Elin Lf Avd. fr Farmakologi Tel: 773 3418, 773 5673 elin.lof@pharm.gu.

se

GABAerg farmakologi -021015 Kunskapsml: att frst hur GABAA-receptorn (ven kallad bensodiazepinreceptorn) och lkemedel som verkar via denna receptor fungerar, och varfr dessa lkemedel ger s mnga biverkingar. Sammanfattning: ngestsjukdomar och smnsvrigheter behandlas bl.a. med sedativa/hypnotika/anxiolytika. De flesta av dessa lkemedel stimulerar GABAA-receptorn, som r en ligandstyrd kloridjonkanal. Dess endogena transmittor, GABA (gammaaminobutyrsyra), r den dominerande inhiberande transmittorn i hjrnan. Det finns mnga olika subtyper av GABA A-receptorer som inhiberar en rad olika neuron med mnga olika effekter. Tillgngliga GABAerga anxiolytikum (bensodiazepiner) r relativt ospecifika, varfr biverkningsproblematiken vid behandling med dessa lkemedel r stor. Fr kronisk behandling av ngestsjukdomar anvnds i dag ofta antidepressiva lkemedel, eftersom dessa till skillnad frn bensodiazepinerna ej r beroendeframkallande. Fr behandling av insomnia anvnds oftast nya hypnotika som r GABAerga lkemedel, men med lite hgre receptorspecificitet n bensodiazepinerna. Preparatnamn att kunna: diazepam, zopiklon och zolpidem. Relaterat avsnitt i Rang, Dale and Ritter, 4th Ed.: s 478-80 och kap. 33.

Definitioner GABA-farmakologi:

GABAerg farmakologi beskriver medel som pverkar det GABAerga systemet i hjrnan. Anvnds som sedativa/hypnotika/anxiolytika men ocks som muskelrelaxantia och kramplsande. Ett sedativum r ett medel som minskar en organisms aktivitet och/eller minskar eller blockerar en stimulering av organismen s att denna frhller sig i allmn mening lugn. Ett hypnotikum r ett medel som ger slhet/trtthet i tilltagande grad fr att s smningom resultera i smn. Ett anxiolytikum r ett ngestdmpande medel. Mnga, men inte alla anxiolytika har ocks sedativa-hypnotiska egenskaper.
1

Klinik vid ngestproblematik-(verkurs fram till strecket p s.4.)

Diagnostiska kriterier finns i: a) Diagnostic and Statistical Mannual of Mental Disorders (DMS-IV). b) The International Classification of Deseases (ICD-10) ngest r ofta ett instabilt tillstnd. Drfr r det viktigt att g tillbaka i tiden hos patienter som fr tillfllet inte uppfyller kriterierna fr ngest/depressionssjukdom. Oro r ofta kopplat till depression.

Indelning av ngestsjukdomar: A) Primr ngest: 1. Paniksyndrom:

Patienten drabbas av panik-attacker. Symtomen r takykardi, svettningar, tremor, dilaterade pupiller och kvvningsknsla med hyperventillering som fljd. Vid paniksyndromet kommer panikattackerna helt spontant, ven nr patienten sover. Mnga andra psykiatriska tillstnd kan ge panikattacker, men d ej spontana. Orsaken till panik-attackerna r oknd. Hyperventilleringen kan bero p en strd (frhjd) knslighet i kemoreceptorerna fr blodhalten av CO 2. Enligt denna hypotes stts ett kvvningsalarm igng av mycket sm, normala, frhjningar i blodets CO 2-halt. Eftersom attackerna kommer utan frvarning, kan paniksyndromet leda till en sekundr ngest som kallas frvntansngest, dr patienten oroar sig ver nr denne kommer att drabbas av nsta ngestattack. Paniksyndromet kan ocks leda till agorafobi och klaustofobi (se nedan). Sjukdomen drabbar ca 2 % av populationen i vstvrlden och r dubblet s vanligt bland kvinnor, vilket antyder att hormonella faktorer skulle kunna vara inblandade i sjukdomsorsaken. Paniksyndrom i kombination med depressioner frvrrar diagnosen. Ofta r depressionen en reaktion p paniksyndromet.

2. Fobiska syndrom:
Kan frklaras som irrationell rdsla, dr objektet eller situationen som man r rdd fr kan inducera en ngestattack. a. Agorafobi = ngest d man befinner sig i en situation dr man har svrt att fly, f hjlp vid en panik-attack eller har begrnsad rrelsefrihet tex i hissar eller p torg. Resulterar i att man undviker dessa situationer vilket kan leda till social isolering. Sjukdomen upptrder ofta i samband med panik-ngest eller klaustrofobi.. Symtomen kan uppst redan vid tanke p den besvrande situationen. Sjlvmedicinering med alkohol r vanligt. Klaustrofobi kan vara en agorafobi, men ocks en specifik fobi. b. Social fobi (=social ngest) Ofta sjlvmedicinering med alkohol. Leder till social isolering. I kliniska studier tillfrisknar nra 100% av patienterna med social fobi vid behandling med SSRIpreparat (selektiva serotoninterupptagshmmare, se depressionfrelsningen) c. Specifika fobier t ex sprutfobier, blodfobier, spindelfobi , etc.

3. Generaliserat ngestsyndrom (GAD = general anxiety disorder):

Kan vara ett tillstnd av ofullstndigt tillfrisknande frn depression eller andra ngestsjukdomar. Tillstnd av generell, mer eller mindre symtomatisk ngest. Symtomen blir ofta fysiska, patienten verkar vara mer varse p sitt fysiska tillstnd, kan tex klaga ver tyngden av sin kropp p fotsulorna, surrningar i kroppen etc. Denna patientgrupp sker ofta medicinsk hjlp fr olika fysiska kommor som ej gr att diagnosticera.

Bde paniksyndrom och GAD kan frekomma hos samma patient och beror d sannolikt p en och samma basala strning. Annars yttrar sig GAD inte i panik-attacker, vilket gr att frvntansngest inte fs, men dremot en generell ngslan. Ger ofta symtom som gastrit, muskelspnningar och vrk, irritabilitet, koncentrationssvrigheter, svljningssvrigheter med klumpknsla i halsen, verdrivna (ganska underhllande) reaktioner p verraskningar, insomningssvrigheter, rastlshet mm. GAD leder ofta till hypokondri med fler brokiga symtom; tex spnningshuvudvrk som ger vertygelse om hjrntumr, ryggvrk som ger vertygelse om skelettcancer osv. kad aktivitet i det somatiska nersystemet med tonuskning i tvrstrimmig muskulatur leder spnningshuvudvrk, flckvis mhet i hrbotten, stelhet i nacke, etc. Muskelspnningarna kan ge nedslipade tnder pga spnd kkmuskulatur och yttra sig som mandibulrt dysfunktionssyndrom (MDS) eller bruxism (tandgnissel, bitning). GAD kan ocks ge spnningar i brstkorgen (ger andningssvrigheter, pseudoangina, etc) och ryggbesvr.

4. Tvngssyndrom (obsessive compulsive disorder, OCD):

r egentligen inte i sig en ngestsjukdom, men man tror att tvngshandlingarna uppstr fr att reducera ngon form av ngestknsla. Klassad som ngestsjukdom i de diagnostiska kriterierna. Fr att OCD ska diagnosticeras mste minst 1h/dag spenderas till att utfra tvnghandlingar och dessa mste vara s allvarliga att de str ens sociala liv och arbete, etc. Leder till ngest och stess. OCD delas upp i obsessions och compusions Vanliga obsessions: bacill-skrck skerhet behov av exakthet eller symmetri vikt

Vanliga compuslions (= repeterade beteenden): - regngring/tvttande - kontrollerande, rknande - arrangerande/iordningstllande - anorexia/bulimi Ngon form av OCD finns hos 2 % av vuxna. Behandlas med antidepressiva l.m. (triykliska eller SSRI ), men r vldigt svrt att bota.

5. Posttraumatiskt stressyndrom (PTSD):

Karaktriseras av panik-attacker, men skillnaden frn vid paniksyndrom r den initiella attacken vid PTSD ett svar p verkligt hot, t ex en vldtckt, och fljande attacker fs av minnesbilder, tankar, eller flashbacks. Ger smnsvrihgeter. Vanligt med sjlvmedicinering med alkohol och andra lugnande droger som kan leda till misssbruk.

B) Sekundr ngest:
ngest sekundrt till kroppslig eller psykiatrisk sjukdom, t.ex. ngest i samband med krlkramp, depression eller psykos. Efter god behandling av grundtillstndet minskar ngesten.

Patofysiologi:

Ej klarlagt om genetisk verfring finns. Troligtvis beror ngestsjukdomar p en obalans mellan funktionella system i CNS. Tre system tros vara inblandade: 1) NAerga 2) Serotonerga 3) GABAerga systemet, vilket kommer att behandlas nedan

GABA-farmakologin: Det GABAerga systemet

Det finns tv inhiberande aminosyrasubstanser i CNS: GABA (Gamma Amino Butyric Acid) och glycin. Glycin r den dominerande inhibitorn i RM och medulla. GABA r den dominerande inhibitorn i vriga CNS och finns i minst 30% av hjrnans synapser och i ca 200-1000 ggr hgre halter i hjrnan n tex DA, NA och ACh. GABA-neuronen r ofta negativa feedback-loopar som ger stabilitet t mnga olika neuron, exv NA-, 5-HT-, ACh-, DA-neuron. Drfr orsakar modulering av GABA-systemet, t.ex. mha ett lkemedel, en stor mngd olika effekter. GABA bildas frn glutamat m.h.a. enzymet glutamat dekarboxylas. (GABA kan ter omvandlas till glutamat m.h.a. enzymet GABA-transaminas i mitokondrien). Mngden aktivt GABA i synapsspalten regleras frmst via en terupptagspump (se figur s 5). GABA utvar sin effekt genom att stimulera tre olika receptorer: GABA A, GABAB och GABAC receptorerna. Den kliniska betydelsen av GABAB och GABAC receptorn r nnu oklar men man vet dock att GABAB receptorn binder muskelrelaxanten Baclofen (medicinering vid tex MS och CP), men verkar inte vara nra kopplad till ngestsjukdomar. Sledes kommer endast GABA A receptorn att beskrivas. Stimulering av GABAA-receptorn kan ge upphov till ngestlindring, sedering, smn, muskelavslappning, kramplsande effekt, men ocks ataxi, anterograd amnesi (nrminnesfrlust) mm. Lkemedel som verkar via receptorn r beroendeframkallande.

Bild p GABAerg synaps

GABAA-receptorn r en ligand-styrd kloridjonkanal (GABA B-receptorn r en Gproteinkopplad receptor), vilket betyder att vid stimulering av receptorn fldar kloridjoner genom kanalen in i nervcellen. ppningen av GABA A-receptor-kanalerna gr att membranpotentialen drivs mot Cl- jmviktspotential (= -70 mV) vilken r ngt mer negativ n vilopotentialen (=-65mV), dvs man fr en hyperpolarisering. Ju fler kanaler som ppnas, desto nrmre jmviktspotentialen fr Cl- kommer cellens membranpotential att bli, och en stor kning i Na-permerbiliteten kommer att krvas fr depolarisering. Nr -70 mV uppns

kommer ven K+-kanaler ppnas, s att K+ fldar ut och en ytterligare snkning av membranpotentialen fs. Allts ger inbindning av GABA till GABA A-receptorn en ppning av receptorns Cl kanal, vilket gr den nervcell p vilken GABAA-receptorn sitter, inhiberas och ej kan depolariseras pga att neuronets membranpotential hamnar s lngt ifrn trskeln fr excitation. Effekten vid stimulering av GABAA-receptorn induceras snabbt, p mindre n 1 millisekund, men inhiberingen av neuronet kan pg i mer n 1 sekund och kallas drfr slow inhibitory postsynaptic response.

GABAA receptorn (kallas ven BZ-receptorn)

Frutom GABA, binder en rad substanser olika platser p GABA-receptorn: 1. Benzodiazepiner (=BZ). Dessa r sedativa, anxiolytiska lkemedel. Fr effekt av BZ krvs att GABA finns nrvarande i synapsen. BZ modulerar receptorns konformation s att GABA kan binda in lttare. Ett mne med en sdan funktion kallas fr ALLOSTER MODULATOR. BZ gr att frekvensen av kanalens ppnande kar, men inte ppningstiden (frekvensen kan kas upp till 10 ggr av BZ). Eftersom BZ krver nrvaro av GABA, r mngden GABA i synapsspalten begrnsande fr BZ-effekten och det gr drfr inte att ta en ddlig verdos (undantag: flunitrazepam (Rohypnol)). Om BZ dremot tas tillsammans med alkohol (i stora doser) kan resutatet bli andningsdepression (populrt sjlvmordsknep). BZ r beroendeframkallande! 2. Barbiturater. r ocks sedativa, anxiolytiska lkemedel, MEN anvnds numer ej som ngestdmpande lkemedel, eftersom den sedativa effekten r s stark. Krver ej nrvaro av GABA fr effekt (men underlttar fr GABA), dessutom ndrar de inte kanalens ppningsfrekvens, utan frlnger i stllet receptorkanalens ppningstid, vilket gr att en hg dos kan hlla kanalen ppen mycket lnge och det gr att en ddlig verdos av barbiturater. Smalt terapeutiskt fnster, beroendeframkallande! 3. Neurosteroider. r endogena substanser, te.x. allopregnanolone som r en metabolit av progesteron. Krver normalt sett nrvaro av GABA fr att ppna kanalen, men vid hga doser krvs ej GABA. 4. Alkohol. Krver ej nrvaro av GABA, men faciliterar fr GABAs inbindning och r sledes en alloster modulator. Alkohol-stimulering av GABA A-receptorn ger anxiolytiska och sederande effekter, men inte de euforiska effekterna som troligtvis frmst gr via 5-HT och/eller DA-systemen. 5. Flumazenil (Lanexat). r en kompetitiv antagonist med hg affinitet fr BZ-sitet enbart och motverkar drfr bara effekten av BZ. Den anvnds som antidot vid BZverdos.

Bild p GABAA-receptor

GABAA-receptorn r en pentamer som bestr av olika subenheter ( , , ) av vilka man knner till 15 st. och utgr bindningsstllet fr GABA, -subenheten frenar - och grupperna och skapar d ett bindningsstlle fr bensodiazepiner. Bindningsstllet fr bensodiazepiner kan variera och det finns antagligen mnga oupptckta bindningsplatser. Eftersom BZ binder till GABAA-receptorerna, kallas de ofta fr BZ-receptorer. Idag knner man till tminstone 5 olika receptor-subgrupper, t.ex. BZ1 som finns rikligt frekommande i cerebellum och verkar mediera de ngestdmpande och sedativt/hypnotiska effekterna. BZ2 verkar frmst mediera de muskelrelaxerande effekterna, denna receptorsubtyp finns frmst i striatum och ryggmrg.

Allts finns det en stor mngd olika subtyper av BZ-receptorer, som vid stimulering ger olika specifika effekter och inhiberar olika neuron. Dagens tillgngliga lkemedel r relativt ospecifika, vilket ger en rad onskade biverkningar, varav beroende r den allvarligaste. Mjliga (hypotetiska) GABArega orsaker till ngestsjukdomar: 1) Receptorn har ndrat form, s att det r svrare fr GABA att binda in. 2) De endogena GABA-halterna r fr lga. 3) Det finns fr f GABA-R. 4) De endogena halterna av neurosteroider r fr lga. 5) Halterna r fr lga av en oknd endogen ligand som kan vara budbrare fr emotioner och ngest. 6) ?

LKEMEDEL SOM VERKAR VIA GABAA-RECEPTORERNA Barbiturater

Barbiturateran r svaga syror (barbitursyror). Deras farmakodynamik liknar bensodiazepinernas (se nedan), men farmakokinetiken skiljer sig. Skillnader i verkningstid beror p hur substanserna inaktiveras. Man delar in barbitursyrorna i tre grupper: -kortverkande -medellngtidsverkande -lngverkande De kortverkande barbitursyrorna r extremt fettlsliga, vilket gr att snabbt passerar blodhjrn-barriren. Tillslaget blir d snabbt. Man fr snart mer barbitursyra i hjrnan n i blodet och d vnder gradienten och de utsndras. Exempel p kortverkande barbitursyror: tiopental (Pentotal). Dessa medel ger anestesi och anvnds vid induktion av narkos. De lngverkande r fljdaktligen inte s fettlsliga. Exempel: Fenobarbital (Fenemal ) som anvnds vid behandling av epilepsi. Barbitursyrorna anvnds ibland vid nedsvning av hjrnskadad patient, d de tros ge en eventuell cytoprotektion genom att minska nervcellens aktivetet och metabolism. De prvas i kliniken men r toxiska och svrstyrda; ger ltt andningsdepression. Pga den stora biverkningsproblematiken (strre n fr BZ) har barbituraterna vergivits som anxiolytikum och smnpreparat.

Bensodiazepiner
Farmakokinetik Stora skillnader i farmakokinetik rder mellan de olika BZ-preparaten. Lipofiliciteten kan variera 50 ggr mellan olika substanser. Det r i hg grad skillnaden i farmakokinetik som mnga gnger avgr preparatvalet. ven dosen r viktig d effekterna av preparaten gr frn

sedatation hypnos stupor med kad dos. Man kan indela bensodiazepinerna i kortverkande och lngverkande (avviker frn lrobokens indelning). Indelningen r kopplad till bensodiazepinernas halveringstid. Kortverkande bensodiazepiner: anvnd som hypnotikum. Lngverkande bensodiazepiner: anvnd som anxiolytikum och vid epilepsibehandling. Halveringstiden varierar mycket mellan olika individer, tex har det anxiolytiska lkemedlet diazepam (Stesolid, Valium) en halveringstid som varierar mellan 20-72 timmar, beroende p te.x. patientens lder. Farmakodynamik: Det optimala vore om effekterna nedan kunde separeras s att varje indikation behandlades med ett separat lkemedel. Vissa effekter kan bero p en selektiv aktiering av olika delar av hjrnan. Till viss del koncentrationsberoende. 1. Anxiolytikum 2. Hypnotikum 3. Beroendeframkallande 4. Antikonvulsiv effekt frhjer kramptrskeln. Diazepam anvnd bara fr att bryta toniskacloniska kramper vid EP-anfall, men bensodiazepiner kan ven anvndas som kronisk epilepsibehandling, t ex Clonazepam (Iktorivil) som r mer selektivt kramplsnade. OBS beroenderisk vid lngtidsbehandling! Vigabatrin (Sabrilex) inhiberar GABA-transaminas och r drfr inte en BZ, men ett GABAergt preparat. 5. Muskelavslappande effekt begrnsad selektivitet. Inducerar muskelhypotoni utan att pverka lokomotion vilket gr att de ibland anvnds vid CP-skada. Clonazepam (Iktorivil ) ger muskelrelaxation i icke-sedativa doser, men diazepam och andra BZ gr det inte. Stor toleransutveckling till denna effekt. 6.Ataxi 7. Viss anterograd amnesi. Frn den stund man ftt medlet har man smre inlrningsfrmga, minne. Dosfrga.

Indikationer 1. ngest 2. Muskelavslappning 3. Insomnia 4. Status epilepticus 5.Preoperativt - bensodiazepiner ger ej generell kirurgisk anestesi, men det finns preanestetiska doser (som patienten post-op uppfattar som anestetiska pga den anterograda amnesin). 6. Abstinensreaktioner. Vid behandling av alkoholmissbruk INOM kliniken, kan BZ anvndas fr att lindra abstinensreaktioner.

Kontraindikationer 1.Myastenia gravis. 2.Graviditet. Relativ kontraindikation. Svr ngest kan pverka barnet negativt. Specialistfrga om bensodiazepiner r indicerat hr. 3. Patienter med beroendesjukdom (dock vid abstinensbehandling inneliggande, se ovan).
8

4. Smn-apn-syndrom. BZ kan ge upphov till smre syresttning. 5.Kronisk obstruktiv lungsjukdom: BZ minskar den alveolra ventillationen vilket hos dessa patienter kan resultera i respiratorisk acidos. Biverkningar: Kom ihg 1,2,6 och 8. 1. Sedation vid behandling av ngest, etc. 2. Paradoxala aggressiva, exciterade reaktioner. Beror kanske p 5-HT, dr personer med lga 5-HT-niver tycks drabbas. Ex: smnpreparatet flunitrazepam (Rohypnol), som frbjudits i vissa lnder pga dess frmga att vid mycket hga doser gra vissa personer extremt aggressiva och hmningslsa. 3. Frvirringstillstnd, spec. ldre 4. Ataxi, yrsel. 5. Autonoma biverkningar (hypotension etc.) 6. Muntorrhet. 7. Menstruationsrubbningar. 8. BEROENDEFRAMKALLANDE. Etanol och BZ delar mnga egenskaper. I en del fall av alkoholism freligger en primr ngestproblematik. I andra fall anvnder patienter med alkoholberoende bensodiazepiner som egenbehandling vid abstinens. Ofta fs tolerensutveckling (dosen mste d kas fr bibehllen effekt) och/eller utveckling av abstinens efter borttagande av medlet. Man br drfr variera dosen i frhllande till frndringar i problem/ngest. Tolerensutveckling fs sjlvklart ven m.a.p. vissa biverkningar, t ex ataxi.

Annan farmakologisk behandling vid ngest:

1. SSRI =Selektiva serotoninterupptagshmmare. Ex. citalopram (Cipramil). 2. SNRI=serotonin-NA-terupptagshmmare. Dessa preparat liknar de gamla tricykliska antidepressiva lm. Ex. venlafaxin (Efexor) som fungerar bra p GAD och depressioner frenade med ngest. Mirtazapin (Remeron) som r en antagonist till 2-receptorer (=presynaptiska auto-R) vilket resulterar i en kad NA-transmission. Har ven selektiv affinitet fr 5-HT1-receptorn och r antagonist p 5-HT2-3, (stimulering av de tv senare subtyperna ger ngest, medan stimulering av 5-HT1-receptorn ger anxiolys). 3. Antihistaminer (t.ex. prometazin; Lergigan), Anvnds nr man vill undvika att ge bensodiazepiner till t.ex. missbrukare (vid insomnia). Kan ges ven till gravida kvinnor. 4. -blockare (t.ex. propranolol ; (Inderal). Anvnds ibland fr att minska FYSISKA ngestsymptom (svettningar, darrningar, mm). Dessa medel r inte ngestdmpande! 5. Serotoninreceptoragonister. Ex. buspiron (Buspar). 6. 2-antagonister. T.ex. mirtazapin (Remeron, se ovan) och mianserinhydroklorid (Mianserin) som anvnds vid behandling av depression med ngestinslag.

Del 2 Smnstrningar-(verkurs fram till strecket p denna sida)

ngestsjukdomarna som nmnts ovan ger ofta ocks smnproblem. Smnstrningar r vanliga och drabbar ca 10 % av kvinnorna och 5 % av mnnen. Problemem kar ofta med ldern, yngre har fr.a. insomningsproblem, ldre har tta uppvaknanden (mest betydelsefullt fr smnkvaliteten), omsomningssvrigheter eller tidigt uppvaknande. Under smnen sker omstllningar av en stor mngd livsndvndiga processer kroppen, t.ex. - andningsmnster - blodtryck - hjrtfrekvens - temperatur - melatoninutsndring - katekolaminer och kortisol - tillvxthormon (GH) strst fristtning under delta-smn - mineralisering av skelettet och andra reparativa processer - immunoregulatoriska processer Drfr ger en lngre tids insomnia kad risk fr en mngd olika sjukdomar.

Smnfysiologi:

Smnen bestr av fyra olika smnstadier (I-IV) + REM-smn (rapid eye movement, EEG liknar det vid vaket tillstnd) i ett cykliskt mnster dr varje cykel varar ca 90 minuter och sker ca 4 ggr/natt.

Fr diagnosen insomnia ska stllas, skall under dagtid symptom freligga som pverkar prestationsfrmgan. Exv trtthet, irritabilitet, spnningar, frsmrad koncentrationsfrmga, iniativlshet, minnesstrningar mm. Man anvnder sig av en klart begrnsad medicineringstid, med mycket uppfljningar och mnga terbesk.

GABAerg FARMAKOLOGISK BEHANDLING AV INSOMNIA:

Uteslut orsaker till insomnia som kan behandlas p annat stt, t.ex. depressionsbehandling, strogenbehandling vid klimakteriebesvr, neuroleptika vid psykos mm, smrtstillande medel vid smrta osv. Beakta risken fr svl under- som verfrskrivning. Intermittent behandling r oftast att fredra fr att undvika tolerensutveckling; prova ett tag med lkmedlet och sen ett tag utan.

10

1) Bensodiazepiner:
Exv. nitrazepam (Mogadon), flunitrazepam (Rohypnol) och triazolam (Halcion). Strsterfarenhet med dessa medel, strst dokumentation, men nya hypnotika (nedan) fredras . Ta hnsyn till halveringstider! Man r som piggast under REM-smn vilket gr att det r d man lttast vaknar. BZ trycker ner REM-smn och djupsmn (stadie III och IV) men pga av den starka tolerensutvecklingen fs en stark reboundeffekt vid utsttande av BZ, dvs man kommer att f en kad REM-smn med nnu fler uppvaknanden n fre behandlingens start. Detta r dock vergende, men problematiskt. Beroenderisk, toleransutveckling och vriga biverkningar fs p.g.a. icke-selektiv verkan p GABA Areceptorerna. Lngvarig behandling ej att rekommendera. Ofta fs dagsedation, dvs patienten har fortfarande effekt av lkemedlet dagen efter pga att BZ inte hunnit elimineras.

2) Nya hypnotika:
Skiljer sig strukturellt frn andra hypnotiska medel. Ger GABAA-receptor-aktivering och har selektiv affinitet fr BZ1-receptorn dr de kanske r partiella agonister. Verkar snabbt och deras T1/2 r betydligt kortare n fr BZ, vilket minskar risken fr dagsedation (kallas ibland insomningstablett). Pverkar inte smnmnstret, dvs REM-smn och djupsmn frblir ofrndrade. Ingen toleranskning, men risk fr beroendeutveckling br beaktas. Oftast ingen rebound. Kan ej ensamma ge respiratorisk verdos. a. Zopiklon (Imovane). Ger frkortad insomningstid, minskar antalet uppvaknanden och frlnger den totala smntiden. Adekvat verkningstid (T 1/2: 3,5-6 h) ger liten risk fr dagsedation. b. Zolpidem (Stilnoct). Ger frkortad insomningstid, minskar antalet uppvaknanden och frlnger den totala smntiden. T1/2, (2.5 h) ger mycket liten risk fr dagsedation. Mycket sm muskelrelaxerande, antikonvulsiva och anxiolytiska effekter. I dag vrldens mest slda hypnotikum. c. Zaleplon (Sonata).

vriga lkemedel mot insomnia: 3) Klormetiazol:

(Heminevrin). kar sannolikt aktiviteten i GABAA-receptorer, men ej via samma mekanismer som bensodiazepiner eller barbiturater. Ev. ocks andra angreppspunkter, t ex NMDA receptorer. Kortverkande och snabbverkande. God effekt mot abstines och delirium. God effekt vid smnstrningar samt agitations- och frvirringstillstnd inom geriatriken. God antikonvulsiv effekt ocks p status epilepticus som ej svarar p bensodiazepiner eller barbiturater. Beroendeframkallande; ges ej inom ppenvrden, vanligt att alkoholister tar dem. Irritation i nsa och gon r en vanlig biverkan.

4) Antihistaminer: (ej GABAerga lkemedel)

exv propiomazin (Propavan), alimemazin (Theralen). Dessa smnpreparat frskrivs fr.a till missbrukare, d ingen beroendepotential finns hos dessa lkemedel. Frskrivs ven d psykos finns med i sjukdomsbilden. Halveringstiden r betydligt lngre n fr
11

preparaten ovan (propiomazin har en T1/2 p 8 h). Biverkningar r bl.a. dagsedation p.g.a. den lnga T1/2, extrapyramidala symptom ibland, tardiv dyskinesi hos enstaka alkoholmissbrukare och/eller vid samtidig behandling med neuroleptika.

Instuderingsfrgor:
1. Vilka olika farmakologiska angreppspunkter finns vid behandling av ngest och vilka r fr- och nackdelarna med respektive behandlingsform? 2. Hur regleras mngden GABA i synapsen och vad hnder d liganden binder sin receptor? 3. Vilka r frdelarna med de nya hypnotiska preparaten jmfrt med bensodiazepinerna vid behandling av insomnia? Nackdelar?

12