-225 Krebs-Henseleit, ciclo, 235 Kupffer. clulas. 177, 182, 184. 188

L
Lactasa, 250.252-253, 264 Lactoferrina. 75 Lactosa, 101. 116,247,252-253 intolerancia. 264 Lactulosa, 119. 239 Lmina propia, 8, 24. 28, 88, 107, 110. lllf.2.

119
Laringe. 11. 127 Leche materna, 112,247 Iipasa de, 120 Lcptina. 130 Linftico. lquido, 14 Linfocitos, 5, 106-107. 109. 113 Lingual. lipasa. 75 Lipasa, gstrica, 42, 274, 275f.l pancretica, 62. 72, 275-276. 284 saliva y. 75 Upidos. 272-273. Vlast" tambiln Grasas asimilacin. absorcin de vitaminas y, 283 anormalidades. decremento de absorcin

y.284-285
descenso de digestin y. 283-284 barreras, 272-273 conceptos clave. 285-286 digestin. gstrica y, 274 intestinal y. 274-279 fenmenos epiteliales y. borde en cepillo. 279-281 captacin linftica de Upidos absorbidos y, 282-283 . procesamiento intracelular y. 281-282 Lipoprotena X, 207 Lipoprotenas. 177 Lisina.268 Lisosmicas. enzimas, 96 Lisozima, 75. 114 Litoclico. cido. 197. 198. 205. 207

M
Macrfagos, 107 Malabsorcin, cidos biliares, 284-285 bacterias intestinales y, 118. 265 cobalamina. 58 enfermedad. celiaca y. 265-266 de Crohn y, 119 glucosa-galactosa, 266-267 y. 169 insuficiencia pancretica y, 72. 73, 265 intestino delgado y, 13 intolerancia a la lactosa y, 264 .

neo

J, cadena. 110

300 / rNDICE
Malabsorci6n, cidos biliares (continUltCin) Upidos, 276, 281,284 transpone intestinal de Uquido y, 101-102 Maltosa, 249 Maltotriosa, 249 M, clulas, 107, 109 Meconio, deo por, 102 Megacolon congnito, 169-170 Mensajeros hidroBlicos, 22-23 . Metionina, 268 Miastenia grave, 136 Micelar critica, concentraci6n, 199, 278 Micelas, 195, 196, 283 ~, 199-201,214,278-279 MicroveUosidad, protena de uni6n con cidos grasos de la membrana de la (MVM-FABP), 279 MicroveUosidades, membrana de, 246 Mientricas, neuronas, 145 Mientrico, plexo, 9, 33, 34 Mientricos, ganglios, 136 Migratorio, complejo motor (MMC), 34, 143, 144, 151-152, 160, 164, 166 Miofibroblastos, 76, 90 Misoprostol, 56 Molecular, mimetismo, 113 sistema adsorbente de reciclaje (MARS), 240 Monitor, pptido, 62, 67 Monoglicridos, 276, 279, 282 Monosacridos, 246, 249-253,255,264 Morfognesis ramificante, 6 Motilin~24,31, 151-152, 165 MRP2, 226,227, 231,232 Mucinas,75 Mucosa, 8 tejidos linfoides rdacionados con, 106 Mucoso, sistema inmunitario, 28 alergia alimentaria y, 119-120 angenos entricos y, 112-113 autoinmunidad y, 113 barreras inmunitarias y no inmunitarias, 106 capacidad de reacci6n inmunitaria y. 113 caractersticas especiales, 106-107 concepto, 105-106 conceptos clave, 121-122 enfermedades intestinales inflamatorias y, 119 infecciones intestinales y, 120-121 inmunidad, adaptativa y, 106-108 innata, 108-109 microbios y, 113-115 actividades fisiol6gicas y, 115-117 efectos metab6licos y, 116c.2 generaci6n de gas y, 117 organizaci6n de tejido Iinfoide y, 109 proliferaci6n bacteriana excesiva en intestino ddgado y, 118-119 sistema IgA y, 11 0-112 tolerancia oral y, 112-113 Mltiple, esclerosis, 112-113 Muscular de la mucosa, 8

N
N-acetilcistena, 188 Nasofaringe, 128, 129 Nusea, 77 Neomicina, 240 Nervioso central, sistema, amoniaco y, 239, 240 colecistocinina y, 30 defecaci6n y, 14 degluci6n y, 127 esBnteres y, 10 faringe y, 128 regulaci6n, neurocrina y, 26 transpone intestinal y, 89, 92 sistema nervioso entrico y, 16,-32,33[.6 Neurocinina A, 161 Neurocrina, regulaci6n, 24, 26-27, 32-35, 77, 88,89 Neurohumoral, regulaci6n. Vtase tambiln Endocrina, regulaci6n caractersticas generales, 20-23 comunicaci6n, inmunitaria y, 24, 28, 35-36 . neurocrina y, 24, 26-27, 32-35 paracrina y, 24, 27, 35-36 conceptos clave, 37 definici6n, 20 generalidades, 21['1 integraci6n de sistemas reguladores y, 36 mensajeros qumicos, 21-23 nervios intrnsecos y, 33 reguladores fisiol6gicos, 22c.l relajaci6n dd esBnter esofgico, 134 vescula biliar, 213, 214[.1, 218 Neuromuscular, sistema 16 Neutr6fi1os, 107 Nicotinamida, 267 Niemann Pick el, producto gnico similar a (NPCILl),280 Ntrico, 6xido, estenosis pil6rica y, 153 motilidad, gstrica y, 144, 147 intestinal y, 161, 167, 168 peristalsis y, 132 regulad6n neurohumoral y, 21 relajaci6n pil6rica y, 149 sintasa de, 137 vescula biliar y, 214[.1, 218 NKCCl, 97, 98 No esteroideos, antiinflamatorios, 56-57 Nocturna, ceguera, 283 Noradrenalina, 144 Nucleaci6n, 215

rNDICE / 301
Nucleasas.62 Ncleo ambiguo. 129-130 conceptos clave, 80 digesti6n de llpidos y. 283-284 distinci6n exocrina-endocrina y, 62 estructura del pncreas exocrino y. 62f.l fases. 64-65 fibrosis qustica y. 72-73 funci6n. 61-62 malabsorci6n y. 265 pancreatitis y, 73 productos, 62-63 secretina y. 67-69 Pancretico, conducto, 63 polipptido.31.32 Pancreatitis. 63, 73, 265. 284 Paneth, clulas de. 8 Paracetamol, 178 Paracrina, regulaci6n, 24, 27. 35. 77, 88, 89 Paracrinos. reguladores, 92 Parasimptico, sistema nervioso, 16, 74f.8, 77 Parnquima, 182 Parietales. clulas, 43 anemia perniciosa y, 58 apariencia, en reposo, 45f.2 en secreci6n, 46f.3 capacidad secretora, 44-45 factor intrnseco y. 55 protenas para transporte de iones. 53f.7 reflejos gstricos y. 47 regulaci6n, paracrina e inmunitaria y. 36 de secreci6n gstrica y, 49 secreci6n cida, 52 glndulas. 43 Parkinson, enfermedad, 135-136 Par6tida, glndula, 76 Plvico. nervio, 16 Penicilamina. 64 Pepsina. deficiencia de vitamina B I2 y, 268 digesti6n de protenas y, 42, 256-257 enfermedad por reflujo gastroesofgico y. 11. 138 factor intrnseco y, 55 fase gstrica de secreci6n y, 51 gastr6noma y, 57-58 H. pylori y, 57 lipasa gstrica y, 274 regulaci6n, 48f.5 relajaci6n del esfnter esofgico y, 134 secreci6n de bicarbonato y, 54, 87 Pepsin6geno, 44f.l, 51, 55,256-257 PEPT1. 95. 259-260. 268 Pptica, lcera, enfermedad por, 236 Peptidomimtico, 95 Pptidos. V~ tmnbiln Gastrina, pptido liberador (GRP); Hormonas; Vasoaaivo. polipptido intestinal (VIP) absorci6n intestinal y. 95

o
Obesidad. alimentos ricos en llpido y. 273 asimilaci6n de nutrimentos y, 4 clculos biliares y. 219 colecistocinina y. 30 motilidad gstrica y. 143 operaci6n gstrica. 41. 257 Oddi, esfnter de. colecistocinina y. 275 complejo motor migratorio y. 164 conducto biliar y. 186 disfunci6n. 219-220 funci6n secretora. 10. 13 secreci6n pancretica y. 63. 65-66 vescula biliar y. 214f.l. 217f.4. 218-220 Oligopptidos, 67 Oligosacridos.55 Oliguria. 153 Operaciones. clculos biliares. 208. 220 colecistitis. 208 disfagia. 136. 137 enfermedad. de Hirschsprung. 170 por reflujo gastroesofgico y. 139 esfnter de Oddi. 220. 221 estenosis pil6rica. 153 gastrinoma y. 58 gastroparesia y. 153 aco y. 169 aeon y. 92 incontinencia fecal y. 171 motilidad intestinal y. 117 obesidad. 39. 143.257 reducci6n gstrica, 41. 143. 257 trasplante heptico. 184. 188-191.208,218. 231-232.240 Opiceos. 153 Opioides. 150 Oral. rehidrataci6n. 89. 95 tolerancia. 107. 112-113 Orgnico. polipptido transportador ani6nico (OA11P).205.225,227f.2 Omitina. 239 Osmolalidad. 214 Oxnticas, clulas. 43

p
Pncreas. 6. 12, 13,277 endocrino, 62, 63 Pancretica. secreci6n. anatoma del pncreas

y.63-64
clulas. acinares y, 64, 69-70 del conducto y. 64. 70-72 colecistocinina y. 65-67, 275 composici6n i6nica de, 68f.4

302 I

INDICE
intestinal. 172-173 presi6n gstrica, 40 regulaci6n neurohumoral, 37-38 secreci6n. de hormonas gastrointestinales, 38 pancretica, 81, 270 salival, 81-82 secreciones gstricas, 59-60 sistema inmunitario mucoso, 122-123 transporte intestinal de lquido, 103 vescula biliar, 222-223 Primer paso, metabolismo de, 177 Probi6ticos, 121 Profosfolipasa ~, 63 Propeptidasa citos6lica, 261 Propionato, 116 Prostaglandinas, 21, 35, 90, 99 Proteasas, 62, 63 Protena, asimilaci6n de Ipidos y, 279 bilirrubina y, 225 cinasaA,71 conceptos clave, 269 digesti6n luminal, 256-259 funci6n e importancia, 246 malabsorci6n,264-267 motilidad esofgica y, 134 SGLT-l y, 253 transportadores, de aminocidos, 260 de pptidos, 259-260 vitamina Bl2 y, 262 Protena 3 de res~tencia a frmacos mltiples, 201 Protenas, asimilaci6n, barreras a, 246-247 comparada con asimilaci6n de carbohidratos, 255-256 digesti6n intestinal y, 257 hidrlisis en el borde en cepillo y, 259 hgado y, In, 178 pepsina y, 42, 51 prote6lisis en citosol y, 261 regulaci6n,261 secreci6n gstrica y, 51, 52, 54 transporte de cidos biliares y, 205 vescula biliar y, 216 Protoporfirina con estafio, 231 Protrombina, tiempo de, 192, 207 Puborrectal, msculo, 169, 171

Pptidos (continuttcin) antimicrobianos, 8 asimilaci6n de protenas y, 247, 255-260 clulas enteroendocrinas y, 21, 32 cistinuria y, 268 hidrolass del borde en cepillo y, 250 pptido, 1 similar a g1ucagon, 31-32 hipofisario activador de ciclasa de adenilato, 34 liberador de CCK, 67 monitor, 62. 67 relacionado con el gen de calcitonina, 52 polipptido, cotransportador de taurocolato de sodio, 205 transportador de aniones orgnicos, 205, 225. 227fi2 regulaci6n neurohumoral y. 21 secreci6n pancretica y, 67 sistema inmunitario mucoso y. 108 Peristals~, 127, 131-134, 137. 138. 150, 169 Perniciosa, anemia. 58, 268 Peso, prdida de, 249, 257 Peyer, placas. 107, 109 Pil6rica, estenosis, 152-153 Pdoro,9. 12. 144, 145, 148-151 Piros~, 137 Plasmticas. protenas, 178 Polmeros, 246 Polipptidos, 218, 253 Portal, hipertensi6n, 189-190 triada, 181fi2 vena, 179, 180, 181fi2, 183, 190 Potasio. salivaci6n y, 78, 79 secreci6n, de cloro y, 97, 99 gstrica y, 53, 54 transporte intestinal de lquido y. 87 vescula biliar y, 213 Prebi6ticos, 121 Preguntas de estudio, anatoma del intestino delgado, 18 asimilaci6n. de carbohidratos, 270 de Ipidos, 2a6-287 de protenas, 270 bacterias intcstinales. 122 bilirrubina, 233-234 bilis/cidos biliares, 210-211 clculos biliares, 194 colewtocinina, 38 dcstoxificaci6n heptica, 194 &funci6n. secretora, 18, 19 de tipo celular, 19 enfermedad heptica, 193, 241. 242 excreci6n de amoniaco, 241 funci6n circulatoria, 19 hipertensi6n portal, 242 motilidad. esofgica, 140-141 gstrica, 157-158

Q.
Quenodesoxic6lico, cido, 196-197 Quilomicrones,282-283 Qustica, fibros~, amilasa salival y, 248 insuficiencia pancretica y, 72-73, 265. 284 regulador de conductancia transmembranal de (CFTR) bil~ canalicular y, 201 .

rNDICE / 303
bilis de conductos y. 202 iones bicarbonato y. 7I -73 secreci6n de cloro y. 97-99 vescula biliar y. 216f.3. 217 secreci6n de cloro y. 97. 102 secreciones biliares y. 202 vescula biliar y. 217 factor de liberaci6n. 28 aeon y. 26 regulaci6n endocrina y. 30-31 secreci6n. gstrica y. 55 pancretica y. 65-69. 71. 72 Srica. albmina. 192 Serotonina. vtast' 5-Hidroxitriptamina (5-HT) SGLT-l. 251-253. 260. 266 Simbi6ticas. bacterias. 4 Simptica. regulaci6n. 77-78 Si~usoidales. clulas endoteliales. 180 Sinusoides. 179. 180. 181f.2. 183-185. 189 Sistmica. anafilaxis. 120 Sitosterolemia. 280 Sjogren. sndrome. 80 SNARE.70 Sodio, absorci6n intestinal. 94-96 cidos biliares y. 203 bilis y, 202 cistinuria y, 268 enfermedades hepticas y. 190 mecanismos intestinales de absorci6n y, 86-87 salivaci6n y, 77-79 secreci6n. gstrica y, 54 pancretica y. 71, 72 SGLT-l y. 253 transporte intestinal de lquido y, 86, 89, 93 vescula biliar y, 213, 216 vitamina C y, 262 Sodio, cloruro de, 89, 95, 101-102.217 Sodio-bicarbonato, cotransportador (NBC), 71-72,99 Sodio-hidr6geno, intercambiador, 54, 71. 96 Sodio-potasio. ATP-asa, 71-72, 86, 97 Somatostatina, enfermedad ulcerosa y, 57 fase. gstrica de secreci6n y, 51 inteStinal de secreci6n y, 51-52 regulaci6n, neurohumoral y, 23. 35 de secreci6n gstrica y. 49, 50 tipos de clulas gstricas y. 44 Sublingual. glndula. 76 Submandibular, glndula, 76 Submucoso, plexo, 8, 33, 34 Sustancia P, 128, 161, 167 SVCTl,262 SVCT2,262

R
Raquitismo. 283 Receptiva. relajaci6n. 12. 146-148 Recto. 162f.l. 163f.2. 168-169 Reflujo gastroesofgico. enfermedad por (GERO). 11. 137-139 Regulador de conductancia transmembranal de fibrosis qustica (CFTR) bilis. canalicular y. 201 de conductos y. 202 iones bicarbonato y. 71-73 secreci6n de cloro y. 97-99 vescula biliar y. 216f.3. 217 Renal. sistema. 4 Renales. clculos. 268 Reticuloendotelial. sistema. 225 Rctinoico. cido. 273 Retropulsi6n. 148 Rifi6n.178.237.239.263.268 Ritmo elctrico basal. 145-146. 148. 155. 161. 165 R. protena de uni6n. 262-263. 268

s
Sacarasa. 250-252 Sacarasa-isomaltasa. 250. 252 Sacarosa. 247. 251-252 Saliva. 78f.9 Salival. amilasa. 248-249 secreci6n. anatoma de las glndulas y. 76 clulas. acinares y. 78 del conducto y. 78-80 digesti6n de carbohidratos y. 248-249 disfagiay.136 funci6n e importancia. 74-75 nusea y. 77. 155 productos. 75-76 regulaci6n. 74[.8 neural. 77-78 xerostoma y. 80 Salivales. glndulas. 6. 10 Salmonela. 100 Sangre. aporte al hgado. 179-182 destoxificaci6n. 177 Sangunea. coagulaci6n. 178. 192. 273. 283 Santorini. conducto. 63 Secretina.24 bilis y. 202

T
Tamizado forzado. 185 Taquicininas, 34 Taurina, 198, 200 Taurocolato de sodio, polipptido cotransportador de (Ntcp). 205 T, clulas, 108, 109, 113 Tenias del colon, 161, 168

304 / rNDICE
Terminal. producto. inhibicin por. 253 Tocoferol. 273 Toll. receptores similares a. 107 Torcico. conducto. 283 Trax. 128 Tracto solitario. ncleo del. 45-46 Transaminasas. 191 Transcobalamina 11. 262-264. 268 Trquea. 128 Traumatismo. 169. 171 Trifolio. factores. 43 Triglicridos.273.274.277.282 Tripsma. 62-63. 67. 73. 250.257.258[.6.279 Tripsmgeno. 62-63. 257. 258[.6 Triptfano. 267 Tubulovesculas.45 Tumores. clulas del islote. 32 epiteliales colnicos. 26 eso~cos. 135. 136 estenosis pilrica y. 153 gastrinoma y. 57-58 nusea. vmito y. 155e.l pancreticos. 284 serotonma y carcinoides. 22 sistema inmunitario intestinal y. 10'6. 108 Vegetariana. dieta. 256 Vegetarianos estrictos. 273 Vellosidades, 6 Vescula biliar, almacenamiento de bilis. 213-217 anatoma. 212-213 asimilacin de lpidos y. 278 bilis heptica y, 203 clculos biliares y. 208.219-220 colecistocinina y. 275 conceptos clave. 221 contraccin. 218 duodeno y. 13 esfnter de Oddi y. 218-219 funcin, 187 . e importancia. 212 hgado y. 186 presin-llenado, 217-218 secrecin pancretica y. 65-66

Vibrio chokrae, 99 V lSceral. hipersensibilidad, 170 VISCOsas. digitaciones. 55


VitaffiinaA, 185,273 Vitamina 8 12 , 41, 42,118.262-264.265. 268-269 Vitamina e, 261-262 Vitamina D, 273 Vitamina E, 273 Vitamina K, 178. 273 Vitammas, 261 homeostasis. 262 liposolubles. 273. 279, 283 Vmito, 127, 153-156

u
UDp, transferasa de glucuronilo. 227. 230-231 lcera pptica. enfermedad por. 236 Ulcerativa. colitis. 119 Urea. 178.239 ciclo de. 237. 238['3. 239 Ureasas.236 Urobilingeno. 115.228-229 Ursodesoxiclico. cido. 197.207-208

W
Wirsung. conducto de. 63

v
Vago. nervio. acetilcolina y. 34. 130 gastroparesia y. 153 inervacin parasimptica y. 16 motllidad. eso~ca y. 128 gstrica y. 144. 152 peristalsis y. 134 secrecin gstrica y. 45. 47 vescula biliar y, 213 vmito y. 155 Valsalva. maniobra. 169 Vasoactivo. polipptido intestinal (VIP). acalasia y. 137 motllidad. gstrica y. 144. 147 intestinal y. 161. 167. 168 relajacin del esfnter eso~co y. 134 secrecin pancretica y. 69 sistema nervioso entrico y. 34 transporte intestinal de lquido y. 89 vescula biliar y. 306['1

X
Xenobiticos. 176, 177-178, 195,201.273 Xerostona.80.136

y
Yeyuno. 13.25[.3,26, 160, 165[.3 YY, pptido. 31. 32

Z
Zollinger-Ellison, sndrome, 22,57-58.268. 284 Zonas, distribucin por, 183