ASOCIACIN CHILENA DE SEGURIDAD SERVICIO MEDICINA DEL TRABAJO

TOXICOLOGIA GENERAL APUNTES BASICOS

DR. ALEJANDRO GARCIA HERRERA

Servicio de Medicina del Trabajo Hospital del Trabajador de Santiago ACHS

INTRODUCCION Las intoxicaciones y envenenamientos son tan antiguas como el hombre, ya el hombre primitivo envenenaba sus flechas con el objeto de hacerlas ms eficaces y as acelerar o asegurar la muerte de sus vctimas. Las historia est cargada de hechos violentos entre los cuales contamos aquellos por los cuales las personas se asesinaban unas a otras en las antiguas cortes, para obtener la corona o los beneficios que sta otorgaba o simplemente correspondan a actos personales de venganza u otros motivos igualmente injustificables. Es conocido por todos el caso de Scrates, quien fue acusado frente a un tribunal ateniense de corromper a los jvenes, desconocer los Dioses de la ciudad e introducir divinidades nuevas, motivo por el cual fue condenado a beber un extracto de cicuta, cuya sustancia activa es la coniina, de gran toxicidad aguda sobre el sistema nervioso central, capaz de provocar compromiso de conciencia, convulsiones y muerte. Al terminar la edad media nace un personaje capital para la Toxicologa: el suizo-alemn Teofrasto Von Hohenheim, conocido como Paracelso (1491-1541) alquimista y mdico cuyos preceptos, especialmente la idea de que "slo la dosis es lo que hace que una sustancia sea medicamento o veneno", sigue siendo clave para la toxicologa. Al iniciarse la Edad Contempornea, con el siglo XIX, aparece otro personaje clave, reconocido como fundador de la Toxicologa cientfica, el espaol Mateo Jos Buenaventura Orfila (1787-1853), quien licenciado en Medicina en Espaa, fue a Francia a estudiar qumica con Vauqueln, discpulo de Lavoisier, llegando a ser Catedrtico de Qumica, de Medicina Legal y de Toxicologa en la Sorbona (Pars), y Presidente de la Academia Francesa de Medicina. No slo reestructur los conocimientos que existan sobre txicos e intoxicaciones, sino que experiment con un nmero, asombroso para la poca, de animales a los que administraba sustancias qumicas, estudiaba los efectos y analizaba sus vsceras, descubriendo que cada sustancia posee especial tropismo y hace efecto y se acumula preferentemente en distintos tejidos. Sin embargo las intoxicaciones han sido vistas a travs de la historia como
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hechos poco frecuentes, aislados, fortutos, en algunas ocasiones de carcter epidmico, en este ltimo caso casi siempre producto de ingesta de alimentos contaminados o exposicin a un txico presente en el aire; pero a contar de la segunda mitad del siglo XVIII con el advenimiento de la Revolucin Industrial, el desarrollo de ciencias tales como la qumica, bioqumica, fsica, farmacologa y la industria, aparecieron una cantidad no despreciable de nuevas sustancias de sntesis, las cuales en forma gradual se han ido poniendo en contacto no slo con el hombre en su medio laboral, sino tambin en su vida diaria a travs de la polucin ambiental, y productos qumicos de uso habitual en el hogar, como detergentes, plaguicidas, preservantes, aditivos o colorantes incorporados a los alimentos, etc. Estas sustancias no se encuentran exentas de riesgo para el ser humano, riesgo que en muchos casos no se conoce o no ha sido lo suficientemente estudiado. Frente a este desenfrenado y exponencial aumento del nmero de sustancias qumicas aparecidas durante el ltimo tiempo, la toxicologa se ha visto obligada a responder adecuadamente con un importante desarrollo de s misma buscando nuevas tcnicas de estudio de las sustancias qumicas y sus efectos sobre el organismo, lo que la ha llevado no solamente a separarse de sus ciencias madres, a definir su campo y a delimitar sus fronteras, sino tambin a crear ramas de especializacin tales como la toxicologa clnica, toxicologa industrial, toxicologa prospectiva, ecotoxicologa, analtica, etc. Por otro lado el estudio de la toxicologa en nuestro medio no ha sido programada ni sistemtica, en la prctica no existe una formacin toxicolgica formal de pre ni de postgrado y quienes se dedican a esta disciplina en nuestro pas se han iniciado en ella como una respuesta a sus necesidades de trabajo y se han formado en base a su experiencia y estudios realizados en el extranjero. El estudio de la toxicologa adquiere una nueva dimensin para quienes se desempean en el campo de la Salud Ocupacional, por la sencilla razn entre otras, que el grupo humano al que van destinadas las acciones de salud, dada su estrecha relacin con sustancias txicas en el ambiente laboral que se desempean, constituye sin lugar a dudas un grupo de alto riesgo en cuanto a intoxicaciones se refiere. Por lo tanto la posibilidad que tiene un mdico del trabajo, de enfrentarse a un intoxicado es mucho mayor que el de un mdico general cuando ste se encuentra resolviendo problemas de salud en la poblacin general. Por lo anterior es que no podemos dejar de referirnos a esta disciplina cuando se realiza un curso de Salud Ocupacional, sea cual fueren los objetivos del cursos
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en cuestin. Adems la toxicologa laboral se diferencia de las dems ramas de esta ciencia en que su perspectiva predominante es la de la prevencin, por lo que involucra todo lo concerniente a la Vigilancia Epidemiolgica de los trabajadores que se exponen crnicamente a sustancias txicas con el propsito de la pesquisa precoz de las poblaciones sobreexpuestas o con dao inicial, con el objeto de ejercer acciones preventivas en el mbito de la higiene industrial y mdicas, tendientes a prevenir el potencial dao a la salud de los trabajadores. CONCEPTOS BASICOS CONCEPTO DE CURVA DOSIS EFECTO Y DOSIS RESPUESTA Las curvas de dosis-efectos muestran la relacin entre la dosis y la magnitud de un efecto dado y pueden adoptar formas muy distintas.

CURVA DOSIS EFECTO

Intensidad del efecto

Dosis

Las curvas dosis-respuestas muestran la relacin entre la dosis y la cantidad de individuos que responden con un determinado efecto.

Sever

Respuesta a la

A una dosis determinada de un txico existe un porcentaje de animales que responden mayoritariamente, los que tambin se distribuyen en forma de una curva normal, obtenindose entonces un grupo de individuos resistentes y otro en el otro extremo de la curva que corresponde a los individuos sensibles.

CURVA DOSIS RESPUESTA

N de individuos que responden

Individuos resistentes Efectos mnimos

Mayora de Los individuos Efecto promedio

Individuos sensibles Efectos mximos

Leve

Severa

Respuesta a la misma dosis

Al graficar dosis creciente del txico versus intensidad de la obtiene una curva hiperblica.

respuesta, se

Si en el eje de las abscisas en vez de colocar la dosis usamos el logaritmo de la dosis, transformaremos la curva hiperblica anterior en una curva sigmoidea, lo que la hace ms funcional en el sentido de hacer ms fcil la visualizacin de puntos intermedios. Si en una curva dosis respuesta graficamos efecto txico, correspondiendo ste a la muerte de los individuos versus logaritmo de la dosis, en donde el efecto esperado es la muerte de los animales de experimentacin y superponemos dos sustancias txicas A y B, podemos, comparando sus DT50 (Dosis txica 50) determinar cual de ellas es la de mayor toxicidad.

DOSIS TXICA
% de individuos que responden

Txico A Txico B

Dosis creciente

La DL50 es un exponente numrico que nos ayuda a objetivar y comparar la toxicidad aguda de diferentes sustancias y tiene todos los inconvenientes que significa la extrapolacin de valores para animales de experimentacin, al hombre. Como otro elemento de importancia a considerar es aquel que dice relacin con la forma de la curva dosis-respuesta de los diversos txicos. Como vemos en la curva anterior, la toxicidad de un txico puede variar en relacin a otro dependiendo de la dosis El mismo concepto de DL50 se aplica cuando el txico se encuentra en el aire, en forma de gas, vapor o aerosol, condicin en la que la va de penetracin corresponde a la va area. El exponente numrico a usar en este caso corresponde a la concentracin letal 50 (CL50). La OMS en base a la DL50 ha creado una clasificacin de los plaguicidas segn su toxicidad aguda separndolos en cuatro clases: Clase 1: Extremadamente peligrosos. Clase 2: Altamente peligrosos.

Clase 3: Moderadamente peligrosos. Clase 4: Ligeramente peligrosos. Los mismos grupos son vlidos para clasificar los txicos gaseosos o en forma de vapores. Despus de haber revisado en alguna forma el concepto de toxicidad es bueno hacer notar que no siempre frente a una sustancia txica esperaremos tener una intoxicacin. El riesgo de intoxicarse depende de varios factores, entre los que destacan: Toxicidad de la sustancia. Exposicin.

Siendo el riesgo un concepto probabilstico, ste es susceptible de ser minimizado anulado o actuando sobre alguno o todos los factores del cual depende dicho riesgo. El riesgo de intoxicacin se hace igual a cero, cuando alguno de los dos factores es igual a cero. A pesar de esto, esta frmula matemtica NO opera como tal con excepcin de lo anteriormente dicho.

El riesgo disminuye: 1. 2. Cuando usamos una sustancia de baja toxicidad. Se minimiza la exposicin mediante la educacin, el uso de proteccin personal adecuado, realizando una buena prctica de trabajo.

3. Cuando se reduce el tiempo de exposicin, disminuyendo el tiempo de trabajo mediante turnos de corta duracin y rotacin de individuos expuestos Podemos distinguir a lo menos tres tipos de intoxicacin segn su forma de presentacin y su relacin con la exposicin:
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Intoxicacin Aguda Es aquella secundaria a una exposicin aguda, vale decir a una exposicin nica o a exposiciones repetidas frente a un txico, ocurridas en un lapso no superior a 24 horas; este tipo de intoxicacin se caracteriza generalmente por una gran riqueza de sntomas y signos, mucha de las veces alarmantes y que pueden poner en peligro la vida del afectado. El comienzo de la sintomatologa aparece habitualmente durante o a poco tiempo de haber finalizado la exposicin, por lo cual no es difcil establecer una relacin causa efecto entre la exposicin a la sustancia y el cuadro clnico. Intoxicacin Crnica Es aquella que resulta de la exposicin repetida a lo largo del tiempo, generalmente a bajas dosis de una sustancia determinada; generalmente se expresa como un cuadro clnico insidioso, con sintomatologa inespecfica como: Cefaleas, sensacin de debilidad, mareos, etc. sntomas que pueden ser mal interpretados si no se cuenta con el antecedente de exposicin y por lo general se hace difcil establecer la relacin causa-efecto. Este tipo de intoxicacin es frecuente en Salud Ocupacional.

Intoxicacin Diferida Es aquella cuyas manifestaciones aparecen semanas o meses despus que ha finalizado la exposicin que ha sido aguda por lo general (neuropata por rgano fosforados y sindrome intermedio). Adems de estos tres tipos de intoxicacin cabe hacer notar que existen sustancias que pueden provocar efectos nocivos y muy importantes a largo plazo como son las sustancias cancergenas, mutagnicas y sustancias txicas para la reproduccin, entre las cuales se encuentran innumerables sustancias de uso industrial como el arsnico, el asbesto, benceno, oxido de etileno, cloruro de vinilo, etc. por nombrar algunas.

Las sustancias txicas pueden ser clasificadas desde distintos puntos de vista: a) b) c) Segn su estado fsico: En slidos, lquidos y gaseosos. Segn su composicin qumica: Ej. fosforados, clorados, aromticos, alcoholes, etc. Segn el rgano afectado: Ej. hepatotxico, ototxico, nefrotxico, neurotxico, etc. Segn su efecto: Ej. cancergeno, teratognico, mutagnico, etc. Segn su mecanismo de accin: Ej. metahemoglobinizante, inhibidor de enzimas, bloqueador del transporte de oxgeno, etc.

d) e)

MECANISMOS DE ACCION DE LOS TOXICOS Los txicos pueden provocar dao al organismo mediante variados mecanismos
a) Desplazamiento del oxgeno : Este mecanismo de toxicidad es propio de algunos gases como metano, propano y butano. b) Interferencia en el transporte del oxgeno o accin sobre la hemoglobina: Es el caso del monxido de carbono que tiene una afinidad por la hemoglobina de 210 veces ms que el oxgeno. La unin del monxido a la hemoglobina da lugar a la molcula de carboxihemoglobina que es incapaz de fijar oxgeno. La determinacin de la tasa de carboxihemoglobina en sangre se usa como herramienta de diagnstico precoz de sobreexposicin a monxido de carbono. c) Interferencia con la utilizacin del oxgeno y almacenamiento de energa: Algunos txicos como el cianuro y el cido sulfhdrico bloquean el paso de electrones en diferentes lugares de la cadena respiratoria. Otras sustancias como el dinitrofenol no bloquean el paso de electrones al oxgeno, pero impiden el almacenamiento de la energa liberada en forma de ATP. 9

d) Accin sobre las enzimas: Los txicos pueden inhibir o activar enzimas produciendo una alteracin del funcionamiento de diversos sitemas. a. Ejemplos de txicos que producen inhibicin enzimtica son los plaguicidas organofosforados y carbamatos, cuiyo mecanismo de accin reside fundamentalmente en la inhibicin irreversible de la acetilcolinesterasa en el primer caso y la inhibicin reversible de esa misma enzima en el segundo. Otro ejemplo de accin por inhibicin enzimtica es la que produce el plomo inorgnico a nivel de la cadena de sntesis de la hemoglobina inhibiendo a la ferroquelatasa, lo que se traduce en un alza de la Zincprotoporfirina eritrocitaria y anemia. b. Algunos txicos pueden producir estimulacin enzimtica como es el caso del hexaclorobenceno que produce una activacin de la delta-alasintetasa, lo que se traduce en un aumento de la concentracin heptica del cido delta aminolevulnico. Otro ejemplo lo constituye el DDT capaz de estimular las enzimas microsomales. e) Toxicidad por generacin de radicales libres : Los radicales libres son species qumicas que poseen un electrn no aparejado en una rbita externa, poseen una gran actividad qumica y por esta razn tienen una vida o una duracin limitada. El ozono, el fosgeno y el paraquat, son ejemplos de txicos cuyo mecanismo de accin principal es la generacin de radicales libres. f) Accin directa sobre receptores : La muscarina presente en algunos hongos acta directamente sobre receptores colinrgicos

VIAS DE ABSORCION Las sustancias txicas pueden ser absorbidas por el organismo por cuatro vas: La va respiratoria, drmica, digestiva y mucosas, siendo las dos primeras de mucho mayor importancia en Salud Ocupacional. Va area: El sistema respiratorio, mirado exclusivamente como una va de ingreso de sustancias al organismo y en forma muy general podramos decir que se encuentra formado por dos areas que cumplen funciones diferentes.
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La primera, que va desde las fosas nasales hasta los bronquolos respiratorios y que corresponde a un sistema de conduccin de lumen decreciente, encargado de filtrar entibiar y conducir el aire y todos sus componentes hacia el rea de absorcin. La primera barrera que encuentran las partculas al ingresar al aparato respiratorio es la de los vellos de las fosas nasales que hacen de filtro. El aire que penetra por esta va se encuentra con una mucosa nasal hmeda y de alta temperatura lo que permite humidificar y entibiar el aire. Los cornetes, estructuras tubulares por el cual penetra el aire, le imprimen a ste, un flujo rotatorio que centrifuga las partculas, haciendo que aquellas ms pesadas se impacten en las paredes de la va area superior. La segunda rea que corresponde a la suma de los bronquolos respiratorios ms los sacos alveolares es la encargada de realizar el intercambio entre las sustancias provenientes del medio externo y aquellas que deben ser eliminadas desde la sangre. La va area es una de las ms importantes en cuanto a ingreso de txicos se refiere, dada la cantidad de sustancias txicas gaseosas, lquidos voltiles o aerosoles que se encuentran presentes en la industria y que son susceptibles de ser inhalados; a esto se agrega la gran superficie de absorcin con que cuenta el aparato respiratorio que puede medir entre 74 y 100 metros cuadrados lo que explica la gran velocidad con que un txico es capaz de ser absorbido por esta va. Existen varios factores que regulan la absorcin de un txico por va respiratoria: Tamao de la partcula: Las partculas mientras ms pequeas sean tendrn una mayor posibilidad de llegar al rea de absorcin e ingresar al organismo. Aquellas partculas cuyo tamao es de 10 micrones o ms quedan retenidas en la va area superior por mecanismo de filtracin y por centrifugacin debido al movimiento rotatorio que los Cornetes le imprimen al aire inhalado durante su paso por la nariz.

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Las partculas cuyo dimetro es cercano a los 5 micrones se depositan en los bronquios intermedios sin poder alcanzar los alvolos. Slo aquellas partculas cuyo dimetro es inferior a los dos micrones tienen la posibilidad de ingresar a la zona de absorcin. En el caso que el txico sea un vapor o un gas, el lugar de accin del txico est determinado fundamentalmente por su solubilidad en agua. Al penetrar un xenobitico hidrosoluble por va area, dado que la mucosa de sta es hmeda, el txico se solubilizar rpidamente al contacto con ellas lo que dificulta que alcance la va area inferior, por lo tanto ese txico actuar fundamentalmente en va area superior. Al contrario, si el vapor o el gas que penetra por va area es muy liposoluble, ste no se solubilizar en la va area superior y alcanzar con mayor facilidad la va area inferior pudiendo provocar dao a nivel alveolar. Concentracin ambiental: A mayor concentracin hay un mayor ingreso del txico por va areas. A mayor tiempo de exposicin mayor absorcin. La carga de trabajo fsico tambin es un factor que incide en forma importante en la cantidad de txico absorbido por va respiratoria. Un trabajador sometido a sobreesfuerzo fsico durante su trabajo aumenta sus requerimientos tisulares de oxgeno; con el propsito de cubrir la nueva demanda de oxgeno impuesta por esta mayor carga de trabajo, el organismo hecha mano de diversos mecanismos de compensacin que le permiten satisfacer dicha demanda, siendo los primeros el aumento de la frecuencia cardaca y respiratoria, de tal manera que un trabajador que realiza un trabajo pesado mover un volumen minuto mayor que otro en reposo, lo que se traduce en que la cantidad de aire que penetra en los pulmones del sujeto en ejercicio es mayor por unidad de tiempo comparado con el que aquel que realiza un trabajo sedentario, por lo tanto la cantidad de txicos en el aire que penetran en su organismo por va respiratoria ser tambin mayor. Frente a la inhalacin de un elemento extremadamente irritante de la va area como el amonaco, es posible que se produzca un reflejo de apnea inducido por el mismo irritante en receptores traqueales lo que impide la llegada de la
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sustancia irritante al rea alveolar. La otra va de entrada de gran importancia en Salud Ocupacional es la va cutnea. La piel es un rgano que cumple mltiples funciones entre las que podemos destacar: 1. 2. Proteccin a agentes qumicos, fsicos y biolgicos. y

Interviene en la regulacin de la temperatura corporal mediante los mecanismos de vasodilatacin vasocontriccin.

3 Interviene en la inmunidad celular mediante las clulas de Langherans ubicadas en la epidermis cerca de los melanocitos. 4 Posee poder de biotransformacin alcanzando mas o menos al 6% del potencial de biotransformacin que posee el hgado. Constituye una importante va de excrecin para sustancias como el agua, electrolitos y algunos txicos endgenos o exgenos. Por ltimo constituye una gran va de entrada de sustancias al organismo.

5. 6.

Aquellas sustancias capaces de alterar slo la capa hidrolipdica de la superficie de la piel junto con aquellas que slo pueden penetrar hasta la epidermis tendrn un efecto local, (excepto las sustancias sensibilizantes). Y que slo aquellas sustancias capaces de alcanzar la dermis, donde se encuentran situados los vasos sanguneos de la piel junto con muchas otras estructuras de importancia sern las que pueden provocar efectos sistmicos. Los factores principales de los cuales depende la absorcin cutnea son: 1. 2. Concentracin de la sustancia al ponerse en contacto con la piel. tiempo de exposicin.
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3. 4. 5 6 7.

Liposolubilidad: como veremos ms adelante las sustancias liposolubles se absorben ms fcilmente. PH cutneo: en lneas generales los txicos en PH neutro disminuyen su absorcin cutnea, pero esto depende fundamentalmente del txico y el grado de ionizacin. Area cutnea involucrada en la absorcin. Temperatura: a mayor temperatura mayor absorcin cutnea. Caractersticas anatmicas de la piel expuesta.

Existen zonas de la piel donde la absorcin de un txico se hace particularmente fcil y stas corresponden a aquellas zonas delgada y/o con abundantes folculos pilosos como el cuero cabelludo, escroto, zonas axilares, inguinales, abdomen, antebrazos, etc. Son aquellas zonas de piel en las que el paso de la sustancia se facilita por la delgadez de la capa cornea o por que el txico penetra por el lecho folicular alcanzando inmediatamente la dermis y por ende el torrente circulatorio. La va digestiva es una va de absorcin de innegable importancia dado que est estructurada con ese propsito para la absorcin alimentaria, sin embargo es de poca trascendencia en el campo ocupacional y est reservada fundamentalmente a la ingestin de txicos en forma accidental o con fines suicidas. Pero sta cobra importancia cuando existen malos hbitos de higiene laboral como son la mala prctica de fumar o comer en los lugares de trabajo, donde las manos y el cigarro junto con los alimentos son los vehculos del txico hacia el organismo. La boca y el esfago a pesar de tener una mucosa que no facilita la absorcin son lugares donde si se produce cierto grado de absorcin, la que se ve gravemente dificultada por el tiempo de contacto del contenido alimentario con boca y esfago (recordemos la absorcin de medicamentos por va sublingual) son zonas cuya funcin principal no es la de absorcin. El estmago y el intestino si cuentan con caractersticas de mucosa, superficie, irrigacin, motilidad y PH que facilitan la absorcin. As sabemos que las sustancias cidas se absorben mejor en el estmago y
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que las sustancias bsicas lo hacen ms fcilmente en el duodeno. La otra va mediante la cual puede ser absorbido una sustancia qumica es por la de las mucosas, usada frecuentemente en medicina para administrar medicamentos de los cuales se espera una accin rpida como es el caso de los antipirticos administrados por va rectal en forma de supositorios. Las mucosas si bien es cierto no tienen gran superficie de absorcin son muy bien irrigadas lo que facilita la absorcin de cualquier sustancia. En el caso de la va rectal a esto se agrega la presencia de las venas hemorroidales inferiores que drenan directamente en la vena cava inferior sin pasar por el filtro heptico lo que hace que la droga se presente rpidamente en la circulacin general y muchas veces sin sufrir cambio de biotransformacin ninguno. En Salud Ocupacional no es infrecuente constatar la absorcin de txicos por conjuntivas oculares y palpebrales en obreros agrcolas dedicados al raleo de uva de exportacin. MECANISMOS DE ABSORCION Las sustancias txicas para penetrar al organismo por cualquiera de las vas mencionadas anteriormente, inevitablemente tiene que atravesar membranas celulares; los mecanismos mediante los cuales un agente qumico puede atravesar una membrana biolgica pueden ser variados pero podemos agruparlos en dos grandes mecanismos: 1. 2. Difusin o transporte pasivo, en el cual la clula no desempea un papel activo en la transferencia. Transporte especializado, en el cual la clula cumple un rol activo en el transporte.

Recordemos brevemente y a grosso modo la estructura molecular de una membrana celular. Esta est fundamentalmente estructurada en base a una capa doble bimolecular de lpidos, recubierta a cada lado por una capa de protenas; la capa lipdica se encuentra formada principalmente por lecitina, cefalina y colesterol. Esta membrana es porosa y cada cierta distancia existe en ella una solucin de continuidad (poros o canales). Existen dos mecanismos mediante los cuales las sustancias pueden atravesar la membrana en forma pasiva: 1. Filtracin: Cuando el agua fluye a travs de los poros de la
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membrana celular, algunos solutos de molculaspequeas pasan con ella, o pasan a favor de una gradiente de concentracin; este pasaje se denomina filtracin. La principal diferencia entre las membranas celulares de los diferentes tejidos de un ser vivo o entre diferentes especies de animales, reside entre otras cosas en el tamao de los poros que perforan la membrana y que comunican el intra con el extracelular. Los poros de mayor tamao en el hombre se encuentran en la cpsula de Bowman del Rion, los cuales slo pueden ser atravesados por melculas de menor tamao que las albminas (PM=60000). El segundo mecanismo pasivo mediante el cual una sustancia pueda atravesar una membrana celular se denomina difusin. 2. Difusin

Este mecanismo consiste en el paso a travs de la membrana celular de molculas orgnicas grandes y liposolubles las cuales difunden a trav de los lpidos de dicha membrana. Existen varios factores que regulan la difusin de una sustancia. 1. Liposolubilidad: Mientras ms liposoluble sea la sustancia mayor ser el grado de difusin que se obtenga. 2. Gradiente de concentracin: Las sustancias se mueven de un compartimento de mayor concentracin a otro de menor concentracin y mientras mayor sea la gradiente mayor ser la velocidad de difusin. 3. Estado de ionizacin: Los cidos y bases dbiles se encuentran en equilibrio con sus formas ionizadas, dependiendo ste de la constante de disociacin.

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4. PH: La forma no ionizada se absorbe en muchsimo mayor grado que la ionizada. As tenemos que los cidos dbiles como el cido acetilsaliclico o el cido benzoico se absorben bastante mejor en un medio cido ya que por la gran cantidad de protones del medio la ecuacin: AH ------> A- + H+ <-----se desplaza hacia la izquierda aumentando la cantidad de sustancia en su forma no ionizada, con lo que aumenta la absorcin de la misma. Lo contrario ocurre con la absorcin de sustancias bsicas dbiles que se absorben en buena forma en un medio bsico o de PH elevado. Existen otros tres mecanismos mediante los cuales una sustancia puede atravesar membranas en los que la clula juega un rol activo: 1. Transporte activo: mecanismo caracterizado por: a) b) Las sustancias qumicas se movilizan contra una gradiente de concentracin. Las sustancias que son transportadas a travs de la membrana pasan al interior de la clula formando un complejo con una macromolcula (transportador). El complejo difunde al otro lado de la membrana, donde la sustancia es liberada y el transportador vuelve al lugar de origen para repetir el proceso. Cuando existe alta concentracin de la sustancia a transportar, el sistema de transporte se satura por lo que se observa un mximo. Existen ciertos requerimientos estructurales bsicos para el transporte de agentes qumicos por un mismo mecanismo y siendo este selectivo puede ocurrir inhibicin competitiva entre las sustancias. El sistema requiere liberacin de energa, por lo que inhibidores
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c) transporte d)

e)

metablicos pueden bloquear los procesos de transporte.

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2.

Difusin Facilitada Este mecanismo tiene las mismas caractersticas del transporte activo a excepcin que no se realiza en contra de una gradiente de concentracin. transporte de glucosa desde el tracto gastrointestial a la sangre ocurre de esta forma. Transporte Adicional Se refiere fundamentalmente a la capacidad que poseen ciertas clulas de ingresar sustancias slidas o lquidas desde el exterior al intracelular emitiendo seudpodos y englobndolas. Cuando la partcula es slida se habla de fagocitosis y cuando es lquida al proceso se le denomina pinocitosis.

El 3.

BIOTRANSFORMACION Se llama biotransformacin a los cambios metablicos que sufre una sustancia extraa al organismo (xenobitico) que ocurren con el objeto de deshacerse de ella, transformndola en una sustancia menos txica o facilitando su eliminacin. Este proceso de biotransformacin ocurre en el hombre principalmente en el hgado, rgano que se encuentra ubicado estratgicamente en el aparato circulatorio con este efecto. Aquellas sustancias hidroflicas o solubles fcilmente en agua son tambin fcilmente eliminadas por el organismo, fundamentalmente por va urinaria, aquellas que son polares, habitualmente necesitan para ser eliminadas va urinaria, de un proceso previo de conjugacin con otra sustancia que generalmente corresponde a la unin con cido glucornico o grupos sulfatos. Los xenobiticos liposolubles son eliminados por otras vas, va pulmonar o biliar sin embargo frecuentemente son eliminados tambin por va urinaria cumpliendo previamente una o dos fases diferentes en la biotransformacin para hacerse en hidrosolubles. La fase I corresponde a cambios inducidos en el xenobitico mismo, tales como oxidacin, reduccin, hidrlisis, etc., la segunda fase corresponde a conjugacin con otras sustancias. Las sustancias fuertemente lipoflicas se eliminan con gran dificultad dada su afinidad y su
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acumulacin en tejidos ricos en grasas. Los principales cambios que ocurren en xenobitico durante el proceso de biotransformacin son debidos a: Oxidacin. Reduccin. Hidrlisis. Acetilacin. Metilacin. Conjugacin.

El proceso de biotransformacin puede tener diversos resultados; el ms importante y el que uno espera que ocurra es que el cambio producido se traduzca en una facilitacin para eliminar el xenobitico del organismo. Sin embargo el resultado de la biotransformacin puede ser adverso y el matabolito resultante del proceso puede ser an ms txico que la sustancia original como es lo que ocurre con el acohol metlico. El alcohol metlico se biotransforma pasando por formaldehido y cido frmico, en el ojo el proceso desacopla la fosforilacin oxidativa en la retina originndo floculacin de proteinas con necrosis del nervio ptico y la consiguiente ceguera. La biotransformacin puede tambin resultar en una disminucin del grado de toxicidad de las sustancias resultante de la misma (detoxificacin). En la biotransformacin del Parathin que es un plaguicida rganofosforado de gran toxicidad aguda (DL50 = 13 mg/k) hay al comienzo una etapa de oxidacin en la cual se produce una molcula cuya toxicidad es mucho mayor que la inicial, pues su poder para inhibir la colinesterasa es mucho mayor que la molcula original su nombre es el de Paraoxn, es la fase de toxificacin. Luego se produce mediante hidrlisis la ruptura del Paraoxn transformndolo en dos sustancias de toxicidad mucho menor (etapa de detoxificacin).

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Vas de eliminacin La eliminacin de sustancias txicas depende de numerosos factores, as por ejemplo es importante en algunos casos la va de absorcin, la eliminacin de vapores, gases y sustancias voltiles inhaladas por va respiratoria comienza en forma inmediata y algunas sustancias se eliminan igual como ingresaron, sin sufrir ningn cambio estructural y por va area; son absorbidas y luego casi inmediatamente excretadas. En la medida que la sangre se satura la excrecin va pulmonar aumenta, alcanzando un equilibrio dinmico con la absorcin. Sustancias que han ingresado por otras vas comienzan su eliminacin ms tardamente despus que se han distribuido en los diferentes compartimentos del organismo. Entre los factores que influyen en la eliminacin de los txicos podemos nombrar los siguientes: 1. 2. Propiedad fsica-qumicas del txico Como polaridad, peso molecular, etc. Distribucin en los diferentes compartimentos del organismo: Que depende de factores tales como afinidad del txico por glbulos rojos, protenas, tejido graso o algn rgano en especial. 3. 4. Tasa de biotransformacin en metaboltos hidrosolubles Condicin y funcionamiento del rgano excretor Los diversos txicos pueden ser eliminados por: - Va area - Va urinaria - Tracto gastrointestinal y bilis - Saliva - Va cutnea - Leche - Pelos y uas La va de eliminacin ms importante la constituye la va urinaria
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mediante los riones. Cada rin cuenta con alrededor de un milln de nefrones que son las unidades funcionales bsicas de este rgano. La sangre penetra a una red de capilares llamada glomrulo que se encuentra rodeada por la cpsula de Bowman a la cual pasa el filtrado mediante un proceso de filtracin y es llevado luego hasta el tbulo contorneado proximal, desde donde pasa al hasa de Henle para luego continuar al tbulo contorneado distal y luego a los tbulos colectores. Si uno piensa que la frecuencia cardaca promedio de un adulto sano es aproximadamente de 70 latidos por minuto y que en cada latido el corazn expulsa 74 cc. de sangre entonces podemos inferir que por cada minuto el corazn mueve 5180 cc. de sangre, la cuarta parte del dbito minuto pasa por los riones es decir 1295 cc. de sangre pasan por los riones por minuto, por lo tanto pasan y son depurados 1864 litros de sangre en el rin diariamente. El porcentaje de filtracin es de alrededor de un 10%, por lo que el volumen de orina que se forma diariamente es de 186 litros, de los cuales es reabsorbidos alrededor del 99%, por lo cual el volumen de orina emitido diariamente corresponde aproximadamente a 2 litros diarios. En el tbulo contorneado proximal se produce reabsorcin mediante transporte activo de sustancias vitales tales como aminocidos, iones y protenas pequeas de bajo peso molecular; en este mismo tbulo se produce la reabsrocin pasiva del 87% del agua que fue filtrada en el glomrulo. Los xenobiticos que han sido excretados tambin pueden ser reabsorbidos y as pueden demorar su eliminacin y por ende aumentar su toxicidad sobre el organismo, como ocurre con aquellos que son liposolubles, no polares o no disociados. Por otro lado aquellos xenobiticos disociados, hidrosolubles, polares, son fcilmente eliminados siendo su tasa de reabsorcin mucho menor que la de los anteriormente mencionados. La eliminacin tambin depende del PH urinario. Algunas sustancias pueden aparecer en la orina una concentracin mayor que la filtrada, lo que se explica por una secrecin activa del tbulo proximal.

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El dao renal por exposicin a nefrotxicos puede reducir significativamente la excrecin urinaria. Otra de las vas importantes de eliminacin de xenobiticos corresponde al tracto gastrointestinal y la excrecin de la mayor parte de los xenobiticos que se excretan por esta va se realiza por excrecin biliar. Las sustancias txicas llegan a los hepatocitos por intermedio de la vena porta o mediante la va de la circulacin general por la arteria heptica; las sustancias txicas a su vez pueden abandonar el hgado de dos formas: 1. Va sinusoide para luego ingresar a la sangre y ser los riones. 2. excretadas por

Va biliar para ser transportadas al duodeno y excretadas por las heces.

Son excretadas por va biliar preferentemente aquellas sustancias que poseen en su estructura un grupo fuertemente polar, de peso molecular sobre 300. La mayora de estas sustancias son eliminadas en forma conjugada y pueden ser hidrolizadas por enzimas presentes en la bilis, el intestino o por la flora intestinal. Algunos compuestos no conjugados, como el metilmercurio son excretados en la bilis y reabsorbidos en el intestino realizando de esta forma una circulacin eteroheptica lo que retrasa y dificulta su eliminacin. El bloqueo de la circulacin enteroheptica por lo tanto disminuye su toxicidad por que aumenta la eliminacin intestinal por las heces. La va area es la principal va de eliminacin para sustancias con un bajo punto de ebullicin y alta volatilidad; los gases de baja solubilidad en sangre, son igualmente eliminados por los pulmones, mientras que aquellos de alta solubilidad sangunea, son llevados rpidamente a otros tejidos, biotransformados y eliminados por una va diferente. Compuestos voltiles como los solventes orgnicos, independientemente de la puerta de entrada pueden ser eliminados en el aire espirado. Sustancias como el gas radn producido por la desintegracin del radio acumulado en los huesos, es transportado por la sangre a los pulmones donde es eliminado. La determinacin de Radn en aire espirado es incluso usado como ndice de exposicin al Radio.
Algunos ejemplos de sustancias de eliminacin pulmonar son las siguientes:

Sustancia

Porcentaje de eliminacin Pulmonar. 98% 92% 90% 90% 40% 19% 18% 5% 5% 2% 1%

- Tetracloroetano - Hidrocarburos alifticos - Eter - Cloroformo - Benceno - Tetracloroetileno - Tolueno - Acetona - Ciclohexano - Estireno - Anilina

Va cutnea Por el sudor se eliminan sustancias tales como el etanol, acetonas, fenoles, y el dislfuro de carbono que puede incluso exceder tres veces la cantidad eliminada por va urinaria.

BIBLIOGRAFIA World-Health Organization OMS Molecular-Cellular Aspects of Occupational Exposure to Toxic Chemicals (1987) Nociones Bsicas de Toxicologa Nilda AGG de Ferncola Centro Panamericano de Ecologa Humana y Salud OMS (1985) The Medicals Clinics of North Amrica Enviromental Medicine Mayo 1990 Toxicologa Fundamental Manual Repetto (1981) Toxicologa Industrial S. Quer-Brossa 1983 The Health and Safety Factbook Professional Publishing Ltd. Supplement 4 april 1990. Prevencin Diagnstico y tratamiento de intoxicaciones por R. Plestina Centro Panamricano de Ecologa Humana y Salud. OMS. 1986 Toxicologa Industrial e intoxicaciones Profesionales. R. Lauwerys Masson 1994 insecticidas

Human Toxicology present problems and future approaches Speakers notes

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AGH/apm