FUNDAO EDUCACIONAL DE FERNANDPOLIS

FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDPOLIS

LUIS AUGUSTO VITORINO GALON TATYANE MILAN DOS SANTOS WILLIAM ALMEIDA CANATO

ANEMIA FALCIFORME

FERNANDPOLIS 2012

LUIS AUGUSTO VITORINO GALON TATYANE MILAN DOS SANTOS WILLIAM ALMEIDA CANATO

ANEMIA FALCIFORME

Trabalho de concluso de curso apresentado Banca Examinadora do Curso de Graduao em Farmcia da Fundao Educacional de Fernandpolis como exigncia parcial para obteno do ttulo de bacharel em farmcia.

Orientadora: Prof. Ms. Vnia Luiza Ferreira Lucatti Sato

FUNDAO EDUCACIONAL DE FERNANDPOLIS FERNANDPOLIS SP 2012

LUIS AUGUSTO VITORINO GALON TATYANE MILAN DOS SANTOS WILLIAM ALMEIDA CANATO

ANEMIA FALCIFORME

Trabalho de concluso de curso aprovado como requisito parcial para obteno do ttulo de bacharel em farmcia. Aprovado em: __ de novembro de 20__.

Banca examinadora Prof. Ms. Vnia Luiza Ferreira Lucatti Sato Prof. Ms.Daiane Fernanda Pereira Mastrocola Prof. Dra. Maria Elisa Furlan Gandini Castanheira

Assinatura

Conceito

Prof. Ms. Vnia Lucatti Ferreira Sato Presidente da Banca Examinadora

Dedicamos este trabalho primeiramente a Deus, pois sem ele, nada seria possvel, e nossos sonhos no seriam concretizados. Aos nossos pais, e familiares que sempre nos deram apoio, e estiveram presentes acreditando em nosso potencial, nos

incentivando na busca de nossos sonhos, novas realizaes e descobertas.

AGRADECIMENTOS

Primeiramente queremos agradecer a nossa orientadora Prof. Ms. Vnia Luiza Ferreira Lucatti Sato, por disponibilizar seu tempo e passar todo seu conhecimento para o sucesso da realizao desse trabalho. Aos pais que mesmo estando longe, deram todo o apoio necessrio e o incentivo para concretizao desse sonho. Parabenizar ao desempenho de todos do grupo para concretizao do trabalho, onde todos desempenharam seu papel nesse trabalho.

Um dia a gente descobre que realmente a vida tem valor e que voc tem valor diante da vida. Nossas duvidas so traidoras e nos fazem perder o bem que poderamos conquistar se no fosse o medo de tentar... William Shakespeare

RESUMO

A anemia falciforme uma doena monognica codominante autossmica comum em todo o mundo entre a populao negride, com elevada incidncia no Brasil, devido miscigenao de sua populao. Desta forma o objetivo geral ao desenvolver este estudo foi identificar as principais peculiaridades que envolvem a anemia falciforme, bem como o diagnstico e o tratamento. Na anemia falciforme ocorre substituio da base nitrogenada adenina por timina no sexto cdon do gene da globina beta no cromossomo 11, levando a substituio de cido glutmico pela valina. A ocorrncia da modificao estrutural causa alteraes nas propriedades fsico -qumicas da molcula da hemoglobina no estado desoxigenado. Com estas alteraes na estrutura da molcula de hemoglobina, ocorre o processo de falcizao, que contribuem para uma sobrevida diminuda das hemcias, e as alteraes imunolgicas e vasculares levam a uma susceptibilidade aumentando as infeces, as leses osteoarticulares, dactilite, osteomielite, sndrome torcica aguda e ao comprometimento funcional dos rgos. O diagnstico baseia-se no hemograma, prova de falcizao, solubilidade e eletroforese de hemoglobina, onde a principal caracterstica a presena da HbS. Para o tratamento so fundamentais medidas preventivas, no sentido de diminuir as conseqncias da anemia falciforme, crises de falcizao e susceptibilidade s infeces. Uma vez que no existe tratamento especfico, o Hidroxiuria tem sido eficaz, aumentando a quantidade de HbFetal, diminuindo a polimerizao da hemoglobina e consequentemente o fenmeno de vasoocluso. Palavra-chave: Anemia Falciforme. Diagnstico. Tratamento

ABSTRACT

Falciform anemia is a common autosomal codomitant monogenic disease in all the world between the negroid population, with high incidence in Brazil, due to the miscegenation of its population. Thus, the general objective in developing this study was to identify the main peculiarities which involve falciform anemia, as well as its diagnosis and treatment. In falciform anemia the substitution of adenine nitrogen based for thymine in the sixth codon of the beta gene in the chromosome 11, leading to the substitution of the glutamic acid for valine. The occurrence of the structural modification causes alterations in the physical-chemical properties of the hemoglobin molecule in the deoxygenated stage. With these alterations in the structure of the hemoglobin molecule, the sickling process occurs, which contribute to a reduced survival of RBCs, and the immune and vascular alterations lead to a susceptibility in increasing infections, osteoarticular lesions, dactilite, osteomyelitis, acute chest syndrome and the functional organ commitment. The diagnosis is based on CBC, sickling proof, solubility and hemoglobin electrophoresis, where the main characteristic is the presence of HbS. Preventive measures are essential to the treatment, in the sense of reducing the consequences of falciform anemia, sickling crisis and susceptibility to infections. Once there is no specific treatment, the hydroxyurea has been effective, increasing the quantity of HBFetal, diminishing hemoglobin polymerization and consequently thevaso-occlusion phenomenon. Key words: Falciform anemia. Diagnosis. Treatment.

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 -

Proporo de nascidos vivos diagnosticados com doena falciforme pelo Programa de Triagem Neonatal (PNTN). Proporo de nascidos vivos diagnosticados com o trao falciforme pelo PNTN. Alteraes fisiopatolgicas em diferentes nveis nas doenas falciformes

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Tabela 2 -

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Tabela 3 -

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LISTA DE FIGURAS OU GRFICOS

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8 Figura 9 -

Hemoglobina Hb Cluster do gene beta e alfa globina dos cromossomo 11 e 16 Hemoglobina normal e indivduos normais Padro de herana anemia falciforme e trao falciforme Bases fundamentais do curso clnico da anemia falciforme Fosfolipdios da membrana celular, eritrcito falciforme e normal Eritrcito aderindo ao endotlio vascular Ressonncia magntica de paciente com anemia falciforme Dactilite em criana com anemia falciforme

16 18 22 23 25 26 27 31 32 36 40 44 45 46 47 50

Figura 10 - Esplenomegalia Figura 11 - lcera crnica no malolo medial Figura 12 Figura 13 Figura 14 Figura 15 Figura 16 Microscopia ptica de esfregao obtido de amostra de sangue com diagnstico de anemia falciforme Resistncia Globular osmtica Teste de falcizao positivo Eletroforese alcalina em acetato de celulose Eletroforese cida de hemoglobinas em gel de agarose

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AF Anemia Falciforme ALT Alanina Aminotransferase AST Aspartato Aminotransferase AVC Acidente Vascular Cerebral Alfa Beta DF Doenas Falciformes DNA cido Desoxirribonucleico GTP Guanosina trifosfato HbA Hemoglobina Normal HbS Hemoglobina Falciforme HPLC Cromatografia liquida de alta eficincia MO Medula ssea NO Oxido Ntrico OMS Organizao Mundial da Sade PAP Presso Arterial Pulmonar STA Sndrome Torcica Aguda TN Triagem Neonatal VO Vaso-ocluso VCM Volume Corpuscular Mdio VHS Velocidade de Hemossedimentao

Sumrio

INTRODUO .......................................................................................................... 14 1 HEMOGLOBINA..................................................................................................... 16 1.1 EPIDEMIOLOGIA DA HB S ............................................................................. 18 1.2 PADRO DE HERANA DA HbS.................................................................... 21 1.3 FISIOPATOLOGIA ........................................................................................... 24 1.4 QUADRO CLNICO .......................................................................................... 29 1.4.1 Anemia....................................................................................................... 30 1.4.2 Leses Osteoarticulares ............................................................................ 30 1.4.3 Sndrome Torcica Aguda (STA) ............................................................... 33 1.4.4 Crises Dolorosas em Ossos e Articulaes ............................................... 34 1.4.5 Crise Aplsicas .......................................................................................... 34 1.4.6 Sequestro Esplnico .................................................................................. 35 1.4.7 Doena Pulmonar Crnica ......................................................................... 36 1.4.8 Doena Biliar ............................................................................................. 37 1.4.9 Sequestro Heptico ................................................................................... 37 1.4.10 Doena Heptica Crnica ........................................................................ 38 1.4.11 Doena Cardiovascular ............................................................................ 38 1.4.12 Doena do Sistema Nervoso Central ....................................................... 39 1.4.13 Doena Renal .......................................................................................... 39 1.4.14 lceras de Perna ..................................................................................... 40 1.4.15 Deficincia no Crescimento e Desenvolvimento ...................................... 41 1.4.16 Priapismo ................................................................................................. 41 1.4.17 Infeces ................................................................................................. 42 1.5 DIAGNSTICO DA ANEMIA FALCIFORME ................................................... 43 1.5.1 Hemograma ............................................................................................... 43 1.5.2 Reticulcitos .............................................................................................. 44 1.5.3 Bilirrubina ................................................................................................... 44 1.5.4 Teste de Solubilidade e Resistncia Globular Osmtica ........................... 45 1.5.5 Teste de falcizao .................................................................................... 46 1.5.6 Eletroforese de Hemoglobina Alcalina e cida .......................................... 46 1.5.7 Biologia Molecular...................................................................................... 49

1.5.7 Triagem Neonatal ...................................................................................... 51 1.6 TRATAMENTO ................................................................................................ 51 1.7 PREVENO................................................................................................... 54 CONSIDERAES FINAIS ...................................................................................... 55 REFERNCIAS ......................................................................................................... 56

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INTRODUO

Para Soto-Blanco (2012): a anemia uma patologia caracterizada pela reduo da concentrao de hemoglobina no sangue, acarretando uma deficincia no transporte de O 2 para os tecidos. Segundo Gallo da Rocha (2004): a anemia falciforme uma anemia hemoltica hereditria (hemoglobinopatia qualitativa), que ocorre

predominantemente na populao negra. Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), os limites mnimos permitidos ao nvel do mar so de 14g/dL para homens, 12g/dL para mulheres e 11g/dL para crianas e grvidas (OLIVEIRA E POLI NET O, 2004). Para esclarecer o termo anemia como um sinal e no propriamente como uma doena necessrio conhecer a anemia tanto sob o ponto de vista laboratorial e fisiopatolgico (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). Sob o ponto de vista um indviduo pode desenvolver anemia apenas por falta de produo de hemoglobina ou de glbulos vermelhos, por excesso de destruio de eritrcitos ou perda de sangue. As anemias por diminuio de produo so conseqncias de algum problema no rgo formador de sangue, a medula ssea, ou, quando a medula sadia e no disponibiliza elementos e nutrientes para uma eritropoiese tima, que processo na qual so originados os glbulos vermelhos, ou de defeitos genticos ou adquiridos que impedem a formao do heme ou da falta eritropoietina, hormnio estimulador da formao de eritrcitos. As doenas medulares que ocasionam anemias oc orrem ou por ausncia de clulas precursoras (anemia aplstica), ou por invaso da medula por clulas leucmicas metastticas ou fibrose (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). As anemias por aumento de destruio (hemoltica) so

caracterizadas pela diminuio do tempo de vida mdia do eritrcito na circulao. So divididos em dois grupos: Hemlise por mecanismo, a diminuio do tempo de sobrevida na circulao se deve, a problemas extras corpusculares (extra-eritrcitos),

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como nas doenas auto-imunes, incompatibilidade materno-fetal, transfuses de sangue, txicas, como as causadas por micro-organismos como bactrias ou vrus. Hemlise causada por mecanismos hereditrios nos quais alteraes por mutaes ou delees, resultam em produes protenas defeituosa s ou em excesso, ou mesmo em determinadas produes de protenas, gerando assim algum defeito que seja no eritrcito (ARAJO et al., 2001). A anemia falciforme se enquadra neste subtipo, onde uma mutao de ponto no cromossomo 11 causa a substituio do cido glutmico pela valina. Desta forma o objetivo geral ao desenvolver este estudo foi identificar as principais peculiaridades que envolvem a anemia falciforme, considerando ser esta uma doena que atinge grande parte da populao brasileira, que se origina de diferentes povos negros. A escolha pela abordagem quanto a anemia falciforme ocorreu devido ao interesse em pesquisar uma patologia que tem como aspecto principal a caracterstica racial, posto que o Brasil um pas essencialmente

caracterizado pela miscigenao de diferentes raas, especialmente, a negra, que a principal vtima desta doena. A metodologia utilizada para desenvolver este estudo foi

essencialmente de pesquisa bibliogrfica, ou seja, estudo terico com base em dados secundrios j trabalhados, sendo que para melhor abranger a compreenso sobre o tema foi desenvolvida uma anlise qualitativa. O fato de que as doenas falciformes causam outros problemas de sade, como, por exemplo, doenas renais; pulmonares; hepticas e cardiovasculares evidencia a necessidade de tratar esta doena sob o enfoque cientfico, buscando identificar os fatores que geram estes

problemas, qual o melhor diagnstico a ser utilizado e o tratamento. Outro importante tema apresentado neste estudo se relacionou ao diagnstico da anemia falciforme, considerando o hemograma; reticulcitos; bilirrubina; desidrogenase lctica; teste de solubilidade; teste de resistncia osmtica; teste de falcizao; eletroforese de hemoglobina a lcalina e cida e o teste do pezinho como os principais mtodos diagnsticos.

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1 HEMOGLOBINA

Segundo Gallo da Rocha (2004): a hemoglobina (Hb) uma molcula de protena composta de dois pares de cadeias globnicas , polipeptdicas. Cada cadeia contm uma molcula heme que responsvel pelo transporte de oxignio . Galiza Neto e Pitombeira (2003) esclarec e que: a Hb a protena respiratria presente no interior dos eritrcitos dos mamferos que tem como principal funo o transporte de oxignio (O 2 ) por todo o organismo. A sua estrutura (figura1) de uma protena esferide, globular, formada por quatro subunidades iguais duas a duas, composta de dois pares de cadeias globnicas, polipeptdicas, sendo um par denom inado de cadeias do tipo alfa e outra do tipo no-alfa. Sua estrutura quimicamente unida a um ncleo prosttico de ferro, a ferroprotoporfirina IX (heme), que detm a propriedade de receber ou liberar o O 2 nos tecidos (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).

FIGURA 1- Hemoglobina (Hb). Representao da estrutura quaternria da hemoglobina, possui quatro cadeias polipeptdicas, duas cadeias alfa e duas cadeias beta. Cada cadeia polipeptdica contm um grupo prosttico heme ao qual se liga o O2, formando o tetrmero da Hb. FONTE: http://www.kacr.or.kr/img/gene_expression/hemoglobin.jpg

E graas alta reatividade do ferro e grande afinidade pelo CO 2 que este pode ser transportado para todos os tecidos do corpo, incorporando -se

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em varias reaes celulares e participando da produo de energia oxidativa (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). Segundo Gallo da Rocha (2004): a cadeia beta () possui 146 aminocidos, e a cadeia alfa () 141. Sendo esta uma molcula de protena a qual contm toda a informao gentica do ser humano em sua estrutura do cido Desoxirribonucleico (DNA). Ainda sobre a funo da hemoglobina:
A funo da hemoglobina carrear o oxignio para os tecidos. Ca da molcula de hemoglobina carreia quatro molculas de oxignio, cada qual ligada a um dos grupos heme, quanto totalmente saturada. A estrutura tetramtrica da hemoglobina essencial para o transporte de oxignio. A molcula tem duas conformaes associadas com os estados oxigenado e desoxigenado. Durante a oxigenao, as duas cadeias beta se movem juntas, levando a uma maior avidez pelo oxignio. .Qualquer alterao estrutural na cadeia globnica pode interferir com o movimento molecular normal e assim, modificar a capacidade de liberao de oxignio pela molcula de hemoglobina (GALLO DA ROCHA, 2004).

Durante o desenvolvimento humano nas fases embrionria, fetal e aps o nascimento, encontramos seis tipos diferentes de Hb. As

hemoglobinas expressas na fase embrionria so: Gower1, Gower2 e Portland que deixam de ser produzidas no incio da fase fetal quando predomina e expresso da hemoglobina fetal (HbF). medida que se aproxima o nascimento, a sntese da hemoglobina do adulto (HbA) aumenta compensando a diminuio da HbF. Ao nascer encontramos cerca de 60% de HbF e ao longo dos primeiros seis meses a HbA passa a predominar. Em adultos normais, encontramos somente 1% da HbF do tot al da hemoglobina (ZAGO E PINTO, 2007). O gene da betaglobina est localizado na regio cromossmica 11, com uma extenso superior a 60kb, onde se observam no sentido 5 3, enquanto que o gene alfa-globina est localizado na regio cromossmica 16, num segmento de DNA. Estes genes (figura 2) duplos so responsveis pela codificao das cadeias globinicas alfa (ZAGO E PINTO, 2007).

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FIGURA 2- Cluster do gene beta e alfa globina nos cromossomos 11 e 16 Representao esquemtica, mostrando na parte superior o locus da beta-globina que est no cromossomo 11 e na parte inferior o locus da alfa-globina que est no cromossomo 16. FONTE: Adaptado por Bank A, 2005.

Embora essencial para a vida, por ser responsvel pela oxigenao dos tecidos, ao longo dos milhes de anos, presses evolutivas regionais levaram a expresso preferencial de genes anormais para as cadeias globnicas. Os dois grupos de alteraes hereditrias na molcula de Hb so as hemoglobinopatias estruturais, sendo as variantes HbS, C e E as mais freqentes; e as por alteraes quantitativas de sntese de cadeia globina ou talassemias, onde encontramos a talassemia, alfa, beta e gama ou tambm a heditariedade da Hemoglobina Fetal (TELEN, 2007).

1.1 EPIDEMIOLOGIA DA HbS

A anemia falciforme uma doena monognica mais comum em todo mundo.Esta doena surgiu nos pases do centro-oeste africano, da ndia e do leste da sia, h cerca de 50 a 100 mil anos, entre os perodos paleolt ico e mesoltico (GALIZA NETO E PITOMBEIRA, 2003).

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Desde que foi descoberta at os dias atuais ocorreu um importante avano em seu diagnstico e tratamento porm, os motivos que levaram a mutao do gene de Hb normal (HbA) para o gene de hemoglobina S, ainda so desconhecidos, bem como, ainda no foi encontrada uma cura para este mal que afeta milhes de pessoas em todo o mundo (GALIZA NETO E PITOMBEIRA, 2003). A preocupao com a anemia falciforme no Brasil uma questo que envolve a construo de sua populao e o processo de miscigenao, pois, segundo Batista e Andrade (2008): O Brasil apresenta pop ulao com diferentes origens raciais e como diversificados graus de miscigenao em suas respectivas regies. As hemoglobinopatias so alteraes que resultam da estrutura ou da sntese das cadeias da Hb, podendo ser representadas pelas sndromes falciformes ou pelas talassemias, sendo as principais enfermidades genticas em todo o mundo (BANDEIRA et al., 2007). Assim, ainda segundo Batista e Andrade (2008), dentre as diversas hemoglobinopatias hereditrias que acometem a populao brasileira em todas as regies do Brasil preciso citar a anemia falciforme, com presena mais acentuada nas regies em que existe a predominncia de negros nas geraes antepassadas. Embora as anemias falciformes estejam presentes em todo o mundo:
[...] a anemia falciforme a doena hereditria mais prevalente no Brasil, chegando a acometer 0,1% a 0,3% da populao negroide, com tendncia a atingir parcela cada vez mais significante da populao devido ao alto grau de miscigenao em nosso pas. As regies onde a condio tanto de portador quanto de doente mais prevalente so Sudeste e Nordeste (RAMALHO, 1986 apud BANDEIRA, 2007).

Para Loureiro e Rozenfeld (2005), em todo mundo aproximadamente 7% da populao sofre com estes transtornos das hemoglobinas, sendo que tanto problemas com a talassemias ou doenas falciformes quando no diagnosticadas precocemente, podem levar morte ainda nos primeiros anos de vida. Muito embora as manifestaes clnicas destas doenas aconteam ainda no primeiro ano de vida, estas so contnuas e se estendem por toda a vida, apresentando variabilidade nas intensidades e frequncias destes

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sintomas, especialmente, as crises de dor vaso-oclusivas. Para Loureiro e Rozenfeld (2005) outras intercorrncias de relevncia clnica so a sndrome torcica aguda, e as infeces bacterianas, que com a crise dolorosa levam a internaes hospitalares, morbidade e morte. No Brasil a maior incidncia de mortes causadas por doenas falciformes ocorre at os 29 anos de idade, com predominncia de 37,5% em menores de 9 anos. Neste sentido, considerando o elevado grau de letalidade destas doenas tem-se a sua gravidade e necessidade de ateno da sade pblica (LOUREIRO E ROZENFELD, 2005). Dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal, mostram que, no estado da Bahia, a incidncia da doena falciforme de 1:650, enquanto a do trao falciforme de 1:17, entre os nascidos vivos. No Rio de Janeiro, 1:1200 para a doena e 1:21 de trao. Em Minas Gerais, na proporo de 1:1400 com doena e de 1:23 com trao falciforme (tabela 1 e 2). Com base nos dados, calcula-se que nascem por ano, no Brasil, 3.500 crianas com doena falciforme e 200 mil portadores de trao, isso corresponde ao nascimento de uma criana com AF para cada mil recm-nascidos vivos. Atualmente, estima-se que tenhamos de 20 a 30 mil brasileiros portadores da DF, isso permite tratar essa doena como problema de sade pblica no Brasil (SIMES et al., 2010).

Tabela 1. Proporo de nascidos vivos diagnosticados com doena falciforme pelo Programa de Triagem Neonatal (PNTN).

Estados Bahia Rio de Janeiro Pernambuco, Maranho, Minas Gerais e Gois Esprito Santo So Paulo Mato Grosso do Sul Rio Grande do Sul Santa Catarina e Paran Fonte: SIMES et al., 2010.

Propores de nascidos vivos 1:650 1:1200 1:1400 1:1800 1:4000 1:5850 1:11000 1:13500

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Tabela 2: Proporo de nascidos vivos diagnosticados com o trao falciforme pelo PNTN.

Estados Bahia Rio de Janeiro Pernambuco, Maranho, Minas Gerais e Gois Esprito Santo, Gois So Paulo Paran, Rio Grande do Sul e Santa Catarina Fonte: SIMES et al., 2010.

Propores de nascidos vivos 1:17 1:21 1:23 1:25 1:35 1:65

1.2 PADRO DE HERANA DA HbS

Descrito na literatura mdica por Herrick em 1910, a Anemia Falciforme uma doena hereditria, monognica, de herana, codominante autossmica, ou seja, a heterozigose no causa doena mais detectvel; a homozigose ou a heterozigose combinada com outro mutante do gene da globina necessria para a doena. A substituio d o cido glutmico pela valina no sexto aminocido da cadeia de - globina (S 6 Glu Val) resulta na HbS. A substituio de uma adenina (A) por uma timina (T), G AG G T G no sexto cdon do gene da globina (NAOUM, 2004). Os haplticos tm sido marcadores teis para estudos antroplogos e para definio do fluxo de alelos S em populaes humanas. O haplticos S tem sido estudado em diferentes regies do mundo, os principais so: frica Ocidental, Repblica Centro-Africana frica Oriental, Centro-Sul, Senegal, Costa Ocidental Africana, Arbia Saudita e ndia. Apesar das manifestaes clnicas da anemia falciforme serem monognica so

extremamente variveis de individuo para individuo n o havendo um consenso na literatura sobre a relao desta variabilidade com os dif erentes hapltipos (NAOUM, 2004). De acordo com Kikuchi (1999), a prevalncia da AF, na populao em geral, de um para mil recm-nascidos, sendo uma doena gentica

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hereditria, que apresenta elevado ndice de morbimortalidade, tendo como principal caracterstica o fato de que os glbulos vermelhos, perdem sua forma bicncava e adquirem um formato em forma de foice distorcido. Conforme Brasil (2002): hemoglobina normal chamada de A e os indivduos normais so considerados AA, porque recebem uma parte do pai e outra da me. Neste sentido, se observa a figura 3:

FIGURA 3 Hemoglobina normal e indivduos normais FONTE: BRASIL, 2002.

A doena um gene recessivo ou seja precisa do gene do pai e da me para herdar a AF, encontrado freqentemente em uma variao de 2,0% a 6,0% na populao brasileira em geral e, elevado ndices de 6,0% a 10,0% no caso da populao negra (ASSIS, 2010). Como na populao brasileira comum o casamento entre pessoas negras e, ambos com trao falciforme, ocorrem de acordo com Kikuchi (1999), um ndice de aproximadamente 25,0% de probabilidade da gerao de filhos com anemia falciforme. Pela alta frequncia do gene da hemoglobina HbAS comum a unio dessa pessoas entre si, so em geral, casais portadores do trao falciforme, que apresentam probabilidade de 25%, de gerarem filhos com anemia falciforme. Quanto probabilidade de filhos com a AF, se observa o desenho na Figura 4:

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FIGURA 4 Padro de herana anemia falciforme e trao falciforme FONTE: PERIN et al., 2000.

Ao observar a figura 4 se analisa que mesmo os pais tendo trao falciforme 25,0% dos filhos podem ser normais, enquanto 50,0% podem ter o trao falciforme e 25,0% desenvolverem a anemia falciforme, observa-se a concepo apresentada em Brasil (2002), de que na pessoa que no possui o trao ou a anemia falciforme a hemoglobina produzida normal e chama -se A e, na Anemia Falciforme (AF), a hemoglobina produzida anormal e denomina-se S. Assim, o filho que recebe uma hemoglobina A e outra S dos pais, passa a ser chamado de trao falcmico, sendo representado por AS , e aquele que possui a AF tem como representao SS. Avalia-se que os indivduos que possuem o trao falcmico, podem ter filhos normais, portadores deste trao e tambm da doena. Importante citar que o portador do trao falcmico no possui a doena AF, isto porque o trao no a doena, o que gera a possibilidade de filhos normais (BRASIL, 2002)

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1.3 FISIOPATOLOGIA

Segundo Zago e Pinto (2007), a hemoglobina A desempenha importante papel no organismo, atuando no transporte de oxignio dos pulmes para os tecidos e, no transporte do gs carbnico at os pulmes. Com relao hemoglobina S, de acordo com Batista e Andrade (2008), esta constitui a mutao da hemoglobina A, formada a partir da substituio de uma base nitrogenada adenina por timina (G AC G T T), no sexto cdon do cromossomo 11 codificando o aminocido valina no lugar do acido glutmico, na posio 6 da cadeia beta globina. Para Batista e Andrade (2008), a ocorrncia da modificao estrutural, causa alteraes nas propriedades fsico-qumicas da molcula da

hemoglobina no estado desoxigenado. Segundo Brasil (2002), com estas alteraes na estrutura da molcula de hemoglobina, ocorre o processo de falcizao, que vem a ser a mudana da forma normal da hemcia para forma de foice.
O processo primrio deste evento a polimerizao ou gelificao da desoxi HbS. Sob desoxigenao, em razo da presena da valina na posio 6, estabelecem -se contatos intermoleculares que seriam impossveis na hemoglobina normal e que do origem a um pequeno agregado de hemoglobina polimerizada. Os agregados maiores alinham-se em fibras paralelas, formando um gel de cristais chamados tactides. As clulas com tactides assumem forma de foice, clssicas de anemia falciforme. Sob desoxigenao parcial, podem existir pequenas quantidades de polmeros sem anormalidades morfolgicas visveis. Este fenmeno reversvel com a oxigenao, desde que a membrana da clula no esteja definitivamente alterada. Quando isto ocorre, formam -se os eritrcitos irreversivelmente falcizados , que permanecem deformados independentemente do estado da HbS intracelular (BRASIL, 2002).

propriedade

de

deformao

das

clulas

falciformes

so

determinadas pela extenso da polimerizao da HbS e pela conce ntrao de HbS . A presena de HbF, por exemplo, interfere na polimerizao da HbS. Adicionalmente, o grau de desidratao celular, o pH devido ao edema celular causado pela desoxigenao, o tempo de trnsito dos glbulos vermelhos na microcirculao, influenciam na polimerizao (ZAGO E PINTO, 2007).

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FIGURA 5 Bases fundamentais do curso clnico da anemia falciforme. FONTE: LOBO, MARRA E SILVA, 2007.

Depois de repetidos episdios de falcizao, as clula s falciformes tendem a perder K + e gua, tornando-se desidratadas. Os principais mecanismos destas perdas ocorrem pela ativao excessiva do canal de transporte dos ons potssio e cloro (K + , Cl - ), estimulados pela acidificao, pelo edema celular (este canal est muito ativo nos reticul citos, onde a desidratao desempenha papel importante na formao das clulas densas) e pelo canal de Gardos, devido ao aumento da concentrao de ons Clcio (Ca ++ ). Isto resulta no aumento da concentrao da hemoglobina corpuscular mdia (CHCM) facilitando a polimerizao que se intensifica com a falncia da bomba de Clcio/ATPase, alterando a permeabilidade da membrana eritrocitria, sendo esse processo deletrio a principal causa dos eritrcitos que se tornam irreversivelmente falcizados (ZAGO E PINTO, 2007). O papel da rigidez dos eritrcitos falcizados, tradicionalmente considerada como necessria e suficiente para a ocluso da

microvasculatura e, por conseguinte, para as manifestaes veno -oclusivas caractersticas da AF, tem sido bastante discutido. Uma srie de alteraes em molculas de adeso, e seu papel no fenmeno vaso -oclusivos (VOs)

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foram recentemente revisados. Foi observada a expresso anormal das protenas como anquirina, banda 3, espectrina, VLA-4 e CD36 na membrana celular dos reticulcitos falcmicos; e de molculas que promovem o aumento da adeso ao endotlio como o fator de Von Willebrand, trombospondina, fibronectina, integrina 53, ICAM -1 (intercelular cell adhesion molecule) , laminima, e VCAM-1 (vascular cell adhesion factor). O fenmeno de adeso de eritrcitos falciformes com a laminima via receptor de BCAM/LU (basal cell adhesion molecule) nos pacientes com AF foi tambm caracterizado. Adicionalmente, a fosfatidilserina (PS), molcula de adeso presente em maior quantidade na parte interna da membrana celular das hemcias normais, est expressa na membrana das hemcias falciformes (TELEN, 2007).

FIGURA 6- Fosfolipdios da membrana celular eritrcito falciforme e normal. FONTE: www.ciencianews.com.br

Esta expresso confere ao glbulo vermelho um potencial de adeso celular trs vezes maiores que as hemcias normais e est implicada na gerao da trombina ativando a cascata da coagulao na crise vaso oclusiva

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(VO). Na microcirculao, a ativao das plaquetas com a expresso da P selectina (CD36p) favorece a ligao com o endotlio e com os neutrfilos via PSGL- 1 e v3 (CD61), receptor de vitrocentina. Esta ativao plaquetria aumenta ainda mais a afinidade da GP 1b-IX-V pelo fator de von Willebrand e da GP IIb-IIIa pelo fibrinognio, retroalimentando a ativao da coagulao (TELEN, 2007). A hipxia tecidual decorrente da VO desencadeia fenmenos

inflamatrios, que so to mais intensos quanto maior a necrose tecidual. A presena de citocinas inflamatrias na microambiente lesado tambm aumenta a expresso de molcula de adeso estimulando, entre outras interaes, a quimiotaxia dos leuccitos. A leso vascular se acentua pela liberao de H 2 O 2 liberada por estes fagcitos (ZAGO et al., 2004). Em modelo animal de AF, o fenmeno da vaso-ocluso foi observado dinamicamente e parece acontecer a partir da adeso dos glbulos vermelhos falcizados ou no, de leuccitos ou plaquetas entre si no endotlio vascular (figura 7) refutando a teoria antes aceita havendo uma obstruo mecnica pelo formato anormal do eritrcito (TELEN, 2007).

FIGURA 7- (1) O eritrcito falciforme adere ao endotlio vascular anormal; (2) Hemlise. Estes fatores resultam num estado pr-inflamatrio manifestado em parte pela adeso de leuccitos (3) e agregao plaquetria (6). O aumento da endotelina-1 e seqestro do NO pela hemoglobina livre resulta num aumento do tnus vascular (4). O estreitamento do lmen vascular acontece secundrio a proliferao de clula mscular lisa e fibroblasto na ntima (5). O resultado final vasculopatia (7) e ocluso (8) FONTE: Adaptado por Switzer e cols 2006.

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A hemlise parece tambm desempenhar um papel significativo na fisiopatogenia da doena falciforme. sabido que leva liberao de hemoglobina no plasma e esta converte o xido ntrico (NO) em nitrato inativo. Paralelamente, a lise de eritrcitos libera arginase que destri L arginina, substrato para a produo de NO, contribuind o na diminuio da concentrao de NO. O NO importante cofator da enzima guanilase -ciclase, responsvel pela converso de GTP (trifosfato de guanonisa) em cGMP (monofosfato de guanina cclica) responsvel pelo relaxamento dos msculos lisos vasculares e vasodilatao. A baixa bioavaliabilidade de NO altera a homeostasia vascular, aumentando a ativao plaquetria e a adeso de molculas ao endotlio, levando ao desvio do balano constrio -

relaxamento em direo a uma maior vaso-constrio, facilitando a ocluso vascular (BUCHANAN et al., 2004). Ainda discutindo os aspectos que envolvem as consequncias da anemia falciforme ao organismo humano, tem-se a compreenso de Galiza Neto e Pitombeira (2003), que alguns sintomas so comuns aos pacientes com AF. Como, por exemplo, crises lgicas e hemolticas, sndrome torcica aguda, seqestro esplnico, priapismo, insuficincia renal crnica, acidente vascular cerebral e o enrijecimento da membrana celular com alteraes fsico-qumicas na estrutura da hemcia. Como se observa na Figura 7, segundo Lobo, Marra e Silva (2007), a forma da clula causa a isquemia da microcirculao da medula ssea, ocorre ainda leso tecidual e percepo de intensa dor, com sensaes de queimao ou dormncia. Assim, considera-se a existncia de alteraes fisiopatolgicas causadas pelas clulas falciformes, como se observa na Tabela 3.

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TABELA 3 Alteraes fisiopatolgicas em diferentes nveis nas doenas falciformes

Nvel Molecular e celular

Fenmenos ou alteraes Mutao da hemoglobina Polimerizao da Hb desoxigenada Falcizao Alteraes de membrana Adeso celular ao endotlio Hipxia local Isquemia Inflamao Leso microvascular Ativao da coagulao Depleo de NO Dor Anemia hemoltica Insuficincia de mltiplos rgos

Tecidos e rgos

Organismo (paciente)

FONTE: ZAGO E PINTO, 2007.

1.4 QUADRO CLNICO

A AF uma anemia hemoltica hereditria, grave, caracterizada pelo inicio das manisfetaes clnicas a partir dos 4-6 meses de vida e uma maior incidncia em indivduos da raa negra. Alm da rigidez dos glbulos vermelhos afoiados, que contribuem para uma sobrevida diminuda das hemcias, as alteraes imunolgicas e vasculares levam a uma

susceptibilidade aumentando as infeces, as leses osteoarticulares, dactilite, osteomelite, sndrome torcica aguda e ao comprometimento funcional dos rgos. Tal morbi-mortalidade determina a diminuio na expectativa de vida dos portadores da AF (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).

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1.4.1 Anemia

Os pacientes com anemia falciforme apresentam um aumento da bilirrubina indireta, hiperplasia eritride na medula ssea e elevao dos reticulcitos. O elevado tumover celular eritride leva a carncia de folato e aumento a susceptibilidade a crises aplsticas. O grau de anemia varivel de paciente para paciente, geralmente com nveis de hemoglobina em torno de 7g/dl. As crises hemolticas, o sequestro esplnico e a aplasia podem levar queda abrupta destes nveis, colocando a vida dos pacientes em risco. A anemia crnica, independentemente do componente vascular desta patologia, pode levar insuficincia cardaca e acentuar a deficincia funcional de vrios rgos (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).

1.4.2 Leses Osteoarticulares

De acordo com Gallo da Rocha (2004), quando a pessoa acometida pela anemia falciforme, comumente ocorrem complicaes esquelticas, as quais podem levar a morbidade grave. Ainda segundo Gallo da Rocha (2004), os portadores de anemia falciforme possuem em geral casos de problemas sseos e nas articulaes devido a trs causas, so elas: Hiperplasia da medula ssea que causa distores e alteraes de crescimento, principalmente no crnio, vrtebras e ossos longos; obstrues vasculares, causadora de infarto na metfise e difise dos ossos e necrose da cabea do fmur ou mero e infeces sseas bacterianas causando a osteomielite ou artrite sptica.

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Sobre a hiperplasia medular reativa, tem-se:

Em indivduos sadios, a medula ssea ver melha se converte em medula gordurosa durante a infncia, iniciando -se nas regies distais do esqueleto apendicular e caminhando para as regies proximais, nos paciente com anemia falciforme, o espao medular tende a preservar a medula vermelha, podendo so frer expanso devida ao aumento da demanda hematopotica c ausado pela anemia (YANAGUIZAWA, 2008).

Para Gallo da Rocha (2004), ocorrem alteraes na coluna vertebral que podem levar a fraturas, (figura 8) em que os ossos so de modo frequente comprometidos, devido doena falciforme e as leses que podem ser o resultado de hiperplasia de medula ssea, ocasionando infarto sseo.

FIGURA 8 Ressonncia magntica de paciente com anemia falciforme FONTE: YANAGUIZAW A et al., 2008.

Observa-se segundo Yanaguizawa et al. (2008), que na ressonncia magntica aparece a predominncia da cor vermelha na medula ssea, apresentando-se como um hipossinal difuso da medula ssea nas sequncias ponderadas. Daltro et al. (2008), esclarece que, a osteonecrose da cabea femoral incide em 10% a 30% da populao falcmica. Quando no ocorre o tratamento adequado, h reduo do fluxo sanguneo na cabea [...] femoral provoca degenerao na arquitetura trabcular, colapso do osso subcondral e artrose secundria, em at 70% dos casos. Para Gallo da Rocha (2004), em pessoas com anemia falciforme comum ocorrer um processo de necrose da cabea do fmur, constituindo -se em uma degenerao e substituio do ncleo sseo, devido a um infarto

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sseo, estes tipos de necroses ocorrem nos ossos justa -articulares, e so consequncias da ocorrncia de tromboses dos vasos, causadoras de dores e destruio das articulaes. De acordo com dados de estudos tem -se que os sintomas podem ser sbitos, e geralmente esto associados a

traumatismos, com dor intensa que causa limites na movimentao dos pacientes. A dactilite tambm conhecida como a sndrome mo -p como se apresenta na Figura 9:

FIGURA 9 Dactilite em criana com anemia falciforme, tambm conhecida como sndrome mo-p, a dactilite uma complicao vaso-oclusiva aguda caracterizada por dor e edema no dorso das mos ou dos ps (ou ambos simultaneamente), por vezes acompanhados de calor e eritema local. FONTE: www.hemoglobinopatias.com.br

De acordo com Gallo da Rocha (2004), esta sndrome mo-p vem a ser uma manifestao que ocorre nas mos e nos ps de crianas com idade inferior a 4 anos. Sua causa so as crises vaso-oclusivas, se apresenta com um quadro de dor nos metacarpos, metatarsos e falanges das mos e dos ps, causa ainda edema no dorso das mos e dos ps e se estende at os dedos. Sobre a osteomielite tem-se:
A susceptibilidade aumentada a infeces dos pacientes com anemia falciforme, incluindo a osteomielite, est relacionada a vrios mecanismos (hipoesplenismo, alterao do sistema complemento e reas de necrose ssea). A osteomielite mais comum na regio diafisria dos ossos longos, em particular do fmur, da tbia e do mero. O mic roorganismo mais encontrado Salmonella, seguido por S. aureus e bacilos entricos Gram-negativos (YANAGUIZAW A et al., 2008).

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Conforme salientam Ferraz e Murao (2007), o paciente com a nemia falciforme e acometido de osteomielite causada por infeces de

microorganismos, apresenta dentre os diversos sintomas a dor, edema eritema, febre e alteraes sanguneas.

1.4.3 Sndrome Torcica Aguda (STA)

Os pacientes que possuem anemia falciforme apresentam inmeras complicaes agudas e crnicas nos pulmes, sendo estes o maior rgoalvo (Di NUZZO et al., 2004). Para Gallo da Rocha (2004), uma das complicaes frequentes de quem possui a AF a sndrome torcica aguda (STA), que se caracteriza pelo surgimento de um infiltrado pulmonar, com dores torcicas, ocorrendo com um percentual de 40% destas pessoas. Conforme Arajo:
importante ressaltar que cerca de 50% dos pacientes no so internados por STA e no decorrer da internao desenvolvem seus sinais e sintomas, sendo mais comum a admisso por fenmenos vaso-oclusivos. Portanto a crise lgica pode ser um prdomo da sndrome torcica aguda (ARAJO et al., 2011).

A STA uma doena que apresenta como manifestao clnica a febre, dor torcica pleurtica, dor abdominal, tosse, infiltrado pulmonar e hipxia e, ocorre com maior frequncia em crianas, em um percentual de 25,0%, enquanto que nos adultos aproximadamente 8,0% (GALLO DA ROCHA, 2004). As hemcias dos pacientes com AF, de acordo com Di Nuzzo e Fonseca (2004), alcanam os vasos pulmonares, estando desoxigenada, com polmeros de HbS, no caso das artrias pulmonares estas apresentam um nmero maior de hemcias afoiadas, se comparadas a outros leitos vasculares, pacientes. o que acaba contribuindo para ocluso vascular nestes

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1.4.4 Crises Dolorosas em Ossos e Articulaes

Moreira

(2012),

afirma

que

as

crises dolorosas em

ossos e

articulaes so constantes nos pacientes que sofrem de AF, sendo que isto ocorre devido a obstruo da micro circulao, que se origina no afoiamento das hemcias, estas crises lgicas ocorrem de forma inesperada e interferem diretamente na qualidade de vida dos pacientes. O quadro lgido pode ocorrer de trs formas: agudo, subagudo ou crnico, podendo ainda ser acompanhado de febre com edema e calor na rea afetada. Dentre os ossos do corpo humano os mais acometidos so a tbia, fmur e mero, no entanto, qualquer osso do organismo pode ser vitimado pelas crises dolorosas (DALTRO, 2008). As crises se constituem nos eventos mais freqentes aumentando a grande morbidade. Os indivduos mais afetados costumam precisar de hospitalizao freqentes, para analgesia intra venosa diversas vezes ao longo de um ano. comum a adio de opiceos e isso se constituem em um fator adicional de morbidade. As crises podem ser desencadeadas por infeces, frio ou calor acentuado, exerccios fsicos ou por estresse psquico (NAOUM, 2004).

1.4.5 Crise Aplsicas

Perin et al. (2000), consideram que a crise aplsica consiste em parada transitria da eritropoese, que se caracteriza por quedas abruptas dos nveis de hemoglobina, tambm pela queda no nmero de reticulcitos e dos precursores eritrides presentes na medula ssea. Conforme salienta Perin et al. (2000), embora existam diversos tipos de infeces que afetam a eritropoese comum que o causador seja o parvovrus B19, o qual invade os progenitores eritrides em proliferao, o que explica a sua importncia na anemia falciforme.

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A infeco pelo parvovrus B19 em seres humanos foi descrita inicialmente em 1975 por Cossart et al.; posteriormente Patisson et al. E Serjeant et al., em 1981, o indicaram como agente desencadeante da crise aplstica nos pacientes portadores de doena falciforme. nico m embro da famlia Parvoviridae reconhecido atualmente como patognico para o homem, o parvovrus B19 pertence ao gnero Erythrovirus devido ao seu tropismo por clulas eritrides. Trata-se de um DNA vrus, cujo receptor, o globosdeo (Gb4) ou antgeno P, um glicoesfingolpidio neutro de membranas est presente nas clulas da linhagem vermelha em grande quantidade, alm de tambm estar presente em onze tecidos humanos, fato este que justificaria algumas manifestaes menos usuais da infeco como miocardite, hepatite, artr ite, trombocitopenia. (BORSATO et al., 2000).

De acordo com Perin et al. (2000), um percentual de 68,0% das crises aplsica em crianas com anemia falciforme so ocasionadas por inf eco por parvovrus B19, sendo menos frequente em adultos devido aos anticorpos protetores. Ressaltam ainda que outros fatores como a necrose da medula ssea, com febre, dor ssea,diminuio no numero de reticulcitos chamado de reticulocitopenia e resposta leucoeritroblstica so causas de crises

aplsica, enquanto que a depresso medular, resultante de uma deficincia de cido flico, especialmente durante o final da gravidez, pode causar uma crise megaloblstica (PERIN et al., 2000).

1.4.6 Sequestro Esplnico

Para Dover (2003), o sequestro esplnico caracterizado por sbito aprisionamento de sangue no bao, uma complicao aguda com alto potencial de gravidade, gerando elevado ndice de morbimortalidade em pacientes com AF. Aponta ainda que o sequestro esplnico:
Caracteriza-se pela diminuio da concentrao de hemoglobina igual ou maior a 2g/dL comparada ao valor basal do paciente, aumento da eritropoiese e das dimenses do bao. Manifesta -se clinicamente com choque hipovolmico e pode estar associado a infeces virais ou bacterianas. Sua incidncia varivel conforme a regio estudada, mais frequente dos 3 meses aos 5 anos de idade (BRUNIERA, 2007).

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Ainda de acordo com Dover (2003), existe um elevado ndice de reincidncia do sequestro esplnico, neste sentido, preciso que seja realizado um tratamento preventivo.

FIGURA 10 Esplenomegalia. FONTE: Manual da Anemia Falciforme, Ministrio da Sade (2002).

1.4.7 Doena Pulmonar Crnica

Castro (1996) relata em seu estudo que existem doenas pulmonares crnicas nos pacientes de AF, como o caso da hipertenso pulmonar, a qual tem como causa a elevao da presso arterial e da resistncia vascular pulmonar. Segundo dados apresentados por Anthi et al. (2007), a patognese da hipertenso pulmonar quando relacionada a AF se apresenta multifatorial, ou seja, so diversos os fatores que se encontram envolvidos, como a hemlise, os baixos nveis de xido ntrico, hipxia crnica, tromboembolismo, alm de doenas hepticas crnicas e asplenia. Na interpretao de Machado (2007), o diagnstico da hipertenso pulmonar realizado com a elevao sustentada da presso arterial pulmonar (PAP) em 25 mmHg em repouso e 30 mmHg em exerccio. Sendo importante que este diagnstico seja executado precocemente, visto que as

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doenas crnicas pulmonares so as que ocasionam maiores prejuzos ao bem estar dos pacientes com AF, inclusive mais elevados ndices de mortalidades, principalmente nos adultos. 1.4.8 Doena Biliar

De acordo com Di Nuzzo et al. (2004), a hemlise crnica uma das principais caractersticas da anemia falciforme, constituindo -se um fator de risco de elevado grau de importncia para o desenvolvimento da litase biliar. Ocorre a formao de clculos biliares, devido a destruio pr ematura dos eritrcitos falcizados; ao acmulo dos seus precursores e precipitao dos sais biliares, bem como a hiperbilirrubinemia indireta crnica. A hemlise a principal causa de colelitase em crianas e adolescentes (GUIMEIRO et al., 2007).

1.4.9 Sequestro Heptico

Conforme Traina e Saad (2007), os pacientes com AF podem apresentar um quadro de alteraes hepticas sejam elas agudas ou crnicas, mas acompanhadas de dores. No caso das agudas, estas so caracterizadas por [...] dor no quadrante superior direito e ictercia. O diagnstico diferencial inclui crise aguda de falcizao heptica, sequestro heptico, colestase intra-heptica, colelitase, coledocolitase, colecistite e hepatite viral aguda . [...] . Segundo Hernandez et al. (1989), o sequestro heptico tem como caracterstica dores nos quadrantes superiores direito; hepatomegalia; queda no hematcrito; aumento dos reticulcitos e pouca alterao das enzimas hepticas. De acordo com Lee e Chu (1996) ocorre a reverso do sequestro heptico, com conseqente liberao de hemcias circulao sangunea

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pode resultar em um aumento dos nveis de hemoglobina, hipervolemia e hiperviscosidade.

1.4.10 Doena Heptica Crnica

Pessoas com AF podem apresentar alteraes agudas causadas pelo processo de falcizao caracterizadas por dor no quadrante superior direito e ictercia, as alteraes hepticas crnicas so freqentemente causadas pela hemlise crnica e mltiplas transfuses. Os repetidos infartos e seqestros menores, subclnicos, na vascularizao heptica acabam por determinar a substituio fibrosa do parnquima. Adicionalmente a prevalncia de

hepatites virais, particularmente a hepatite C, est bastante aumentada neste grupo de pacientes submetidos a transfuso de sangue fre quentes. AF pode estar relacionada ao acumulo de ferro (hemossiderose), vem sendo reconhecida como um fator muito importante na det erminao da hepatopatia grave (TRAINA et al., 2007).

1.4.11 Doena Cardiovascular

A cardiomegalia devido sobrecarga cardaca pela anemia crnica, ocluses recorrentes das arterolas pulmonares e hemossiderose cardaca bastante frequentes nos adultos. As doenas cardiovasculares no so

comuns nas pessoas com doenas falciformes, no entanto, exis tem dados registrados com casos altamente graves, causando o aument o da

morbimortalidade (GUALANDRO et al., 2007). Na avaliao Tsironi e Aessopos (2005), existe frequentes queixas dos pacientes com doenas falciformes de palpitaes, dispnia ao fazer esforos fsicos e, em casos menos frequentes dores torcicas, sendo que o infarto agudo do miocrdio raro, porm possvel sua ocorrncia.

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1.4.12 Doena do Sistema Nervoso Central

Hosni et al. (2008), citam que os doentes falciformes podem ter problemas como doenas do sistema nervos central, como as complicaes do sistema nervoso central, principalmente na forma de cefalias,

convulses, hemiplegia e acidentes vasculares cerebrais (AVC) O AVC uma das piores complicaes do anemia falciforme, cerca de 5% a 10% das crianas, podero desenvolver AVC, a prevalncia em pacientes brasileiros com AF de 9,1%. Os infartos cerebrais ocorrem mais em crianas, nos adultos predominam a hemorragia cerebral, os nveis baixo de hemoglobina e a contagem de granulcitos e plaquetas, leva a leses de grandes artrias cerebrais, havendo um estreitamento acentuado ou ocluso completa das artrias: cartida, cerebral mdia e inferior, isso tm sido apontados com o fatores de risco para AVC (OHENE et al., 1998).

1.4.13 Doena Renal

A Nefropatia comum dentre os pacientes com doena falciforme, atinge aproximadamente 1/3 dos adolescentes e adultos, alm de ser uma das importantes causas de mortalidade entre adultos (MAGALHES, 2007). As alteraes renais na doena falciforme comeam na infncia, devido a anemia crnica, fluxo sanguneo aumentado, e eventos de venoocluso, o aumento da filtrao glomerular, pode ser identificado nos primeiros anos de vida, na forma homozigtica SS (MAGALHES, 2007). A hipostenria o defeito renal mais comum no paciente falcmico a hipostenria, que uma dificuldade do rim em conter urina, tornando o paciente falc mais sensvel a desidratao que um fator que leva a crises de vaso-ocluso, levando a noctria no adulto e enurese na criana (GALLO DA ROCHA, 2004).

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1.4.14 lceras de Perna

A lcera de perna uma complicao que ocorre com maior freqncia em pacientes homozigotos SS, do sexo masculino acima de 10 anos de idade. Depende vrios fatores seu aparecimento como fenmeno de vaso-ocluso, hipxia tecidual, hemlise, fatores genticos, so dolorosas e podem ser nicas ou mltiplas, a maior ocorrncia so em reas com menor tecido subcutneo e pele fina, como a regio maleolar externa e interna, tibial anterior. Pode aparecer espontaneamente ou em conseqncia de pequenos traumas, a recorrncia freqente e processo de cicatrizao pode ser lenta (PALADINO et al., 2007). O processo de vaso-ocluso, provoca hipxia tecidual e necrose da regio do tornozelo, os leuccitos e as plaquetas tambm participam do processo de vasocluso, liberando mediadores de inflamao, isso faz com que ocorra adeso da hemcia, diminuindo o fluxo de sangue e provocando dano tecidual (PALADINO et al., 2007).

FIGURA 11: lcera crnica no malolo medial, com aspecto de lcera nervosa FONTE: PALADINO et al., 2007.

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1.4.15 Deficincia no Crescimento e Desenvolvimento

A partir dos 2 anos de idade, a criana portadora de AF apresenta um retardo no crescimento somtico que afeta a altura e o peso e que progressivamente aos 18 anos (ZAGO, 2004). A doena falciforme tem profundo efeito na sade ssea, pois a hiperplasia de medula ssea promove expanso nos espaos medulares dos ossos longos, afilamento dos ossos corticais e assim provavelmente resultando em fragilidade ssea, assim, contribuindo para o

comprometimento do crescimento e as anormalidades antropomtricas vistas em crianas pr-puberais (VERISSIMO, 2007). Os determinantes do comprometimento do crescimento e da

maturao esqueltica e sexual ainda no esto totalmente esclarecidos e provavelmente so multifatoriais. Funo endcrina anormal, anemia crnica, gasto energtico secundrio ao trabalho cardiovascular aumen tado, alta reposio eritropoitica, ingesto nutricional inadequada ou outros fatores nutricionais podem contribuir assim para o crescimento e maturao (VERISSIMO, 2007).

1.4.16 Priapismo

O priapismo uma ereo dolorosa e prolongada no acompanhada por desejo ou estimulo sexual, pode se manifestar na infncia ou

adolescncia persistente por mais de quatro horas. O fluxo de sangue local lento, viscoso, desoxigenado, leva ocluso vascular, ocorrendo edema e inflamao, devido ao afoiamento das hemcias (GALLO DA ROCHA, 2004).

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1.4.17 Infeces

As infeces freqentes nos indivduos com AF.Como conseqncia da asplenia, haver uma maior susceptibilidade a infeces por organismos encapsulados, notadamente o Haemophilus influenzae tipo b (Hib) e o pneumococo (DI NUZZO et al., 2004). Essas infeces so acompanhadas de acidose, hipxia e desidratao, podem desencadear e intensificar as crises de falcizao, por que favorecem a produo de citocinas inflamatrias, aumentando, assim, a expresso das molculas de adeso endoteliais e a adeso das clulas falciformes e dos polimorfonucleares no endotlio vascular. Foi observado em estudos com pacientes portadores de AF, um risco 25 vezes maior de desenvolver infeces por salmonelas, especialmente em crianas maiores e adultos (DI NUZZO et al., 2004).

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1.5 DIAGNSTICO DA ANEMIA FALCIFORME

Baseia-se

nos

achados

da

hemoglobina,

prova

de

falcizao,

solubilidade, eletroforese, exames com tcnicas genticas moleculares, entre outros.

1.5.1 Hemograma

O hemograma normalmente revela anemia na maioria das vezes normocrmica e normoctica (podendo ser hipocrmica e eventualmente macroctica), alm de sinais indiretos de hemlise caracterizado s por hiperbilirrubinemia indireta e reticulocitose. Leucocitose com neutrfila moderada no necessariamente relacionada infeco e trombocitose completam o quadro hematolgico, notadamente durante as crises vaso oclusivas. Plaquetopenia pode ocorrer em quadros de sequestro esplnico (ZAGO, 2004). O esfregao de sangue perifrico, mostrado na f igura 12, tambm bastante til, podendo apresentar anisopoiquilocitose e policromasia. So observadas alteraes morfolgicas dos eritrcitos, com a presena de clulas afoiadas, assim como eritroblastos em vrias etapas maturativas e um nmero aprecivel de eritrcitos falcmicos irreversveis (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).

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FIGURA 12 Microscopia ptica de esfregao obtido de amostra de sangue com diagnstico de anemia falciforme (a) clulas com Hb S na forma discide SS; (b) --- momento inicial da polimerizao caracterizada pela condensao de HbS numa parte da clula discide densa SS; (c) clula falciforme irreversvel SS. FONTE: www.hemoglobinopatias.com.br

1.5.2 Reticulcitos

Os reticulcitos so eritrcitos jovens, a reticulocitose comum na doena falciforme, um marcador biolgico no grau da eritropoiese , utiliza-se a tcnica de contagem de reticulcitos para estabelece r a interao do gentipo de HbS com talassemia alfa (NAOUM, 1999).

1.5.3 Bilirrubina

Como relata Naoum (1997), a bilirrubina o principal produto do metabolismo do grupo heme da Hb, 70% so provenientes da destruio dos eritrcitos velhos, 15% de fontes hepticas, e 15% devido a destruio de eritrcitos defeituosos na medula ssea. Nas doenas falciformes, a excessiva quantidade de eritrcitos defeituosos, faz com que ocorra sua destruio precoce, e eleva a

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concentrao de bilirrubina indireta para valores acima 5mg/dL (NAOUM, 1997).

1.5.4 Teste de Solubilidade e Resistncia Globular Osmtica

O teste de solubilidade baseia-se na insolubilidade caracterstica da HbS. As hemoglobinas normais (Hb A e A 2 ), so solveis, em solues de alta molaridade, a hemoglobina S desoxigenada e forma polmeros insolveis, impossibilitando sua absoro, ocorrendo a insolubilidade da hemoglobina S (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). O exame de resistncia globular osmtica, utilizado para observar a resistncia dos glbulos vermelhos em uma soluo salina tamp onada, diluda a 0,36% (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). Resultados positivos no so observados as linhas pretas, no h hemlise dos eritrcitos, no resultado negativo so observadas as linhas pretas, havendo hemlise total ou parcial dos eritrcitos (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).

FIGURA 13 : Resistncia Globular osmtica em soluo de NaCl a 0,36%. FONTE: NAOUM, 1999.

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1.5.5 Teste de falcizao

O teste de falcizao, um teste em que os eritrcitos que contem hemoglobina S, quando desoxigenados pela adio de uma substncia redutora, como metabissulfito de sdio, adquirem a forma de foice, porm o teste no permite distinguir a anemia falciforme dos demais estados falciformes (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).

FIGURA 14: Teste de falcizao positivo em portador de trao falcif orme (HbAS) FONTE: (NAOUM, 1997).

1.5.6 Eletroforese de Hemoglobina Alcalina e cida

A deteco efetiva das diversas formas de Doenas Falciformes requer um preciso diagnstico, baseada principalmente em tcnicas eletroforticas na separao dos componentes do sistema por meio de aplicao de um campo eltrico. A anormalidade qumica da HbS era devida substituio do cido glutmico pela valina, na posio nmero 6 da cadeia beta, produzindo a perda de duas cargas negativas por molcula de Hb, tornando a HbS menos negativa em relao a hemoglobina A. Est mudana de carga faz com que a HbS se mova lentamente em direo ao nodo em eletroforese alcalina e cida, quando comparada com a HbA (NAOUM, 1999).

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A deteco mais sensvel da HbSS, se faz por eletroforeses em solues tampes com pH alcalino (8,0-9,0) sobre suportes de acetato de celulose e gel amido (NAOUM, 1999).

FIGURA 15: Eletroforese alcalina de hemoglobinas em acetato de celulose, pH 8.6. FONTE: (NAOUM, 1999). .

No casos de associao da HbS com variantes de HbS, como por exemplo a HbC, a associao de tcnicas eletroforticas alcalina e cida decisiva para o correto diagnstico. Pacientes com anemia falciforme (homozigotos) apresentam cerca de 2 a 20% de HbF, 2 a 4% de HbA2 e o restante HbS. A HbA no detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos ltimos 4 meses (NAOUM, 1999). A eletroforese em gar-citrato ou gar-fosfato, de pH cido, o melhor meio para comprovao da HbS, permite diferenciar com nitidez a HbAS da HbAD, as HbS e HbD se movem na mesma posio em eletroforeses alcalinas, porm no pH cido a HbS mais lenta que a HbD. O portador heterozigoto do gene hemoglobina S assintomtico. No entanto, seu diagnostico de grande importncia para evitar cruzamentos com outros portadores AS promovendo o nascimento de pacientes com anemia falciforme, e tambm, entre AS e portadores do gene AC ou talassmico, o que poderia resultar em pacientes com doenas SC ou microdrepanocitose,

respectivamente. Estes indivduos apresentam um hemograma normal, com morfologia eritride normal; falciteste positivo (devido possurem de 30 a 45% de HbS, o que suficiente para tornar os eritrcitos em forma de foice nas condies

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de baixa tenso de O2 no teste in vitro); teste de solubilidade positivo; e eletroforese em pH alcalino, em fitas de acetato de celulose apresenta mancha na posio A e outra S, confirmadas na eletroforese em gar cido pH 6,2 onde se verifica posies em A e outra na posio S (NAOUM, 2004). J o portador de doena SC apresenta quadro de anemia hemoltica crnica de grau moderado e casos mais graves, podendo inclusive apresentar episdios de ocluso vascular e infarto, como na anemia falciforme (SS). Apesar de os nveis de hemoglobina S e C serem equivalentes, o gene s parece ter uma expresso fenotpica maior que o gene c. Deste modo, alguns pacientes podem apresentar quadros semelhantes ao de anemia falciforme, apesar de relativamente mais brandos. Estes pacientes apresentam anemia do tipo normo/normo; reticulcitos 3 a 10% morfologia eritrocitria pode apresentar drepancitos, clulas em alvo, policromasia e pontilhado basfilo. Seu diagnostico diferencial feito por eletroforese de hemoglobina. A eletroforese alcalina demostra uma mancha em uma posio que pode corresponder s hemoglobinas C ou A2. A outra mancha aparece em uma posio que corresponde s hemoglobinas S ou D. A confirmao de que se trata realmente de doena SC, feita eletroforese em gar (NAOUM E BONINIDOMINGOS, 2007). Segundo Naoum e Bonini-Domingos (2007) o diagnstico laboratorial da anemia falciforme deve ser feito ao nascimento, de preferencia, por tcnicas sensveis de eletroforese de hemoglobinas devido presena, nessa poca da vida, de alta porcentagem de hemoglobina fetal no sangue. No entanto, soluo prtica e econmica que vem sendo apontada desde a dcada de 70, a incluso da pesquisa da hemoglobina S dentre os exames de rotina das gestantes brasileiras, o que se pode ser feito por teste de solubilidade, que so exames simples que utilizam reagentes baratos e no exigem qualquer aparelhagem especializada. Dessa forma, o exame eletrofortico do sangue do recm-nascido, que pode inclusive ser feito com amostra de sangue do cordo umbilical, ficar restringido aos filhos das heterozigotas com trao falciforme, j que essa uma das condies genticas indispensveis para o nascimento de uma criana homozigota com anemia falciforme (NAOUM E BONINI-DOMINGOS, 2007).

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1.5.7 Biologia Molecular

Lorenzi (2003) ressalta ainda que no diagnostico pr-natal dessa hemoglobina pode ser feito atravs de biologia molecular, utilizando tcnica recombinante de DNA em clulas do liquido amnitico ou das vilosidades crnicas, que permite o reconhecimento dos genes da cadeia beta da globina ( a, normal, ou s, da anemia falciforme). Endonucleases de estrio so enzimas que quebram o DNA em mltiplos fragmentos. Uma enzima de restrio em particular chamada de MStll quebra um fragmento do gene da globina. Para realizar a anlise, os fragmentos de DNA, depois da digesto do DNA das clulas do liquido amnitico, so separados de acordo com o tamanho por eletroforese em gel de agarose, transferidos para papel de nitrocelulose e permita-se que reaja com uma prova marcada radioativamente. A prova vai se ligar (anelar) apenas quele fragmento de DNA no papel de nitrocelulose com stios complementares de base. A posio da prova radioativa ligada, visualizada por auto-radiografia, permite que se faa a distino entre o fragmento 1,2-quilobase do gene normal do fragmento 1,4 quilobase de um gene s. Desse modo, pode ser evitado o nascimento de indivduos monozigticos (HbSS) (NAOUM, 2004). Os exames de raio-X simples, a tomografia computadorizada e a ressonncia magntica so importantes para o estudo e diagnostico de leses ssea ou virais nos pacientes (YANAGUIZAWA, 2008). O fenmeno de falsificao, que leva ao infarto sseo e a osteonecrose responsvel pelas principais alteraes ssea descritas na anemia falciforme essas alteraes, segundo Lorenzi (2003) podem ser observadas na radiografia simples j na faixa dos 6 meses aos 2 anos de idade, perodo em que pode ocorrer a sndrome da mo-p, na qual infartos dos pequenos ossos tubulares levam a substituio da medula ssea pelo tecido fibroso. Para os programas preventivos de DF, utilizam-se eletroforese clinica e cida. Os testes de solubilidade para a triagem de Doenas Falciformes so desaconselhados, tendo em vista que atravs deles no podemos distinguir indivduos AS, SS ou SC, alm disso, em neonatos estes testes costumam apresentar-se negativos devido pequena concentrao da HbS. Entretanto, podem

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ser utilizados como testes de confirmao de HbS aps eletroforese alcalina (BANDEIRA et al., 2007). O diagnostico da AF firmado pela eletroforese de Hb, em acetato de celulose em pH alcalino, descrita por ocasio da descoberta da HbS por Linus Pauling em 1949. Atualmente, tcnicas de reao da polimerase em cadeia (PCR) e a eletroforese por HPCL (Cromatografia lquida de alta performance) so utilizados para a deteco pr-natal e o screening neo-natal (no sangue do cordo umbilical ou teste do pezinho), respectivamente (MENDONA et al., 2009).

FIGURA 16 - Eletroforese cida de hemoglobinas em gel de agarose. (1) Hb AS em sangue de recm-nascido; (2) Hb AS; (3) Hb AA. FONTE (NAOUM, 1999).

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1.5.7 Triagem Neonatal

A triagem neonatal (TN), conhecida tambm como Teste do pezinho, tem o objetivo de diagnosticar precocemente as doenas falciformes, que habitualmente apresentam sintomas no perodo neonatal, devido a presena de hemoglobina fetal (HbF), em concentraes superiores s encontradas nos adultos, que de 1% a 2%. Aps este perodo ocorre a estabilizao na produo de globinas. O diagnstico precoce da anemia falciforme, atravs da triagem neonatal, permite o acompanhamento dos pacientes antes d as manifestaes e dos sintomas, permitindo a preveno das complicaes e seqelas, o ideal que a amostra de sangue colhida do recm -nascido, seja entre 48 horas e sete dias aps o nascimento, sendo aceitvel at o 30 dia (GALISA NETO E PITOMBEIRA, 2003 ). Estas medidas reduzem em mdia de 30%, para 1%, a mortalidade associada a anemia falciforme, principalmente devido a infeces, a profilaxia medicamentosa inclui a administrao de antibiticos, recomanda -se a vacina antipneumoccica (DI NUZZO et al., 2004).

1.6 TRATAMENTO

O tratamento dos pacientes com AF se trata de um diagnstico preciso, principalmente na preveno e cuidados mdicos.Porm no h tratamento especfico das doenas falciformes. So fundamentais medidas preventivas, no sentido de diminuir as consequncias da AF, crises de falcizao e susceptibilidade s infeces (BATISTA et al., 2005). O tratamento profiltico consiste nas seguintes medidas: Imunizao: Deve ser realizado como toda criana, principalmente contra agentes virais e bacterianos, pneumococos, Haemophilus influenze , Hepatite B, a septicemia por esses agentes so f reqentes na doena falciforme (BRASIL, 2002).

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Administrao

de

penicilina

profiltica:

reduz

morbidade

mortalidade de infeces bacterianas em crianas abaixo de 5 anos de idade (BATISTA et al., 2005). Hidratao: A desidratao e hemoconcentrao precipitam crises vaso-oclusivas. Os doentes falciformes so susceptveis desidratao pela incapacidade de concentrar a urina e consequente perde excessiva de gua, importante a hidratao, principalmente, durante episdios febris, calor excessivo, ou situaes que h diminuio do apetite (BRASIL, 2002) Nutrio: Indivduos com doenas falciformes esto sujeitos a carncia de folato, que pode estar relacionada aos maiores riscos de trombose e m formao do tubo neural, no primeiro bimestre de gestao. Para preveno da deficincia de cido flico, recomendada a

suplementao (BRASIL, 2002) Educao e higiene: O frio um fator desencadeante das crises de falcizao, a utilizao de meias de algodo e sapatos protege os tornozelos de possveis traumas, que podem causar lceras de perna. Medidas de higiene so fundamentais na preveno de complicaes como infeces que podem ocorrer crises vaso-oclusivas (BRASIL, 2002). Terapia transfusional: A queda da hemoglobina pode precipitar descompensao da funo cardiorrespiratria colocando em risco a vida do paciente, isso torna a transfuso de sangue um recurso de grande importncia (BATISTA et al.,2005). indicado em leses neurolgicas graves, em caso de acidente vascular cerebral (AVC), sndrome torcica aguda, crises aplsticas, crises de seqestro esplnico, priapismo,

septicemia, gestao e cirurgia. Deve sempre hidratar o paciente, pois a hemoconcentrao causada pelas transfuses aumentam as crises vaso oclusivas (BRASIL, 2002). Analgsicos: So fundamentais para o tratamento das crises de dor, porm seu uso deve ser cauteloso e adequado (BRASIL, 2002). Hidroxiuria: Agente quimioterpico capaz de aumentar a produo da Hb fetal, ocasionando um efeito inibidor sobre a polimerizao intracelular, diminuindo os fenmenos vaso-oclusivo, e tambm o menor grau de hemlise. A HbF mais vida pelo O 2 , tem o potencial de diminuir o grau de de desoxigenao, diminuindo assim o fenmeno de afoiamento e os

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sintomas agudos e crnicos da AF. Pacientes que utilizam hidroxiuria apresentaram melhora na sndrome torcica aguda e no priapismo

(CANADO et al., 2002). Estudo tem demonstrado que a hidroxiuria pode, tambm, reduzir a contagem de granulcitos, moncitos e plaquetas, e ainda reduzir a expresso de molculas de adeso na superfcie dos eritrcitos. Estas clulas quando elevadas, so um fator de risco para a medula ssea, pois permitem interaes adesivas entre as clulas endoteliais e leuccitos, estimulam plaquetas a liberar citosinas que contribuem para adeso celular (BANDEIRA et al., 2004).

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1.7 PREVENO

O aconselhamento gentico na doena falciforme tem o objetivo assistencial e educativo de permitir indivduos ou famlias na tomada de decises a respeito da procriao, exercendo tambm uma funo

preventiva, que depende da conscincia dos casais que apresentam a possibilidade de gerar filhos com doena falciforme. Esses indivduos so conscientizados, sem serem privados dos seus direitos. As decises tomadas devem ser livres e pessoais, sem qualquer influncia externa, por parte d e profissionais ou instituies (RAMALHO, 2007). O aconselhamento gentico deve ser fornecido de forma

individualizada, resguardando a privacidade dos casais envolvidos. Vrios aspectos de informaes devem ser levado em consideraes tanto emocional, como intelectual, necessrio que essas informaes sejam fornecidas por profissionais habilitados e com grandes experincias dentro dos padres ticos e cientficos. Os casais devem receber todas as informaes necessrias , para que possam tomar decises conscientes a respeito da procriao, alm do risco gentico entre si, informaes sobre o tratamento disponvel e sua eficincia,a importncia do diagnstico precoce, para melhora a qualidade de vida (RAMALHO, 2007). O nico tratamento curativo o transplante de medula ssea. No entanto, o conhecimento de que vrios pacientes tm uma evoluo clnica mais benigna torna a escolha por esta alternativa teraputica, de grande morbimortalidade e, bastante difcil (BANDEIRA et al., 2004).

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CONSIDERAES FINAIS

Considerando os estudos observados com base nesse trabalho de reviso da literatura, observados que a AF uma doena hereditria que apresenta elevado ndice de morbimortalidade da populao afetada, causando muito sofrimento e dores aos acometidos. Assim, embora a medicina seja uma cincia em potencial processo evolutivo, exi stem doenas falciformes que ainda no possuem um tratamento ou uma cura definitiva, o diagnstico preciso e precoce aps ao nascimento da criana o principal fator para que o tratamento seja eficaz, melhorando assim a qualidade de vida dos doentes com AF, embora no exista um tratamento especfico das doenas falciformes. Desta forma a preveno atravs do diagnstico juntamente com aconselhamento gentico e os cuidados mdicos possam reduzir os sintomas e aumentar a taxa de sobrevivncias dos doentes.

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