Anda di halaman 1dari 34

HIPERTENSI DALAM KEHAMILAN PENDAHULUAN Hipertensi adalah masalah kesehatan yang paling sering ditemui dalam kehamilan.

Hipertensi merupakan komplikasi kehamilan kira-kira 7-10% dari seluruh kehamilan. (1) HDK adalah salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas ibu disamping perdarahan dan infeksi. Pada HDK juga didapati angka mortalitas dan morbiditas bayi yang cukup tinggi. Di Indonesia preeklamsia dan eklamsia merupakan penyebab dari 30-40% kematian perinatal, sementara di beberapa rumah sakit di Indonesia telah menggeser perdarahan sebagai penyebab utama kematian maternal. Untuk itu diperlukan perhatian serta penanganan yang serius tehadap ibu hamil dengan penyakit ini. (2) KLASIFIKASI Pada saat ini, untuk lebih menyederhanakan dan memudahkan The Working Group Report dan High Blood Pressure in Pregnancy (2000) menyarankan klasifikasi hipertensi dalam kehamilan sebagai berikut : 1. Hipertensi gestasional 2. Hipertensi kronis 3. Superimposed preeklamsi 4. Preeklamsi ringan, preeklampsi berat dan eklamsi Sebagai batasan yang disebut hipertensi dalam kehamilan adalah kenaikan tekanan darah diastolik > 90 mmHg dan tekanan darah sistolik > 140 mmHg pada dua kali pemeriksaan yang berjarak : 4 jam atau lebih dan proteinuria, jika dijumpai protein dalam urine melebihi 0,3 gr/24 jam atau dengan pemeriksaan kualitatif minimal positif (+) satu.(2,3)

DEFINISI(4,5,6,7) 1. Hipertensi Gestasional - TD mencapai > 140/90 mmHg, tetapi proteinuri (-) untuk pertama kali dalam masa kehamilan - Transient hipertension jika tidak berkembang menjadi preeklamsi dan TD kembali ke normal dalam 12 minggu post partum - Dengan klasifikasi demikian maka diagnosis bahwa seorang wanita tidak/bukan preeklamsi dibuat hanya pada postpartum - Sehingga diagnosisnya hipertensi gestasional - Yang paling penting ialah bahwa wanita dengan hipertensi gestasional dapat mengalami tanda-tanda yang berhubungan dengan preeklamsi, misalnya : Nyeri kepala Nyeri ulu hati Atau trombositopeni

2. Preeklamsi Preeklamsi merupakan sindroma spesifik dalam kehamilan akibat berkurangnya perfusi organ sekunder terhadap vasospasme dan aktivasi endothelial. Proteinuria merupakan tanda penting pada preeklamsi. Bila tidak ada maka dipertanyakan. Proteinuria > 300 mg/24 jam atau persistent 30 mg/dl (+1 dipstick) pada urin random. Proteinuria +2 atau lebih atau protein dalam urin 24 jam 2 gr atau lebih adalah preeklamsi berat, dimana filtrasi glomerulus terganggu dan kreatinin meningkat. Nyeri epigastrium/kuadran kanan atas : akibat nekrosis hepatoseluler, iskemia dan edema karena regangan kapsul Glissons. Sering disertai meningkatnya enzim liver dan merupakan tanda untuk terminasi kehamilan. Nyeri akibat infark/perdarahan sama seperti karena ruptur hematoma

subkapsuler. Ruptur hepar jarang dan sering berhubungan dengan hipertensi pada orang yang lebih tua dan multipara Trombositopeni, merupakan tanda memburuknya preeklamsi akibat aktivitas platelet dan agregasi dan hemolisis mikroangiopati akibat vasospame hebat. Gross hemolisis hemoglobinemia, hemoglobinuria,

hiperbilirubinemia merupakan tanda beratnya penyakit. 3. Eklamsi Ialah kejang pada wanita yang preeklamsi dan bukan akibat etiologi lain. Kejang bersifat grand mal dan terjadi selama dan setelah persalinan. Kejang terjadi > 48 jam post partum terutama pada nullipara sampai 10 hari post partum. 4. Superimposed preeklamsi 1) Hipertensi (> T 140/90 mmHg) sebelum kehamilan 2) Hipertensi > 140/90 mmHg sebelum 20 minggu (kecuali pada penyakit gestational trofoblas) 3) Riwayat tambahan : - Multiparitas - Hipertensi kehamilan sebelumnya - Riwayat keluarga hipertensi essensial. 5. Hipertensi Kronis Hipertropi ventrikel Dekompensasio kordis Cerebrovaskular accidents Kerusakan ginjal intrinsik

Pada wanita muda hipertensi terjadi akibat penyakit parenkim ginjal. Hipertensi kronis yang diperberat preeklamsi terjadi pada 25% risiko solusio plasenta.

Janin pada wanita hipertensi kronis berisiko IUGR dan kematian. Sering terjadi superimposed preeklamsi pada wanita lebih cepat daripada preeklamsi murni. Hipertensi kronis dalam kehamilan tensi meninggi baik sistole atau diastole setelah 26-28 minggu. Preeklamsi ditandai proteinuria. INSIDENSI DAN FAKTOR RISIKO Hipertensi gestasional sering terjadi pada wanita nullipara, sedangkan wanita tua yang meningkat insidensi hipertensi kronis dengan makin tuanya kehamilan berisiko terhadap superimposed preeklamsi. Insidensi preeklamsi ialah sekitar 5%, dipengaruhi oleh faktor-faktor : (4) Paritas Ras dan etnik Predisposisi genetik Faktor lingkungan

Faktor Lain : Sosioekonomis sosioekonomis yang tinggi menurunkan insidensi Suplemen kalsium Ca harian Kehamilan kembar Riwayat hipertensi kronis Wanita dengan usia > 35 tahun Obesitas Etnik Afrika-Amerika

Obesitas : Wanita dengan BMI < 19,8 kg/m2 : 4,3 % Wanita dengan BMI > 35 kg/m2 : 13,3%

Kembar Hipertensi gestasional

Single

: 6%

Gemelli : 13% Preeklamsi Single : 5% Gemelli : 13% Bayi / janin dari wanita kembar dengan HDK meningkatkan risiko outcome daripada yang tunggal Merokok Meningkatkan risiko terhadap outcome janin Menurunkan risiko terhadap HDK

Plasenta previa Menurunkan risiko terhadap HDK

Eklamsi Dapat dicegah dan di AS telah berkurang dengan PNC yang adekuat Komplikasi mayor : Solusio plasenta Defisit neurologis Pneumonia aspirasi Udema paru Cardiopulmanory arrest ARF Kematian Ibu : 1% : 10% : 7% : 7% : 5% : 4% : 4%

PATOLOGI (4,6)

Perubahan patologis dari fungsi organ dan sistem sebagai akibat vasospasme dan iskemia terhadap preeklamsi berat dan eklamsi. Pengaruhnya terhadap ibu : Kardiovaskuler Hematologis Endokrin dan metabolisme Perubahan aliran darah regional

Pengaruh terhadap janin : insufisiensi uteroplasenta 1. Perubahan Kardiovaskuler Perubahan Hemodinamik Dengan menggunakan monitoring Doppler Preeklamsi pada wanita yang tadinya normotensif : CO meningkat sebelum diagnosis klinis tapi resistensi perifer total tidak berubah dan dengan preeklamsi menjadi CO menurun dan resistensi perifer menurun. Wanita yang hipertensi gestasional : CO meningkat sebelum dan selama perkembangan hipertensi Ada 3 faktor yang mempengaruhi : 1) Wanita dengan preeklamsi memiliki berbagai perubahan CV yang tergantung pada berat dan lamanya 2) Penyakit yang mendasari dapat merubah manifestasi klinik 3) Intervensi terapi dapat merubah Sehingga berdasarkan hal ini dibagi : 1) Tidak perlu terapi 2) MgSO4 dan hidralazin tanpa volume intravena 3) MgSO4 dan hidralazin dengan loading volume intravena Wanita yang dibatasi pemberian cairan iv (hidrasi) wedge pressure < 10 mmHg atau > 5 mmHg fungsi ventrikel yang besar bukan karena stroke volume tapi karena wedge pressure yang rendah (kontraktilitas miokardium), sedangkan wanita yang diberi banyak volume cairan PCWP (pulmonary Capillary Wedge Pressure) > besar dan fungsi

ventrikel tetap karena CO meningkat. Oleh karenanya pemberian cairan yang banyak pada PEB menyebabkan tekanan pengisian sebelah kiri meningkat CO meningkat lebih dari normal.

Volume Darah Normal wanita hamil pada minggu terakhir, volume darah = 5 liter, tidak hamil = 3,5 liter. Pada preeklamsi 1,5 liter darah ini tidak ada karena vasokontriksi yang memberat oleh peningkatan permeabilitas pembuluh darah (hemokonsentrasi). Preeklamsi perbedaan ini tidak jelas Hipertensi gestasional volume darah normal Hematokrit yang menurun sebagai akibat perdarahan persalinan pada wanita hamil, atau sebagai akibat destruksi eritrosit. Bila tidak ada perdarahan, intravaskular pada eklamsi tidak berkurang. 2. Perubahan Hematologis Trombositopeni Faktor pembekuan darah menurun Eritrosit cepat hemolisis Trombositopeni Destruksi eritrosit Produk degenerasi fibrin meningkat Thrombin time meningkat Perubahan koagulasi ini sebagai akibat preeklmasi dan eklamsi

Koagulasi

Trombositopeni Diinduksi oleh preeklamsi, eklamsi.

Setelah partus meningkat sampai normal dalam 3-5 hari. Frekuensi dan intensitas tergantung pada jarak antara preeklamsi dan persalinan Ditandai : trombosit < 100.000/mm3 berat Trombositopeni ini sebagai akibat aktivasi platelet dan konsumsi pada saat yang bersamaan sehingga produksi platelet meningkat. Tromboporetin, suatu cytokine yang meningkatkan proliferasi platelet dari megakariosit, meningkat pada wanita preeklamsi dengan trombositopeni. Bila etiologi tidak diketahui pasti, proses imunologis atau tumpukan platelet di endotel yang rusak. Antiglobulin dan Ig yang terikat platelet meningkat pada preeklamsi. Trombositopeni menunjukkan beratnya proses patologis, makin rendah trombosit makin besar morbiditas dan mortalitas. Peningkatan enzim hati menunjukkan beratnya penyakit, sehingga menurut Weistein (1982) kombinasi hal diatas sebagai HELLP syndrome (Hemolysis, ELevated liver enzymes, LP low Platelet) Neonatus dari wanita preeklamsi juga trombositopeni Fragmentasi Hemolysis Destruksi eritrosit hemolisis, schizocytosis, sferobitosis, retikulosis hemoglobinuria dan hemoglobinemia. Terjadi karena hemolisis mikroangiopathi dan vasospasme yang menyebabkan kerusakan endothel dengan adherence dan deposition fibrin. Faktor pembekuan lain Defisiensi berat faktor koagulasi pada PEB-eklamsi tidak umum terjadi kecuali bila ada konsumsi koagulasi seperti solusio plasenta atau perdarahan hebat akibat infark hati. Anti trombin III : penurunan pada wanita preeklamsi dibandingkan wanita hamil normal dan begitu pula dengan hipertensi kronis. Fibronectin : glikoprotein membrana basalis endotel meningkat pada wanita preeklamsi.

3. Perubahan Endokrin dan Metabolik Hipertensi dalam kehamilan menyebabkan penurunan renin, angiotensi II, aldosteron. Dengan retensi Na, hipertensi dan sekresi renin menurun.

Perubahan Endokrin Angiotensinogen


Renin

Angiotensin I

Converting Enzym

Angiotensin II

Angiotensin II menurun menurunkan aldosteron Pada wanita normal renin, angiotensi II, aldosteron meningkat Desoksikortikosteroid (DOC) meningkat pada trimester III yang berasal dari konversi progesteron plasma sehingga tidak berkurang dengan retensi Na dan hipertensi Vasopressin normal walaupun menurun dalam plasma Atrial natriuretic peptide meningkat selama kehamilan normal, dihasilkan dari regangan dinding atrial akibat ekspansi valume darah. Merupakan vasoaktif dan meningkatkan ekskresi Na dan air dengan menghambat aldosteron, renin angiotensin II, vasopressin. Pada preeklamsi : atrial natriuretic peptida meningkat volume darah meningkat CO meningkat, menurunkan resistensi vaskuler. Perubahan cairan elektrolit Volume cairan ekstraseluler edema Wanita dengan kerusakan endotel proteinuria menurun tekanan oncotic plasma cairan intravaskuler ke interstitiel. Elektrolit tidak berubah kecuali bila mendapat terapi diuretik, pembatasan Na, pemberian cairan + oksitosin yang menghasilkan antidiuretik. Edema bukan tanda memberatnya prognosis

10

dan tidak adanya edema bukan berarti outcome lebih baik. Setelah eklamsi bikarbonat menurun karena asidosis metabolik yang dikompensasi dengan respiratory loss dari CO2.

4. Ginjal Preeklamsi : perfusi ginjal dan filtrasi glomerulus menurun Asam urat plasma meningkat pada wanita yang berat preeklamsinya. Pada preeklamsi ringan dan sedang filtrasi glomerulus menurun oleh karena volume plasma menurun kreatinin menjadi 2 kali dari kehamilan normal : 0,5 mg/dL. Pada PEB kreatinin menjadi bebrapa kali lebih besar meningkat yaitu + 2-3 mg/dl oleh karena perubahan intrinsik ginjal yang disebabkan vasospasme berat. Oliguria oleh karena vasospame intrarenal sehingga terapi cairan intravena yang intensif tidak dianjurkan. Dopamin menyebabkan output urine meningkat. Preeklamsi Ca ekskresi menurun karena peningkatan reabsorbsi. Setelah partus, bila tidak ada penyakit yang mendasari dari renovaskular kronik fungsi ginjal kembali sempurna, tapi bila terjadi rekrosis cortikal renal menjadi irreversibel. 5. Hati PEB terjadi ekskresi yang melambat dari bromosulfophthalein dan peningkatan aminotransferase aspartat serum. Hiperbilirubinemia berat Alkaline fosfatase meningkat

Peningkatan enzim hati ini akibat periportal hemorrhagic necrosis pada pinggir lobus hati dapat terjadi hepatic rupture yang terdapat di bawah kapsul hepar membentuk subkapsular hematoma.

11

HELLP SYNDROME Pada preeklamsi eklamsi melibatkan hati dan organ lain : ginjal, otak sehingga terjadi hemolisis dan trombositopeni. Hemolisis, Elevated Liver enzym, Low Platelet.

Komplikasi : Solusio plasenta Oedem paru ARF 7% 6% 2%

Subcapsular liver hematoma 1%

Outcome pada kehamilan berikutnya pada wanita HELLP syndrome : preeklamsi rekuren, prematur, IUGR, solusio plasenta, seksio sesarea. 6. Otak Manifestasi SSP kejang PA Perdarahan gross karena ruptur arteri oleh karena hipertensi berat pada wanita dengan hipertensi gestasional / dengan penyakit hipertensi kronis sebelumnya. Atau lesi yang lebih luas dan jarang fatal : edema, hiperemia, fokal anemia, trombosis dan perdarahan. Perdarahan serebral merupakan penyebab kematian pada eklamsi. Neuroimaging Dengan CT scan : yang umum gambaran hipodense pada kortex serebri oleh karena perdarahan petekhie dan infark. Luasnya dan lokasi iskemia atau lesi subkortikal ptekhie mempengaruhi terjadinya eklamsi dan komplikasi neurologis seperti kebutaan dan koma. 6.1 Kebutaan

12

Pada preeklamsi-eklamsi : kebutaan bersama atau tersendiri dengan konvuly. Berbagai derajat amourosis pada hipodensitas lobus occipitalis berlangsung selama 4 jam sampai 8 hari. Vasospasme arteri retinalis gangguan penglihatan MgSO4 6 g bolus Vasodilatasi arteri retinalis Ablasi retina perubahan pandangan biasanya sebelah dan jarang menimbulkan kehilangan penglihatan total seperti pada cortical blindness. Tidak perlu terapi, prognosis baik dan pulih dalam 1 minggu. 6.2 Edema Serebri Komplikasi koma, herniasi serebri Manifestasi : lethagi, confusion, blurred vision (pandangan kabur), koma Perubahan status mental tergantung pada derajat yang tampak pada CT scan /MRI. Edema ini terjadi karena iskemi (sitotaksik) juga hiperperfusi (vasogenic) edema. Cerebral Blood Flow Preeklamsi : tekanan perfusi serebri meningkat diimbangi dengan meningkat resistensi serebro vaskuler sehingga tidak ada perubahan dalam CBF. Pada eklamsi : dengan hilangnya autoregulasi CBF resistensi vaskuler menurun hiperperfusi serebral sama dengan yang tampak pada hipertensi ensefalopati yang tidak berhubungan dengan kehamilan. Pada wanita preeklamsi dengan nyeri kepala perfusi abnormal (menurun atau meningkat). Bila nyeri kepala hebat, peningkatan CBF /perfusi pada hemisfer sisi yang satu. Wanita preeklamsi vasospasme serebral yang ditandai dengan naik atau turun tekanan perfusi serebral yang berbeda dengan hemisfer sebelahnya yaitu untuk meningkatkan regangan dinding arterial serebral dan vasokonstriksi. Elektroensefalografi (EEG)

13

Abnormal setelah eklamsi (48 jam setelah kejang) yang menetap 1 minggu tapi kebanyakan normal dalam 3 bulan.

7. Uteroplasenta Perfusion Hamil normal arteriol miometrium : 500m sedangkan pada preeklamsi : 200 m. Metode tak langsung Pengukuran estradiol 17 sebagai konversi De-OH isoandrosteron sulfate oleh plasenta. Pada wanita hamil normal dengan makin tuanya kehamilan jumlahnya (estradiol 17) makin meningkat. Sedangkan pada preeklamsi : menurun Doppler Velosimetri Hanya sedikit yang normal sirkulasi uteroplasental. Perubahan Histologis Ditandai lesi pada arteri uteroplasenta oleh sel busa yang kaya lemak. Pada kehamilan normal A. spiralis diinvasi oleh trofoblas endovaskuler. Pada preeklamsi endovaskuler trofoblas menyerbu a. spiralis bukan di pembuluh darah miometrium tapi di pembuluh darah desidua. Perubahan preeklamsi pada mulanya : kerusakan endothel, merembesnya plasma ke dinding pembuluh darah, proliferasi sel miointima, nekrosis medial, akumulasi lemak pada sel miontima dan makrofag. Invasi trofoblas pada arteri spiralis berhubungan dengan beratnya hipertensi. PATOFISIOLOGI (4) Hipertensi dalam kehamilan biasanya terjadi pada wanita :

14

1. Yang terpapar villi chorian untuk pertama kali 2. Yang terpapar villi chorion yang besar seperti pada gemelli atau mola hidatidosa 3. Yang sebelumnya mempunyai penyakit vaskuler 4. Yang secara genetis merupakan predisposisi untuk hipertensi dalam kehamilan Pelbagai teori yang perah dikemukakan, antara lain : (8) 1. Faktor imunologis Hal ini didasarkan pada pengamatan bahwa HDK sering ditemukan pada nulipara, kehamilan kembar, multipara dengan inseminasi donor, penurunan konsentrasi komplemen C4, wanita dengan fenotipe HLA-DR4, adanya aktivasi komplemen, neutrofil dan makrofag . 2. Faktor genetik Ha1 ini didasarkan pada kenyataan bahwa preeklamsi sering ditemukan dalam keluarga tertentu. Beberapa bukti yang ditemukan antara lain preeklamsi di turunkan oleh gen resesif tunggal, penyebabnya multifaktor, di turunkan oleh gen angiotensinogen. 3. Faktor nutrisi Ada yang mengemukakan bahwa penyakit ini berhubungan dengan adanya defisiensi kalsium, protein, kelebihan garam natrium atau kekurangan asam lemak tidak jenuh. 4. Faktor hormon Hal ini dihubungkan dengan kadar hormon progesteron yang semakin meningkat pada kehamilan normal. Progesteron bersifat diuretikum ringan, sehingga sedikit saja natrium yang dikeluarkan melalui urin. Bila kadar progestron menurun, maka natrium akan banyak diekskresikan sehingga reseptor arteriol di juxtaglomeruler akan terangsang untuk menghasilkan renin, angiotensin I dan angiotensin II yang bersifat vasokonstriktor. Aldosteron juga akan dihasilkan sehingga akan terjadi retensi natrium dan cairan. Kadar renin plasma telah dibuktikan rendah pada penderita preeklamsi. Namun, kadar

15

progesteron tidak ditemukan menurun dengan jelas pada penderita preeklamsieklamsi. 5. Komponen vasoaktif Pada mulanya faktor ini dianggap sebagai penyebab dari penyakit ini karena akan bertanggung jawab langsung pada kejadian vasokonstriksi dan hipertensi. Meskipun demikian, ternyata kemudian, ada faktor lain yang mendahuluinya yang menyebabkan dikeluarkannya zat-zat vasoaktif ini. Endotelin merupakan vasokonstriktor yang kuat yang dihasilkan oleh endotel pembuluh darah. Plasma endothelin-1 dilaporkan meninggi kadarnya dalam darah ibu dengan preeklamsi. Sebaliknya nitrit oksida (NO) yang dulunya dikenal sebagai EDRF (endothelium derived relaxing factor) ditemukan menurun kadarnya atau menghilang dalam serum penderita preeklamsi . Nitrit oksida merupakan vasodilator yang kuat yang disintesis dari L-arginine oleh sel eadotel. Hambatan pada produksi NO akan menyebabkan peninggian tekanan arteri rata-rata, penurunan frekuensi denyut jantung, dan meningkatkan kepekaan pembuluh darah pada zat-zat vasokonstriktor. 6. Faktor endotel dan plasenta Akibat defisiensi imunologis pada plasenta yang menyebabkan gangguan invasi trofoblas pada arteri spiralis akan terjadi gangguan perfusi unit uteroplasenta. Hal ini akan menyebabkan dilepaskannya faktor-faktor yang bersifat cytotoxic yang akan menyebabkan kerusakan atau jejas pada endotel. Kerusakan pada endotel pembuluh darah akan mengaktifkan proses pembekuan darah dan meningkatkan kepekaan pada zat-zat vasokonstriktor, bersamaan dengan pelepasan komponen vasoaktif di atas. Faktor-faktor Predisposisi Banyak faktor yang telah ditemukan berhubungan dengan terjadinya HDK. Kebanyakan faktor tersebut termasuk dalam faktor predisposisi, sedangkan sebagian lagi seperti penambahan berat badan dan edema lebih cenderung merupakan akibat dari HDK. Study group WHO pada tahun 1987, telah mengumpulkan pelbagai faktor

16

predisposisi tersebut dalam suatu technical report series no. 758 , yaitu : 1) 2) 3) 4) 5) Umur : < 18 tahun atau > 35 tahun Paritas Suku bangsa Keluarga (famili) Genetik : Golongan darah Konsanguinitas Jenis kelamin janin Kalori dan protein Vitamin, mineral Berat badan Masa perang, kelaparan dan musim kering Iklim dan cuaca Ketinggian Perkotaan dan pedesaan Merokok Kegiatan fisik Sosio-ekonomi Kehamilan ganda (gemelli) Hidrops fetalis Diabetes melitus Molahidatidosa

6. Nutrisi

7.Lingkungan

8. Kebiasaan dan sosio-ekonomi 9.

Hiperplasentosis:

DUGAAN PATOGENESIS PREEKLAMSI(8) Dapat disimpulkan bahwa preeklamsi adalah suatu penyakit yang

17

merupakan manifestasi dari gangguan fungsi banyak organ akibat vasospasme yang disebabkan oleh kerusakan sel-sel endotel. Berdasarkan rangkaian peristiwa yang menjadi patofisiologi preeklamsi di atas, dapat dirangkaikan kemungkinan patogenesis preeklamsi (Gambar 1), sebagai berikut : Reaksi imunologis akibat penolakan ibu terhadap jaringan janin (yang mengandung antigen paternal) diduga merupakan awal terjadinya maladaptasi dan menghambat invasi sel-sel sitotrofoblas secara endo dan perivaskuler. Akibatnya, ada arteriol rahim yang masih memiliki tunika muskularisnya sehingga tahanan perifer di tempat tersebut tetap tinggi dan menyebabkan terjadinya hipoksia. Keadaan hipoksia baik secara langsung maupun tidak langsung dengan menghasilkan radikal bebas akan menyebabkan kerusakan endotel bersamaan dengan pelepasan matriks ekstraseluler (ECM) dan molekul perekat sel (CAM) ke dalam darah. Kerusakan endotel merupakan pemicu runtutan peristiwa selanjutnya, yaitu : terjadi peningkatan aktivitas trombosit dan agregasi trombosit, berkurangnya produksi vasodilator, seperti : prostasiklin, dan nitrit oksida meningkatnya produksi vasokonstriktor, seperti tromboksan, katekolamin dan endotelin meningkatnya respons pembuluh darah terhadap zat vasokonstriktor, vasokonstriksi yang menyeluruh akan merangsang pengeluaran renin dan pengaktifan RAAS (Renin-Aldosterone-Angiotensin System) yang menambah beratnya vasokonstriksi, hipertensi, retensi natrium, dan edem terpaparnya trombosit dengan jaringan kolagen pembuluh darah menyebabkan terjadinya trombosis yang dapat menutup aliran darah ke perifer sehingga dapat terjadi infark. Lebih lanjut dapat terjadi DIC dan penekanan sistem fibrinolitik. Vasokonstriksi dan kerusakan endotel yang menyeluruh akan meyebabkan kerusakan atau gangguan fungsi pelbagai organ vital termasuk ginjal, hati, paru-paru, otak, jantung, mata, dan sebagainya.

18

Keterangan : KKS : Kal ikrein - Kinine System. RAAS: Renin - Aldosterone - Angiotensin System. DIC : Disseminated Intravascular Coagulation. MOF : Multiple Organ Failure

Gambar 1. Patogenesis Preeklamsi

19

DETEKSI DINI PREEKLAMSI 1. Secara Klinis Adapun kelompok risiko tinggi untuk mendapat HDK adalah : 1. Primigravida 2. Hiperplasentosis : mola hidatidosa, kehamilan multipel, diabetes melitus, hidropsfetalis, dan bayi besar 3. Umur yang ekstrim 4. Riwayat keluarga pernah HDK 5. Penyakit-penyakit ginjal, hipertensi yang sudah ada sebelum hamil. Gejala klinis HDK yang perlu ditemukan atau dipantau keberadaannya adalah : 1) Kenaikan Berat Badan Gejala pertama yang mencurigakan adanya HDK ialah terjadi kenaikan berat badan yang melonjak tinggi dan dalam waktu singkat. Kenaikan berat badan 0,5 kg setiap minggu dianggap masih dalam batas wajar, tetapi bila kenaikan berat badan mencapai 1 kg per minggu atau 3 kg sebulan harus diwaspadai kemungkinan timbulnya HDK. Ciri khas kenaikan berat badan penderita HDK ialah kenaikan yang berlebihan dalam waktu singkat dan bukannya kenaikan berat badan yang merata sepanjang waktu kehamilan. Hal ini disebabkan oleh berat badan yang berlebihan tersebut yang merupakan akibat dari adanya penimbunan cairan/edem. 2) Kenaikan Tekanan Darah Gambaran klinik yang khas pada HDK yaitu ditemukannya kenaikan tekanan darah ataupun didapatkannya tekanan darah yang tinggi. Hipertensi ditegakkan apabila : a. Terdapat kenaikan tekanan sistolik > 30 mmHg atau tekanan sistolik mencapai 140 mmHg atau lebih b. Bila didapatkan kenaikan tekanan diastolik lebih dari 15 mmHg atau tekanan diastolik mencapai 90 mmHg atau lebih. 3) Proteinuri

20

Proteinuri merupakan kelainan yang ditemukan pada fase lanjut dan jarang sekali ditemukan pada fase dini HDK. Dalam keadaan normal, tidak dijumpai protein dalam urin dan masih dalam batas normal bila secara kuantitatif (Esbach) dijumpai 0,3 gram/24 jam. Apabila jumlahnya di temukan melebihi 0,3 gram/24 jam maka dianggap patologis dan secara kualitatif dapat dinyatakan dengan (+1) - (+4) 4) Nyeri Kepala Nyeri kepala jarang ditemukan pada HDK ringan dan lebih sering ditemukan pada HDK berat. Nyeri kepala ini dirasakan di daerah frontal atau daerah oksiput dan sukar diatasi dengan obat-obat analgesik. Bila ditemukan nyeri kepala hebat, harus berhati-hati karena ada kemungkinan akan terjadi eklamsi. 5) Nyeri Epigastrium Nyeri epigastrium merupakan gejala lanjut HDK dan juga merupakan gajala akan terjadi kejang. Rasa nyeri ini mungkin disebabkan oleh regangan kapsul hati sebagai akibat perdarahan atau edem hati, tetapi mungkin juga kelainannya terletak pada susunan saraf pusat. 6) Gangguan Penglihatan Gangguan penglihatan bervariasi dari derajat ringan sampai derajat berat yaitu dari penglihatan kabur sampai kebutaan. Penyebabnya adalah spasmus arteriol, iskernia, edem, dan pada keadaan berat dapat terjadi ablasio retina. Gangguan penglihatan ini bersifat reversibel. Jarang terjadi perdarahan atau eksudat pada retina, tetapi bila dijumpai berarti adanya hipertensi kronis 7) Gejala Lainnya Sejumlah gejala lain bisa mengikuti preeklamsi dan eklamsi seperti, oliguri atau anuri, edem paru sampai sianosis, dan gejala perdarahan sampai DIC. Pada umurnnya gejala-gejala ini merupakan tanda dari beratnya dan sudah lanjutnya 2. Secara Biokimia Dan Biofisik (4) Identifikasi dari perfusi uteroplasenta yang menurun, disfungsi sel endothel, aktivasi koagulasi :

21

1. Infus Angiotensin II Tes ini menggunakan Angiotensin II infus sampai diastole naik 20 mmHg. Pada wanita yang memerlukan < 8 ng/kgBB/mnt nilai prediktif positif untuk menjadi 20-40 %. Walaupun lebih baik dari tes yang lain tapi sulit dilakukan secara klinis 2. Roll-Over test Ialah respon hipertensi pada wanita yang terbaring terlentang dari yang tadinya posisi miring. Nullipara 28-32 yang tekanan diastolnya meningkat minimal 20 mmHg saat dilakukan manuver ini berkembang menjadi HDK. Sedangkan yang tensinya tetap normotensif. Wanita yang positif pada roll over test juga sensitif terhadap angiotensin II, ini menunjukkan manifestasi peningkatan respon vaskuler atau aktifitas berlebih dari simpatis. 3. Asam Urat Kadar asam urat darah menunjukkan ekskresi menurun ditemukan pada preeklamsi. Nilai > 5,9 mg/dL agak prediktif, nilai prediktif positif = 33%. Kurang berguna untuk memperkirakan preeklamsi dalam kehamilan lanjut tidak dapat membedakan HDK dari preeklamsi. 4. Metabolisme Calsium Hipokalsiuria 5. Ekskresi Kallikrein Urin Merupakan regulator darah, dan menurun ekskresinya pada preeklamsi 6. Fibronectin Pada wanita yang preeklamsi / impending. Pada trimester I meningkat pada wanita bakat preeklamsi, pada trimester II meningkat pada wanita yang HDK 7. Aktivasi Koagulasi Gambaran trombositopeni dan fungsi trombosit (agregasi). Aktivasi trombosit berlebihan vasokonstriksi ibu vasokontriksi kerusakan sel endothel, infark plasenta dan disfungsi ginjal.

Prostasiklin

22

Preeklamsi Sehingga dicoba untuk mencegah preeklamsi dengan pemberian aspirin dosis rendah. Hitung trombosit menurun pada PEB. Volume trombosit meningkat sehubungan dengan konsumsi trombosit dan produksi meningkat pada trombost. Volume trombosit yang meningkat merupakan tanda impending preeklamsi. 8. Faktor imunologi Cytokine (protein messenger) dari sel imun mengatur fungsi sel imun dan diproduksi oleh makrofag dan limfosit terdiri dari interleukin, interferon, growth factor, tumor necrosis factor. Bebrapa cytokine meningkat pada preeklamsi. 9. Placental Peptida CRH, chorionic gonadotropin, Activin A, Inhibin A. Inhibin A dan Activin A : tanda preeklamsi. 10. Doppler Velocimetry A.Uterina Pada trimester II sebagai skrining awal preeklamsi. PENCEGAHAN PREEKLAMSI (8) Oleh karena sampai pada saat ini penyebab utama preeklamsi masih belum diketahui, maka upaya pencegahannyapun masih belum memuaskan. Pada dasarnya upaya pencegahan secara umum dapat dibagi ke dalam tiga tahap menurut perlangsungan penyakit tersebut, yaitu :

23

1. Pencegahan primer yaitu upaya untuk menghindari terjadinva penyakit dengan jalan menghindari atau menghilangkan faktor risiko atau faktor predisposisi. Pada preeklamsi, faktor risikonya antara lain primigravida, umur yang ekstrim, kehamilan kembar, anak besar, penyakit vaskuler kronis, penyakit ginjal, mola hidatidosa, hidrops fetalis, dan DM. Upaya pencegahan primer dengan cara menghindari kehamilan yang disertai faktor risiko, sering tidak mungkin dilakukan, misalnya karena harus menghindari kehamilan nulipara atau umur yang ekstrim. 2. Pencegahan sekunder. Pada tahap ini, belum terlihat gejala klinisnya namun telah terjadi proses pato-biologis awal akibat penyakit ini. Dengan demikian, intervensi pada tahap ini dapat mencegah berkembangnya dan memberatnya penyakit tersebut. Pada preeklamsi, walaupun belum terlihat gejala trias hipertensi, proteinuri dan edema, uji diagnostik untuk deteksi dini seperti, tes tidur miring (roll over test), tekanan arteri rata-rata (MAP), USG telah tampak hasil yang patologis. Pada umumnya upaya pencegahan yang dikenal pada saat ini adalah upaya pencegahan pada tahap ini 3. Pencegahan tertier yaitu upaya pencegahan penyakit yang telah disertai gejala klinik dengan tujuan untuk mencegah terjadinya komplikasi akibat semakin memberatnya penyakit tersebut. Pada preeklamsi (yang telah disertai gejala hipertensi, edema dan proteinuri), intervensi di sini bertujuan untuk mencegah terjadinya eklamsi (kejang) dan komplikasinya berupa kegagalan banyak organ vital (multiple organ failure ). DIET OBAT-OBATAN (8) 1. Diit Rendah garam Suplementasi calcium selama hamil menurunkan tekanan darah juga mencegah preeklamsi (tapi masih kontroversial) 2. Aspirin dosis rendah Aspirin 60 mg supresi sintesis thromboxane oleh trombosit dan meningkatkan produksi prostasiklin

24

Tapi dalam penelitian tidak efektif mencegah HDK / preeklamsi 3. Anti Oksidan Terapi antioksidan menurunkan aktivasi endothel dan bermanfaat dalam mencegah preeklamsi. Pemberian Vit E dan vit C.

MANAJEMEN (4) 1. Terminasi kehamilan pada kemungkinan trauma pada ibu dan anak 2. Kelahiran anak yang mungkin dapat survive hidup 3. Pemulihan sempurna kesehatan ibu Dengan induksi persalinan, yang penting informasi tentang umur janin. 1. Deteksi Prenatal Dini Bila T > 140/90 mmHg dirawat untuk observasi 2-3 hari untuk melihat apakah makin berat. Bila berat : observasi ketat Bila ringan : berubah jalan 2. Pengelolaan rumah sakit Hospitalisasi pada wanita yang untuk pertama kalinya hipertensi jika persisten atau perburukan hipertensi atau ada proteinuri. Evaluasi meliputi : 1. Pemeriksaan akan adanya tanda-tanda : nyeri kepala, gangguan penglihatan, gangguan epigastrium, penambahan berat badan yang cepat. 2. Penimbangan berat badan saat masuk dan tiap hari berikutnya. 3. Analisa terhadap proteinuria saat masuk dan tiap 2 hari (selanjutnya). 4. Tekanan darah pada saat duduk tiap 4 jam kecuali waktu antara malam hari sampai dengan pagi hari. 5. Pengukuran : Kreatinin, Hematokrit, Trombosit, Enzim Hepar

25

6. Evaluasi terhadap ukuran janin dan volume cairan amnion baik secara klinis atau dengan USG 3. Terminasi Kehamilan Persalinan merupakan obat untuk preeklamsi Nyeri kepala, gangguan penglihatan, nyeri epigastrum merupakan indikasi bahwa ada ancaman konvulsi (kejang), juga oliguria. Terapi antikonvulsan dan antihipertensi setelah persalinan (terapi untuk eklamsi) yang utama mengendalikan kejang untuk mencegah perdarahan intrakranial, kerusakan organ lain, dan untuk melahirkan janin sehat. 4. Terapi Antihipertensi Untuk melanjutkan kehamilan dan menghasilkan outcome yang baik Labetalol : meningkatkan IUGR menjadi 2 kali lebih sering daripada wanita yang dirawat di RS nya. ACE Inhibitor sebaiknya dihindari dari trimester ke-2 dan ke-3 kehamilan, boleh pada trimester I atau jangan dilanjutkan pada trimester setelahnya. 5. Menunda Persalinan Pada PEB Untuk outcome yang lebih baik dilakukan perawatan konservatif dengan observasi tiap hari, monitoring kehamilan, dengan/tanpa obat antihipertensi. Antihipertensi berguna bila preeklamsi cukup berat sehingga harus terminasi sebelum janin dapat survive. HELLP syndrome : manajemen agresif pemberian glukakortikoid untuk pematongan paru diikuti persalinan dalam 48 jam. Manajemen ekspektatif : labetalol dan nifedipin peroral untuk HELLP syndrome parsial & PEB, baik untuk outcome tapi tidak berguna untuk kesehatan ibu (risiko solusio plasenta dan eklamsi) 6. Glukokortikoid Untuk menurunkan insidensi distress pernafasan dan survive janin dan tidak memperburuk hipertensi, juga memperbaiki lab pada HELLP syndrome, karena berrsifat sementara maka terapi ini tidak dapat menunda perlunya persalinan. 7. Unit Kehamilan Risiko Tinggi

26

Diberi Fe dan asam folat, dirawat dan dilakukan tes laboratorium 8. Perawatan di Rumah Yaitu untuk hipertensi ringan-sedang yang menolak dirawat di RS dengan proteinuria (-), selama penyakit tidak memperburuk dan dan tidak dicurigai adanya gawat janin. Diberitahu tentang tanda bahaya, pengukuran tekanan darah dan monitoring protein urin dan kunjungan rumah.

9. Eklamsi Ialah preeklamasi yang komplikasi dengan kejang tonik klonik atau dapat juga terjadi koma dalam tanpa kejang. Diagnosis kejang yang menyebabkan kematian dengan tanpa kejang pada PEB. PROGNOSIS (4) Ibu : angka kematian menurun dari 5-10% menjadi < 3%. Terapi : 1. Kontrol kejang dengan MgSO4 loading dose iv, diikuti dengan infus kontinyu MgSO4 atau dengan loading dose MgSO4 im dan injeksi im periodik. 2. Pemberian antihipertensi secara iv intermiten atau p.o untuk menurunkan tekanan darah bila tekanan darah diastol cukup meningkat yaitu 100 mmHg/ 105 mmHg/110 mmHg 3. Jangan memberikan diuretik dan pembatasan pemberian cairan intravena kecuali bila hilangnya cairan sangat banyak. Jangan memberikan cairan hiperosmosis. 4. Persalinan Magnesium sulfat untuk mengontrol kejang Pada PEB juga eklamsi, MgSO4 diberikan perenteral sebagai antikonvulsi tanpa menimbulkan depresi SSP baik pada ibu maupun anak. Diberikan secara iv dengan infus kontinyu atau secara im intermiten. Karena persalinan dan partus

27

dapat menimbulkan kejang, maka pada preeklamsi-eklamsi diberikan MgSO4 selama parturien dan 24 jam post pastrum. MgSO4 tidak untuk terapi hipertensi. MgSO4 merupakan antikonvulsi yang bekerja pada korteks serebri. Biasanya pasien akan berhenti kejang setelah pemberian MgSO4 inisial dan dalam 1 jam akan pulih. Dosis pemeliharaan pada terapi eklamsi dilanjutkan 24 jam post partum sedangkan eklamsi yang terjadi postpartum, MgSO4 diberikan sampai 24 jam dari onset konvulsi. Penderita dengan preeklamsi berat dilakukan pengelolaan secara aktif bila didapatkan keadaan ibu dengan kehamilan > 37 minggu, adanya tanda-tanda gejala impending eklamsi, kegagalan terapi pada perawatan konservatif 6 jam sejak dimulainya pengobatan medisinal terjadi kenaikan tekanan darah atau setelah 24 jam sejak dimulainya perawatan medisinal tidak ada perbaikan. Pada janin ditemukan adanya tanda-tanda gawat janin atau PJT, dan secara laboratorik didapatkan adanya HELLP sindrom. (9) Seluruh wanita pada usia kehamilan 40 minggu dengan preeklamsi ringan harus diakhiri kehamilannya. Pada usia kehamilan 38 minggu dengan preeklamsi ringan dan serviks matang dapat dilakukan induksi persalinan. Pada usia kehamilan 32-34 minggu dengan preeklamsi berat harus dipertimbangkan untuk terminasi dengan sebelumnya diberikan kortikosteroid. Pada ibu dengan usia kehamilan 23-32 minggu dengan preeklamsi berat, persalinan dapat ditunda untuk mengurangi angka kesakitan dan kematian perinatal. Bila usia kehamilan kurang dari 23 minggu, disarankan untuk dilakukan terminasi. (10) Cara terminasi kehamilan belum inpartu : (10) 1. Induksi persalinan amniotomi + tetes oksitosin dengan syarat skor Bishop > 6 2. Seksio sesarea bila : Syarat tetes oksitosin tidak dipenuhi atau adanya kontra indikasi tetes oksitosin 8 jam sejak dimulainya tetes oksitosin belum masuk kedalam fase aktif

28

Pada primigravida lebih diarahkan untuk dilakukan terminasi dengan seksio sesarea. Bila sudah inpartu : (9) 1. Pada kala I fase laten dapat dilakukan amniotomi yang dilanjutkan dengan pemberian tetes oksitosin dengan syarat skor Bishop > 6. Pada fase aktif dilakukan amniotomi. Bila his tidak adekuat diberikan tetes oksitosin dan bila 6 jam setelah amniotomi belum terjadi pembukaan lengkap dilakukan seksio sesarea. Amniotomi dan tetes oksitosin dilakukan sekurang-kurangnya 15 menit setelah pemberian pengobatan medisinal. 2. Pada persalinan pervaginam maka kala II diselesaikan dengan partus buatan. Dalam persalinan, usaha ibu untuk meneran terbatas karena kemungkinan terjadinya peningkatan tekanan darah. Apabila syarat-syarat sudah terpenuhi, hendaknya persalinan diakhiri dengan partus buatan. Meskipun demikian bila keadaan ibu dan bayi baik, usaha meneran ibu dapat dilanjutkan dan bayi dapat lahir spontan. (4) HELLP SYNDROME Hemolisis : Burr cell, schistosit, polikromasia pada apus darah tepi Bilirubin indirek > 1,2 mg/dl Peningkatan LDH > 600 IU/l Elevated Liver Enzim SGOT, SGPT, LDH Nyeri perut kuadran kanan atas: berhubungan dengan kerusakan sel hati peningkatan enzim hati. Lesi hepar : nekrosis parenkhimal dimana terhadap deposit fibrin pada sinusoid.

29

Bila nekrosis berat perdarahan ke daerah subcapsular hematoma peregangan kapsul Glissons ruptur Low platelet Trombosit < 100.000/mm3 Sign dan Simptom Terapi Sama dengan PEB-Eklamasi Mula-mula perbaiki kelainan koagulasi ibu Transfusi trombosit bila T < 20.000/mm3 Darah dan produk darah harus diberikan jika hipovolemia dan gangguan koagulapati Hemolisis yang berkelanjutan PRC Untuk persalinan nilai dan pertimbangan untuk ibu dan anak dalam memilih pervaginam/ perabdominal Prematur tunda persalinan dan beri kortikosteroid observasi ketat saat persalinan, periksa lab dan klinis. EKLAMSI A. Pengobatan Medisinal(2) 1. MgSO4 : Cara pemberian sama dengan pasien preeklampsia berat. Bila kejang berulang Nyeri epigastrik/kuadran kanan atas Nausea & vamitus Nyeri kepala Nyeri pada palpasi di kuadran kanan atas TD diastole > 110 mm Hg Proteinuira > +2 pada dipstick Edema

30

diberikan MgSO4 20 % 2 gr IV, diberikan sekurangkurangnya 20 menit setelah pemberian terakhir.Bila setelah diberikan dosis tambahan masih tetap kejaug dapat diberikan amobarbital 3-5 mg/ kg BB IV perlahan-lahan. 2. Infus Ringer Asetat atau Ringer Laktat. Jumlah cairan dalam 24 jam sekitar 2000 ml, berpedoman kepada diuresis, insensible water loss dan CVP . 3. Perawatan pada serangan kejang : Dirawat di kamar isolasi yang cukup tenang. Masukkan sudip lidah ( tong spatel ) kedalam mulut penderita. Kepala direndahkan, lendir diisap dari daerah orofarynx. Fiksasi badan pada tempat tidur harus cukup kendor guna menghindari fraktur. Pemberian oksigen. Dipasang kateter menetap (foley kateter ). 4. Perawatan pada penderita koma : Monitoring kesadaran dan dalamnya koma memakai Glasgow - Pittsburg Coma Scale. Perlu diperhatikan pencegahan dekubitus dan makanan penderita. Pada koma yang lama ( > 24 jam ), makanan melalui hidung ( NGT = Naso Gastric Tube : Neus Sonde Voeding ). 5. Diuretikum dan anti hipertensi sama seperti Preeklamsi Berat. 6. Kardiotonikum ( cedilanid ) jika ada indikasi. 7. Tidak ada respon terhadap penanganan konservatif pertimbangkan seksio sesarea. B. Pengobatan Obstetrik : 1. Semua kehamilan dengan eklamsi harus diakhiri tanpa memandang umur kehamilan dan keadaan janin. 2. Terminasi kehamilan Sikap dasar : bila sudah stabilisasi ( pemulihan ) hemodinamika dan metabolisme ibu , yaitu 4-8 jam setelah salah satu atau lebih keadaan dibawati ini : Setelah pemberian obat anti kejang terakhir Setelah kejang terakhir

31

Setelah pemberian obat-obat anti hipertensi terakhir. Penderita mulai sadar ( responsif dan orientasi ).

3. Bila anak hidup seksio sesarea dapat dipertimbangkan. Penatalaksanaan Eklamsi Tujuan perawatan adalah : Mengontrol kejang dengan menghilangkan spasme vaskular generalisata dan menurunkan sensitivitas otak terhadap rangsangan. Menurunkan tekanan darah. Melahirkan janin.

Perawatan Pasca Persalinan Bila persalinan terjadi pervaginam, monitoring tanda-tanda vital dilakukan sebagaimana lazimnya. Pemeriksaan laboratorium dikerjakan setelah 1 x 24 jam persalinan. Biasanya perbaikan segera terjadi setelah 24-48 jam pasca persalinan.

32

DAFTAR PUSTAKA 1. James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B. High Risk Pregnancy, Management Options 2nd ed. London : WB Sounders Company, 2001 : 63951. 2. Roeshadi RH. Hipertensi dalam kehamilan : Bandung, 2000 3. Lindheimer MD, Roberts JM, Cunningham FG. Hypertensive Disorders in Pregnancy 2nd ed. Connecticut : Appleton & Lange, 1999 : 543-75. 4. Cunningham FG, Leveno KJ, Gant NF, Gilstrap L.C, Houth J.C, Wenstrom K.D. William Obstetrics 21th ed.London: McGraw-Hill,2001: 567-618. 5. Report of the Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy (2001). National Heart, Lung and Blood Institute. Retrieved October 24, 2004 from : http://www.nhlbi.nih.gov/resources/hyperten-preg/#background 6. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Maryland : Am J. Obstet Gynecol, 2000 : 183: 1-31. 7. Winn HN, Hobbins JC. Clinical Maternal-Fetal Medicine. USA, 2000 : 19-30. 8. Mose JC. Pengaruh pemberian ekstrak bawang putih (Allium sativum) pada aktivitas trombosit dan tekanan darah ibu hamil yang berisiko mendapat

33

preeklamsi.Disertasi Program Pasca Sarjana Bandung, 1999

Universitas Padjadjaran

9 . Wijayanegara H, Suardi A, Wirakusumah FW. Pedoman Diagnosis dan Terapi Obstetri dan Ginekoogi RSUP Dr. Hasan Sadikin. Bagian pertama (Obstetri), Bandung. Bagian /SMF Obstetri dan Ginekologi FK UNPAD RSUP Dr. Hasan Sadikin, 1998. 10. DeCherny AH, Pernol ML. Current Obstetric and Gynecologic Diagnostic and Treatment. Connecticut : Pleton dan Lange, 1990 : 338-46. 11. Derek Llewellyn-Jones. Dasar-Dasar Obstetri dan Ginekologi Ed.6 Sydney : Hipokrates, 1995 : 113-17.

Referat Patologi Rabu, 3 November 2004

HIPERTENSI DALAM KEHAMILAN

Oleh : Eisenhower

34

BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN RUMAH SAKIT DR. HASAN SADIKIN BANDUNG