Captulo 36

Canalopatas
Amalia Tamariz-Martel Moreno
Seccin de Cardiologa Peditrica. Hospital Universitario Nio Jess. Madrid

INTRODUCCIN Los canales inicos son protenas que atraviesan la membrana celular y que regulan el paso de iones a travs de ella. Las alteraciones en los genes que codifican su formacin dan lugar a diferentes enfermedades, causadas por modificaciones en su estructura y funcin. Son las llamadas canalopatas o alteraciones en los canales inicos. Pueden afectar a diferentes rganos, como el msculo esqueltico (parlisis peridicas, miotonas no distrficas, hipertermia maligna), sistema nervioso central (migraa hemipljica familiar, ataxias episdicas, algunas formas de epilepsia) o tejido cardiaco (sndrome de QT largo congnito, sndrome de Brugada, taquicardia ventricular catecolaminrgica). Las canalopatas cardiacas son las responsables de la mayor parte de las arritmias hereditarias y de un elevado porcentaje de las muertes sbitas cardiacas no asociadas a cardiopata estructural. Las canalopatas comparten entre sus caractersticas el tener: 1. Heterogeneidad fenotpica. Las mutaciones en un mismo gen pueden dar lugar a diferentes enfermedades y sntomas; por ejemplo, las mutaciones en el canal del sodio pueden dar lugar a enfermedades como el sndrome de QT largo, el sndrome de Brugada o el sndrome de Lev-Lengre, dependiendo del tipo de alteracin que se produzca en la funcin del canal. 2. Heterogeneidad gentica. Mutaciones en diferentes genes pueden dar lugar a la misma enfermedad; por ejemplo, el sndrome de QT largo puede estar causado por mutaciones en genes que codifican diferentes canales de potasio, y tambin en el canal del sodio.
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3. Heterogeneidad clnica. Los miembros de IKs una familia portadora de IK1 la misma mutacin pueden tener diferentes fenoINa tipos que, por ejemplo, Ca+ en el sndrome de BrugaCa+ da, oscilan desde electrocardiogramas (ECG) norINa males a elevacin del ST y arritmias ventriculares que llevan a muerte sbita. Es decir, la penetrancia Figura 1. Potencial de accin y canales inicos. (porcentaje de portadores de un gen que expresan el genotipo) y expresividad (diferentes fenotipos observados en los portadores) de las mutaciones genticas son muy amplias. Parece que en los pacientes con las formas ms graves de la enfermedad actan factores concomitantes, como una segunda mutacin gentica, un polimorfismo funcional o una base gentica u hormonal diferente. La clula cardiaca se despolariza gracias a la entrada rpida de iones con carga elctrica positiva al interior de la clula, fundamentalmente a travs del canal de sodio. Esto produce la fase 0 del potencial de accin (Figura 1). Nada ms terminar, se inicia la repolarizacin, que, por el contrario, es un proceso lento, mediado por canales de potasio, y que se desarrolla durante las fases 1, 2 y 3 del potencial de accin. Las mutaciones que producen disminucin de la actividad en los canales de potasio, por ejemplo, hacen que baje la velocidad con la que el potasio abandona la clula, prolongando la repolarizacin y el intervalo QT, como ocurre en algunos de los tipos de sndrome de QT largo. Por el contrario, si la mutacin conlleva un aumento en la actividad del canal, con mayor permeabilidad para el paso de iones, se reducir la duracin de la repolarizacin y del potencial de accin, como ocurre en el sndrome del QT corto.
Ito IKr

SNDROME DEL QT LARGO CONGNITO El sndrome de QT largo congnito es una afeccin familiar que afecta a 1/5.000 personas y es la causa principal de muerte sbita en nios y jvenes. Se caracteriza por una prolongacin de la repolarizacin ventricular, con alargamiento del intervalo QT, alteraciones de la onda T en el ECG (Figura 2) y propensin a la aparicin de sncope y muerte sbita, secundarios a taquicardia ventricular polimorfa o en torsade de pointes. Se debe sospechar su existencia ante cualquier nio con sncope, sobre todo en aquellos casos en que se desencadene con el ejercicio, alguna emocin intensa, natacin o estmulos auditivos bruscos.
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Criterios diagnsticos El intervalo QT se mide mejor en las derivaciones II y V5 del ECG. Como vara con la frecuencia cardiaca (FC), debe corregirse en funcin de la FC instantnea, utilizando la frmula de Bazett (Figura 3): QTc = QT / RR donde QTc es el intervalo QT corregido, QT el intervalo QT, y RR el intervalo RR precedente, todo ello medido en segundos. El diagnstico clnico de sndrome de QT largo a veces es complejo. No est claro todava el lmite superior de la normalidad del intervalo QTc. Por un lado, gran parte de la poblacin general puede tener un intervalo QTc > 440 ms, que es el lmite fijado clsicamente. Y, por otro, algunos pacientes con sndrome de QT largo confirmado genticamente tienen un intervaFigura 2. ECG de sndrome de QT largo (QTc 480 ms. Ondas T lo QTc < 460 ms. amplias y picudas). En general, se habla de QT largo cuando el QTc es > 460 ms en menores de 15 aos, > 470 ms en mujeres adultas y > 450 ms en varones adultos (Figura 3). Para hacer el diagnstico clnico de sndrome de QT largo se suelen utilizar los criterios de Schwartz, que tienen en cuenta, adems de la longitud del QTc, los antece-

Figura 3. Clculo del intervalo QTc.

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Tabla 1. Criterios diagnsticos del sndrome QT largo

Hallazgos ECG QTc (frmula de Bazett): 480 ms 460-470 ms 450 ms (en varones) TV en torsade de pointes Onda T alternante Ondas T indentadas en al menos 3 derivaciones FC baja para la edad Historia clnica Sncope: Con estrs Sin estrs Sordera congnita Antecedentes familiares Algn familiar con el diagnstico de sndrome de QT largo congnito Muerte sbita en familiar directo menor de 30 aos
Baja probabilidad diagnstica 1 punto Probabilidad intermedia 2-3 puntos Alta probabilidad 4 puntos Fuente: tomado de P.J. Schwartz et al. Circulation 1993; 88: 782-4

Puntos

3 2 1 2 1 1 0,5 Puntos

2 1 0,5 Puntos 1 0,5

dentes familiares o personales de sncope, convulsiones o muerte sbita, y las alteraciones de la onda T en el ECG (aplanadas, picudas, indentadas, bifsicas o asociadas a ondas U prominentes) (Tabla 1). Caractersticas de los diferentes tipos de sndrome de QT largo Hasta la dcada de los noventa se hablaba de dos tipos diferentes de sndrome de QT largo congnito. El sndrome de Romano-Ward, ms frecuente, con patrn de herencia autosmica dominante, y el sndrome de Jervell-Lange Nielsen, ms raro, asociado a sordera neurosensorial y heredado en forma autonmica recesiva. Desde el ao 1991 se han identificado 6 locus genticos diferentes (Tabla 2) que codifican distintos canales de transporte de iones a travs de la membrana de la clu512

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Tabla 2. Base molecular del sndrome de QT largo congnito

Transmisin Subgrupo Cromosoma Gen Corriente Frecuencia afectada (%)

Sndrome de Romano-Ward LQT1 LQT2 LQT3 LQT4 LQT5 LQT6 11p15.5 7q35-36 3p21-p24 4q25-p27 21q22.1 21q22.1 KCNQ1 / KVLQT1 KCNH2 / HERG SCN5A ANKB KCNE1 / MinK KCNE2 / MiRP1 IKs IKr INa Na/Ca IKs IKr 30-35 30-35 5-10 <1 <1 <1

Autosmica dominante

Sndrome de Jervell-Lange Nielsen Autosmica recesiva Autosmica dominante Espordica JLN1 JLN2 11p15.5 21q22.1 KCNQ1 / KVLQT1 KCNE1 / MinK IKs IKs 80 20

Sndrome de Andersen-Tawill ATS1 17q23 KCNJ2 IK1 50

Sndrome de Timothy TS1 1q42-q43 CACNA1C ICa

la cardiaca entre las familias con sndrome de Romano-Ward, de los que se conocen ya ms de 200 mutaciones. Con la excepcin del tipo 3, en el que est afectado el canal del sodio, la mayor parte de las variantes del sndrome de QT largo congnito estn producidas por mutaciones en los genes que codifican los canales de potasio, con la caracterstica comn de disminuir la salida de potasio desde el interior de la clula y, por tanto, prolongar la duracin de la repolarizacin. El ms frecuente, el sndrome de QT largo congnito de tipo 1 (LQT1), est causado por mutaciones en el gen KCNQ1, tambin llamado KvLQT1, que se localiza en el cromosoma 11p15.5. Codifica una protena de membrana que, junto con la protena MinK, codificada por el gen KCN1, es responsable del componente lento de la corriente rectificadora tarda de potasio (IKs), de la que depende la fase 3 del potencial de accin cardiaco. La protena KvLQT1 est presente en el corazn, el pulmn y otros tejidos, que incluyen la stria vascularis del odo interno, donde se produce la endolinfa. Los pacientes con LQT1 son heterocigotos para la mutacin, con actividad residual de la corriente IKs, lo que explica el que no padezcan sordera neurosensorial. La aparicin de arritmias en este grupo se asocia a ejercicio fsico, frecuentemente natacin. Se ha encontrado esta mutacin en los neonatos con QT largo y bradicardia fetal. El sndrome de QT largo congnito de tipo 2 (LQT2) est causado tambin por una anomala en un canal de potasio. Ocupa el segundo lugar en frecuencia. El locus
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gentico est en el cromosoma 7q35-36, donde se encuentra el gen HERG, que codifica el canal del que depende el componente rpido de la corriente rectificadora tarda de potasio (IKr), responsable de la fase 3 del potencial de accin cardiaco. Las arritmias se suelen desencadenar por estmulos auditivos sbitos. El gen responsable del sndrome de QT largo congnito de tipo 3 (LQT3) se localiza en el cromosoma 3p21-24. Es el SCN5A, que codifica el canal cardiaco de sodio que controla la corriente que se dirige al interior de la clula (INa), responsable de la fase 0 y colaboradora en la fase 2 del potencial de accin cardiaco. Sus mutaciones son una causa rara de QT largo congnito. En dos tercios de los pacientes los sntomas se presentan durante el sueo o el reposo, ya que tienen una bradicardia sinusal exagerada que puede predisponer la aparicin de arritmias pausa-dependientes. Los bloqueantes de los canales del sodio, como la flecainida, normalizan el intervalo QT en estos pacientes, pero no hay datos sobre los efectos que esto tiene sobre la sintomatologa a largo plazo o la supervivencia. Los betabloqueantes no son beneficiosos en estos enfermos, e incluso podran estar contraindicados. El sndrome de QT largo congnito de tipo 4 (LQT4) tiene el locus gentico en el cromosoma 4q25-27. No es una canalopata tpica, ya que la protena afectada es la ankirina B, que forma parte del citoesqueleto de la membrana celular y organiza, entre otras cosas, la bomba de intercambio de sodio y calcio. Los pacientes afectos tienen bradicardia sinusal grave, ondas T peculiares y fibrilacin auricular. Los sndromes de QT largo congnito de tipo 5 (LQT5) y de tipo 6 (LQT6), muy infrecuentes, estn causados por mutaciones en los genes KCNE1 y KCNE2, que codifican las subunidades de los canales de potasio IKs e IKr, respectivamente. En el ao 2004 se comercializ el primer test para el diagnstico gentico de alteraciones en los canales inicos cardiacos. Permite analizar las mutaciones de los principales genes implicados en el sndrome de QT largo congnito, y diagnosticar el 75% de los casos de esta enfermedad. Tratamiento Los betabloqueantes, utilizados desde hace ms de 30 aos, cambiaron el pronstico de estos enfermos, disminuyendo la mortalidad global de un 73% a un 6%. Actualmente todos los pacientes diagnosticados de sndrome de QT largo, hayan tenido clnica o no, deben recibir tratamiento con betabloqueantes; adems se aconseja evitar la actividad fsica extenuante y la administracin de frmacos que alargan la repolarizacin. En los pacientes con riesgo elevado de muerte sbita se debe indicar un desfibrilador automtico implantable (DAI). En este grupo se incluyen los pacientes sintomticos a pesar del tratamiento con betabloqueantes, los portadores de una mutacin en el canal del sodio SCN5A (sndrome de QT largo de tipo 3), los que tengan bloqueo aurculo-ventricular (AV), aquellos con taquicardia ventricular en torsade de pointes documentada, y los resucitados de muerte sbita. Tambin se debera indicar en pacientes con un QTc excesivamente alargado ( 500 ms) y cuando existan antecedentes familiares de muerte sbita.
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SNDROME DE ANDERSEN-TAWIL Denominado inicialmente sndrome de QT largo de tipo 7, actualmente se considera una entidad clnica diferente. Es un defecto heterogneo, autosmico dominante o espordico, que cursa con dismorfia facial, parlisis peridica y arritmias. El intervalo QTc es normal, con alteraciones en la morfologa de las ondas T y U. Se produce por mutaciones en el gen KCNJ2, que codifica el canal de potasio Kir2.1. Los pacientes suelen estar asintomticos o mnimamente sintomticos, pese a tener extrasstoles frecuentes o taquicardias ventriculares, tpicamente bidireccionales o polimorfas. SNDROME DE TIMOTHY Se ha denominado en ocasiones sndrome de QT largo de tipo 8. Asocia sindactilia y QT largo. Se produce por mutaciones en la subunidad del canal de calcio codificado por el gen CACNA1C. SNDROME DE BRUGADA Descrito por primera vez en 1992, se caracteriza por un patrn electrocardiogrfico tpico, con elevacin del ST en las derivaciones precordiales derechas (V1-V3) asociada o no a morfologa de bloqueo de rama derecha y riesgo de muerte sbita cardiaca. Se cree que es responsable del 4-12% de los casos de muerte sbita, y hasta del 20% de las muertes sbitas en pacientes sin cardiopata estructural. Tiene una prevalencia general de 5/10.000 habitantes, aunque hay variaciones geogrficas y tnicas. Parece ser endmico en Japn y el sudeste asitico, donde se conoca tradicionalmente como SUDS o sndrome de muerte sbita inexplicada, que aparece en varones jvenes durante el sueo, y tambin se denomina lai tai (en Tailandia), bangungut (en Filipinas) y pokkuri (en Japn). En Tailandia es la causa principal de muerte en hombres jvenes (incidencia de 26-38 de cada 100.000 varones al ao). Aunque hay casos espordicos, el 20-50% de los enfermos tienen antecedentes familiares de muerte sbita. Se hereda en forma autosmica dominante con penetrancia variable. Hasta el momento se han descrito 80 mutaciones en el gen SCN5A, que codifica la subunidad del canal del sodio, causantes de esta enfermedad. Todas ellas, a travs de mecanismos diferentes, van a producir una prdida de funcin del canal, que dar como resultado su cierre precoz durante la fase 1 del potencial de accin. Esto hace que se altere el equilibrio con la corriente Ito, responsable de la fase 1 de la repolarizacin, con lo que se acenta la onda J del ECG de superficie. Hay dos teoras fisiopatolgicas de este sndrome: Por la expresin diferente de la corriente Ito en el endocardio y el epicardio, la disminucin de la corriente de sodio en estos pacientes produce un gradiente transmural en la morfologa del potencial de accin. Esto hace que se pueda desencadenar reexcitacin local por mecanismo de reentrada de fase 2, desencadenndose taquicardia ventricular polimorfa o fibrilacin ventricular si hay una extrasstole en el periodo vulnerable.
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La otra teora se basa en que hay un retraso en la conduccin en el tracto de salida del ventrculo derecho respecto al resto del ventrculo, que originara una corriente en asa cerrada entre estas dos regiones, responsable de la elevacin inicial del ST, seguida de una onda T negativa en las derivaciones precordiales de estos enfermos. Se han descrito tres patrones electrocardiogrficos (Figura 4): Figura 4. ECG de sndrome de Brugada. El tipo 1 consiste en una elevacin 2 mm del ST, con forma redondeada, seguida de una onda T negativa, en ms de una derivacin precordial derecha (V1-V3). El tipo 2 se caracteriza tambin por una elevacin del ST en precordiales derechas, pero seguida de una onda T positiva o bifsica, lo que le confiere una morfologa en silla de montar. En el tipo 3 la elevacin del ST es 1 mm, con cualquiera de las dos conformaciones previas. Pueden ser evidentes en forma espontnea o manifestarse tras un test de provocacin farmacolgica con un bloqueante del sodio (ajmalina o flecainida). El tipo 1 es el nico que acepta el grupo de trabajo en arritmias de la Sociedad Europea de Cardiologa como patrn diagnstico de sndrome de Brugada. Dicho grupo de trabajo exige adems alguno de los criterios clnicos descritos en la Tabla 3 para confirmarlo. La edad media al diagnstico es de 40 aos. Es 8-10 veces ms frecuente en hombres que en mujeres, siendo el 70-77% de los pacientes descritos varones. Los sntomas consisten en sncope debido a taquicardia ventricular polimorfa o muerte sbita por fibrilacin ventricular, que habitualmente aparecen durante el sueo. En los nios hay un nmero similar de varones/mujeres. El desencadenante ms frecuente de las arritmias ventriculares es la fiebre, teniendo mayor riesgo de nuevos eventos (igual que en los adultos) los individuos con sntomas previos y con el patrn de tipo 1 en el ECG. Cuando el diagnstico se realiza despus de un sncope o tras la reanimacin de una muerte sbita, est indicada la colocacin de un DAI. Sin embargo, el tratamiento de los enfermos asintomticos, con el clsico patrn en el ECG, es controvertido. Algunos grupos propugnan realizar un estudio electrofisiolgico con estimulacin elctrica programada para identificar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir arrit516

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Tabla 3. Criterios diagnsticos del sndrome de Brugada

Hallazgos en el ECG Elevacin del ST 2 mm con pendiente superior (coved) en ms de una derivacin precordial (V1-V3), bien en forma espontnea o tras provocacin con bloqueante del sodio Y uno de los siguientes Arritmia ventricular documentada: a) Fibrilacin ventricular b) Taquicardia ventricular polimorfa c) Arritmias ventriculares inducibles tras estimulacin elctrica programada Historia familiar: a) Muertes sbitas en menores de 45 aos b) ECG caracterstico en familiares Sntomas relacionados con arritmia: a) Sncope b) Respiracin agnica nocturna
Se deben, adems, descartar otras posibles causas de la alteracin del ECG

mias ventriculares, mientras que otros no lo hacen. Parecen necesarios estudios clnicos controlados a largo plazo, para conocer el mejor tratamiento para los pacientes asintomticos. SNDROME DE QT CORTO La primera vez que se estableci que un intervalo QT corto podra predisponer a la aparicin de arritmias fue en el ao 2000, con la publicacin de 2 pacientes con ECG basal con QT corto, una con una muerte sbita, y otra con fibrilacin auricular paroxstica y familiares con intervalo QT corto en el ECG. En la mayora de estos enfermos se puede inducir una fibrilacin ventricular en el estudio electrofisiolgico. Tienen antecedentes familiares de muerte sbita o fibrilacin auricular. La edad de las primeras manifestaciones clnicas puede ser tan precoz como el periodo neonatal, con muerte sbita del lactante. En el ECG se observa un intervalo QTc corto (QTc < 300 ms) en forma persistente, asociado a ondas T picudas, simtricas con voltajes altos. Hasta la fecha se han descrito como causa del sndrome de QT corto mutaciones en tres genes diferentes, todos responsables de la formacin de los canales de potasio involucrados en la repolarizacin celular. El llamado sndrome de QT corto 1 (SQT1) est producido por mutaciones missense del gen HERG (KCNH2), que llevan a un aumento en la funcin del canal IKr, lo que produce una disminucin en la duracin del potencial de accin y del periodo refractario (mutaciones en este mismo gen que, por el contrario, conllevan una dis517

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minucin en la funcin del canal IKr, con disminucin de la corriente rectificadora de potasio, son responsables del sndrome de QT largo de tipo 2). Mutaciones en el gen KCNQ1, que codifica el componente lento de la corriente rectificadora de potasio en el canal IKs, produciendo aumento de su actividad, son responsables del sndrome de QT corto 2 (SQT2). Del mismo modo, mutaciones en el mismo gen, pero que conllevan disminucin en la actividad del canal inico, son responsables del sndrome de QT largo de tipo 1. Por ltimo, en el ao 2005, se ha identificado una mutacin en el gen KCNJ2, que produce aumento en la funcin del canal rectificador de potasio IK1, como responsable del sndrome de QT corto 3 (SQT3), caracterizado por intervalo QT corto y ondas T asimtricas con una fase rpida terminal. Parece que el acortamiento de la duracin del potencial de accin de forma heterognea en el miocardio genera una dispersin en la repolarizacin, creando el sustrato para la aparicin de arritmias ventriculares. Sin embargo, el hallazgo de un intervalo QT corto en el ECG no es suficiente para hablar de predisposicin a arritmias. Es necesaria tambin la presencia de palpitaciones, fibrilacin auricular o sncope, junto a antecedentes familiares de muerte sbita cardiaca, para sospechar un sndrome de QT corto. El tratamiento de eleccin para la prevencin de muerte sbita es el DAI. La quinidina puede utilizarse como frmaco coadyuvante para prevenir la fibrilacin auricular o taquicardias ventriculares recurrentes en los pacientes con SQT1. TAQUICARDIA VENTRICULAR POLIMORFA CATECOLAMINRGICA Descrita inicialmente por Coumel en 1978, en 4 nios con sncope inducido por emociones con un ECG de taquicardia ventricular polimorfa o bidireccional que no tenan cardiopata estructural. En 1995 su grupo describi una serie de pacientes con caractersticas similares. Ya en 2001, se propuso que la taquicardia ventricular polimorfa catecolaminrgica se deba a una alteracin en la utilizacin del calcio intracelular por el miocito, lo que sugiere la existencia de mutaciones en el receptor de rianodino (RyR2), que es un liberador de calcio intracelular necesario para el acoplamiento entre excitacin y contraccin, localizado en el retculo endoplasmtico. Se han identificado dos variantes. Una se transmite en forma autosmica dominante y est causada por mutaciones en el gen que codifica el RyR2. La otra es autosmica recesiva y se debe a mutaciones en el gen de la isoforma cardiaca de la calsecuestrina (CASQ2), que es el mayor reservorio de calcio del retculo endoplasmtico. Es una enfermedad relativamente rara, aunque altamente letal. El diagnstico precoz y el screening gentico son importantes, ya que el tratamiento con betabloqueantes y el uso de un DAI pueden salvar la vida a la mayora de los pacientes. En un 30% de los casos hay antecedentes familiares de sncope, convulsiones o muerte sbita con estrs. Los primeros sntomas suelen aparecer durante la infancia o adolescencia. Se han visto casos de esta enfermedad, con mutacin en el receptor RyR2, en nios con muerte sbita del lactante. La edad media del primer evento es de 7,8 4 aos. El diagnstico se suele retrasar 2 aos desde el primer sncope, que habi518

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tualmente se etiqueta como vasovagal o debido a algn problema neurolgico. Tambin debe considerarse este diagnstico en sncopes asociados a natacin. En individuos no tratados la mortalidad es del 30-50% a los 40 aos de edad. La muerte sbita puede ser la primera manifestacin de la enfermedad. El ECG basal es normal, con un intervalo QTc normal, conduccin AV e intraventricular normales. No se evidencia el patrn de sndrome de Brugada. En algunos pacientes hay ondas U prominentes, y ocasionalmente puede verse alternancia de ondas U. Puede existir bradicardia sinusal. El desencadenante tpico de la TV polimorfa es el estrs o el ejercicio. Cuando la FC de estos pacientes sube por encima de 110-130 ppm, se observan extrasstoles ventriculares de complejidad creciente. SNDROME DE LEV-LENGRE Es un defecto de conduccin causado por mutaciones en el canal del sodio que producen una disminucin de la entrada de iones durante la fase 0 del potencial de accin. La velocidad de conduccin del impulso elctrico a travs de las clulas dependientes de sodio, como las del msculo cardiaco atrial y ventricular y las clulas del sistema His-Purkinje, depende de la cantidad y velocidad del sodio que entra a su interior. Por tanto, estas mutaciones se traducen en un defecto de conduccin en el ECG, como un bloqueo de rama o un bloqueo AV debido a alteracin en la conduccin intra o infrahisiana. Dependiendo del grado de bloqueo, puede ser necesaria la implantacin de un marcapasos. BIBLIOGRAFA
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