UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS UNIDAD DIDCTICA DE INMUNOLOGA Y MICROBIOLOGA MDICA

TERCER AO

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Dr. Mario Roberto Pinto INTRODUCCIN Las reacciones de hipersensibilidad son aquellas que genera el sistema inmune, que son inadecuadas o exageradas produciendo dao tisular al mismo organismo, siendo el estmulo microorganismo tales como bacterias, virus, hongos, protozoos, helmintos y caros, sustancias orgnicas e inorgnicas tales como plenes de las plantas y compuestos de zinc. En 1964 Gell y Coombs hicieron una clasificacin de las reacciones de hipersensibilidad: Tipo I o anafilcticas Tipo II o citotxicas Tipo III o por complejos inmunes Tipo IV o retardada

Las 3 primeras son mediadas por anticuerpos y la ltima es mediada por linfocitos T. Reacciones de Hipersensibilidad Tipo I, Anafilctica o Inmediata Esta reaccin es la que comnmente se conoce como alrgica, es mediada a travs del anticuerpo IgE, se inicia casi inmediatamente o aproximadamente 30 segundos despus de la penetracin de un antgeno al que el individuo haba elaborado anticuerpos IgE previamente. Esta reaccin puede ser localizada o bien, generalizada la cual es conocida como anafilaxia. Fisiopatologa Esta reaccin tiene un componente fuertemente gentico. Los individuos predispuestos tienen facilitada la sntesis de citoquinas del grupo de Linfocitos TH2, por lo cual el grupo de linfocitos predominante en sus respuestas es este. La gentica juega un papel importante para las reacciones tipo 1, pues los pacientes atpico (alrgicos) tienen facilitada la expresin de genes que codifican para las citoquinas : IL4, IL5, IL6 e IL13, que estn codificadas en el brazo corto del cromosoma 5, tambin el receptor de IgE de alta afinidad en el brazo corto del cromosoma 11, as como otros genes del cromosoma 14. Dichas citoquinas predominan para que el perfil de la persona sea predominantemente de linfocitos TH2, que a su vez producen estas citoquinas

en mayor cantidad. La IL4 juega un papel importante, pues induce el cambio de TH0 a TH2 en los linfocitos T y tambin cambia la cadena pesada del receptor de antgeno IgM e IgD a IgE de los linfocitos B maduros que han salido de la mdula sea, produciendo una respuesta de anticuerpos predominantes de este anticuerpo. Tambin los pacientes atpicos tienen un nmero aumentado de mastocitos (clulas cebadas) en la submucosa o en el tejido conjuntivo subepidrmico, secundario, posiblemente por la accin de las citoquinas mencionadas anteriormente, pero lo que se ha observado y que estn aumentados son los receptores de alta afinidad para IgE en dichos mastocitos y basfilos. Por lo tanto la IgE que se produce en las clulas plasmticas que se formaron a partir de los linfocitos B con la cooperacin de las citoquinas IL4 e IL5 es liberada al plasma y luego captada por los receptores de alta afinidad. Cuando penetra un antgeno que anteriormente origin la produccin de esta IgE especfica como por ejemplo antgenos del medio ambiente como lo de los caros de polvo casero, plenes, protenas de la saliva de los gatos, etc. Se establece un puente entre el antgeno y varias IgE unidos a los receptores de alta afinidad en los mastocitos, induciendo activacin en las enzimas de membrana como la fosfolipasa a que inicia la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos C4, D4 y E4, que producen contraccin prolongada del msculo liso bronquial, vaso dilatacin, aumento de la permeabilidad vascular y aumento en la produccin de moco, as como la activacin de una proesterasa transformndose en una esterasa que facilita la penetracin de Calcio en sus canales al citoplasma e induciendo la contraccin de la tubulina de los microtbulos desplazando a los grnulos del citoplasma a la superficie de la membrana celular y produciendo la liberacin de estos grnulos cuya superficie es porosa por donde penetra el Sodio y el agua que los rompe liberando los mediadores qumicos. Entre los mediadores liberados estn: la histamina, que se encuentra dentro de los grnulos, que ya estaba preformada a partir de la descarboxilacin del aminocido L-histidina, la heparina que es parte de la corteza del grnulo, la tripsina y factores quimiotcticos para eosinfilos y polimorfonucleares neutrfilos. La histamina tiene receptores H1, H2 y H3. Las venas postcapilares son ricas en receptores H1 y es en este lugar principalmente donde se produce vaso dilatacin y aumento de la permeabilidad vascular, as como en el msculo liso bronquial, induciendo contraccin del mismo. El efecto de la histamina es muy rpido y se desactiva en aproximadamente 30 minutos, por lo que debe producirse constantemente. La reaccin alrgica (marcha alrgica) tiene 2 componentes: la inmediata que es mediada por los mediadores qumicos como por ejemplo la histamina y la tarda que es principalmente mediada por clulas como los eosinfilos y neutrfilos, la primera dura de minutos a 4-6 horas y la segunda de horas a das. Las enfermedades alrgicas tambin llamadas anafilcticas se clasifican de nuevo en 2: La localizada: Un ejemplo sera el asma bronquial cuyo rgano de choque son los bronquios, la rinitis alrgica cuyo rgano de choque es la mucosa nasal y dermatitis atpica es la piel. La reaccin anafilctica generalizada es el shock anafilctico.

La reaccin normal mediada por los linfocitos TH2 y la IgE fue desarrollada en el ser humano a travs de la evolucin y se origin en respuesta a las infecciones por los parsitos como los helmintos. La razn por la cual las enfermedades alrgicas estn aumentando especialmente en los pases desarrollados es porque han erradicado estos parsitos y esta rama importante de la respuesta inmune ha perdido su principal razn de ser y ha enfocado sus principales mecanismos contra alergenos del medio ambiente y posiblemente otro de los factores que aumentan la inmunogenicidad de estos alergenos es la contaminacin ambiental que potencializa la estimulacin de estos al sistema inmune.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II O CITOTXICAS Esta reaccin de hipersensibilidad se caracteriza por la lisis y destruccin de las clulas en cuyas membranas celulares se produce una reaccin antgenoanticuerpo. Los anticuerpos implicados son la IgM e IgG y otros componentes que participan en esta reaccin son el Complemento y los fagocitos (PMN y los macrfagos). 3

Fisiopatologa Para que la reaccin tipo II o citotxica se lleve a cabo, los antgenos que son reconocidos por el sistema inmune como extraos deben formar parte de las membranas celulares de ciertos tejidos ya sea que sean propios de las clulas que por alguna razn se modific su estructura o bien protenas extraas que estn unidos a protenas de la membrana celular o porque antgenos extraos que estn unidos a protenas de la membrana celular o porque antgenos extraos se adhieran a la membrana celular. El sistema inmune forma anticuerpos de la clase IgM o IgG que se unen a los antgenos descritos anteriormente sobre la membrana celular y luego se fija el Complemento y el complejo de ataque C5b-C9, ocasiona perforaciones a la membrana celular atacada, facilitando la penetracin de sodio y agua producindose lisis celular o bien los complejos inmunes unidos a los antgenos de membrana quedan expuestos al Fc de los anticuerpos y los fagocitos, que han sido atrados entre otros por la fraccin del Complemento C5a, se unen a receptores para el Fc que tienen su membrana celular, inicindose entonces una fagocitosis de superficie, lo que causa no solo la destruccin de las clulas y de los tejidos vecinos que pueden lesionarse por el escape de las enzimas proteolticas de las vacuolas fagocticas que se estn formando. Ejemplos: Sndrome de Goodpasture, esta enfermedad se caracteriza por hemoptisis y/o hematuria, se lesiona la membrana basal de los alvolos pulmonares y la membrana glomerulas del rin, por el ataque del sistema inmune antgeno que se encuentra en dichas membranas basales. Se ha observado que los pacientes tienen inhalacin frecuente de vapores de hidrocarburos, los cuales se sospecha produzcan cambios en la morfologa antignica del pulmn y/o del rin. Al fijarse los anticuerpos a la membrana basal, el complemento se une, se activa y lesiona dicha membrana basal produciendo microhemorragias que dan lugar a una reaccin inflamatoria del pulmn o del rin, pudiendo destruirse dichos rganos. Otro ejemplo es: la enfermedad Hemoltica del recin nacido. Las madres que son Rh- no tienen en sus eritrocitos antgeno D, dan a luz a un nio con eritrocitos Rh+, o sea que tienen eritrocitos con antgeno D, durante el parto hay intercambio de eritrocitos del nio a la circulacin materna, la madre reconoce como extrao este antgeno, pues no lo tiene en sus eritrocitos propios e inicia la produccin de anticuerpos de la clase IgG contra este antgeno, destruyendo dichos eritrocitos. Esta sensibilizacin da lugar a una generacin de linfocitos B de memoria contra dichos antgenos D. Cuando se reproduce un nuevo embarazo de un nio con eritrocitos Rh+, la madre empieza a pasarle anticuerpos al nio a partir de 28 semanas de embarazo, pero se incrementa sustancialmente a partir de la 32 semanas, algunos de estos anticuerpos IgG son contra el antgeno D. Se empiezan a formar complejos inmunes en los eritrocitos del nio, se fija el complemento y se produce hemlisis de estos eritrocitos liberndose hemoglobina, la cual se degrada a biliverdina y luego se transforma en bilirrubina no conjugada, que se fija en ncleos de materia blanca cerebral, causando posteriormente dao irreversible al sistema nervioso central del nio; a esta enfermedad se le llama Kernicterus. Cuando el nio est en el tero el metabolismo de la bilirrubina no conjugada se efecta principalmente por los

hepatocitos de la madre, pero cuando se produce el parte, son los hepatocitos del nio los encargado de metabolizarla y normalmente el hgado del nio es incapaz de manejar toda esta bilirrubina que se forma por la hemlisis y se pueden producir altos niveles de bilirrubina indirecta y el dao potencial al sistema nervioso central del nio. Se utiliza como tratamiento la exanguinotransfusin que es el cambio de sangre del nio por otra que no tenga anticuerpos contra el Rh. Existe adems una vacuna llamada Rogam (R) que est elaborada con anticuerpos contra el Rh o antgeno D y que debe administrrsele a la madre en las primeras 24 horas postparto para eliminar los eritrocitos que pasan del nio a la madre, para que ella no se sensibilice contra los antgenos de los eritrocitos del nio, otro de los problemas que se presentan es la anemia que se causa por la destruccin de sus eritrocitos produciendo esplenomegalia y hepatomegalia por la formacin de rganos hematopoyticos secundarios. La severidad de esta enfermedad depende de la cantidad de anticuerpos que haya producido la madre contra el antgeno D. Otro ejemplo de estas reacciones son las anemias hemolticas o las prpuras trombocitopnicas medicamentosas secundarias a medicamentos como la cefalosporina o penicilina, ya que estos medicamentos se adhieren a las membranas de los eritrocitos y de las plaquetas y al ser reconocidos como extraos, estos medicamentos por el sistema inmune, ocasiona la destruccin de estas clulas.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III Estas reacciones se producen cuando se forman complejos inmunes circulantes, los anticuerpos que participan son de la clase IgM o IgG, los cuales se depositan en forma local o bien viajan a travs de la circulacin y se depositan en lugares lejanos donde se formaron. Los lugares donde se depositan generalmente se producen filtraciones de plasma o de sangre como son los riones, los plexos coroidales del sistema nervioso, superficies articulares o bien en reas extensas como los capilares sanguneos de la piel. Estos complejos inmunes activan el Complemento o bien se unen a los

fagocitos, generndose lesiones en los lugares vecinos producindose reacciones inflamatorias. Fisiopatologa Depsitos de complejos inmunes locales. A esta reaccin se le llama tipo Arthus y consiste en una reaccin local en el rea donde penetr el antgeno 5 a 7 horas despus, con ligero aumento de la permeabilidad capilar (edema) y dolor, desaparece 48 a 72 horas despus. Se produce cuando la cantidad de antgeno es poco y el organismo tiene una gran cantidad de anticuerpos IgG contra este antgeno por una exposicin previa de dicho antgeno, se deposita por ejemplo en el tejido celular subcutneo y empieza a ser complejos inmunes con los anticuerpos de la clase IgG previamente elaborados, que difunden de los capilares vecinos y se inicia la formacin de complejos inmunes, estos activan el complemento formando las fracciones C3a y C5a, que son anafilatoxinas; las cuales tiene receptores en los mastocitos que se encuentran en el tejido conjuntivo subcutneo, liberando los mediadores qumicos como la histamina, factores quimiotcticos para eosinfilos y polimorfonucleares neutrfilos, lo que permite la facilitacin de la llegada de los fagocitos a travs del leucotrieno B4 y C5a, se establece una reaccin inflamatoria con ms activacin del Complemento y fagocitos eliminando complejos inmunes, generando una reaccin inflamatoria local con calor, eritema, edema y dolor. Ejemplo de enfermedades por complejos inmunes localizados: Las neumoconiosis: La enfermedad del pulmn de los criadores de gallinas, se presentan en los trabajadores que limpian los gallineros. Las heces de la gallina al secarse y al barrerse se suspenden en el ambiente, especialmente las protenas en pequeas motitas de polvo que al respirarse llegan a los alvolos, son fagocitados por los macrfagos alveolares, luego procesadas como antgenos y presentadas a los linfocitos T alveolares, quienes las reconocen, activan y producen citoquinas IL2 Gamma interfern IL4, IL5 e IL6. Los linfocitos reconocen estos antgenos con sus receptores de membrana y con el apoyo de los linfocitos T se transforman en clulas plasmticas productoras especialmente de IgG. Entre ms es la exposicin a estas protenas, ms anticuerpos se producen, se fija el Complemento y se estimula la fagocitosis por macrfagos y polimorfonucleares neutrfilos, generndose una reaccin inflamatoria local por el depsito de estos complejos inmunes en los alvolos; producindose dao en el tejido y una fibrosis y cicatrizacin. La sintomatologa de los pacientes es tos, fiebre, prdida de peso, dificultad para respirar y si es severo, se produce insuficiencia cardiaca por corpulmonale. Los depsitos de complejos inmunes se observan en las radiografas de trax como infiltrados que se movilizan en los pulmones. En un inicio, al retirar del rea de trabajo a los pacientes, los sntomas desaparecen pero al retornar al rea de trabajo se reinician de nuevo y si se prolonga, se vuelven permanentes por la fibrosis y cicatrizacin que produce. Depsitos de complejos inmunes circulantes Este tipo de reaccin se lleva a cabo cuando hay poca cantidad de anticuerpos y una cantidad variable de antgenos, el cual puede pasar a la circulacin y

unirse a los anticuerpos IgG o IgM previamente elaborados, se depositan, en los vasos capilares sanguneos o bien en reas de filtracin sangunea como el rin, depositndose en la membrana basal del glomrulo en forma progresiva, luego se activa el Complemento y la llegada posterior de los fagotitos y al eliminar dichos complejos inmunes, lesionan la membrana basal glomerular producindose una glomerulonefritis, que se caracteriza por la presencia de protenas y sangre en la orina debido a la reaccin inflamatoria. Cosa similar se puede observar en los plexos coroideos de las meninges donde se produce el lquido cefalorraqudeo, en las articulaciones y en reas extensas como los capilares sanguneos de la piel donde se producen las vasculitis por los depsitos de complejos inmunes, la activacin subsiguiente del Complemento y la fagocitosis de estos complejos inmunes. Ejemplos de estas enfermedades son: Glomerunefritis post-estreptocccica, Lupus eritematoso sistmico y otras enfermedades autoinmunes, enfermedad del suero y vasculitis autoinmunes o infecciosas. Figura3

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV O RETARDADA O TIPO TUBERCULOIDE O CELULAR Estas reacciones son efectuadas por linfocitos T y es la nica que es realizada a travs de clulas. Participan los linfocitos T sensibilizados y por macrfagos como clulas efectoras activadas por citoquinas de los linfocitos T. Se les denomina retardada porque se presentan de 48 a 72 horas despus de penetrar el antgeno y se caracterizan por un infiltrado de linfocitos T y macrfagos activado. Hay induracin, ligero edema y eritema y se describe ms pruriginosa que dolorosa, puede desaparecer de 5 a 7 das despus de iniciada. Fisiopatologa

Los antgenos que pueden inducir una respuesta tipo IV o retardada son principalmente antgenos de bacterias que utilizan la va intracelular para producir infecciones como el Mycobacterium tuberculosis o leprae. Si se inyecta antgeno (tuberculina o lepromina) purificado subcutneamente en pacientes sensibilizados o que hallan sido expuestos a estas micobacterias, los macrfagos fagocitan, procesan el antgeno y se lo presentan a los linfocitos T, la presentacin se puede dar a travs de los ansenos de histocompatibilidad (HLA tipo I y II) activando a los linfocitos T CD4 y TC8. Los linfocitos T CD4 que participan son principalmente TH1, la respuesta es fuertemente celular y localizada o bien en el caso de estas enfermedades generalizadas de estas enfermedades en las que predominan los TH2 con pobre respuesta de inmunidad celular y cantidad elevada de anticuerpos. Los linfocitos TH1 producen al reconocer el antgeno, las citoquinas IL2 que inducen mitosis en los linfocitos T y B sensibilizados formando clonas y ampliando la respuesta inmune y el Gamma interfern que activa los macrfagos. Estos 2 grupos de clulas infiltran y eliminan el antgeno administrado produciendo un infiltrado inflamatorio a base de las dos clulas antes mencionadas. Otros antgenos que producen una respuesta de inmunidad celular T son metales como el zinc o el nquel que se unen a protenas del cuerpo humano como la albmina, transformndose en inmunognicas, estos complejos son fagocitados por macrfagos o clulas dendrticas de Langhergans, quienes se las presenta a los linfocitos T, especialmente a los linfocitos TH1, quienes producen las citoquinas antes mencionadas induciendo una infiltracin de linfocitos T y macrfagos en la piel, en el rea de respuesta a estos metales, generndose una reaccin inflamatoria con predominio de linfocitos T y macrfagos; la piel se engrosa en la capa crnea y se vulva escamosa, de un aspecto eritematoso-violceo y es pruriginosa. Ejemplo de estas enfermedades son la dermatitis de contacto. Figura 4

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