Parte 14 - Crystal-inducida y inflamasoma mediatizado Inflamacin

94 - Etiologa y patogenia de la hiperuricemia y la gota

Puntos clave El cido rico es el producto final biolgicamente activo de metabolismo de las purinas humano. Las concentraciones en suero de cido rico son determinadas por el equilibrio entre la produccin y la eliminacin de cido rico; hiperuricemia resultados de la sobreproduccin de urato, baja secrecin urato, o una combinacin de ambos. Especficos de transportadores de aniones orgnicos (OAT) han sido recientemente identificado como jugando un papel central en la excrecin de cido rico por el rin. La hiperuricemia se define como niveles de urato en suero mayor de 6,8 mg / dL, el lmite de su solubilidad en el suero. Patognesis gota requiere la acumulacin de urato monosdico en niveles suficientes para conducir la precipitacin de cristales, dando lugar a la iniciacin de una respuesta inflamatoria. Cristales de urato monosdico activar el NLRP3 (NALP3) inflamasoma, un complejo multimolecular citoslica que procesa y genera interleuquina-1 (IL-1), IL-18, e IL 33-. El inicio de la inflamacin gotosa locales por clulas blancas de la sangre induce una afluencia de neutrfilos en la articulacin, y cuando estos neutrfilos encontrar cristales de urato, que se activan y propagar la inflamacin adicional. Bajo nivel de inflamacin est presente en la gota crnica y gota tofcea; macrfagos continan produciendo citocinas y proteasas, lo que facilita destruccin del cartlago y el hueso.

La gota enfermedad antigua tiene una patogenia compleja, y su relevancia actual es subrayada por un aumento de la prevalencia hasta en cuatro veces en el ltimo medio siglo. En [1] efecto, la gota es ahora la artritis inflamatoria ms comn en los Estados Unidos. La gota es una enfermedad de inflamacin tanto en el metabolismo y / inmunidad. Patognesis gota requiere la interseccin de dos procesos distintos: (1) la formacin intrnseca de cido rico, en forma de urato, a niveles suficientes para conducir la precipitacin de urato en formas cristalizadas y (2) una respuesta inflamatoria a los cristales as formados . Cmo estos procesos se producen y en qu circunstancias se cruzan de adaptacin a las respuestas patolgicas son los temas de este captulo.

Consideraciones evolutivas Punto clave Los altos niveles basales de cido rico en suero en seres humanos pueden ser el resultado de presiones evolutivas en una poca en la hiperuricemia los beneficios proporcionados por la supervivencia.
La produccin metablica de cido rico es ubicuo entre los mamferos y muchas otras formas de vida animal, y es importante reconocer que la generacin de urato no es un patolgico priori. En efecto, la produccin de cido rico puede servir a uno, o posiblemente una multitud de funciones beneficiosas, un rea de inters para los inmunlogos moleculares y antroplogos moleculares por igual.

El cido rico como una seal de peligro

El cido rico es un producto de degradacin del metabolismo de las purinas. Como tal, representa una molcula de desechos metablicos que podran, en teora, ser nada ms que una molestia que requieren excrecin. Sin embargo, estudios realizados por Shi y sus [2] colegas y otros sugieren que la evolucin ha cooptado el proceso de generacin de residuos a desempear un papel importante y crtico tal vez en la inmunidad del organismo. Durante mucho tiempo se apreciar que los lisados de clulas de mamferos daadas pueden servir eficazmente como adyuvantes, es decir, puede promover la respuesta inmune a antgenos [2] inyectados. Recientemente Shi y sus colegas utilizado clsicas tcnicas bioqumicas para demostrar que el adyuvante endgeno importante encontrado en las clulas daadas fue el cido rico. Estos investigadores demostraron adems que el cido rico tena la capacidad de promover la activacin de clulas T en respuesta al antgeno y que agresivo urato tratamiento reductor podra derogar murinos respuestas inmunes. As, el cido rico puede servir como una seal de peligro para promover respuestas inmunes. Como primera propuesta por Matzinger, una seal de peligro es una molcula producida intrnsecamente, tpicamente emitida por una clula alterada o daada con el fin de alertar al sistema inmunolgico a la [3] necesidad de una respuesta inmunolgica. Desde esta perspectiva, la produccin de rico cido en una clula infectada viralmente, por ejemplo, puede servir como un upstream "segunda seal" para promover la presentacin de antgenos por algunas clulas profesionales presentadoras de antgeno tales como clulas dendrticas, macrfagos o clulas B.. De hecho, aunque las clulas daadas o moribundas tienden a tener una capacidad limitada para fabricar las protenas, su produccin de cido rico caractersticamente aumenta durante la descomposicin celular. La seal de cido rico peligro tambin podra desempear un papel importante en la inmunidad tumoral, y al menos un modelo de ratn sugiere que la modulacin [4] de los niveles de cido rico puede afectar directamente el rechazo del tumor inmune. A pesar de estas observaciones requieren ms estudio, son consistentes con una paradigma en el que la produccin de cido rico en el nivel celular local puede desempear un papel importante en la inmunidad y la homeostasis.

cido rico y de la Evolucin Humana

La mayora de los mamferos tienen niveles sricos de cido rico en un rango aproximadamente entre 0,5 y 2 mg / dL. En contraste, los humanos y otros primates, incluyendo algunos monos del Nuevo Mundo, tpicamente demuestran los niveles de urato en suero entre 4 y 6 mg / dL. La base gentica y bioqumica de estos aumentos se aprecia bien. Durante el Mioceno (10 a 25 millones de aos), las mutaciones en diversos primates y algunas especies de monos dio como resultado la inactivacin del gen de la uricasa, que codifica para la enzima que degrada el cido rico a cido alantoideo. Los estudios genticos indican que el gen uricasa experimentado mutaciones sin sentido durante ese perodo, no una [5,6] sino varias veces a travs de mltiples linajes de homnidos ( Figura 94-1 ). La aparicin de mltiples independientes de prdida de funcin de las mutaciones ha llevado a algunos bilogos la hiptesis de que el aumento en la generacin de cido rico pueden haber conferido un beneficio en la supervivencia de estas especies en particular. Varios convincente, y no necesariamente excluyentes, las hiptesis que se han propuesto.
Figura 94-1 Las mutaciones que afectan al gen uricase. Durante la poca del Mioceno, las especies de
homnidos experimentaron diferentes mutaciones no una, sino mltiple, resultando en la prdida de actividad de uricasa. La supervivencia de mltiples especies que albergan mutaciones diferentes sugiere que la prdida de uricasa puede haber transmitido una ventaja de supervivencia, an cuando se estableci la condicin previa necesaria para la hiperuricemia y la gota.

Ames y sus colegas seal el hecho de que estas mismas especies de primates tambin haba sido objeto de una delecin del gen nico que permita organismos para producir cido ascrbico, un evento que al parecer ocurri en el Eoceno, unos 10 o 20 millones de aos antes de la deleciones uricasa. En los mamferos que hacer producir cido ascrbico, esta molcula acta como antioxidante preeminente en el cuerpo. As, la prdida de la produccin de ascorbato puede haber sido una responsabilidad evolutiva, por lo que aumenta en compensacin urato proporcionado, en particular como un protector contra el envejecimiento y [7] el cncer. Otros autores han sugerido que los efectos de urato puede haber sido particularmente importante en el centro sistema nervioso y la hiperuricemia que proporcionaba

[7]

una ventaja evolutiva mediante la promocin de la funcin intelectual homnidos, ya sea a travs de sus efectos antioxidantes o mediante la activacin de los receptores de adenosina [8] neurostimulatory (de una manera similar a la de la cafena). Aunque la teora de los antioxidantes parece crticos convincentes, han sealado que (1) la produccin de cido rico en s genera molculas oxidantes, reduciendo cualquier posible beneficio urato; (2) urato [9] intracelular puede tener efectos pro-oxidantes , y (3) la capacidad humana / primates para la antioxidacin puede ser grande, incluso en ausencia de antioxidantes solubles;. por ejemplo, [10] membranas de las clulas rojas humanas tienen amplia capacidad antioxidante Otros investigadores han examinado las presiones evolutivas especficas ejercidas sobre las especies de primates en la poca del Mioceno, en un intento de entender las ventajas [12] potenciales de las elevaciones de cido rico. Johnson y sus colegas seal que la era del Mioceno fue una poca importante en la evolucin de los homnidos y que la dieta de los homnidos durante ese tiempo parece haber sido principalmente vegetariana y extremadamente baja en sal. Ellos sugieren que los homnidos durante ese perodo pueden haber experimentado una "crisis de hipotensin," particularmente en vista de la transicin a caminar erguidos. Asimismo, postulan que una elevacin de los niveles sricos de cido rico proporcion un mecanismo para la restauracin de normotensin, principalmente a travs de [11,12] urato inducida por lesin renovascular. Para modelar esta hiptesis, los investigadores expusieron a ratas a una dieta baja en sal, lo que resulta en hipotensin . Cuando se tratan con el inhibidor de cidos de uricasa oxnico (para imitar la prdida uricasa primate), los niveles de las ratas aument de urato y normalizado sus presiones sanguneas. Los efectos de la inhibicin de uricasa en la presin arterial podra ser revertido mediante el uso de la alopurinol agente reductor de urato. Estas observaciones implican que lo que alguna vez pudo haber sido una adaptacin homeosttica ahora podra contribuir a la hipertensin esencial en sal rica en la [13] era actual. En apoyo de esta ltima hiptesis Feig y sus colegas identificado los adolescentes con hipertensin esencial prematuro e hiperuricemia y los trataban con el alopurinol para bajar el cido rico agente. El resultado fue la normalizacin de la presin sangunea que revirtieron al suspender alopurinol. Aunque la prdida de uricasa srica aumenta promovido de cido rico en seres humanos y otros homnidos, los niveles de urato srico as alcanzado no fueron suficientes para promover la cristalizacin de cido rico y la gota. Ms bien, la inactivacin uricasa creado las circunstancias en que incrementos adicionales en la produccin de cido rico, o impedimentos en la excrecin de cido rico, puede dar lugar a concentraciones de urato srico exceden el umbral de solubilidad. En consecuencia, el prximo examinar los mecanismos de la produccin y excrecin de cido rico, as como los eventos que pueden inclinar la balanza hacia hiperuricemia patolgica.

Produccin de cido rico y Excrecin: Niveles normales e hiperuricemia

El cido rico es un producto del metabolismo de las purinas, y la generacin de cido rico por lo tanto, depende directamente de la produccin y el consumo intrnseco purina purina. En los seres humanos, el cido rico es un metabolito del producto final; por consiguiente, el agotamiento del cido rico depende directamente de su excrecin. El equilibrio entre la produccin de cido rico y la excrecin determina el nivel de urato en suero. La mayora de los individuos a mantener un nivel de cido rico relativamente estable entre 4 y 6,8 mg / dl y [14] un rico total del cuerpo de la piscina de cido de aproximadamente 1000 mg. Sin embargo, se aprecia cada vez ms que los individuos con altos niveles sricos de cido rico puede depositar cido rico ya sea ocultamente o en forma de masas apreciables (tofos), con la consecuencia de que el cuerpo de la piscina urato total puede ser significativamente mayor que [15] en nonhyperuricemics. Tal deposicin oculta de cido rico (urato carga total del cuerpo) pueden tener implicaciones para el tratamiento porque pueden formar un "depsito tampn" de urato que resiste el tratamiento inicial con agentes reductores de cido rico.

Urato Produccin: metabolismo de las purinas y admisin Punto clave El cido rico es el producto final del metabolismo de las purinas humano.
Adems de la sntesis intrnseca y extrnseca de la ingesta de purinas, la produccin de cido rico tambin depende de los procesos metablicos que convierten purinas en cido rico. A continuacin, se revisan sntesis de purina y cido rico; consumo de purinas se discute ms adelante Dieta siguiente y cido rico.

Purina Biosntesis
Las purinas son compuestos aromticos heterocclicos, compuestos de pirimidina conjoined y anillos de imidazol ( figura 94-2 ). En los mamferos, la expresin ms comn de las purinas se encuentra en la forma de cido desoxirribonucleico (ADN) y cido ribonucleico (ARN) (que contiene la adenina purinas y guanina), as como los nucletidos de una sola molcula (trifosfato de adenosina [ATP], adenosina difosfato [ADP], monofosfato de adenosina [AMP], el AMP cclico, y en menor medida, el trifosfato de guanosina [GTP] y monofosfato cclico glucosa [GMP]). Purinas tambin son elementos crticos de la energa metabolismo molculas de NADH, NADPH y coenzima Q. Las purinas pueden servir tambin como neurotransmisores directos, por ejemplo, la adenosina puede interactuar con los receptores para modular la [16] funcin del sistema nervioso central y cardiovascular.
Figura 94-2 Estructura del cido rico y purinas comunes. Todas las bases de purina pueden existir en la
forma de lactama en forma reversible como se muestra para el cido rico.

La biosntesis de purina se inicia en un ncleo de ribosa-5-fosfato ( Figuras 94-3 y 94-4 ). El pirofosfato de enzima fosforibosil (PRPP) sintetasa cataliza la adicin de un resto de pirofosfato para formar el aducto de PRPP. Esta reaccin se cree que es limitante de la velocidad. Posteriormente, la enzima glutamina-PRPP amidotransferasa cataliza la interaccin de PRPP con glutamina para formar 5-fosforribosil amina, la etapa de compromiso en la biosntesis de purina. La glutamina-sintetasa PRPP amidotransferasa PRPP y estn sujetas a inhibicin por retroalimentacin por IMP, AMP, y GMP, proporcionando un mecanismo para reducir la biosntesis de purina en el ajuste de la suficiencia de la purina. 5-fosforribosil amina siguiente forma la columna vertebral de una serie de adiciones moleculares, que termina en la formacin de la inosina monofosfato de purina (IMP). IMP se convierte en cualquiera de monofosfato de adenosina (AMP) o monofosfato de guanosina (GMP), que luego pueden ser fosforilados en compuestos de mayor energa. Colectivamente, el proceso de biosntesis de purina es altamente dependiente de la energa, lo que requiere el consumo de mltiples molculas de ATP. Por lo tanto la biosntesis de purina no slo aumenta directamente la carga sustrato para la generacin de urato, pero tambin aumenta el volumen de negocios de las [17] purinas ya formados que contribuyen a un aumento de los niveles de urato.
Figura 94-3 biosntesis de purina. Vase el texto para ms detalles. ADP, difosfato de adenosina, AMP,
monofosfato de adenosina, ATP, trifosfato de adenosina; 2,3-DPG, el 2,3-difosfoglicerato; PIB, difosfato de guanosina, GLN, glutamina, GMP, monofosfato de guanosina, GTP, trifosfato de guanosina, IMP, monofosfato de inosina ; PRPP, pirofosfato fosforribosil; XMP, monofosfato de xantina.

Figura 94-4 Formacin del pirofosfato por fosforribosil pirofosfato sintetasa fosforribosil. En algunos
pacientes, esta reaccin se produce muy rpidamente, la promocin de la hiperuricemia sobre la base de la sobreproduccin de cido rico primaria.

Urato Formacin y Salvamento Purina

Las purinas generadas por los mecanismos descritos anteriormente son susceptibles de catabolismo enzimtico, presumiblemente para mantener la homeostasis de purina ( Figura 945 ). Las purinas son susceptibles a la degradacin del monofosfato de nucletidos GMP e IMP. Estas molculas son convertidas por nucleotidasas a su base de purina formas, guanosina e inosina. En contraste con GMP e IMP, AMP no es susceptible a la actividad nucleotidasa. Sin embargo, AMP puede someterse a la conversin, a travs de la actividad de

la adenilato desaminasa, en IMP para una mayor degradacin. Adems, la adenosina desaminasa puede convertir adenosina en inosina para su inclusin en la va de degradacin. Catabolismo adicional tanto de guanosina e inosina es mediada por la enzima comn purina nuclesido fosforilasa (PNP). Guanosina se convierte a la guanina, mientras que la inosina se convierte en hipoxantina. Tanto guanina e hipoxantina se convierten posteriormente en xantina, por la desaminasa enzimas guanina y xantina oxidasa (tambin conocida como la xantina deshidrogenasa ), respectivamente. Xantina a partir de cualquier fuente se convierte entonces directamente en cido rico, de nuevo por la accin de la xantina oxidasa. Como se seal anteriormente, los organismos distintos de los seres humanos y los primates incluyendo monos del Nuevo Mundo poseen una enzima adicional-uricasa (urato oxidasa), que convierte el cido rico a cido alantoideo, un compuesto relativamente soluble que puede ser degradado an ms a la urea. Carecen de esta enzima, el metabolismo de [18] purina humano y primate cesa con la produccin de cido rico.
Figura 94-5 sntesis de cido rico y purina salvamento. El catabolismo de las purinas, monofosfato de
inosina especialmente (IMP) y monofosfato de guanosina (GMP), da lugar a la sntesis de cido rico a travs de la xantina sustrato comn. La xantina oxidasa es necesario para la sntesis de cido rico a partir de cualquier purina y por lo tanto sirve como un objetivo para los agentes que inhiben la sntesis de cido rico (por ejemplo, alopurinol, febuxostat). Salvamento a travs de purina hipoxantina guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) devuelve hipoxantina y guanina a IMP y GMP, respectivamente. HGPRT resultado deficiencias en no slo aumenta en hipoxantina y la sntesis de cido rico guanina y posterior, sino tambin en el agotamiento de nucletidos que proporcionan la inhibicin de retroalimentacin en la biosntesis de purina.denotado en negrita, mamferos distintos de los primates y algunos monos poseen uricasa, que convierte el cido rico a cido alantoideo para una mayor degradacin. APRT, adenina fosforribosil transferasa; monofosfato AMP, adenosina; PNP, nucletido de purina fosforilasa; XMP, monofosfato de xantina.

Probablemente debido a la sntesis de purina es costosa energa para la clula, la evolucin ha dictado que existen mecanismos para recuperar purinas antes de que atraviese completamente la va de degradacin. Estos caminos, conocidos colectivamente como rescate purina, estn ntimamente relacionados con la regulacin de la retroalimentacin de la sntesis de purinas. La principal enzima responsable de salvamento purina, hipoxantina / guanina fosforribosil transferasa (HGPRT), cataliza la transferencia de un phosphoribose de PRPP a cualquiera de hipoxantina guanina o, para formar inosinato o guanilato, respectivamente ( Figura 946 ). Estos productos estarn disponibles para nueva inclusin en el grupo de purina disponible. Una enzima salvamento segundo es adenina fosforribosil transferasa (APRT), que restaura la adenina a la adenilato. Sin embargo, como se describi anteriormente, la ruptura ms adenosina / adenina se produce a travs de la conversin a cido inosnico. El fracaso de las deficiencias APRT para alterar la produccin de cido rico sugiere que APRT slo [19] desempea un papel secundario o superfluo en la recuperacin de la purina .
Figura 94-6 Accin de la hipoxantina guanina fosforribosil transferasa (HGPRT). La prdida de la actividad
HGPRT en la hiperuricemia y, en casos graves, los dficits neurolgicos del sndrome de Lesch-Nyhan.

La sobreproduccin de urato: causas primarias y secundarias Punto clave La hiperuricemia puede resultar de la sobreproduccin de urato debido a causas primarias o secundarias.
La sobreproduccin urato Primaria
En algunos pacientes, los errores innatos del metabolismo conducen a la sobreproduccin de urato e hiperuricemia posterior. Varias de ellas merecen mencin. En primer lugar, un pequeo nmero de individuos poseen enzimas PRPP sintasa que son hiperactivos. El resultado es una mayor generacin de PRPP. Debido a que en circunstancias normales las concentraciones de PRPP estn por debajo de la Km de glutamina PRPP amidotransferasa para este sustrato, el aumento de los niveles de actividad amidotransferasa PRPP conducir y acelerar la biosntesis de purina. La segunda clase bien descrita de anomala se produce dentro de la va de recuperacin de purina. Las deficiencias de HGPRT resultado en la recuperacin de purinas deterioro y el

aumento de sustrato para la generacin de cido rico. Adems, debido a salvamento purina normalmente resulta en la generacin de monofosfato de nucletido, los pacientes con insuficiencia experiencia purina salvamento niveles ms bajos de monofosfatos de nucletidos, as como la prdida de la inhibicin por retroalimentacin de ambos sintasa PRPP y glutaminaPRPP amidotransferasa. Como resultado, la insuficiencia purina salvamento resultante de la deficiencia de HGPRT est acompaada por la sobreproduccin de purinas. Dos variantes principales de la deficiencia de HGPRT se han descrito. Deficiencia de HGPRT completo, ms conocido como el sndrome de Lesch-Nyhan, es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X caracterizada por altos niveles de urato srico, ataques de gota, litiasis renal, retraso mental, el movimiento, y los trastornos conductuales que incluyen el comportamiento de automutilacin. El trastorno de vez en cuando puede surgir por mutacin de novo, las mujeres portadoras son generalmente asintomticos, pero pueden tener niveles elevados de cido rico en suero. En contraste con los ataques de gota y litiasis renal, que son consecuencias directas de la hiperuricemia, los hallazgos neurolgicos en el sndrome de Lesch-Nyhan son independientes de hiperuricemia y no responde a medicamentos para reducir el cido rico. La esperanza de vida se reduce considerablemente, y estos pacientes rara vez llegan a la [20] atencin de los reumatlogos para adultos. En contraste con los pacientes con el sndrome de Lesch-Nyhan, las personas con sndrome [21] de Kelley-Seegmiller tiene una deficiencia parcial de HGPRT. Kelley-Seegmiller pacientes tpicamente presentan hiperuricemia y gota, y presentar sntomas neurolgicos limitados o [22] no. Varias variantes de Kelley- sndrome Seegmiller se han descrito, basado en la medida de inactividad HGPRT y la presencia / ausencia de hallazgos neurolgicos. Las mutaciones observadas en las variantes Kelley-Seegmiller tienden a ocurrir en las regiones de la HGPRT otro gen de las sealadas en el sndrome de Lesch-Nyhan pacientes (cuyas mutaciones tpicamente se localizan en la regin de unin a PRPP); si tales diferencias pueden influir en la presencia / ausencia de enfermedades neurolgicas sntomas no se ha [23] determinado. Varios defectos hereditarios del metabolismo de energa para promover la hiperuricemia, principalmente como consecuencia del consumo de ATP. Los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (tipo I almacenamiento de glucgeno, o enfermedad de Von Gierke) demuestran una alta tasa de tanto de purina y recambio de ATP. La acidemia lctica, que secundariamente se produce en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfatasa tambin pueden contribuir a la hiperuricemia, promoviendo la disminucin de la excrecin renal de cido [24] rico (ver ms adelante). En la fructosa-1-fosfato aldolasa, los pacientes carecen de la capacidad para metabolizar fructosa-1-fosfato. Fructosa-1-fosfato de acumulacin provoca la inhibicin por retroalimentacin de la acumulacin de fructocinasa y fructosa en la sangre. Como una consecuencia evidente de estos cambios, se acumula AMP y promueve la [25] hiperuricemia por los mecanismos descritos anteriormente. El papel de la ingesta de fructosa en pacientes sin errores innatos del metabolismo de la fructosa se discute ms adelante.

La sobreproduccin urato Secundaria y Hiperuricemia

Una serie de causas secundarias pueden conducir a la sobreproduccin de urato e hiperuricemia. En la mayora de los casos, estas condiciones inducir volumen de negocios aument celular, con la generacin de purina resultante y la descomposicin. El principal de ellos debe contarse enfermedades del recambio celular eritropoytica, linfopoytico y mielopoytica, de ambas variedades malignas y no malignas. Entre las enfermedades que causan anemias hemolticas eritropoyticos hiperuricemia, autoinmunes, y otras (destruccin de glbulos rojos con una mayor generacin de glbulos rojos), la enfermedad de clulas [26,27] [28] falciformes, policitemia vera, las formas e ineficaz eritropoyesis (por ejemplo, en perniciosa y otras de la anemia megaloblstica, talasemia y otras hemoglobinopatas) deben [29] ser incluidos. Los pacientes con trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos incluyendo el sndrome mielodisplsico, metaplasia mieloide, leucemia, linfomas y enfermedades paraproteinemic como el mieloma mltiple y la macroglobulinemia de Waldenstrm tambin [30,31] estn en mayor riesgo de hiperuricemia. En algunos casos, particularmente en el mbito peditrico, insuficiencia renal hiperuricemia y la concomitante puede ser la primera

presentacin de estos tumores. En efecto, el nivel de la hiperuricemia puede correlacionar con el grado de la enfermedad y la renovacin de las clulas . Los pacientes con trombocitosis [33] esencial tambin pueden estar en mayor riesgo de hiperuricemia. Una asociacin entre los [34] tumores slidos y la hiperuricemia se ha informado , dado el volumen de ventas ms lento de las clulas tumorales slidas, hiperuricemia tumor slido tiende a ser menos comunes y menos graves que el observado en tumores malignos de derivados de mdula sea las clulas. El sndrome de lisis tumoral representa una forma nica de tumor relacionado con hiperuricemia, en la que la muerte celular inducida por la quimioterapia provoca en hiperfosfatemia no slo hiperuricemia, sino tambin, hiperpotasemia, hipocalcemia y, a menudo resulta en insuficiencia renal aguda y arritmias. Aunque el sndrome de lisis tumoral se produce ms comnmente durante el tratamiento de malignidades hematolgicas, tambin puede [35] ocurrir durante el tratamiento de tumores slidos. Aunque no se ha documentado en la literatura, los autores han observado hiperuricemia posterior a la utilizacin de los granulocitos y factor estimulante de colonias de mielofibrosis asociada a la anemia. Tal uso de factores [36] estimulantes de colonias secundariamente puede contribuir a la aparicin de nueva gota. Aunque algo ms polmico, la renovacin celular aumenta en pacientes con psoriasis tambin [37,38] se ha asociado con niveles elevados de cido rico en suero. Una asociacin entre la [31] sarcoidosis y la hiperuricemia tambin se ha propuesto, de nuevo presumiblemente en relacin con la renovacin de clulas mayor y / o la actividad metablica. Sin embargo, la evidencia epidemiolgica apoya la sarcoidosis como causa de la hiperuricemia es menos que [39] convincente. Condiciones que conducen directamente al consumo fisiolgico / degradacin de ATP tambin contribuyen a la posibilidad de rotacin de purina secundaria que conduce a la hiperuricemia. As, el ejercicio intenso y prolongado, especialmente a los niveles de conduccin [40,41] respiracin anaerbica, puede inducir elevaciones transitorias de urato srico. El estado epilptico es probable que imitar estos eventos. Una serie de enfermedades agudas, incluyendo el infarto de miocardio y la sepsis son tambin acompaado por el catabolismo de [34] ATP y puede resultar en la hiperuricemia transitoria. Los pacientes con miopatas hereditarias incluyendo miopatas metablicas tales como la enfermedad de almacenamiento de glucgeno tipo III, V, y VII (deficiencia de la enzima desramificante, deficiencia miofosforilasa, y la deficiencia de msculo fosfofructoquinasa, respectivamente), as como las miopatas mitocondriales (incluyendo deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa y deficiencia deaminasa mioadenilato), son susceptibles a aumentos en los niveles de urato en suero [34,42,43] despus de incluso el ejercicio moderado. En estos individuos , una capacidad limitada para sintetizar ATP en demanda aparentemente resulta en una rpida rotacin de los establecidos acumulaciones de ATP durante el ejercicio, con purina resultante y formacin de cido rico. Los pacientes con acil-coenzima A de cadena media deshidrogenasa, un defecto del metabolismo del cido graso, tambin se han demostrado tener niveles elevados de cido [44] rico en suero, aunque el mecanismo de este efecto no est totalmente claro.

[32]

La excrecin de urato: Mecanismos gastrointestinal y renal Punto clave La excrecin de cido rico se produce a travs de los intestinos y los riones. En los riones, una serie compleja de protenas de transporte de urato media una eliminacin neta de urato de sodio.
En la mayora de los pacientes, el nivel de urato en suero se mantiene dentro de un rango estrecho. En consecuencia, deben existir mecanismos para asegurar la eliminacin de cido rico, ya sea por el metabolismo o excrecin. Como se seal anteriormente, los seres humanos poseen poca o ninguna capacidad para metabolizar cido rico; por lo tanto mecanismos excretores de urato juegan un papel crtico en la homeostasis. El tracto gastrointestinal y los riones cada participar en la excrecin de cido rico.

La excrecin de urato Gastrointestinal

Eliminacin de cido rico a travs del tracto gastrointestinal ha sido reconocida desde hace ms de 50 aos, pero ha sido relativamente poco estudiada. Sobre la base de estudios de

seguimiento de urato radiomarcados, Sorensen estima que en los individuos sanos, el tracto gastrointestinal es responsable de la excrecin de 20% a 30% de la carga de cido rico [45] [47] diaria. Por lo tanto gastrointestinal excrecin de cido rico puede representan una va menor para la excrecin de cido rico en la mayora de las circunstancias. Gastrointestinal excrecin de cido rico puede ser ms importante en la configuracin de la insuficiencia renal, sin embargo, particularmente en vista de los estudios en animales sugieren que la excrecin de cido rico por va intestinal puede aumentar de una manera compensatoria en el contexto de [ 48] la insuficiencia renal y la disminucin de la excrecin renal del cido rico. Mecanismos de transporte de cido rico en el intestino parece incluir secrecin exocrina (saliva, gstrico, y los [34] jugos pancreticos), as como mecanismos directos secretoras intestinales. El cido rico es aparentemente excreta en el intestino en su forma nativa y luego sufre degradacin por la flora [47] intestinal.

La excrecin renal de cido rico: los mecanismos normales

En todos menos en las circunstancias ms extremas de insuficiencia renal, el rin comprende el rgano principal para la excrecin de cido rico. Los mecanismos de excrecin renal de urato son complejos e implican varios pasos. En la circulacin sangunea, el cido rico (en la forma de anin urato) se considera que es completamente o casi completamente no unido a protenas plasmticas. Como resultado, casi el 100% de la carga de urato de entrar en la arteriola aferente renal se somete a ultrafiltracin por el glomrulo. Como se examina ms adelante, la disminucin de la funcin glomerular por lo tanto, reduce la filtracin de urato y promover aumentos en los niveles de urato en suero. Con posterioridad a ultrafiltracin, urato (inicialmente en una forma de ion monovalente) se somete a varias etapas de manipulacin distintas: (1) una etapa de resorcin, en el que tanto como 90% a 98% de la urato filtrado se somete a regeneracin, (2) unaetapa de secrecin , en la que la mayor parte de la urato reabsorbido en el paso 1 se retransferencia de nuevo en el lumen tubular, y (3) un posible adicional paso resorcin en el que una cantidad ms pequea de cido rico se reabsorbe a continuacin. El resultado neto es la excrecin de aproximadamente 10% de la carga filtrada. En pleno funcionamiento nefronas, estos pasos son sensibles a los niveles sricos de cido rico, de manera que se eleva en el urato srico inducir aumento de la excrecin renal y el mantenimiento de la homeostasis total del cido rico del cuerpo. Los primeros estudios, particularmente en modelos de ratn, sugiere que estos tres pasos pueden ocurrir en secuencia anatmica, en el tbulo proximal, asa de Henle descendente, y tbulo contorneado distal, respectivamente. Sin embargo, estudios en seres humanos durante la ltima dcada, incluyendo enfoques tanto genticos y fisiolgicos sugieren que estas funciones es probable que se solapan y que se producen principalmente en el tbulo proximal. Por otra parte, estos mismos estudios han enfatizado la importancia de los transportadores de aniones orgnicos (OAT) y otras molculas de transporte activo y pasivo en [49,50] los movimientos de urato en ambas direcciones a travs del tbulo proximal ( figura 94-7 ).
Figura 94-7 La funcin renal tubular de uratos. Tanto urato reabsorcin y la secrecin de cido rico son
manejados por las clulas epiteliales del tbulo proximal. Por simplicidad, la resorcin se muestra en la izquierda y la secrecin en la derecha de la figura. Reabsorcin: mltiples transportadores apicales (URAT1, OAT4, OAT10) mover urato desde el tbulo proximal ultrafiltrado en el citosol epitelial. De estos, URAT1 parece ser ms importante. Tanto inorgnico (Cl - ) y orgnicos (por ejemplo, lactato, nicotinato, pyrazinoate) contra-iones fomentar el transporte de cido rico en este paso, por lo que aumenta los niveles de cido orgnico puede promover la retencin de cido rico e hiperuricemia. Urato es posteriormente transportado desde la clula hasta el intersticio por el transportador basolateral Glut9a. Secrecin: Los transportadores de aniones orgnicos OAT1 y OAT3 urato movimiento desde el intersticio para el interior de la clula epitelial, utilizando dicarboxilatos como contra-iones. Urato dentro de la clula epitelial se mueve fuera al fluido tubular por mltiples transportadores. Urato secrecin por algunos transportadores (ABCG1, MRP4) es el trifosfato de adenosina (ATP) dependiente, mientras que otros transportadores (NPT1, 4) se mueven a travs de urato cotransporte de Na + . En consecuencia, la deplecin de sodio puede promover la hiperuricemia. ADP, difosfato de adenosina.

La reabsorcin de urato.
Urato reabsorcin en el tbulo proximal depende de la accin de varios transportadores de superficie apical y al menos un transportador de resorcin en la superficie basolateral (ver Figura 94-7 ). En los seres humanos, el ms importante de los transportadores apical de la superficie parece ser URAT1 (gen, SLC22A12 ). URAT1 acta como un intercambiador de

urato / cido rico anin para transferir desde el lumen del tbulo epitelial al citosol. La principal contra-in inorgnico para URAT1 actividad es Cl . Sin embargo, los aniones orgnicos tales como lactato, pyrazinoate, y nicotinato puede sustituir a cloruro, con posibles consecuencias clnicas como se discute ms adelante. La importancia de URAT1 a la reabsorcin renal de urato est indicada por el hecho de que los pacientes con mutaciones inactivantes de URAT1 excretan casi 100% de su urato filtr y demuestran bajos niveles de cido rico en suero (junto con el aumento de los niveles urinarios de cido rico y de riesgo de clculos renales de cido [51-53] rico) . Adems, varios bien establecidas para reducir el urato drogas incluyendo probenecid, benzbromarona, y losartn actan inhibiendo URAT1. Por el contrario, otras mutaciones en el gen URAT1 parecen transmitir un riesgo de aumento de la resorcin urato y la hiperuricemia, presumiblemente a travs de una mutacin de ganancia de funcin. OAT4 (gen, SLC22A11 ) y OAT10 (gen, SLC22A8 ) son dos otros transportadores de aniones apicales implicadas en la reabsorcin renal de cido rico. Al igual que URAT1, OAT10 es un transportador de intercambio aninico; contra-iones que pueden promover el transporte de cido rico por OAT10 incluir pyrazinoate lactato, y nicotinato, un hecho de importancia clnica (ver ms adelante). En contraste, aunque OAT4 tambin transporta urato desde el lumen tubular al citosol de las clulas epiteliales renales, los contraiones que emplea tienden a ser [49,54] dicarboxilatos. Urato transporte por URAT1, OAT4, y OAT10 conducira a la acumulacin de urato intracelularmente y, presumiblemente, a gradientes que eventualmente pudiera afectar la absorcin de cido rico adicional si un mecanismo no exista para el transporte intracelular de urato fuera de la clula en la superficie basolateral. Esta funcin parece ser servido por Glut9a (gen, SLC2A9; tambin confusamente, URATv1 ), que se identific por primera vez como una protena de transporte de glucosa de la familia, pero tiene la capacidad de transporte de glucosa poca o ninguna. En su lugar, Glut9a es un transportador eficaz del urato de la clula [55,56] epitelial renal a cabo en el intersticio renal. Una serie de diferentes mutaciones inactivadoras de Glut9a se han identificado en seres humanos y ratones, y en cada caso el resultado se deteriora urato resorcin sea, aumento de la excrecin de cido rico, y [55,57-61] hipouricemia. Glut9a y su variante de empalme, Glut9b, se expresan tambin en otras clulas, incluyendo condrocitos, leucocitos, clulas intestinales y hepatocitos, el papel de las [62,63] protenas Glut9 en estas clulas es siendo activamente explorado.

La secrecin de urato.
Otras protenas de transporte en el epitelio del tbulo renal regular la excrecin de cido rico a partir del fluido peritubular en la luz tubular (vase la Figura 94-7 ). En la superficie basolateral, OAT1 y OAT3 (genes, SLC22A6 y SLC22A8, transporte, respectivamente) urato desde el intersticio en el citosol de la clula epitelial. Estos actan a travs de transportadores de intercambio de aniones con dicarboxilato de transporte y no slo los uratos, pero otros aniones [64] orgnicos y algunas drogas. En la superficie apical de las clulas del tbulo proximal, dos protenas han sido identificados que sirven como urato de extrusin de transportadores. La protena de resistencia a mltiples frmacos MRP4 (gen, ABCC4 ) media dependiente de ATP [65] transporte urato. Si falla la energa promueve hiperuricemia por MRP4 perjudicar no ha sido establecida, pero parece plausible. ABCG2 (gen, ABCG2 ) tambin directamente la excrecin [66,67] media de urato. Los estudios de asociacin gentica han implicado otras dos protenas de transporte de aniones como jugando un papel en el transporte de urato apical exterior de la [66,68-70] clula, a saber, NPT1 (gen, SCL17A1 ) y NPT4 (gen, SLC17A3 ). Adems, los estudios genticos han implicado a las protenas nontransporter como jugando un papel en la excrecin de cido rico incluyendo PDZK1, CARMIL, NHERF1, SMCT1, SLC5A8, SMCT2, y SLC2A12. Se cree que algunas de estas protenas pueden contribuir a un complejo [71] macromolecular regulacin del transporte de urato.

Las causas renales de la hiperuricemia Punto clave Disminucin de la excrecin renal de urato, debido a intrnsecos o secundaria causas, da como resultado niveles elevados de cido rico en suero.
Muchos pacientes con hiperuricemia urato underexcrete, es decir, para cualquier nivel de urato srico dado, su grado de excrecin de urato renal es inadecuada y menor que se ve en controles normales ( Figura 94-8 ). Los mecanismos de underexcretion urato son diversos y se derivan de cualquiera de los efectos renales primarias o secundarias.
Figura 94-8 plasma de cido rico en comparacin con la excrecin renal de cido rico en underexcreters
frente a los controles normales. La lnea roja y los smbolos representan underexcreters urato, la lnea azul y smbolos representan los controles normales. Para cualquier nivel de urato srico dado, los pacientes underexcreting urato demostrar un menor grado de urato urinario, sino que por lo tanto requieren mayor uratos en suero para producir el urato comparable excrecin de cido rico. (. Crculos grandes y pequeos representan los datos individuales de la media y la representante del experimento, respectivamente) U UR V, urato tasa de excrecin de orina.

Baja excricin urato Primaria

En un subgrupo de pacientes, los defectos hereditarios de la excrecin renal tbulo resultado urato en hiperuricemia. Con la identificacin de los transportadores de urato renal antes mencionados, la base subyacente para algunos de estos defectos se ha hecho evidente. Por ejemplo, hasta el 10% de los casos de gota en europeos blancos puede ser atribuible a la [66,67] hiperuricemia inducida por defectos en el exportador urato ABCG2. con ganancia de funcin de las mutaciones de otros relacionados con el transporte (por ejemplo, protenas, PDZK1, CARMIL , NHERF1) en realidad puede promover la reabsorcin tubular de uratos mediada por URAT1 actividad. Los pacientes con estos defectos intrnsecos tubulares que conducen a underexcretion urato red con frecuencia muestran filtracin renal normal y niveles normales de creatinina srica. Nefropata hiperuricmica familiar juvenil (FJHN), tambin conocida como enfermedad renal qustica medular (MDCK), constituye un grupo de trastornos autosmicos dominantes [72] caracteriza por hiperuricemia temprano y progresin de la enfermedad renal crnica. La hiperuricemia tpicamente precede a la insuficiencia renal y se considera ser primaria. Tres variantes se reconocen, designado MDCK 1, 2, y 3. En MDCK2, las mutaciones en el gen uromodulina en subproduccin y / o misproduction de uromodulina (Tamm-Horsfall), la protena [73-75] ms prevalente secretada por el rin. La importancia probable de deficiencias uromodulina a FJHN ha destacado recientemente por la observacin de que aunque los pacientes con los MDCK1 y 3 subtipos de FJHN tienen mutaciones que no estn en el gen de la uromodulina, que sin embargo presentan un fenotipo de disminucin de la expresin [76] uromodulina. Los mecanismos mediante los cuales las deficiencias uromodulina predisponen a la hiperuricemia no se comprenden todava , pero los ratones transgnicos para las mutaciones uromodulina humanos desarrollan anormalidades renales tubulares y defectos [77] de concentracin.

Las causas secundarias de underexcretion urato renal

Un gran nmero de causas subyacentes pueden causar retencin de la hiperuricemia nefrognica urato y posterior . Estos incluyen insuficiencia renal aguda o crnica, los efectos de las toxinas y las drogas, y enfermedades sistmicas que alteran el control renal de urato directa [78] o indirectamente.

Edad y Gnero.
Los estudios clsicos de francs y colegas documentado que los niveles sricos de cido rico tienden a ser bajos en los nios. En los hombres, los niveles de cido rico aumentan vertiginosamente en la pubertad, poca en que las mujeres experimentan slo un ligero aumento de cido rico en suero. Para las mujeres, un aumento gradual en los aos siguientes, seguido de otro aumento en la menopausia, por fin trae el urato srico cerca a la de los hombres, de acuerdo con los aforismos de Hipcrates astutos "que" un hombre joven no
[79]

toma la gota hasta que [en la poca ] que se entrega en el coito ", y que" una mujer no toma la [79,80] gota, a menos que su menstruacin se detuvo ". Esta discrepancia entre hombres y mujeres, en el periodo comprendido entre la pubertad y la menstruacin, sugiere fuertemente que las hormonas sexuales juegan un papel en la regulacin de urato. De hecho, los estudios sugieren que en las mujeres, las hormonas estrognicas pueden promover la excrecin de [81] urato renal. Por el contrario, el papel activo de los andrgenos en la promocin de la hiperuricemia puede inferirse de la afirmacin de Hipcrates que "Eunichs no toman la gota", y de los estudios que indica que andrgenos y estrgenos tienen efectos opuestos sobre los [82] transportadores de aniones orgnicos renales. En las mujeres embarazadas, el aumento de los niveles sricos de cido rico son caractersticos de la preeclampsia, una emergencia de reproduccin compuesto de hipertensin y proteinuria. La hiperuricemia de pre-eclampsia se cree que resulta de una disfuncin renal que la condicin; hiperuricemia en pre-eclampsia no conduce a gota, pero es considerado por algunos investigadores a contribuir en segundo lugar [83] a pre-eclampsia disfuncin renal.

Las enfermedades sistmicas ( Tabla 94-1 ).

Insuficiencia renal (es decir, la reduccin de la tasa de filtracin glomerular), ya sea aguda o crnica y por la razn que sea, promueve underexcretion cido rico e hiperuricemia. Los mecanismos de la hiperuricemia en pacientes con insuficiencia renal son complejas, pero dependen en primer lugar de la entrega de una disminucin de la carga de urato filtrado al tbulo renal. A niveles altos de azotemia como rara vez se ven en esta era de la dilisis (nitrgeno de urea en sangre> 100 mg / dL), hiperuricemia es prcticamente universal. Menores grados de insuficiencia renal son ms variable acompaado por hiperuricemia porque la disminucin de la filtracin glomerular (TFG) promover algn aumento compensatorio en la secrecin renal tubular de uratos. Los efectos de la insuficiencia renal sobre la hiperuricemia puede ser ms evidente en pacientes que tambin poseen otros factores de riesgo para los niveles de cido rico elevados. Una asociacin entre la insuficiencia cardaca congestiva y la hiperuricemia tambin ha sido reportado. Aunque la direccin del efecto de esta relacin no ha sido bien establecida, es probable que la perfusin renal reducida observa en la insuficiencia cardaca congestiva puede promover la retencin de urato. Tabla 94-1 - Condiciones sistmicas Promocin hiperuricemia

Exceso de produccin Anemia hemoltica La enfermedad de clulas falciformes La policitemia vera Anemia megaloblstica Talasemia Sndrome mielodisplsico Leucemia

Linfoma El mieloma mltiple Macroglobulinemia de Waldenstrm La trombocitosis esencial Los tumores slidos El sndrome de lisis tumoral Psoriasis Sarcoidosis Miopatas metablicas Las miopatas mitocondriales Underexcretion Insuficiencia renal La deshidratacin / deplecin de volumen Acidosis lctica La cetoacidosis Tanto la sobreproduccin y underexcretion El infarto de miocardio La insuficiencia cardaca congestiva

Septicemia Metabolic Estados Hipertiroidismo Hipotiroidismo Hiperparatiroidismo Hipoparatiroidismo Obesidad

Varias formas de orgnicos (metablica) acidosis puede promover una baja excrecin renal de urato. As, los pacientes que sufren acidosis lctica (por ejemplo, en la hipoxia, sepsis, enfermedad heptica o renal, despus de la ciruga o infarto de miocardio, durante el ejercicio anaerbico excesivo, o en respuesta a ciertos frmacos como la metformina) puede convertirse en hiperuricmica. Del mismo modo, los pacientes experimentan cetoacidosis (por ejemplo, cetoacidosis, alcohlica o diabtica, cetosis hambre) tambin pueden desarrollar hiperuricemia. La acidosis lctica tambin puede ocurrir secundariamente a la cetoacidosis. Aunque los mecanismos de estos efectos se consideraron previamente como resultado de la competencia directa entre los cidos orgnicos y cido rico por excrecin tubular, probablemente estn mejor considerados desde el punto de vista de los descubrimientos recientes en el transporte renal de urato (descrito anteriormente). En particular, los cidos orgnicos sirven como aniones de intercambio para los transportadores de superficie apical renal de urato URAT1 y OAT10. Dichos cidos por lo tanto proporcionar una fuerza motriz para aumentar la reabsorcin de urato en el tbulo proximal. La deshidratacin (prdida de volumen) en cualquier forma promueva la hiperuricemia. Una vez ms, los mecanismos son complejos, pero incluyen disminucin de la perfusin renal y la filtracin disminuyeron posteriormente urato y la entrega en el tbulo proximal. Tras la retencin + de sodio reduce la secrecin tubular de uratos, probablemente en el Na / cido rico compaeros de transportadores y NPT1 NPT4. Los pacientes expuestos a dietas bajas en sodio puede tambin retener urato en un esfuerzo para retener sodio. Varios metablico y / o enfermedades endocrinolgicas han sido asociados con hiperuricemia, aunque si estos representan asociaciones independientes no se ha determinado. Estos son el hipotiroidismo y el hipertiroidismo, y el hipoparatiroidismo e hiperparatiroidismo. La obesidad [85] est asociada con la hiperuricemia, y la prdida de peso se ha demostrado para reducir [86] [87] tanto los niveles de cido rico en suero y el riesgo de gota. Aunque es concebible que la adiposidad en s puede promover la hiperuricemia, esta relacin es compleja porque adiposidad puede Tambin reflejan la dieta y el estado tiroideo. Los pacientes sometidos a trasplante renal aumenta experiencia en la prevalencia de hiperuricemia y gota (2% a 13%). Es probable que la hiperuricemia en pacientes con trasplante renal no est relacionada con el trasplante en s, sino a otros factores tales como la insuficiencia renal intrnseca, el uso de diurticos, y especialmente el uso de ciclosporina para suprimir el rechazo (discutido ms [88] adelante). Recprocamente, algunos estudios sugieren que la hiperuricemia en pacientes trasplantados puede contribuir al empeoramiento de la funcin renal.
[84]

Drogas ( Tabla 94-2 ).

Los diurticos son algunos de los agentes ms comnmente usados para tratar la hipertensin y la insuficiencia cardaca congestiva, y desde hace tiempo se ha apreciado que muchos [89,90] diurticos promover la hiperuricemia y gota posterior. A pesar de las evaluaciones iniciales [91] que sugeran lo contrario, el aumento de gota riesgo debido al uso de diurticos es [92] sustancial y puede ir tan alto como 3 - a 20 veces. Los mecanismos mediante los cuales los diurticos aumentan urato srico no estn completamente dilucidados, pero incluyen la induccin de atrofia de sodio y deplecin de volumen, con una disminucin resultante en el [93] excrecin fraccional de cido rico. Sin embargo, los diurticos individuales tambin pueden tener efectos ms especficos y directos sobre el manejo de urato renal. Por ejemplo, los diurticos del asa tales como la furosemida y la bumetanida interactuar directamente con el [70] transportador tubular de uratos NPT4, y tanto las tiazidas y los diurticos de asa inhiben el [94] exportador urato renal MRP4. De hecho, a pesar de los efectos que agotan el volumen de diuresis, no todos los diurticos promover la hiperuricemia. Por ejemplo, el diurticos ahorradores de potasio triamtereno, amilorida y espironolactona no plantean urato. Curiosamente, algunos diurticos en realidad los niveles de urato srico ms bajo, al parecer por la promocin directa de la excrecin renal de cido rico, ya que incluso inducir deplecin de volumen. Uno de estos frmacos fue el cido tienilic, un diurtico eficaz y antihiperuricmico que fue retirado de su uso debido a la hepatotoxicidad. Tabla 94-2 - Promocin de Medicamentos hiperuricemia

Diurticos Los diurticos tiazdicos Los diurticos de asa cidos orgnicos Salicilatos (dosis baja) cido nicotnico Pirazinamida Otro La ciclosporina El etambutol Etanol Factores estimulantes de colonias (?)

Varios frmacos que son cidos orgnicos dbiles pueden elevar urato srico al servir como contra-iones para promover la retencin de urato por URAT1 y OAT10. Estos frmacos tambin se han asumido para inhibir la secrecin tubular, posiblemente actuando como competidores de urato. Entre estos agentes es el medicamento cido nicotnico de disminucin de lpidos, que no slo puede bloquear la secrecin de cido rico, pero tambin promover la formacin [90] de cido rico. Las dosis bajas de salicilatos incluyendo las dosis bajas de aspirina utilizadas para la cardioproteccin tambin puede plantear urato al alterar renal eflujo de urato [94] . A dosis altas salicilatos convertido uricosrico, aparentemente a travs de la inhibicin de [95] la URAT1. El agente antituberculoso pirazinamida es el ms potente agente de retencin de [90] urato conocido. La pirazinamida se metaboliza a pyrazinoate y posteriormente a 5[ 96] hydroxypyrazinoate , es probable que estos aniones orgnicos actan de una manera similar a nicotinato y salicilato. Otro agente antituberculoso, etambutol, tambin pueden reducir la excrecin renal de urato tubular y promover la hiperuricemia. Sin embargo, el mecanismo de [97] accin del etambutol no est bien establecida. La ciclosporina inmunosupresora es bien conocido por promover la disminucin de la excrecin renal de urato y la hiperuricemia. El mecanismo de la ciclosporina hiperuricemia inducida se presume que dependen, al menos en parte, por el efecto de la ciclosporina comn de la disminucin de la filtracin glomerular renal;. Recprocamente, hiperuricemia puede exacerbar [98] los efectos nefrotxicos de ciclosporina Sin embargo, tacrolimus, cuyo mecanismo de accin inmune no es diferente a la de la ciclosporina, y que tambin puede daar la funcin renal, no promueve la hiperuricemia similar. Por otra parte, el efecto de la ciclosporina sobre la retencin de cido rico parece exceder sus efectos sobre la filtracin renal, lo que sugiere un efecto [90,99] directo previsiblemente en el transporte de urato tubular. La mayora de los estudios de los efectos de la ciclosporina sobre urato se han realizado en pacientes que han sido sometidos a trasplante renal, la ciclosporina se efectos sobre el cido rico en otros no estn tan bien establecidas.

Las toxinas.
Varias toxinas puede afectar el rin para promover la hiperuricemia. El principal de ellos es el plomo. La exposicin al plomo es endmico de la sociedad occidental, pero ha habido un nmero de perodos en los que la exposicin al plomo puede haber sido excesivo (por ejemplo, durante el Imperio Romano). Una conexin entre la exposicin al plomo, la hiperuricemia y la [100] gota se ha sospechado por lo menos desde el siglo 18. En el siglo 20, una gran cohorte de pacientes con hiperuricemia inducida por plomo (gota saturnina) fue reconocida durante y despus de la era de Prohibicin, sobre todo en el sureste de Estados Unidos relativo a la elaboracin de cerveza casera de whisky (luz de la luna, o un rayo blanco) utilizando recipientes forrados de plomo (por lo general, radiadores de automviles). El plomo resultados de consumo en la distribucin a un depsito en el hueso y puede tener efectos adversos en el sistema nervioso central tambin. En el rin, el envenenamiento por plomo conduce a la [101.102] fibrosis intersticial y perivascular, as como la degeneracin glomerular y tubular. Aunque los pacientes con nefropata por plomo hacer experiencia de leve a moderada insuficiencia renal, su aclaramiento de cido rico est excesivamente limitado, lo que indica un defecto [103] tubular en la excrecin de cido rico. Las sugerencias de que la exposicin al plomo tambin pueden promover la rotacin de purina son provocativas, pero se han apoyado tan [104] bien. Aunque la gota saturnina es actualmente una enfermedad relativamente rara, los datos epidemiolgicos sugieren que podra ser ms frecuente de lo que comnmente se [105] supone. En los pacientes con nefropata luz de la luna, los factores de estilo de vida (por ejemplo, consumo de alcohol, la obesidad) puede jugar un papel importante en la gnesis de la [106] hiperuricemia. Los pacientes con intoxicacin crnica de berilio, generalmente como resultado de una exposicin ocupacional, tambin pueden sufrir excrecin disminuida urato renal e [107] hiperuricemia.

La dieta y el cido rico Punto clave La dieta puede tener efectos significativos sobre los niveles de urato en suero, tanto sirviendo como una fuente de purinas dietticos y mediante la alteracin de la produccin metablica y / o la excrecin renal del cido rico.
Un nmero de componentes de la dieta pueden afectar los niveles sricos de cido rico, sobre todo por que lleva a la sobreproduccin de urato. Varios otros componentes de la dieta pueden tener la capacidad para reducir los niveles sricos de cido rico.

Alimentos ricos en purina

Alimentos ricos en purina comprenden una fuente importante de carga diaria purina y por lo tanto una importante fuente de urato generado. Sin embargo, no todos los alimentos ricos en purina transmitir riesgo equivalente: mariscos y carnes rojas, especialmente las vsceras, transmiten un mayor riesgo de hiperuricemia, mientras que el consumo de los ricos en purina, [108] frondoso, verduras, aparentemente, no. autores anteriores hicieron hincapi en la limitado efecto de la ingesta de purina, con estudios que sugieren que las alteraciones en la ingesta de purina puede resultar en, a lo sumo, los cambios en urato en suero de aproximadamente 1 mg / [78109] dL. Sin embargo, tales estudios han raramente en cuenta el papel de la excrecin renal de urato en el contexto de la dieta. Por lo tanto, vale la pena considerar si, para un paciente que es intrnsecamente incapaz de excretar cido rico en suero, un aumento de la carga diettica de purina pueden producir ms profundos aumentos en los niveles sricos de cido rico que se observan en un paciente con capacidades excretores normales. En contraste con la ingesta de purinas, el consumo de protenas no aumenta el riesgo de hiperuricemia y / o gota, un punto de confusin ocasional para los profesionales, debido a que [108] muchos alimentos altos en purinas tambin son altos en protena.

Fructosa
Osler reconoci la capacidad de fructosa para provocar ataques de gota tan pronto como [110] 1901. Poco se hizo de esta observacin, sin embargo, hasta los aos 1960 y 1970, cuando se demostr que las cargas de fructosa, administrados por va oral o intravenosa, causan aumentos transitorios en los niveles sricos de cido rico, particularmente en pacientes con [111.112] gota. Estos efectos se han reproducido con el consumo de sacarosa (que contiene fructosa), pero no la glucosa o la galactosa. El anlisis bioqumico del metabolismo de la fructosa ha proporcionado informacin sobre los mecanismos de fructosa hiperuricemia inducida ( Figura 94-9 ). El primer paso en el metabolismo de la fructosa (no se comparte con glucosa o galactosa) es la donacin de un fosfato de ATP para formar fructosa-1-fosfato (enzima fosfofructoquinasa), generando ADP. ADP se convierte a continuacin AMP (enzima adenilato quinasa), que a su vez pueden ser degradados a travs de varios pasos en cido rico.Adems, la fructosa en efecto sirve como un fosfato de "sumidero" debido a que el fosfato de ganado ya no est disponible para la regeneracin de ATP a partir de ADP y AMP. Debido a que tanto Pi y ATP inhibir la va de degradacin de las purinas (inhibicin de la AMP desaminasa y 5 'nucleotidasa, respectivamente), el agotamiento de estos compuestos estimula [113] la formacin de cido rico, as. El agotamiento de ADP / AMP tambin puede disminuir la inhibicin de la retroalimentacin y promover la biosntesis de purina. Los estudios epidemiolgicos confirmar el papel de consumo de fructosa en la hiperuricemia;. Pacientes que consumen fructosa excesiva en la forma de endulzadas con fructosa refrescos o zumos de fruta demostrar tanto ms altos niveles de cido rico en suero y mayor incidencia de la [114-117] gota La importancia probable de fructosa puede ser acentuada por el hecho de que el aumento de la prevalencia gota durante las ltimas dcadas se ha producido en paralelo con un aumento del uso industrial de la fructosa, en lugar de dextrosa (glucosa), como un aditivo importante en los refrescos y alimentos preparados.
Figura 94-9 fructosa y la generacin de cido rico. Fructosa ingerida se convierte en fructosa-1-fosfato,
un proceso que utiliza adenosina trifosfato (ATP), genera difosfato de adenosina (ADP), y secuestra el fosfato inorgnico (fructosa / fosfato de "sumidero"). La ADP generada entonces sirve como sustrato para la generacin de urato, mientras que el agotamiento de ATP y Pi resulta en la inhibicin de retroalimentacin disminuida de las enzimas que median en la sntesis de cido rico. AMP, adenosina monofosfato, IMP, monofosfato de inosina.

Bebidas Alcohlicas
Ingestin de etanol se asocia con la incidencia de la gota, y gran cantidad de datos fisiolgicos y epidemiolgicos confirman que el consumo de etanol promueve el desarrollo de la [118-122] hiperuricemia. El etanol es un agente especialmente eficaz para elevar los niveles sricos de cido rico, ya que funciona a travs de mltiples mecanismos. El principal de ellos es la necesidad de la degradacin de ATP durante el metabolismo del etanol, lo que resulta en [123.124] aumento de volumen de negocios purina y la generacin de urato. La capacidad de consumo de alcohol en exceso para inducir aumentos en los niveles de lactato tambin contribuye a la hiperuricemia por la disminucin de la excrecin renal de urato, probablemente [125.126] a travs de efectos en URAT1 como se explic anteriormente. El consumo de etanol tambin promueve la diuresis, probablemente a travs de la supresin de la hormona [127] antidiurtica , como se seal anteriormente, la deshidratacin y el agotamiento de volumen se puede promover la retencin renal de cido rico. A altos niveles de aguda sobre crnica cetoacidosis consumo de alcohol pueden derivarse de ello, en particular en el ajuste de [128] hambre transitoria y / o vmitos ; en tales secrecin de cido rico se puede inhibir, o la resorcin del cido rico promovida por 3-hidroxibutirato y acetoacetato, en mucho la misma [129] manera como el cido lctico. Como cuestin diettico, algunas bebidas alcohlicas, particularmente cervezas y cervezas, son ricos en purinas, principalmente en forma de guanosina. En efecto, el consumo de derivados de cerveza libre de etanol-transitoriamente [130] eleva los niveles sricos de cido rico, aunque no hasta el punto de la cerveza en s. La importancia de la carga de las purinas en las bebidas alcohlicas pueden ser subrayada por el hecho de que, en contraste con cerveza, vino moderado consumo (<2 vasos / da) no parece [122131] aumentar los niveles sricos de cido rico. Como se seal anteriormente, la gota saturnina contrada de plomo adulterado luz de la luna tambin pueden contribuir a la hiperuricemia inducida por etanol.

Otros componentes dietticos

Segn datos recientes, tanto epidemiolgicos y fisiolgicos, indican que el consumo de productos lcteos bajos en grasa se asociaron independientemente con la reduccin de los [108] niveles de urato srico y el riesgo de gota. En los estudios fisiolgicos, el consumo de protenas de la leche o la leche tiene un efecto directo uricosrico que los resultados en la [132] disminucin de urato srico. Curiosamente, los productos lcteos tambin puede tener [133] efectos anti-inflamatorios. Regular el consumo excesivo de caf (4 a 6 tazas diarias) puede [134-136] tener propiedades reductoras de cido rico que son independientes de cafena ; estos [137] efectos parecen ser concordantes con un riesgo reducido de la gota incidente. Por el contrario, el consumo de caf intermitente puede ser transitoriamente prohyperuricemic, posiblemente como resultado de diuresis inducida por cafena y deplecin de volumen. Aumento de la ingesta de vitamina C se ha asociado con una disminucin de los [138] niveles de urato en suero, posiblemente a travs de un efecto uricosrico.

Formacin de Cristal: La Transicin del hiperuricemia a gota Punto clave Monosdico formacin de cristales implica procesos fisicoqumicos pero puede ser regulada por las protenas del fluido sinovial y de inmunoglobulinas.
Urato Soluble no provoca ataques de gota, cido rico cristalizado slo promueve la inflamacin aguda. Cristalizacin urato es un paso crtico en la progresin de hiperuricemia a [139] gota franca. El cido rico es un cido orgnico dbil (pKa1 de 5,75 [posicin 9] y pKa2 de 10,3 [posicin 3]). A pH fisiolgico (7,4), aproximadamente 98% de cido rico existe en la forma de urato monosdico (MSU) monohidrato. A concentraciones superiores a 6,8 mg / dL, MSU supera su

lmite de solubilidad aparente en el suero, la definicin de la hiperuricemia. Exceder el umbral de solubilidad urato potencia la precipitacin de cristales en forma de aguja y los resultados en las respuestas inflamatorias. Sin embargo, Sir William Roberts reconoci que no todos los pacientes con gota y la hiperuricemia desarrollado hace una distincin entre la hiperuricemia y [140] la cristalizacin de MSU. Los estudios epidemiolgicos tambin sugieren que la formacin de cristales de cido rico y el desarrollo consecuente de la gota aguda puede ocurrir en una [141] minora de los sujetos con hiperuricemia. Por lo tanto factores distintos de la hiperuricemia debe influir en la formacin de cristales de urato. En modelos in vitro han arrojado luz sobre la relacin entre la cristalizacin urato y factores ambientales tales como pH, temperatura, contenido de sal, la vibracin, y las molculas [142-144] grandes. El hecho de que el urato puede precipitar ms fcilmente tanto a pH ms bajo y menor temperatura , por ejemplo, proporciona una razn posible para el hecho de que los ataques de gota son ms frecuentes en la primera articulacin metatarsofalngica, un conjunto que est tanto circunferencial expuesta (es decir, relativamente baja en la temperatura) y en el punto ms alejado de la circulacin sistmica. Dado que la formacin de cristales y gotosa ataques con mayor frecuencia dentro de los confines de los investigadores conjuntos, otros han destacado el posible papel de la biologa articulacin per se en la formacin de cristales de MSU. Por ejemplo, algunos investigadores han sugerido que el urato soluble se elimina ms lentamente del conjunto de otros elementos de suero, proporcionando un mecanismo posible para la concentracin de urato en el espacio [145] de la articulacin. Una vez que los cristales de urato se forman, el endotelio fenestrado de la membrana sinovial podra permitir que el espacio de la articulacin para servir como un cristal "trampa", prevencin de cristales de ser dispersado y / o disuelto en la circulacin general. Otros investigadores han hecho hincapi en el posible papel de cartlago en s en la precipitacin de cido rico, particularmente en el escenario de envejecimiento y / o la [146] osteoartritis. Los posibles mecanismos mediante el cual el cartlago envejecimiento podran facilitar la nucleacin MSU / cristalizacin incluyen cambios en las proporciones y / o propiedades qumicas de los glicoaminoglicanos cartlago y proteoglicanos, as como los [146-148] incrementos en el contenido de lpidos intracelular y extracelular del cartlago articular. Un informe reciente sugiere que los condrocitos de osteoartritis en realidad pueden secretar urato en el espacio articular, la promocin de locales excesos de cido rico en la sinovial [149] fluido. Varios investigadores han sugerido que la cristalizacin de cido rico puede ser un proceso [150] inmunolgico-asistido. Kam y colegas propuso que la IgG anticuerpos de unin a los monmeros de MSU, se supona ser inespecficos, puede permitir el apilamiento de cristales de MSU ocurriendo a pesar de que las fuerzas de dispersin existen en fluidos y tejidos. Ms [151] recientemente, Kanevets y colegas postulado un papel para urato anticuerpos IgM especficos de cristal en la nucleacin y la formacin de cristales de urato. Aunque la precipitacin de cido rico es el sine qua non de la gota aguda, no toda la precipitacin de cido rico puede conducir directamente a la artritis gotosa aguda. Los estudios de imagen confirmar que, en pacientes con hiperuricemia asintomtica, sin embargo [152] cristales de urato pueden depositar en ambos cartlago y membrana sinovial. Estos depsitos tienen consecuencias no slo por su potencial para daar directamente el tejido (vase Gota crnica tofcea ms tarde), sino tambin por su papel como un depsito de cristales de urato sin recubrir y potencialmente inflamatorio. As trauma local, reconocido desde hace tiempo como un posible antecedente para los ataques agudos de gota, fsica puede revelar cartlago cristales depositados en el espacio articular, donde pueden iniciar la inflamacin. Adems, la disminucin aguda de los niveles de urato en suero y lquido sinovial (por ejemplo, durante la iniciacin de urato frmacos reductores) est bien documentada para [153] precipitar ataques de gota por un mecanismo que es ms probable similar a aquella en la que hace que el punto de fusin glacial desprendindose de los icebergs y la exposicin de superficies previamente ocultas.

Los ataques agudos de gota: la respuesta inflamatoria a cristales de urato monosdico Punto clave Cristales de cido rico activar complementan y residentes leucocitos sinoviales, incitando a la afluencia de neutrfilos que se promueve la inflamacin posterior.
El cido rico en su forma cristalina es un potente desencadenante de la inflamacin. El potencial del flogisto de urato en la gota cristalino humano fue creado de manera espectacular en la dcada de 1960 por Ferias y McCarty, que se auto-inyeccin de cristales de urato en las articulaciones de las rodillas y los ataques posteriormente experimentados de la inflamacin [154.155] aguda. En la clnica, el diagnstico de la gota es realizado en la aspiracin comn, cuando el examen de lquido sinovial con microscopio de luz polarizada demuestra la presencia de cristales de urato, neutrfilos, y los cristales de urato en particular confirmando [156] intracelulares, dirigido actividad fagoctica de neutrfilos. Sin embargo, los mecanismos inflamatorios de la gota son complejas e involucran no neutrfilos slo, sino otros tipos de clulas, numerosos mediadores inflamatorios y bien organizados secuencias de [157] acontecimientos.

Cristales de cido rico y de la activacin del complemento

La activacin del complemento por la va alternativa es un proceso continuo en los fluidos corporales, en los que la activacin C3 componente en la fase fluida es seguido por deposicin [158] de C3b rpida en superficies cercanas. En la mayora de las superficies celulares C3 es rutinariamente inactiva por protenas reguladoras. En contraste, las superficies polianinicas de cristales de cido rico proporcionar oportunidades para la deposicin de C3 sin restricciones y la posterior activacin de los componentes del complemento aguas abajo. Weissmann y [159.160] otros han demostrado la capacidad de cristales de urato de activar el complemento de C2-depeleted suero, confirmando la activacin de la va alternativa. Curiosamente, otros grupos han confirmado que los cristales de cido rico tambin activar el complemento por la va clsica (es decir, a travs de la activacin de C1). Crystal activacin de la va clsica puede producirse de dos maneras. En primer lugar, cristales de cido rico pueden activar la va clsica por una inmunoglobulina-independiente, protena C-reactiva (CRP) dependientes de la [159,161,162] va. Adems, se ha demostrado repetidamente que los cristales de urato poseen la capacidad de unirse a anticuerpos. La especificidad de la unin de IgG, as como la cuestin de si los anticuerpos unidos a cristales de urato puede conducir a la activacin adicional de la va [159.162.163] clsica, no est totalmente resuelto. Uno de los resultados de las cascadas del complemento inducida por cristales es producir C5a, una potente vasodilatador y [164165] quimioatrayente para clulas inflamatorias tales como neutrfilos. Un estudio realizado por Tramontini y colegas sugiere que la activacin del complemento urato cristalino tambin puede conducir a la generacin de complejos solubles del complemento de ataque a [165] membrana, que pueden activar las clulas de la zona para promover la inflamacin. Otras protenas de importancia potencial de inflamacin, incluyendo la fibronectina y ciningeno [166] tambin puede adherirse a cristales de urato.

Respuesta celular a los cristales

Celular Reconocimiento de urato cristalino
Cristales de MSU interactuar y estimular poderosamente, una gama de clulas inflamatorias. Cmo activar las clulas cristales sigue siendo una cuestin abierta, pero tres mecanismos principales han sido propuestas: (1) el reconocimiento de cristal a travs de receptores de tipo Toll (TLRs), (2) las interacciones entre los cristales de urato y balsas de colesterol en la membrana celular, y (3) dirigir los mecanismos de fagocitosis. TLRs son crticos para la inmunidad innata y organismos permiso para reconocer rpidamente las bacterias y virus sobre la base de caractersticas estereotipadas (patgenos asociados a patrones moleculares [PAMPs]), en lugar de caractersticas nicas para el invasor especfico. Debido a que el urato cristalino tericamente podra ser entendido como una molcula extraa, varios investigadores han examinado si los cristales de cido rico se puede activar TLRs. En TLR2 y TLR4-knock-out ratones, disminucin del factor de IL1- y de necrosis

tumoral (TNF), as como una disminucin de la afluencia de neutrfilos en el modelo de inflamacin bolsa de aire, argumentan fuertemente en un papel para TLRs en las respuestas [167] de cristales de urato. Deterioro del valor de urato impulsado por la inflamacin de CD14 ratones knock-out tambin parece apoyar el papel de los TLR (CD14 es esencial para TLR2 y [168] TLR4 sealizacin dependiente). Curiosamente, Joosten y sus colegas sugieren que TLR2 activacin por cristales de MSU requiere la exposicin simultnea de los receptores a C18:. 0 [169] cidos grasos libres, lo que sugiere un efecto sinrgico . Sin embargo, otros investigadores han observado ningn efecto de los golpes de gracia TLR en varios modelos murinos de [170] inflamacin inducida por cido rico El papel de los TLR en urato sealizacin por lo tanto, sigue siendo algo as como una pregunta abierta. Otros autores han hecho hincapi en la capacidad de los cristales de MSU para interactuar [171] electrostticamente con el colesterol. El colesterol regiones ricas de las membranas plasmticas (balsas de lpidos) se caracterizan por ser ricas en molculas de sealizacin y representan los puntos calientes para la activacin celular. Independientes entre interacciones receptor-MSU cristalino y las balsas de lpidos se han demostrado en las clulas dendrticas, que resulta directamente en la activacin celular. El mecanismo detrs de este efecto parece estar relacionado con enlace de hidrgeno dependiente de la agregacin de las balsas lipdicas; agregacin de receptores de transmembrana dentro de las balsas entonces resulta en la activacin de motivos de activacin de inmunorreceptores basados en tirosina-(ITAM), [ 172.173] seguido por la activacin de la Syk molcula de sealizacin. activacin Syk a su vez pueden inducir la activacin de las clulas incluyendo fosfoinositol-3 (PI-3) quinasa de sealizacin, el reordenamiento del citoesqueleto, y la fagocitosis de cristal. Como se seal anteriormente, los cristales de MSU puede llegar a ser recubierto por las inmunoglobulinas y otras protenas de suero y puede servir como un sustrato para la activacin del complemento. As recubiertos protena-cristales de urato puede tambin activar las clulas a travs de su capacidad de participar inmunoglobulina, complemento y receptores de clulas superficiales posiblemente otros. De acuerdo con este modelo, pero no IgG-IgM recubiertos con cristales de urato se han observado para incitar respuestas inflamatorias mayores que los [174] que estn sin recubrir.

Las respuestas intracelulares a urato Encuentros Crystal

La activacin de las clulas por los resultados de cristales de urato en la activacin de una serie de molculas de sealizacin intracelular asociadas con respuestas inflamatorias. Adems de Syk, estos incluyen PI-3-quinasa, la ERK, JNK y p38 activadas por mitgenos (MAP) quinasas; fosfolipasas C y D; rho-protenas de la familia, y el factor nuclear kappa B (NF-kB). Dependiendo del tipo de clula en cuestin, la activacin de estas molculas dar lugar a alteraciones fenotpicas especficas, incluyendo alteraciones del citoesqueleto, la produccin de citoquinas y mediadores de lpidos, y la induccin de fagocitosis y generacin de [175-180] superxido. respuestas adicionales, secundarios a estos los iniciales , incluyen la vasodilatacin y la permeabilidad vascular, la regulacin positiva de molculas de adhesin en las superficies celulares endoteliales e inflamatorias, y la quimiotaxis celular, que se analizan ms adelante. Durante mucho tiempo se ha apreciado que los cristales de urato puede inducir los macrfagos para producir IL-1 y que la IL-1 as producido es central para el desarrollo de la inflamacin [176] gotosa. Sin embargo, el mecanismo de urato inducida por IL-1 upregulation se mantuvo, hasta recientemente, desconocido. El NLRP3 (antes NALP3, CIAS1 o criopirina) inflamasoma es un complejo multimolecular, citoslica cuyo objetivo principal es generar IL-1, as como la [181] IL-18 e IL-33 (vase tambin el captulo 18). El pro forma de IL-1 se escinde en IL-1 activado por la enzima inflamasoma asociada a la caspasa-1, que tambin puede desempear [182] un papel en la secrecin de IL-1. En un estudio seminal Martinon, y colegas documentado la capacidad de cristales de MSU para activar el inflamasoma NLRP3 y estimular la IL-1 generacin ( Figura 94-10 ). Subsiguientes respuestas inflamatorias (por ejemplo, la produccin de TNF) parecen ser secundaria a autoengagement de la superficie celular de IL-1 receptores. La importancia de la inflamacin en inflamasoma cristal ha sido bien documentado en modelos de ratn: los macrfagos de los ratones que carecen de componentes inflamosoma

generar disminucin de los niveles de IL-1 en MSU exposicin de cristal, y la inyeccin intraperitoneal de cristales de urato en inflamasoma-ratones deficientes, as como ratones deficientes en IL-1 receptores, conduce al reclutamiento de neutrfilos disminuy [182] significativamente. Por otra parte, la capacidad de la IL-1 terapias dirigidas a derogar tanto gota humano y murino inflamacin inducida por cristales habla de la centralidad de la IL-1 en [183] el inflamatoria respuesta a los cristales de urato.
Figura 94-10 La activacin de la familia de receptores NOD-like, dominio pirina contiene 3 (NLRP3)
inflamasoma por cristales de urato monosdico. La activacin de la inflamasoma por los resultados de cristales de urato en la activacin de caspasa-1, que se escinde y activa la interleucina-1 (IL-1) y promueve la secrecin de IL-1. A su vez, la IL-1 puede involucrar a sus receptores para promover secundariamente la sntesis y secrecin de otras citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-6. Tres posibles mecanismos de activacin inflamasoma por cristales de urato se ilustran: (1) la produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS), (2) la activacin de receptores de tipo Toll 2 y 4 (TLR2 / 4), y (3) la deplecin de potasio, que puede ser detectada por el inflamasoma. Las funciones precisas de estos y otros mecanismos de activacin inflamasoma por cristales de urato siguen siendo objeto de investigacin. ASC, la apoptosis asociada a mota-como la protena que contiene un dominio caspasa-reclutamiento.

Hasta la fecha, no existe una explicacin definitiva sobre cmo los cristales de urato activar el inflamasoma NLRP3. Liderando centro teoras sobre la inflamasoma como un sensor interno para el estrs celular que resulta de bien (1) el estrs oxidativo o cambios en la concentracin [184.185] de iones, y / o (2) la interrupcin lisosomal. En un modelo propuesto, inducida por cristales dao a la membrana plasmtica celular promueve la salida de potasio y el estado [186] hypokalic resultante activa el inflamasoma directamente. Adems, la activacin de cristal de la NADPH oxidasa de los fagocitos conduce a la generacin de especies reactivas de oxgeno (ROS), que luego pueden ser directa o indirectamente detectado por el inflamasoma. La capacidad de los grandes cristales de urato para provocar incompleta o frustrado fagocitosis-en el que un fagocito rodea, pero no puede completamente envolver una diana puede dar lugar a un estado activado (incluyendo la activacin oxidasa) que tambin contribuye a la activacin [184] inflamasoma. El segundo mecanismo propuesto de activacin inflamasoma por cristales de MSU se basa en la capacidad de los cristales de urato fagocitados a la ruptura de las [187] membranas de fagolisosomas, ya sea por efectos mecnicos o fisicoqumicos. ruptura fagolisosoma dara lugar a la acidificacin citoslica y la liberacin intracelular de la catepsina B, cada uno de los cuales tiene ha propuesto como un activador NLRP3 [185] inflamasoma. Estos diversos mecanismos pueden no ser mutuamente excluyentes y pueden actuar de manera sinrgica (desintegracin por ejemplo, lisosomal y liberacin de la catepsina B se puede promover la produccin de ROS).

Iniciacin y propagacin del ataque de gota aguda

El cuadro clnico de la gota aguda es una de rpido, casi explosivo desarrollo de una respuesta inflamatoria. En consecuencia, los cambios celulares durante el ataque agudo debe reflejar la naturaleza de aceleracin de la inflamacin. A partir de la aparicin de liberacin / de cristales de urato, la fase inicial de inflamacin gotosa debe depender de mediadores locales ya disponibles, as como las clulas que son tanto (1) capaz de respuestas de urato y (2) ya en su lugar dentro de la articulacin. Claramente, la unin de inmunoglobulina y la activacin del complemento en la superficie del cristal debe ser una respuesta temprana tales. Interaccin del cristal con clulas de los tejidos locales, facilitada en parte por la IgG y la opsonizacin complemento, es tambin probable que desempeen un papel temprano. Mejor estudiada entre las respuestas de tipo tempranos de la clula es la de los macrfagos sinoviales, una clula residente en la membrana sinovial. Activacin de los macrfagos en respuesta a los resultados de cristales en la sntesis y la secrecin de citoquinas importantes tales como la IL-1, TNF, IL6, y la quimioquina IL-8 (CXCL8), as como la liberacin de tejido potencialmente destructores [175176188189] de metaloproteinasas de la matriz y el oxgeno txico los radicales. La activacin de los macrfagos sinoviales es contemporneo de su fagocitosis de los cristales de urato. Fibroblastos sinoviales humanos son tambin capaces de responder a cristales de urato, que conduce a la generacin de ambos mediadores de la inflamacin y [190] metaloproteinasas. Por ltimo, los mastocitos tambin residen dentro de la sinovial y parece ser importante en las fases iniciales de las respuestas agudas de gota, como su agotamiento disminuye la inflamacin en modelos murinos de inflamacin inducida por

cristales. Los mastocitos aumentan en nmero y actividad en el revestimiento de bolsas de aire experimentales, despus de MSU inyeccin de cristal, lo que sugiere que los mastocitos [192] adicionales pueden ser secundariamente atrados al sitio inflamatorio ( Figura 94-11 ).
Figura 94-11 fases iniciales de cristales de urato inducida por la activacin. La presencia de cristales de
urato "fresco", que sea el resultado de la precipitacin espontnea o la liberacin de los cristales de las piscinas establecidos, los resultados en la activacin del complemento y la activacin directa de clulas residentes en la membrana sinovial incluyendo macrfagos, fibroblastos, y clulas cebadas. Las clulas activadas producen citocinas interleucina-1 (IL-1) y otras, as como varios otros mediadores (no todos ilustrado) que a su vez activan tanto los neutrfilos y las clulas endoteliales del torrente sanguneo. No se ilustra, estas respuestas permitir neutrfilos a adherirse a y atravesar el endotelio, lo que resulta en la afluencia de neutrfilos y la propagacin posterior de la inflamacin como neutrfilos experimentan activacin directa por cristales de urato. Ver texto para ms detalles.

[191]

Estos eventos tempranos promover la afluencia de ambas adicionales torrente sanguneo monocitos / macrfagos y neutrfilos polimorfonucleares, la clula predominante en la articulacin inflamada gotosa. Las citocinas y otros mediadores inflamatorios producidos en la fase temprana de la respuesta acto de cristal en el endotelio vascular para promover la vasodilatacin y la permeabilidad, y para regular al alza la expresin de molculas de adhesin como las selectinas y ICAM (molculas de adhesin intercelular) en la superficie de la clula [193] endotelial vascular. Estas mismas citocinas para promover la activacin de neutrfilos en el torrente sanguneo, en particular la regulacin positiva de la molcula de adhesin integrina CD11b/CD18. Un papel para el complemento C5a cristal generados componente en la activacin de los neutrfilos torrente sanguneo tambin es probable porque C5a potentemente [194] puede estimular CD11b/CD18 activacin de neutrfilos y adhesividad. El resultado es que los monocitos y los neutrfilos (en un nmero mucho menor) primero se adhieren firmemente al endotelio y luego salir de la vasculatura, seguido de la quimiotaxis de hasta el gradiente de complemento C5a, lo que lleva al encuentro con, y la fagocitosis de los cristales de urato provocan. Los mecanismos de activacin de neutrfilos por los cristales incluyen los descritos anteriormente y parecen incluir importante interacciones con CD11b/CD18 (que tambin es un receptor de complemento) y la FcRIIIB IgG receptor. Subsiguientes neutrfilos eventos de sealizacin intracelular incluyen la fosforilacin y / o activacin de un nmero de tirosina quinasas incluyendo Lyn, Syk, Tec, y Src, la activacin de PI-3-quinasa, y la activacin de la [195] fosfolipasa C La activacin de MAP quinasas es probablemente tambin involucrado [194] porque estas quinasas regulan la adhesin de neutrfilos y la generacin de superxido. Los neutrfilos encontrando cristales de urato rpidamente puede promover la inflamacin adicional y la afluencia de neutrfilos adicional a travs de varios mecanismos ( Figura 94-12 ). En primer lugar, los neutrfilos estimulados por cristales de urato de generar un nmero de mediadores inflamatorios y potentes quimioatrayentes de neutrfilos, incluyendo IL-1, IL-8, leucotrieno B 4 (LTB 4 ), S100A8/A9, la prostaglandina E 2 , inducida por cristales y factor [ 195] quimiotctico. De stos, IL-8 y LTB 4 son potentes quimiotcticos. Ellos juegan un papel especialmente importante en la amplificacin de la gradiente quimiotctico y promover la afluencia de neutrfilos adicional. En segundo lugar, los neutrfilos estimulados por los cristales de liberar una amplia gama de productos capaces de daar directamente a los tejidos locales, incluyendo radicales de oxgeno y metaloproteinasas tales como MMP-8. Aunque estos mediadores estn destinados para la digestin de las partculas extraas en los fagolisosomas, el gran tamao de muchos resultados de cristales de urato en incompleto ("frustrado") fagocitosis de los cristales, con el resultado de que el contenido lisosomales son liberados en un fagolisosoma no sellado y puede escapar a promover dao tisular extracelular ("regurgitacin durante la alimentacin"). Este proceso parece ser facilitado por cristales [174] revestidos con inmunoglobulinas. Como alternativa, cuando los cristales no revestidos son fagocitadas, su capacidad de interactuar con las bicapas ricos en colesterol de los resultados fagolisosoma en ruptura fagolisosoma, necrosis celular, y la emisin directa de neutrfilos [187] txicos contenido. En cualquier caso, el resultado es el potencial para el dao tisular y la inflamacin acelerando rpidamente.

Figura 94-12 Propagacin de la respuesta aguda gotosa por los neutrfilos activados. Los neutrfilos que
entran en el conjunto migran hacia fagocitan y cristales. En el caso de cristales revestidos con inmunoglobulinas y complemento, los resultados de la activacin resultantes en la sntesis y / o liberacin de mediadores inflamatorios tales como la interleucina (IL)-1, IL-8 y factor de necrosis tumoral, as como las proteasas y especies de oxgeno reactivas . En el caso de los cristales no revestidos, el cristal de frecuencia interacta con, y lisa la membrana de la fagolisosoma, derramando contenido txico y conduce a la lisis celular. En ambos casos, el resultado es el dao tisular local y el reclutamiento de neutrfilos adicionales de la circulacin sangunea en un ciclo inflamatorio explosivo. LTB 4 , leucotrieno B 4 .

Resolucin del ataque de gota aguda

Una de las caractersticas ms interesantes del ataque de gota aguda es que, sobre todo en los primeros aos de la enfermedad, la mayora de estos ataques son [196] autolimitados. Mltiples efectos se han invocado para explicar este fenmeno. Cristales de urato puede llegar a ser recubiertas con protenas del lquido sinovial (por ejemplo, las [197] apolipoprotenas B y E), inhibiendo su capacidad para provocar la inflamacin. En este contexto, vale la pena sealar que entre los ataques agudos, algunos cristales pueden estar presentes en la articulacin a pesar la ausencia de inflamacin, lo que sugiere la posibilidad de que tales cristales a ser inactivos. La investigacin adicional se ha centrado en la eliminacin de cristales de la articulacin durante la fase de resolucin de los ataques agudos, cuando la carga de fluido de cristal conjunta tpicamente cae. Algunos autores han enfatizado la capacidad de los macrfagos para limpiar cristales de urato y de los macrfagos para borrar los neutrfilos apoptticos que tienen cristales ingeridos, lo que resulta en la carga de cristal [198199] disminuy. Los productos enzimticos de las clulas inflamatorias pueden degradar las citocinas proinflamatorias, y la estimulacin del receptor persistente puede resultar en regulacin a la baja del receptor. El estrs de la ataque de gota puede promover hormome adrenocorticotrpica (ACTH) secrecin; adems de su capacidad para inducir la liberacin de glucocorticoides, ACTH puede unirse directamente a los receptores de la hormona estimulante [200-202] de los melanocitos de provocar efectos anti-inflamatorios. Investigaciones ms recientes han puesto de relieve los acontecimientos locales, los activos a travs de la cual la inflamacin pueden ser resueltos. Por ejemplo, en estudios in vivo utilizando la inducida por cristales de urato ratn modelo de bolsa de aire de la inflamacin sugieren que la regulacin por incremento local de la expresin de PGD 2 y 15d-PGJ 2 (un producto de deshidratacin espontnea de PGD 2 ) contribuye a la resolucin de la inflamacin mediada por cristal , probablemente a travs de la capacidad de estas molculas para activar el proliferador [203.204] de peroxisomas- activacin del receptor (PPAR-). cristales de urato tambin estimular la expresin de PPAR- en s, fijando el escenario para la supresin mejorada de la inflamacin. 15d-PGJ 2 inhibe la secrecin de IL-1, IL-6 e IL-12, as como el TNF por los macrfagos, y regula a la baja la expresin de la sintasa de xido ntrico inducible. Otros 2 objetivos de 15d-PJG incluyen los receptores de PGD y la va de NFkB. 15d-PGJ 2 tambin inhibe la produccin de quimioquinas CXC, altera molculas de adhesin celular, y estimula la apoptosis de las clulas endoteliales . Otras molculas anti-inflamatorios (por ejemplo, IL-10) son tambin upregulated, y los resolvinas ms recientemente identificados y potente anti[205] inflamatorias y lipoxinas son casi ciertamente involucrados. Al considerar la resolucin de la inflamacin gotosa aguda, es importante reconocer los programas biolgicos que retrasan la produccin de molculas anti-inflamatorias hasta la fase apropiada de la secuencia. Por ejemplo, PGD 2 y 15d-PGJ 2 produccin inicialmente declina en la exposicin a cristales de urato, aparentemente facilitar la respuesta inflamatoria, pero [206] entonces rebotes durante la fase de resolucin. Del mismo modo, la generacin de antiinflamatorios lipoxinas requiere la acumulacin de menos al menos dos tipos de clulas activas (ya sea los neutrfilos y el endotelio activado, o neutrfilos y plaquetas activadas), una adaptacin evolutiva que crea un retardo intrnseco antes de los efectos anti-inflamatorios son [207] iniciados. Por ltimo, una fase tarda, anti-inflamatorio liberacin de TGF- por los macrfagos que han fagocitados cristales de urato parece requerir la maduracin celular porque los monocitos que estn recin llegados a la articulacin gotosa generar proinflamatoria en lugar de mediadores antiinflamatorios.

Artritis gotosa crnica y gota tofcea

La historia natural de la gota puede incluir eventual progresin a un estado que se caracteriza por la inflamacin crnica y / o el establecimiento de depsitos de urato macroscpicos llamados tofos. Incluso durante los perodos asintomticos, intercrticos de gota, de bajo grado inflamacin crnica puede persistir, con la fagocitosis continua de cristales por [208] leucocitos. En los pacientes con gota desde hace mucho tiempo, la inflamacin puede llegar a ser francamente intercrtica aparente y las citocinas, quimiocinas, proteasas, y oxidantes que participan en la inflamacin aguda pueden contribuir a la sinovitis crnica, [209] prdida de cartlago y erosin sea, la sealizacin progresin de la artritis gotosa crnica. Aunque tofos se componen principalmente de cristales de MSU, son estructuras complejas en las que el urato (1) se incorpora en una matriz de lpidos, protenas y mucopolisacridos y (2) [147] conduce un estado inflamatorio persistente. un tofo alternativamente puede ser concebido de como un granuloma de macrfagos mononucleares y multinucleadas dispuestas en tres zonas distinguibles. Cristales de MSU y residuos constituyen la zona central. Rodeando la zona central es la zona de corona, que consiste en los macrfagos, mastocitos y clulas plasmticas. Esta corona biolgicamente activa se cree que cuenta para el hallazgo ecogrfico [210] de un reborde anecoica que circunscribe un tofo. Con el tiempo, las zonas de corona central y puede llegar a ser encapsulado por una capa de tejido conectivo, la zona fibrovascular. Dentro de esta zona, los macrfagos expresan marcadores de superficie de la migracin reciente, la maduracin, la apoptosis, la contratacin continua, y la activacin [211212] proinflamatoria. Los tofos son importantes no slo por su papel como reservorios de urato cristalino sino tambin por su capacidad de daar los tejidos en los que residen (ver Figura 95-6 ). Los factores mecnicos, la induccin de enzimas lticas, y la sntesis de citoquinas proinflamatorias, contribuyen a la capacidad de la tofo para promover la erosin y destruccin de las [146] articulaciones. macrfagos Tophus producir IL-1, TNF, IL-6, IL 17-, metaloproteinasas de [211] matriz (MMP ) -2, y MMP 9-, y macrfagos factor estimulante de colonias (M-CSF). Estas molculas de promover an ms la inflamacin y el dao tisular, as como la promocin de la maduracin y activacin de los osteoclastos que reabsorben el hueso activamente. Por ejemplo, M-CSF interacta con M-CSF receptores en las clulas progenitoras de los osteoblastos para promover la osteoclastognesis. Tophus expresin de las citoquinas IL-1 y otros ha demostrado que disminuye los efectos anablicos de los osteoblastos por la disminucin de la 1,25-dihdroxyvitamin D 3 -dependiente de la actividad de la fosfatasa alcalina [209] y osteocalcina. Tanto la IL-1 y TNF directamente puede promover erosiones seas a travs de la elucidacin de metaloproteinasas de la matriz y tambin pueden regular al alza el sistema de ligando RANK / RANK, el promotor principal de la osteoclastognesis y la activacin de los osteoclastos. Adems, los cristales de MSU en la superficie del cartlago activar condrocitos para liberar IL-1, xido ntrico, y MMPs, causando ms dao en las articulaciones y la destruccin del cartlago. Incluso en pacientes asintomticos, los procesos inflamatorios y erosivos persisten dao puede no ser evidente hasta el final del proceso.

Efectos Nongout de hiperuricemia Punto clave Incluso en la ausencia de la gota, hiperuricemia y urato srico soluble son biolgicamente activos y pueden tener efectos clnicos previamente no apreciado.
Adems de sus papeles en la artritis gotosa aguda y crnica, hiperuricemia puede tener otros efectos adversos, as como beneficioso. Varios investigadores han demostrado que el urato soluble es biolgicamente activo, con efectos sobre la funcin renal y vascular. Entre sus mecanismos de accin, urato soluble inhibe la sntesis del xido ntrico vasodilatador potente; induce la proliferacin de clulas del msculo liso mediante la activacin de mitogen-activated protenas quinasas, y estimula la ciclooxigenasa-2 y derivado de plaquetas sntesis del factor [ 213214] de crecimiento, todo lo cual contribuye a la vasoconstriccin arterial. urato Soluble Tambin se ha demostrado que estimula directamente el sistema renina-angiotensina en el [215216] rin e inducir inflamacin renal intersticial y tubular. Como se ha sealado anteriormente

(vase consideraciones evolutivas), estos efectos pueden promover la hipertensin, otros estudios sugieren que hiperuricemia tambin puede contribuir al riesgo tanto para la insuficiencia renal y el infarto de miocardio, aunque se requiere investigacin adicional para [217] evaluar mejor la direccin de la causalidad. Varios ensayos clnicos recientes sugieren que la reduccin de los niveles sricos de cido rico puede reducir el riesgo de infarto de [218219] miocardio y lento la progresin de la insuficiencia renal. La hiperuricemia tambin puede promover la resistencia a la insulina en las clulas adiposas, lo que podra servir como un [220221] factor de riesgo para la diabetes y el sndrome metablico. de cido rico tambin puede [149222] desempear un papel y / o servir como un biomarcador en la osteoartritis ( OA). En contraste con los efectos adversos de urato srico, la evidencia acumulada sugiere que la hiperuricemia puede proteger contra enfermedades neurolgicas tales como la demencia, [223-226] esclerosis mltiple, y la de Parkinson y Huntington. El reconocimiento de complejidad biolgica cido rico de es probable que conduzca a una mejor comprensin de su impacto en los sistemas inmunolgico, cardiovascular, endocrino, neurolgico, y los sistemas msculoesquelticos.

95 - Caractersticas clnicas y tratamiento de la gota

Puntos clave La hiperuricemia se define como un nivel de urato en suero mayor de 6,8 mg / dL. La gota aguda puede ser tratados con medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), colchicina, corticoesteroides, o la hormona adrenocorticotropa. La eficacia del tratamiento depende ms de la rapidez con la que se inicia la terapia que se usa un agente. Antes de iniciar un especfico urato agente reductor, el paciente debe ser tratado con dosis bajas de colchicina o un AINE en un intento de prevenir futuros ataques. Independientemente de si un inhibidor de la xantina oxidasa, un agente uricosrico, o una uricasa se usa para tratar la hiperuricemia, el paciente debe recibir la dosis ms baja que mantiene el nivel de urato en suero por debajo de 6,8 mg / dl, preferiblemente por debajo de 6 mg / dl. Adems de alopurinol, febuxostat y pegloticase estn ahora disponibles como urato agentes reductores para el tratamiento de la gota. Los individuos que son hiperuricmica deben ser examinados para la hipertensin, la enfermedad de la arteria coronaria, la diabetes, la obesidad y el alcoholismo. El uso de un determinado agente reductor de urato para gestionar hiperuricemia asintomtica no se recomienda. Sin embargo, las condiciones asociadas tales como hipertensin, enfermedad arterial coronaria, diabetes, obesidad, alcoholismo y deben ser manejados en estos pacientes, as como en aquellos con la gota sintomtica. . "Enfermedad de reyes" La gota que se ha llamado el "rey de las enfermedades" y la actualidad, el trmino gota se utiliza para representar un grupo heterogneo de enfermedades que se encuentra exclusivamente en los seres humanos, que incluyen las siguientes caractersticas:

Concentracin elevada de cido rico en suero (hiperuricemia) Litiasis renal de cido rico
Estas manifestaciones pueden producirse en diversas combinaciones. La hiperuricemia denota un nivel elevado de cido rico en la sangre. Esto se produce en absoluto (o fisicoqumico) sentido cuando la concentracin de urato srico excede el lmite de solubilidad del urato monosdico en el suero, que es 6,8 mg / dL a 37 C. As, un valor mayor que 6,8 mg / dL indica sobresaturacin de fluidos corporales. La concentracin de urato en suero est elevada en un sentido relativo cuando se excede el lmite superior de un rango arbitrario normal, que generalmente se define como el valor de urato srico medio ms dos desviaciones estndar en un sexo y emparejados por edad poblacin sana. En la mayora de los estudios epidemiolgicos, el lmite superior se ha redondeado a 7 mg / dl en hombres y 6 mg / dl en las mujeres. Un valor de cido rico en suero en exceso de 7 mg / dl empieza a llevar a un mayor riesgo de artritis gotosa o piedras renales.
[1,2]

Los ataques recurrentes de artritis aguda en la que monosdico monohidrato de cristales de urato son demostrables en los leucocitos del lquido sinovial Agregados de cristales de urato de sodio monohidrato (tofos) depositados principalmente en y alrededor de las articulaciones, que a veces llevan a la deformidad y paralizante Enfermedad renal glomerular, la participacin de tejidos tubulares e intersticiales y los vasos sanguneos

Epidemiologa Puntos clave La hiperuricemia es comn y directamente asociado con la creatinina, ndice de masa corporal, la edad, la presin arterial, y la ingesta de alcohol. Los niveles sricos de cido rico son bajos en la infancia y el aumento de los hombres en la pubertad y en mujeres en la menopausia. La prevalencia de la gota oscila entre 1% a 15% en poblaciones con un claro aumento de la incidencia en los ltimos aos, tal vez relacionada con el supuesto de una dieta occidental y la epidemia de la obesidad.
La hiperuricemia es bastante comn, con una prevalencia que oscila entre 2,6% y 47,2% en [3,4] diferentes poblaciones. Una variedad de factores parece estar asociado con altas concentraciones de cido rico en suero. En los adultos, los niveles sricos de cido rico se correlacionan fuertemente con la creatinina srica y los niveles de nitrgeno de urea, el peso [5] corporal, la altura, la edad, la presin arterial y la ingesta de alcohol. En los estudios epidemiolgicos, mayor cuerpo (segn las estimaciones de peso corporal, rea de superficie, o el ndice de masa corporal) ha demostrado ser uno de los predictores ms importantes de la [6-8] hiperuricemia en las personas de diferentes razas y culturas, con raras excepciones. Las concentraciones sricas de urato varan con la edad y el sexo. Los nios normalmente tienen una concentracin en el intervalo de 3 a 4 mg / dL, debido a alto aclaramiento renal del [9] cido rico. En la pubertad, las concentraciones sricas de cido rico aumento de 1 a 2 mg / dl en hombres, y este nivel superior es sostenida generalmente a lo largo de la vida. En contraste, las hembras muestran poco cambio en la concentracin de urato srico hasta la menopausia, cuando las concentraciones aumentan y acercan a las observadas en los hombres adultos. El mecanismo de bajos niveles de cido rico en suero en mujeres es una consecuencia de las hormonas sexuales y se relaciona con una mayor excrecin fraccional de [10] urato secundaria para disminuir la reabsorcin tubular de urato postsecretory. La incidencia de la gota vara de una poblacin, con una prevalencia global que oscila entre [5] [11,12] menos de 1% a 15,3%. Este lmite superior parece ir en aumento. La prevalencia aumenta considerablemente con la edad y con el aumento de la concentracin srica de cido rico . La tasa de incidencia anual de la gota es del 4,9% para los niveles de cido rico superiores a 9 mg / dL, 0,5% para valores entre 7 y 8,9 mg / dl y 0,1% para los valores [13] inferiores a 7 mg / dL. Para los valores sricos de cido rico superior a 9 mg / dl, la incidencia acumulada de la gota llega al 22% a los 5 aos.

Factores Ambientales Puntos clave Muchos factores ambientales estn asociados con la gota incluido el consumo de alcohol, especialmente cerveza, y la dieta. Ciertos alimentos promueven claramente la hiperuricemia y la gota incluyendo el alcohol, los mariscos y la carne roja. El consumo de algunos alimentos puede ser de proteccin, especialmente la leche y el yogur.
Una asociacin entre el consumo de alcohol y la gota se ha reconocido desde hace siglos. . El [14] riesgo de desarrollar gota vara segn el tipo de alcohol ingerida Beer, que es rico en purina, la de mayor riesgo; este riesgo es sustancialmente mayor que la de licor. Consumo de vino moderado no aumenta el riesgo de gota. La cantidad de alcohol tambin se correlaciona fuertemente con la gota. En comparacin con los hombres que no consuman alcohol, el riesgo relativo de gota fue de 1,32 para un consumo de alcohol de 10 a 14,9 g / da, 1,49 de 15 a 29,9 g / da, 1,96 de 30 a 49,9 g / da, y 2,53 para el 50 g / da y superior, con clculos basados en 12,8 g de alcohol por cada 12 onzas de cerveza regular, 11,3 g por 12 oz racin de cerveza ligera, 11 g por 4 oz racin de vino, y 14 g por un trago de licor.

La dieta tambin influye en la hiperuricemia y la gota. Los niveles sricos de cido rico [15] aumenta con la ingesta de carne o pescado y la disminucin de la ingesta de lcteos. Los hombres en el quintil ms alto de consumo de pescado tienen un riesgo 51% mayor de desarrollar gota, y aquellos en el quintil ms alto de consumo de carne tienen un alto 41% riesgo. Sin embargo, el consumo de harina de avena y ricas en purina vegetales (por ejemplo, guisantes, lentejas, championes, espinacas, coliflor) no est asociado con un mayor riesgo para la gota. El consumo de leche de una o ms veces al da o el consumo de yogur al menos una vez cada dos das se asocia con menores niveles de cido rico en suero.

Gentica Puntos clave Las formas raras de la hiperuricemia y la gota temprano tienen una clara base gentica y metablica. Gota a menudo se da en familias, probablemente debido a factores hereditarios que afectan los niveles sricos de cido rico debido a la tala de urato renal. Recientes en todo el genoma estudios de asociacin han identificado polimorfismos en varios genes candidatos que codifican transportadores de urato en los tbulos renales proximales como determinantes de los niveles de urato srico y el riesgo de gota.
Desde la antigedad, la gota ha sido reconocido como un trastorno familiar. Las incidencias [16] familiares informaron rango de 11% a 80%. En dos grandes series, un Ingls y un estadounidense, alrededor del 40% de los sujetos gotosos dio una historia familiar positiva de la gota. Estas discrepancias pueden atribuirse en parte a las variaciones en la diligencia y la bsqueda de datos genealgicos. Cuando todos los datos disponibles se consideran, sugieren que las concentraciones sricas de cido rico son controlados por los rasgos polignicos. Varias formas raras de hiperuricemia y gota, tales como deficiencia de hipoxantina fosforribosiltransferasa, fosforribosil-1-pirofosfato sintetasa, la hiperactividad, la hiperuricemia y nefropata familiar tienen una clara base gentica, la mayora presenta en la infancia o en la [17] adultez temprana (vase ms adelante). Pero la gran mayora de los pacientes de gota no tiene uno de estos errores innatos del metabolismo discretos como explicaciones de su enfermedad. En la mayora de los pacientes de gota, el mecanismo de la hiperuricemia es simplemente la excrecin renal ineficiente de [18,19] cido rico. Es lgico entonces que parte de la predisposicin familiar a la gota est relacionada con las variaciones hereditarias en el manejo renal de cido rico. Con los avances recientes en nuestra comprensin del transporte de cido rico en el tbulo proximal renal, parte de esta variabilidad se est aclarando. Genoma escala estudios de asociacin (Nierba) han identificado variaciones genticas de los SLC2A9/GLUT9 y ABCG2 genes como determinantes importantes de los niveles sricos de cido rico (ver captulo [20] 94 ). Curiosamente, los datos sobre el papel de los polimorfismos en URAT1 (SLC22A12) , un transportador de urato clave involucrada en tbulo proximal renal de urato reabsorcin, [21-25] hasta el momento son incompatibles. transportador de glucosa 9 (GLUT9, SLC2A9) es un transportador de hexosas electrognico cuyo empalme variantes mediar la reabsorcin de cido rico, junto con la glucosa y la fructosa , en la clula epitelial renal tbulo proximal, primero en la membrana apical, a continuacin, a travs de la membrana basolateral, y en en la [26-29] circulacin. Los polimorfismos en SLC2A9 se asocian con un menor de cido rico en suero, con fuertes efectos observados en mujeres , posiblemente representando 0,5% a 2% de la variacin en la concentracin de urato en suero en hombres y 3,4% a 8,8% en [22,27,30-32] mujeres. En cinco de seis poblaciones estudiadas por GWAS, SLC2A9 polimorfismos se asociaron con una disminucin en la incidencia de la percepcin subjetiva de gota, [27,30,31] especialmente en las mujeres. En efecto, tres pacientes con hipouricemia renal se han [28,33] identificado mutaciones con prdida de funcin en SLC2A9. La implicacin es que algunas polimorfismos en SLC2A9 aumentar la excrecin renal del cido rico, la disminucin de los niveles de urato en suero, y son por lo tanto de proteccin contra la gota, particularmente en las mujeres.

Un producto de gen de ABCG2, trifosfato humano de adenosina (ATP)-binding cassette, subfamilia G, 2, parece ser un transportador de urato secretora situado en el borde apical [34] tbulo renal proximal. Los polimorfismos en ABCG2 estn asociados con un mayor urato srico concentracin en el ser humano, con una influencia ms potente en los hombres y potencialmente representan el 1,6% hasta el 2,1% de la variacin en la concentracin de cido [23,31] rico en suero en hombres y de 0,5% a 0,8% en mujeres. Una ABCG2 polimorfismo rs2231142, tiene se ha asociado con una mayor incidencia de gota slo en los varones (odds [31] ratio [OR], 2,03 para el auto-reporte de la gota). En un modelo de transfeccin en Xenopus ovocitos, la mutacin comn en humanos ABCG2 codificada por rs2231142, Q141K, dio como resultado en una disminucin de 53% en transporte de urato en comparacin [34] con el producto del gen de tipo salvaje. La implicacin es que ciertos polimorfismos en ABCG2 resultado de la secrecin reducida de cido rico tbulo proximal, el aumento de las concentraciones sricas de cido rico, y una mayor incidencia de la gota, por lo menos en los hombres. Debido a que el impacto de las comorbilidades y las influencias ambientales como la dieta y el estilo de vida es tan importante en la gota, queda por ver si la contribucin riesgo de variacin gentica es clnicamente relevante, ya sea directamente o debido a una interaccin inesperada con estos otros factores. Un ejemplo de esto ltimo es la influencia potencial del transportador de intercambio urate-fructose/glucose SCL2A9 polimorfismos pueden tener sobre la asociacin bien descrita de gran consumo de refrescos con niveles sricos elevados de cido rico y la [35-38] gota.

Caractersticas clnicas Puntos clave Las tres etapas de la gota son hiperuricemia asintomtica, gota aguda y intercrtico y artritis gotosa crnica. Un perodo de la hiperuricemia asintomtica tiene una duracin de hasta 20 aos antes de que el ataque inicial de la gota o nefrolitiasis. El primer ataque de gota generalmente se produce a los 40 aos y 60 aos en los hombres y despus de los 60 aos en las mujeres. Muchos medicamentos aumentan los niveles sricos de cido rico y predisponer a los ataques de gota, especialmente diurticos. La mayora de los ataques de gota, especialmente temprano en el curso, son monoarticular, con una predileccin por la primera articulacin metatarsofalngica (podagra) y tener un inicio brusco y doloroso caracterstico. El diagnstico diferencial de la gota aguda suele ser la artritis infecciosa o de otra inducida por cristales sinovitis, particularmente seudogota. La ecografa parece ser un complemento til en el diagnstico de la gota aguda y crnica. En los individuos no tratados o tratada, gota crnica se caracteriza por el desarrollo de tofos y el dao articular progresivo.
A lo largo de su historia natural, la gota pasa por tres etapas: (1) la hiperuricemia asintomtica, (2) los episodios de artritis gotosa aguda separados por intervalos asintomticos (denominado intercrtico o gota intervalo ), y (3) la artritis gotosa crnica, el perodo en el que a menudo tofos se hacen evidentes. El patrn bsico de la gota clnico comienza con ataques agudos de artritis intensamente dolorosa. El primer ataque suele ser monoarticular y se asocia con pocos sntomas constitucionales. Ms tarde, los ataques pueden ser poliarticular y se asocian con fiebre. Los ataques varan en duracin, pero son de tiempo limitado. Con el tiempo, los ataques se repiten a intervalos ms breves, duran ms tiempo y, finalmente, resolver incompleta. Esto conduce al desarrollo de la artritis crnica que progresa lentamente a una enfermedad paralizante en la que se superponen las exacerbaciones agudas.

La hiperuricemia asintomtica
Hiperuricemia asintomtica es una condicin en la cual el nivel de cido rico en suero es alta, pero la gota se manifiesta por la artritis o cido rico nefrolitiasis-no ha ocurrido todava. La mayora de las personas con hiperuricemia permanecen asintomticos durante toda su vida. La tendencia a la gota aguda aumenta con la concentracin de urato srico. El riesgo de los aumentos de nefrolitiasis con el nivel de urato en suero y con la magnitud de la excrecin urinaria de cido rico. La fase de la hiperuricemia asintomtica termina con el primer ataque de artritis gotosa o urolitiasis. En la mayora de los casos, esto ocurre despus de por lo menos 20 aos de hiperuricemia sostenida. Entre 10% y 40% de los sujetos gotosos tienen uno o ms ataques de clico renal antes del evento articular primero.

Artritis gotosa aguda

El primer ataque de artritis gotosa aguda generalmente ocurre entre los 40 y 60 aos en los hombres y despus de los 60 aos en las mujeres. Inicio antes de los 25 aos puede aumentar la posibilidad de una forma inusual de la gota, quizs uno relacionado con un defecto enzimtico especfico que provoca la sobreproduccin marcado purina, un trastorno hereditario renal, o el uso de la ciclosporina. Una articulacin est implicada en aproximadamente 85% a 90% de los ataques primero, con la primera articulacin metatarsofalngica ser el sitio ms comnmente afectadas. El ataque inicial es poliarticular en 3% a 14%. La gota aguda es predominantemente una enfermedad de las extremidades inferiores, pero al final, cualquier conjunto de cualquier extremidad pueden estar involucrados. El noventa por ciento de los pacientes experimentan ataques agudos en el dedo gordo del pie en algn momento durante el curso de su enfermedad. Siguen en orden de frecuencia son los empeines, los tobillos, los talones, las rodillas, las muecas, dedos y codos. Los ataques agudos suelen afectar los hombros, las caderas, la columna vertebral, las articulaciones sacroilacas, articulaciones esternoclavicular, acromioclavicular articulaciones o [39,40] las articulaciones temporomandibulares. La bursitis aguda gotosa, tendinitis, tenosinovitis o tambin puede ocurrir. y la posterior deposicin de urato gota parecen tener una predileccin por las articulaciones previamente daadas como en Heberden nodos de las mujeres mayores. El diagnstico diferencial suele ser la artritis sptica o artritis otra inducida por cristales, pero una diferencia ms amplia se debe considerar en casos confusos ( Tabla 95 1 ). Tabla 95-1 - Diagnstico diferencial de la gota

Artritis gotosa aguda Artritis otro cristal, especialmente CPPD, seudogota, pero tambin fosfato de calcio bsico (hidroxiapatita) y otros La artritis sptica, incluyendo gonorrea Trauma Celulitis La artritis de Lyme La artritis reactiva

La artritis psorisica Sarcoidosis Presentaciones inusuales de otras artritis inflamatorias como la artritis reumatoide Artritis gotosa crnica Reumatoide u otras artritis inflamatoria crnica CPPD (Inflamatoria) osteoartritis La enfermedad de Lyme Las infecciones por micobacterias, incluyendo indolentes CPPD, enfermedad de pirofosfato clcico.
Algunos pacientes refieren una historia de episodios cortos y triviales de los esguinces de tobillo "," tacones dolor o punzadas de dolor en el dedo gordo del pie antes del primer ataque de gota dramtica. En la mayora de los pacientes, sin embargo, el ataque inicial se produce con rapidez explosiva y comnmente comienza en la noche despus de que el individuo se ha dormido sensacin bien. A las pocas horas del inicio, la parte afectada se vuelve rojo caliente, oscuro, hinchada y sensible en extremo. De vez en cuando, linfangitis puede desarrollar. Los signos sistmicos de inflamacin pueden incluir leucocitosis, fiebre y elevacin de la velocidad de sedimentacin globular. Las radiografas suelen mostrar slo la inflamacin del tejido blando durante los primeros episodios. El curso de la gota aguda no tratada es muy variable. Ataques leves pueden desaparecer en unas horas o persistir durante slo un da o dos y nunca alcanza la intensidad descrita por el ataque clsico. Los ataques severos pueden durar das o semanas. La piel sobre la articulacin a menudo descama como los subsidios eritema. Con la resolucin, el paciente se vuelve asintomtico y entra en el perodo intercrtico. Los medicamentos pueden precipitar gota aguda, ya sea aumentando o disminuyendo los niveles sricos de cido rico en forma aguda. La aparicin de la gota despus de la iniciacin de la terapia antihiperuricmico est bien establecida. De hecho, ms potente es el efecto de [44] disminucin de urato, la ms probable es que hay que ser un ataque agudo. inducida por medicamentos gota secundaria a un aumento de los niveles de urato en suero se produce de [ 45vez en cuando con la terapia con diurticos, heparina por va intravenosa, y la ciclosporina.
47]

La terapia diurtica en los ancianos parece ser un factor particularmente importante para precipitar la artritis gotosa. Otros factores provocadores incluyen trauma, la ingestin de alcohol, la ciruga, el exceso de la dieta, la hemorragia, la terapia de protena extraa, [48,49] infecciones, y la exposicin de contraste radiogrfico. El riesgo de un paciente con gota [50 ] desarrollar un ataque durante la hospitalizacin es 20%.

El diagnstico definitivo de la gota se establece mejor por aspiracin de la articulacin y la identificacin de intracelulares cristales aciculares que tienen birrefringencia negativa con microscopa de luz polarizada compensada. Sin embargo, diversas alternativas se han propuesto para un diagnstico presuntivo. Estos incluyen la trada de artritis monoarticular [51] aguda, hiperuricemia, y una respuesta dramtica al tratamiento con colchicina, un conjunto [52] de criterios propuestos por el American College of Rheumatology ( Tabla 95-2 ) en 1977, y 10 "proposiciones" para el diagnstico de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) [53] panel de expertos en 2006 ( Tabla 95-3 ). Existen limitaciones al uso de cualquiera de estos esquemas. En primer lugar, aunque el diagnstico de la artritis gotosa aguda puede ser fuertemente sugerida por la presentacin tpica, no toda inflamacin del dedo gordo del pie [54] (podagra) en pacientes hiperuricmicos es causado por la gota. En segundo lugar, algunos pacientes con gota son normouricemic en el momento de un ataque agudo, un fenmeno relacionado con el consumo de alcohol o una consecuencia de la interleucina (IL) -6 generacin [55-57] por el proceso inflamatorio agudo. En tercer lugar, otras enfermedades de la gota de vez en cuando se puede mejorar con el tratamiento con colchicina, que incluyen seudogota tendinitis hidroxiapatita clcica, sarcoide artritis, eritema nodoso, enfermedad del suero, la [16] artritis reumatoide, y la fiebre mediterrnea familiar. Por ltimo, la presencia simultnea de ambos gota y artritis sptica puede ser confuso clnicamente, con la ex enmascaramiento este [58] ltimo. Tabla 95-2 - Criterios para la Clasificacin de la Artritis gotosa aguda

La presencia de los caractersticos cristales de urato en el lquido articular, o un tofo result contener cristales de urato por medios qumicos o microscopa de luz polarizada, o la presencia de 6 de los siguientes 12 laboratorios clnicos, radiogrficos y fenmenos: Ms de 1 ataque de artritis aguda Inflamacin mxima desarrollada dentro de 1 da El ataque de artritis monoarticular Enrojecimiento Mixto observ En primer metatarsofalngica dolorosa conjunta o hinchadas Ataque unilateral implica primera articulacin metatarsofalngica Ataque unilateral implica articulacin del tarso Tofo sospechosos La hiperuricemia

Hinchazn asimtrica en una articulacin (radiografas) Quistes subcorticales sin erosiones (radiografa) Cultivo negativo del lquido articular para los microorganismos durante el ataque de la inflamacin articular
Adaptado de Wallace SL, H Robinson, AT Masi, et al: criterios preliminares para la clasificacin de la artritis aguda de gota primaria, Arthritis Rheum 20:895-900, 1977.

Tabla 95-3 - Proposiciones y Fuerza de Recomendacin (SOR): Ordenar por tema (cristales de urato, clnicos, bioqumicos, radiolgicos y factores de riesgo / enfermedades concomitantes)

Proposicin

SOR (95% CI) VAS AB%* 100 93

En los ataques agudos del rpido desarrollo de dolor severo, 88 hinchazn y sensibilidad que alcanza su mximo en tan slo 6(8012 horas, que cubre todo con eritema, es altamente sugestiva 96) de inflamacin cristal aunque no es especfico para la gota Para las presentaciones tpicas de la gota (como podagra 95 recurrente con hiperuricemia), un diagnstico clnico por s solo (91es bastante exacta, pero no sin la confirmacin definitiva de 98) cristal 96 La demostracin de cristales de MSU en el lquido sinovial o (93aspirados Tophus permite un diagnstico definitivo de la gota 100) Una revisin de rutina para los cristales de MSU se 90 recomienda en todas las muestras de lquido sinovial obtenidas (83de las articulaciones inflamadas no diagnosticados 97) Identificacin de los cristales de MSU de las articulaciones 84 asintomticas puede permitir el diagnstico definitivo en (78perodos intercrticos 91) La gota y la sepsis pueden coexistir, por lo que cuando se 93 sospecha artritis sptica, tincin de Gram y cultivo del lquido (87sinovial an debe llevarse a cabo incluso si los cristales de 99) MSU se identifican A pesar de ser el factor de riesgo ms importante para la gota, niveles sricos de cido rico no confirmar o descartar la gota, 95 ya que muchas personas con hiperuricemia no desarrollan (92gota, y durante los ataques agudos niveles sricos pueden ser 99) normales La excrecin renal de cido rico se debe determinar en los 72 pacientes de gota seleccionados, especialmente aquellos con (62una historia familiar de aparicin temprana gota, la aparicin de 81)

100

100

87

93

93

93

60

Proposicin gota menores de 25 aos, o con clculos renales Aunque las radiografas pueden ser tiles para el diagnstico diferencial y puede mostrar caractersticas tpicas en la gota 9 crnica, no son tiles para confirmar el diagnstico de gota temprana o aguda Los factores de riesgo para la gota y la comorbilidad asociada debe evaluarse incluyendo las caractersticas del sndrome 10 metablico (obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertensin)

SOR (95% CI) VAS AB%* 100 86 (7994) 93 (8898)

93

100

De Zhang W, Doherty M, Pascual E, et al: Las recomendaciones EULAR basadas en la evidencia para la gota. Parte I: diagnstico. Informe de un grupo de trabajo de la Comisin Permanente de Estudios Internacionales de clnicos, incluyendo la teraputica (ESCISIT), Ann Rheum Dis 65:1301, 2006.

CI, intervalo de confianza; MSU, urato monosdico, VAS, escala analgica visual (0-100 mm, 0 = no se recomienda en absoluto, 100 = totalmente recomendado).
* AB%: porcentaje de fuerza a totalmente recomendado, sobre la base de la escala ordinal EULAR (A = totalmente recomendado, B = muy recomendable, C = moderadamente recomienda, D = dbilmente recomienda, E = no recomendado).

El uso de ultrasonografa como un medio de diagnstico de la gota aguda y crnica est ganando favor. El hallazgo es una caracterstica superficial, banda hiperecoica, irregular en la superficie del cartlago articular, el llamado "signo doble contorno" o "formacin de hielo urato", en un estudio se observa en 92% de las articulaciones gotosa y no en las articulaciones de [59,60] pacientes con otros tipos de artritis. Tambin caracterstico es material no homogneo tofcea rodeado por un reborde anecoica.Ms apoyo para ultrasonido proviene de la demostracin de la resolucin de estos hallazgos en un nmero pequeo de pacientes de gota de cido rico terapia reductora que mantuvo una urato srico inferior o igual a 6 mg / dl [61] durante al menos 7 meses. Los estudios recientes presentado en forma de resumen han indicado excelente concordancia entre los lectores de ultrasonido en la identificacin de los cambios, la presencia de estos hallazgos, incluso en aquellos con hiperuricemia asintomtica, y la superioridad de los ultrasonidos sobre la radiografa convencional para detectar erosiones [62-64] gota. La ecografa parece ser ahora una tecnologa que va a ser un mtodo importante auxiliar para el diagnstico y el tratamiento de la gota. La resonancia magntica es mucho ms sensible que incluso la ecografa en la deteccin de erosiones de gota en pacientes con gota y [65-67] normales radiografas simples. La tomografa computarizada (TC) tambin es sensible para la deteccin de erosiones y tofos, y la TC tridimensional pueden tener utilidad en la [67] cuantificacin del tamao de los tofos durante los ensayos clnicos en la gota.

La gota intercrtico
Los trminos gota intercrtica y gota intervalo se han aplicado a los periodos entre los ataques de gota. Algunos pacientes nunca tienen un segundo ataque. Sin embargo, la mayora de los pacientes sufren un segundo ataque dentro de los 6 meses a 2 aos.En la serie de [68] Gutman, el 62% tuvieron recurrencias durante el primer ao, 16% en 1 a 2 aos, el 11% en 2 a 5 aos, y el 4% en 5 a 10 aos, el 7% haba experimentado ninguna recurrencia en 10 o ms aos. La frecuencia de los ataques de gota por lo general aumenta con el tiempo en pacientes no tratados. Ms tarde, los ataques tienen un inicio menos explosivo, son poliarticular, se vuelven ms fuertes, duran ms tiempo y disminuir ms lentamente. No obstante, la recuperacin es completa. Los cambios radiogrficos pueden desarrollarse durante

el perodo intercrtico pesar de no haber seal de tofos en el examen fsico. Estos cambios son ms probables en pacientes con hiperuricemia ms graves y ms frecuentes los ataques [50,69] agudos. El diagnstico de la gota en un paciente hiperuricmica con un historial de ataques agudos de monoartritis puede ser difcil o no concluyente durante la fase intercrtica. La aspiracin de una articulacin asintomtica, sin embargo, puede ser un complemento til en el diagnstico de gota si se demuestran cristales de urato. Fluidos de las articulaciones obtenidas de pacientes gotosos durante la fase intercrtica revel cristales de urato monosdico en 12,5% a 90% de las [70] articulaciones. Tales cristales en las articulaciones asintomticos a menudo se asocian con una leucocitosis leve, lquido sinovial, lo que sugiere el potencial para contribuir al dao de la articulacin incluso en los intervalos entre los ataques.

Artritis gotosa crnica

Con el tiempo, el paciente puede entrar en una fase de la gota poliarticular crnica sin perodos intercrticos sin dolor. En esta etapa, la gota puede confundirse fcilmente con otros tipos de [71-73] artritis u otras condiciones. El tiempo desde el ataque inicial para el comienzo de los sntomas crnicos o implicacin tofcea visible es muy variable en estudios de pacientes no tratados. Hensch inform intervalos que van de 3 a 42 aos, con una media de 11,6 aos entre [74] el primer ataque y el desarrollo de la artritis crnica. Diez aos despus del primer ataque, alrededor de la mitad de los individuos eran todava libres de tofos obvia y la mayora de el resto slo contaba con depsitos mnimos. Despus de ello, la proporcin de aquellos con afectacin nontophaceous disminuy lentamente, a 28% despus de 20 aos. El dos por ciento de los pacientes tenan enfermedad paralizante grave unos 20 aos despus del ataque inicial. La tasa de formacin de depsitos tofcea se correlaciona con el grado y la duracin de la hiperuricemia. El principal factor determinante es el nivel de cido rico [50] [75] srico. Gutman encontr que la concentracin media de urato srico a ser 9,1 mg / dl en 722 pacientes sin tofos, 10 a 12 mg / dl en 456 pacientes con tofos mnimo a moderado, y mayor de 11 mg / dl en 11 pacientes con afectacin extensa tofcea. La tasa de formacin de [45] tofos tambin aumenta con la gravedad de la enfermedad renal y el uso de diurticos. Gota tofcea es la consecuencia de la incapacidad crnica para eliminar urato tan rpidamente como se produce. En la piscina de urato se expande, los depsitos de cristales de urato aparecen en el cartlago, membrana sinovial, los tendones, los tejidos blandos, y otros lugares. Tofos rara vez estn presentes en el momento de un ataque inicial de la gota [76,77] primaria , son ms propensos a estar presente en la gota secundaria a enfermedades mieloproliferativas, en menores complicaciones gota enfermedades de almacenamiento de glucgeno (EAG), en el sndrome de Lesch-Nyhan El sndrome o despus de un trasplante de [16,78] aloinjerto en pacientes tratados con ciclosporina. Tofos puede ocurrir en una variedad de ubicaciones. Depsitos tofcea puede producir irregular, asimtrica tumescencia, moderadamente diferenciado de los dedos ( Figura 95-1 ), las manos, las rodillas o los pies. Tofos tambin forman a lo largo de las superficies cubital del antebrazo, como distensiones sacular de la bursa del olcranon ( Figura 95-2 ), en la antihlix de la oreja ( Figura 95-3 ), o como ampliaciones fusiforme del tendn de Aquiles ( Figura 95 4 ). El proceso de deposicin de avances tofcea insidiosamente. Aunque los propios tofos son relativamente sin dolor, inflamacin aguda puede ocurrir alrededor de ellos. Con el tiempo, destruccin de las articulaciones y gran tofos subcutnea puede dar lugar a deformidades grotescas, especialmente de las manos y los pies, y al progresivo paralizante ( Figura 95-5 ). El tiempo, la piel brillante y delgada que recubre los tofos pueden ulcerarse y extrusin blanco, terroso o material pastoso compuesto de cristales de urato. La infeccin secundaria de tofos es raro.

Figura 95-1 Tophus del quinto dedo, con un tofo ms pequeos sobre la cuarta articulacin interfalngica
proximal.

Figura 95-2 ampliaciones saculares tofcea de las bolsas oclecranon, con pequeos depsitos de urato
cutneas.

Figura 95-3 Tophus de la hlice del odo adyacente al tubrculo auricular.

Figura 95-4 Los tofos de los tendones de Aquiles y sus inserciones en un paciente con gota.

Figura 95-5 A y B, las radiografas que demuestran severos cambios destructivos en la gota tofcea.

Cambios radiogrficos tpicos, en particular erosiones con mrgenes esclerticos y los bordes [79] sobresalientes de hueso, se producen con el desarrollo de tofos ( Figura 95-6 ). Estos pueden ser difciles de distinguir de erosiones de otras causas, pero la presencia de una fina sobresale del borde calcificado es una fuerte evidencia de la gota. Las calcificaciones pueden verse en algunos tofos, y anquilosis sea puede ocurrir raramente. La ecografa, la resonancia magntica y la tomografa computarizada puede demostrar tofos, con el fin proporcionar las [59-68,80] imgenes ms especficas.
Figura 95-6 Las radiografas muestran los cambios tpicos de tofos sea, incluyendo la distorsin del tejido
blando, erosiones con mrgenes esclerticos y los bordes abrumadoras. Estrechamiento del espacio articular es mnima, a pesar de las grandes erosiones.

Tofos puede producir una marcada limitacin de movimiento de la articulacin por la implicacin de la estructura de unin directa o un tendn de la articulacin de la porcin. Cualquier articulacin puede estar involucrado, aunque los de las extremidades inferiores se ven afectados principalmente. Articulaciones de la columna no escapan a la [73,81] deposicin de urato, pero espondilitis gotosa aguda es inusual. Los sntomas relacionados con los nervios o compresin de la mdula espinal por tofos rara vez se han observado. Tofos rara vez se producen en el miocardio, las vlvulas, el sistema de conduccin cardiaca, varias [82,83] partes del ojo, y la laringe.

Condiciones Asociadas Puntos clave La gota se asocia con obesidad, hipertrigliceridemia, intolerancia a la glucosa y el sndrome metablico, hipertensin, aterosclerosis, y el hipotiroidismo. La insuficiencia renal se asocia frecuentemente con la hiperuricemia y la gota. La hiperuricemia es una causa frecuente de litiasis renal, y raramente, la hiperuricemia crnica puede causar nefropata por cido rico e hiperuricemia aguda puede conducir a nefropata por cido rico en el sndrome de lisis tumoral. El uso de alcohol, intoxicacin de plomo, y el tratamiento con ciclosporina se asocian con la hiperuricemia y la gota. El diagnstico de gota, debe motivar la bsqueda de la coexistencia de estas enfermedades asociadas.
La asociacin de la gota con la obesidad y el exceso de comida es bien reconocida. En 6000 sujetos, la hiperuricemia se encontr en slo el 3,4% de los que tienen un peso relativo en o por debajo del percentil 20, en el 5,7% de las personas entre los percentiles 21 y 79a , y [85] en 11,4% de los que estn en o por encima del percentil 80 . [86] La hipertrigliceridemia ha sido reportado en 75% a 80% de los pacientes con gota, y la [16] hiperuricemia se encuentra en ms de 80% de los pacientes con hipertrigliceridemia. Sin embargo, los estudios no han podido demostrar una correlacin entre urato srico y colesterol [87] valores o un fenotipo lipdico nico. los pacientes gotosos que beben alcohol en exceso tienen niveles sricos de triglicridos que son ms altos que los de sus controles emparejados [88] con la obesidad y de los pacientes no beber alcohol gota. La hiperuricemia se ha informado en el 2% a 50% de los pacientes con diabetes mellitus, [89] artritis gotosa y se ha reportado en menos de 0,1% a 9%. anormales de las pruebas de tolerancia de glucosa se han observado en 7% a 74% de los pacientes con gota, dependiendo, [90] en parte, de los criterios utilizados. La hiperuricemia se ha reportado en 22% a 38% de los pacientes con hipertensin no tratada. Esta cifra aumenta a 67% cuando la terapia diurtica y enfermedad renal estn [16] presentes. La hiperuricemia puede ser una indicacin de un riesgo potencial para la [91] hipertensin en varones adolescentes. La hipertensin est presente en una cuarta parte a la mitad de los pacientes con gota clsico, pero la presencia de la hipertensin no est [84,85] relacionada con la duracin de la gota. elevadas concentraciones de cido rico en suero [90] se asocian con aumento de la reabsorcin tubular de sodio. La concentracin de urato en suero tambin se correlaciona inversamente con el flujo sanguneo renal y urato despacho y se correlaciona directamente con la resistencia renovascular tanto y total. Por lo tanto, la asociacin entre hipertensin e hiperuricemia puede estar relacionado con la reduccin del flujo sanguneo renal en la hipertensin. Adems, el cido rico provoca la proliferacin de msculo liso in vitro y la enfermedad vascular en modelos animales a travs de un mecanismo que implica la sealizacin intracelular compleja, activada por mitgenos activacin de la protena [92,93] quinasa, y derivado de plaquetas expresin del factor de crecimiento. La asociacin entre la hiperuricemia y las manifestaciones de aterosclerosis ha conducido a la especulacin de que la hiperuricemia es un factor de riesgo para la enfermedad de la arteria coronaria. Algunos estudios no muestran una asociacin clara entre la presin arterial, la glucemia, el colesterol srico y la concentracin de cido rico en suero cuando se hacen [85,94-97] ajustes por los efectos de la edad, el sexo y el peso relativo , las concentraciones de cido rico en suero de personas con enfermedad de las arterias coronarias no son [97,98] significativamente diferentes de los niveles medios de la poblacin. Otros estudios, sin
[84]

embargo, sostienen que la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente para la [99100] enfermedad arterial coronaria. El trmino sndrome metablico se ha aplicado a un conjunto de anormalidades que incluyen resistencia a la insulina estimula la captacin de glucosa, hiperinsulinemia, hipertensin, dislipoproteinemia y que se caracterizan por altos niveles de triglicridos en plasma y lipoprotenas de alta densidad del colesterol. La hiperuricemia se correlaciona estrechamente [97-103] con el grado de resistencia a la insulina y por lo tanto es una caracterstica probable de sndrome metablico. El sndrome metablico se ha asociado con la enfermedad de la arteria coronaria, y la hiperuricemia como un componente del sndrome metablico pueden explicar la asociacin previamente reconocido entre la enfermedad de la arteria coronaria y la hiperuricemia. Un estudio reciente concluy que la relacin entre el infarto de miocardio agudo y la hiperuricemia es independiente, pero los pacientes que experimentan la artritis gotosa estn en un mayor riesgo de infarto de miocardio. Esta asociacin no puede ser explicado por la funcin renal, el sndrome metablico, el uso de diurticos, o tradicionales factores de riesgo [104] cardiovascular. El consumo de alcohol ha sido asociado con la hiperuricemia y la gota. En personas susceptibles, el consumo de alcohol puede desencadenar artritis gotosa aguda. Un estudio epidemiolgico en Arabia Saudita, donde el consumo de alcohol es poco frecuente, revel una prevalencia del 8,42% de la hiperuricemia, pero no hay casos de gota entre el grupo de [105] estudio. Tanto la disminucin de la excrecin renal de cido rico y un aumento en la [106] produccin de cido rico parecen ser factores importantes en esta asociacin. El etanol aumenta la produccin de cido rico por la aceleracin de la rotacin de la ATP. Entre las bebidas alcohlicas, la cerveza puede tener efectos ms potentes en la produccin de cido [14] rico debido a su contenido de guanosina alta. Parece que hay una prevalencia significativamente mayor de hipotiroidismo entre los pacientes [107] de ambos sexos con artritis gotosa. La hiperuricemia tambin puede ser ms prevalente en los pacientes con hipotiroidismo. Terapia de reemplazo de tiroides est asociado con una disminucin en la concentracin de urato srico provocado por un aumento del cido rico diuresis, un cambio que no se explican nicamente por un cambio en el aclaramiento de [108] creatinina. Aunque la causa de la hiperuricemia y la gota en pacientes con hipotiroidismo es desconocido, se Se especula que el metabolismo de urato est mediada por los receptores de la hormona estimulante tiroidea en tejidos extratiroidea incluido el rin, y que estos modulan la homeostasis de urato. Los estudios de pacientes gravemente enfermos en las unidades de cuidados intensivos indican que aumenten notablemente las concentraciones de cido rico en suero, en las [109] proximidades de 20 mg / dL, se asocian a casos de hipotensin y un pronstico pobre. Este hallazgo puede estar relacionado con dos factores. En primer lugar, el tejido isqumico puede fomentar la degradacin de ATP a productos finales de purina, lo que mejora la produccin de cido rico. El hallazgo de un aumento de los productos de degradacin de plasma ATP asociados con el sndrome de dificultad respiratoria del adulto hiperuricemia y soporta esta [110] posibilidad. En segundo lugar, la conversin de la hipoxantina en cido rico por xantina oxidasa durante la isquemia produce radicales oxidantes, que son ellos mismos asociados con [ 111] la lesin tisular. Es posible que la inhibicin de la xantina oxidasa con alopurinol puede ser una terapia til en este contexto. Maternas concentraciones de cido rico en suero normalmente disminuyen durante el [112] embarazo hasta la semana 24 y luego aumentar hasta 12 semanas despus del parto. Un aumento en el nivel de urato en suero se produce en la preeclampsia y toxemia del embarazo, [113] debido a una disminucin en el aclaramiento renal del cido rico. La mortalidad perinatal se incrementa marcadamente cuando la madre los niveles de urato en plasma se elevan, generalmente en asociacin con la aparicin temprana de la preeclampsia. La tasa de mortalidad ms alta se observa con concentraciones sricas de cido rico superior a 6 mm Hg mg / dl y la presin arterial diastlica superior a 110. El trabajo mismo est asociado con un nivel de urato en suero mayor, y permanece elevada durante 1 a 2 das despus del parto.

La gota es rara vez visto en pacientes con artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistmico o [41,114-116] la espondilitis anquilosante. La base de la concurrencia disminuy de estos trastornos no est clara, aunque el uso a largo plazo de los frmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) o corticosteroides pueden enmascarar los signos clnicos de la gota en algunos de estos pacientes.

Enfermedad Renal
Despus de la artritis gotosa, problemas renales parece ser la complicacin ms frecuente de la hiperuricemia. El veinte por ciento y el 40% de los pacientes con gota tienen albuminuria, que suele ser leve e intermitente a menudo. La hiperuricemia solo puede estar implicado como la causa de la enfermedad renal crnica slo cuando la concentracin de urato crnica supera [117] 13 mg / dl en hombres o 10 mg / dl en las mujeres. Antes de que el tratamiento habitual de la hipertensin asintomtica, insuficiencia renal representaron el 10 % de las muertes en los pacientes con gota. Si la hiperuricemia moderado tiene un efecto directo perjudicial sobre la funcin renal no est claro. Algunas evidencias sugieren que los daos a los riones de urato y [92,93] conduce a la hipertensin. El trmino nefropata por uratos se utiliza para describir la deposicin de cristales de urato en el intersticio de la mdula y pirmides, con una reaccin-una clula circundante gigante distintivo caracterstica histolgica de encontrar el rin gotosa ( Figura 95-7). Factores como la hipertensin coexistente, la exposicin al plomo crnica, cardiopata isqumica y primaria preexistente insuficiencia renal probablemente juegan un papel importante en la patognesis de esta enfermedad. Aunque la nefropata por cido rico parece existir como una entidad distinta, no se cree que es un factor importante en la funcin renal en la mayora de los [16118] pacientes gotosos.
Figura 95-7 A, depsito de cido rico en la mdula de los riones como se ve en una seccin fija
alcohol-teidas con hematoxilina y eosina ( 250). B, seccin adyacente del depsito se muestra en A, se tieron con plata metenamina ( 250 ). C, la seccin adyacente del depsito se muestra en una vista con luz polarizada ( 250).

En contraste, la nefropata por cido rico es el trmino utilizado para describir la insuficiencia renal aguda resultante de la precipitacin de grandes cantidades de cristales de cido rico en los tbulos colectores y los urteres. Esta complicacin ocurre ms comnmente en pacientes con leucemia y linfoma como resultado de la rpida rotacin de clulas malignas, a menudo [119.120] durante la quimioterapia. Este sndrome (tambin denominado sndrome de lisis tumoral ) ha sido ms claramente definido como hiperuricemia, acidosis lctica hipercalemia,, hiperfosfatemia e hipocalcemia y se observa ms comnmente en pacientes con agresiva, rpida proliferacin de tumores, incluyendo trastornos linfoproliferativos y meduloblastoma metastsico. Nefropata por cido rico es menos comn con otras neoplasias, despus de las crisis epilpticas, despus de un ejercicio vigoroso con el estrs por calor, y despus de la [16] angiografa y la ciruga de bypass coronario. En el sndrome de lisis tumoral, la gran cantidad de cido nucleico en los nucletidos liberado con citolisis masiva se convierte rpidamente en cido rico. Tpicamente, hay una marcada hiperuricemia, con un nivel de urato srico medio de 20 mg / dl (rango, 12 a 80 mg / dL). La patognesis de la insuficiencia renal aguda en la nefropata por cido rico est relacionado con la precipitacin de cido rico en los tbulos distales y los conductos colectores, los sitios de acidificacin mxima y la concentracin de la orina. Oliguria, anuria o incluso, y azotemia puede ocurrir. Puede haber "grava" o "arena" observ en la orina. La relacin de cido rico urinario a creatinina en estos pacientes, tpicamente superior a 1; en la mayora de los [120] pacientes con otras causas de insuficiencia renal aguda, la relacin es de 0,4 0,3. Nefrolitiasis se produce en 10% a 25% de los pacientes con gota primaria, una prevalencia mayor que en la poblacin general. La probabilidad de piedras en un paciente dado con aumentos de la gota con la concentracin de urato srico y con cantidades de la excrecin [121.122] urinaria de cido rico. Se supera el 50% con un valor de urato srico por encima de 13 mg / dL o con urinarios tasas de excrecin de cido rico en exceso de 1100 mg cada 24 horas.

Cuenta clculos de cido rico en aproximadamente el 10% de todas las piedras en pacientes en los Estados Unidos, en otros lugares, las tasas varan desde un mnimo de un 5% hasta un [16] 40% en Israel y Australia, respectivamente. Clculos de cido rico puede ocurrir en pacientes con sin antecedentes de artritis gotosa, y slo 20% en este grupo son hiperuricmica. Otra enfermedad de piedra renal se asocia con hiperuricemia y gota. Sujetos gotosos tienen una mayor incidencia de clculos que contienen calcio. Adems, alrededor del 30% de los pacientes con enfermedad recurrente de clculos de calcio tener o bien un cido rico urinaria incrementada tasa de excrecin o hiperuricemia. Un vnculo causal entre el cido rico y el oxalato de calcio piedras recurrentes es proporcionada por los informes de piedra frecuencia reducida en pacientes tratados con alopurinol. Finalmente, el informe de cido rico como el principal constituyente de una piedra obtenida de un paciente sin anomalas aparentes del metabolismo del cido rico debe sugerir la posibilidad de que el componente es en realidad 2,8-dihidroxiadenina y que el paciente tiene [ 123] deficiencia de adenina fosforribosiltransferasa. Esto es debido a la difraccin de rayos x se requiere para distinguir entre el cido rico a partir de 2,8-dihidroxiadenina. Nefropata familiar hiperuricmica juvenil (FJHN), a veces llamado nefropata gotosa familiar [124] juvenil, fue descrita por primera vez en 1960. Este trastorno se hereda como un rasgo autosmico dominante con un alto grado de penetrancia y se asocia generalmente con la gota. La enfermedad renal se desarrolla tpicamente en la segunda dcada de la vida y [125-127] progresa a insuficiencia renal terminal en la mediana edad. El examen histolgico del tejido renal revela inflamacin tubulointersticial y divisin de engrosamiento de las membranas basales tubulares. El criterio diagnstico primario es una reduccin de la excrecin fraccional de urato (definida como un aclaramiento de cido rico factorizada por el aclaramiento de [128] creatinina 100 igual a 5% o menos; normal es de 8% a 18%). La fraccin de excrecin extraordinariamente bajo de urato y el inicio temprano de la enfermedad son las caractersticas sobresalientes de FJHN y distinguirlo de otros trastornos autosmicos dominantes hiperuricmicos que suelen aparecer ms tarde en la vida ( Tabla 95-4 ). Mapeo genotipo ha [126] vinculado el gen para el cromosoma 16p12 FJHN-p11. Tabla 95-4 - Gentica de Enfermedades Renales asociados con la gota

Condicin FJHN

Herencia Localizacin cromosmica Gene AD 16p12.3 Uromodulina 17cenq21.3 1 factor nuclear heptico

MCKD tipo 1 AD 1q21 ? MCKD tipo 2 AD, AR 16p12.3 Uromodulina AD, autosmica dominante, AR, autosmica recesiva, nefropata FJHN, familiar hiperuricmica juvenil; MCKD, enfermedad renal qustica medular.
Autosmica dominante enfermedad renal qustica medular (ADMCKD) es otra nefropata hereditaria que por lo general incluye la gota entre su constelacin de sntomas. La aparicin de la disfuncin renal se produce ms tarde que en aquellos con FJHN.Histologa renal revela corticomedular numerosos y quistes intramedulares en los riones y el aumento del tejido conectivo medular. Al menos dos loci parecen ser responsables de ADMCKD. Uno, denominado ADMCKD1, est localizado en el cromosoma 1, y el otro, ADMCKD2, es un locus 16p. Loci ADMCKD2 y FJHN asignar a aproximadamente la misma regin de cromosoma [129] 16p. El locus del cromosoma 16p12 que alberga el intervalo candidato para FJHN y ADMCKD2 [130contiene seis genes candidatos, incluyendo el gen uromodulina ( UMOD ). 132] UMOD codifica la protena de Tamm-Horsfall, una glicoprotena anclada a glicosilfosfatidilinositol localizada en la rama gruesa ascendente del asa de Henle. Depsitos amorfos de uromodulina estn presentes en el intersticio renal de los pacientes con

enfermedad renal qustica medular. Cuatro mutaciones diferentes en el exn 4 se han identificado en la UMOD gen. Debido a mutaciones en el mismo gen son responsables tanto de FJHN y ADMCKD, las dos entidades parecen ser variantes allicas en UMOD que causa la disminucin de las concentraciones urinarias de Tamm-Horsfall, con el resultado de la [134] insuficiencia renal progresiva y la hiperuricemia.

[133]

Intoxicacin por plomo

La hiperuricemia y la gota son complicaciones bien reconocidas de la intoxicacin crnica por plomo, con la prevalencia de gota en pacientes con saturnismo que oscila entre 6% y [135] [136137] 50%. A pesar de un defecto renal es reconocido, no ha sido bien definido. Algunos pacientes con gota primaria han aumentado los niveles de plomo en sangre en comparacin con los controles por edad y sexo de concordancia, a pesar de la ausencia de una historia de [138] exposicin al plomo manifiesta. Esto sugiere que la intoxicacin crnica por plomo oculto puede desempear un papel causal en algunos casos de gota primaria (hasta un 36% de [135] algunas poblaciones de gota). Adems, los pacientes con gota que tienen insuficiencia renal parecen tener una mayor cantidad de plomo movilizados en comparacin con los [139] pacientes de gota con funcin renal normal. Estas observaciones sugieren un papel importante para el plomo en la patognesis de la nefropata gotosa.

Inducida por ciclosporina hiperuricemia y la gota

Ciclosporina interfiere con la excrecin renal del cido rico. La hiperuricemia y la gota producen con mayor frecuencia entre los receptores de trasplante tratados con ciclosporina y [78.140] son incluso ms comunes cuando los diurticos se utilizan concomitantemente. Sin embargo, los niveles sricos de cido rico no se correlacionan directamente con los niveles de ciclosporina o con el grado de hipertensin o insuficiencia renal. El inicio de la gota se puede presentar inmediatamente despus del trasplante, con una media de cerca de 17 meses. Ataques de gota pueden ser tpicos y monoarticular, o pueden afectar a lugares inusuales como el hombro, la cadera o articulaciones sacroilacas. Ataques poliarticular y un curso acelerado, con el desarrollo temprano de tofos, tambin se pueden observar. Nefrolitiasis desarrolla en aproximadamente el 3% de los pacientes sometidos a trasplante renal. Todos los clculos de los pacientes tratados con azatioprina se componen de compuestos de calcio, [141] mientras que el 60% de los clculos de los tratados con ciclosporina contienen cido rico.

Clasificacin de la hiperuricemia y la gota Puntos clave Hiperuricemia primaria y la gota son causados por la disminucin de la excrecin renal del cido rico en ms de 90% y la sobreproduccin de urato en menos de 10% de los pacientes afectados. Hiperuricemia y gota secundaria usualmente se relacionan con una disminucin del aclaramiento renal de cido rico, como consecuencia directa o indirecta del proceso de la enfermedad primaria. Cuatro conocidos errores especficos innatos del metabolismo de purina con la sobreproduccin de urato cuenta durante menos de 1% de los casos de hiperuricemia secundaria y la gota.
La concentracin de cido rico en los fluidos corporales se determina por el equilibrio entre la produccin y eliminacin. En consecuencia, la hiperuricemia puede ser causada por una excesiva tasa de produccin de cido rico, un descenso en la excrecin renal del cido rico, o una combinacin de ambos eventos. La hiperuricemia y la gota pueden ser clasificados como sigue ( Tabla 95-5 ):

Primaria: Estos casos parecen ser innatas, ni secundaria a un trastorno adquirido ni el resultado de una manifestacin de subordinacin de un error innato que conduce inicialmente a una enfermedad grave a

diferencia de la gota. Algunos casos de gota primaria tienen una base gentica, mientras que otros no lo hacen. Secundario: Estos casos se desarrollan en el curso de otra enfermedad o como consecuencia del uso de drogas. Idioptica: En estos casos, una clasificacin ms precisa no se puede asignar.
Tabla 95-5 - Clasificacin de hiperuricemia y gota

Tipo Alteracin metablica Herencia Primario Defectos moleculares indefinidos Underexcretion (90% No se ha establecido Polignica de la gota primaria) La sobreproduccin (10% de la gota No se ha establecido Polignica primaria) Asociado con defectos enzimticos especficos Variantes PRPP La sobreproduccin de cido rico sintetasa; aumento de X-linked y PRPP la actividad La sobreproduccin de cido rico, aumento de la biosntesis HPRT deficiencia, de purina de novo impulsado por X-linked parcial el supervit PRPP, sndrome de Kelley-Seegmiller Secundario Asociado con la biosntesis de purina Aumento De Novo La sobreproduccin de cido rico, aumento de la biosntesis Deficiencia de HPRT, de purina de novo impulsado por X-linked "prcticamente total" el supervit PRPP, enfermedad de Lesch-Nyhan La superproduccin ms underexcretion de cido rico, La glucosa-6-fosfatasa enfermedad por almacenamiento Autosmica recesiva deficiencia o ausencia de glucgeno tipo I (enfermedad de von Gierke) La fructosa-1-fosfato La sobreproduccin ms Autosmica recesiva aldolasa deficiencia underexcretion de cido rico Asociado con aumento de la degradacin de ATP Asociado con mayor La mayora no volumen de ventas de La sobreproduccin de cido rico familiar cido nucleico Asociado con Disminucin de la filtracin de Algunos autosmica disminucin de la cido rico, inhibe la secrecin dominante, otros no excrecin renal del tubular de cido rico, o familiares, la mayora cido rico reabsorcin tubular mejorada de desconoce

Tipo

Alteracin metablica cido rico

Herencia

Idioptica

Desconocido

ATP, trifosfato de adenosina; HPRT, hipoxantina fosforribosiltransferasa; PRPP, phosphoribosylpyrophosphate.

Otras subdivisiones en cada categora principal se basa en la identificacin de sobreproduccin, underexcretion, o ambos, como responsable de la hiperuricemia. La evidencia de la sobreproduccin de urato es proporcionada por la determinacin de la 24-horas la excrecin urinaria de cido rico. Para los adultos que ingieren una dieta libre de purinas, [142] una excrecin total de hasta 600 mg / da se considera dentro del rango normal. Para los pacientes con dietas normales, un valor superior a 1000 mg / da es claramente anormal y una indicacin de sobreproduccin, y los valores entre 800 y 1000 mg / da se consideran en el lmite. Se ha sugerido que la sobreproduccin de cido rico puede evaluarse simplemente mediante la determinacin de la relacin de cido rico a creatinina en la orina o en el C urato / C creatinina relacin. Sin embargo, la comparacin de estas dos relaciones con el 24-horas la excrecin urinaria de cido rico revela una correlacin pobre en la mayora de los [143.144] pacientes. Las excepciones incluyen pacientes con deficiencias enzimticas especficas o con la lisis de clulas durante la quimioterapia para la leucemia o el linfoma.

La gota primaria
Mecanismos renales son responsables de la hiperuricemia en la mayora de los casos de gota. Los factores genticos ejercen un control importante en el aclaramiento renal del cido [145] rico. Una comparacin cuidadosa de los espacios libres de cido rico y las tasas de excrecin de ms de una amplia gama de cargas pero comparable filtradas de urato indica que los sujetos ms gotosos tienen una relacin ms baja de urato-a -inulina aclaramiento (C urato / [142.145.146] C inulina ratio) que los sujetos nongouty. Las tasas de excrecin y la capacidad de los rganos excretores de cido rico son los mismos para los sujetos e individuos de gota nongouty (ver Figura 94-8 ). La curva de excrecin, sin embargo, se desplaza. Sujetos gotosos requieren valores sricos de cido rico 2 o 3 mg / dl ms altos que los de los controles para lograr equivalentes tasas de excrecin de cido rico. Tericamente, el desplazamiento en la curva de excrecin en sujetos gotosos pueden resultar de filtracin reducida de cido rico, una mayor reabsorcin, o disminucin de la secrecin. Los pacientes clasificados como exhibiendo una sobreproduccin de cido rico representan menos del 10% de la poblacin gotosa.

La gota secundaria
Numerosas causas secundarias de la hiperuricemia y la gota se puede atribuir a una disminucin de la excrecin renal del cido rico. Una reduccin en la tasa de filtracin glomerular conduce a una disminucin en la carga filtrada de urato y, en consecuencia, a la hiperuricemia. Los pacientes con enfermedad renal son hiperuricmica sobre esta base. Otros factores como la disminucin de la secrecin de cido rico se han postulado en pacientes con algunos tipos de enfermedad renal (por ejemplo, enfermedad poliqustica renal, nefropata por plomo). La gota es una complicacin poco frecuente de la hiperuricemia secundaria que resulta de la insuficiencia renal. Cuando se presenta en este ajuste, no es probable que sea una historia familiar positiva. La terapia diurtica representa en la actualidad una de las principales causas de hiperuricemia secundaria en los seres humanos. Inducida por diurticos deplecin de volumen lleva a una disminucin de la carga filtrada y la reabsorcin tubular mejorada de urato. Un nmero de otras drogas conducen a la hiperuricemia por un mecanismo renal. Estos agentes incluyen dosis bajas de aspirina, pirazinamida, cido nicotnico, etambutol, etanol y ciclosporina. Disminucin de la excrecin renal del cido rico se cree que es un mecanismo importante para la hiperuricemia asociada con varios estados de enfermedad. La deplecin de volumen

puede ser un factor importante en los pacientes con hiperuricemia asociada con insuficiencia suprarrenal o diabetes inspida nefrognica. Una acumulacin de cidos orgnicos conduce a la hiperuricemia. Este es el caso de la hambruna, la cetosis alcohlica, cetoacidosis diabtica, enfermedad de orina de jarabe de arce, y acidosis lctica por cualquier causa (por ejemplo, hipoxemia, insuficiencia respiratoria, enfermedad crnica de berilio, intoxicacin alcohlica aguda). La base renal de la hiperuricemia en condiciones tales como la intoxicacin crnica por plomo, hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo, hipotiroidismo y sigue sin estar claro. Gota secundaria tambin puede resultar de la sobreproduccin de urato. Cuatro defectos especficos ocasionar sobreproduccin de urato como consecuencia de la acelerada biosntesis de novo de purina: hipoxantina deficiencia fosforribosiltransferasa (HPRT), hiperactividad sintetasa phosphoribosylpyrophosphate, la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, y la fructosa-1fosfato deficiencia de aldolasa.

Tratamiento Puntos clave Hiperuricemia asintomtica no se tratan por lo general, pero su definicin debera conducir a una bsqueda de la causa y / o condiciones asociadas. Los episodios de artritis gotosa aguda puede ser tratada con colchicina, AINE, hormona adrenocorticotrpica, y esteroides sistmicos o intraarticulares. Profilaxis contra los ataques agudos con colchicina o AINE puede ser eficaz, pero no cambia el proceso subyacente en ausencia de urato concomitante una terapia de reduccin. A partir de urato terapia de reduccin despus de un solo ataque de gota sigue siendo discutible, pero los ataques recurrentes de gota, litiasis renal de cido rico, gota tofcea, y / o pruebas de gota inducida por dao en las articulaciones Se aceptan las indicaciones. Inhibidores de la xantina oxidasa y uricosricos son eficaces en la reduccin de los niveles sricos de cido rico en la mayora de los pacientes. Uricasas como pegloticase debe reservarse para la gota tofcea refractario. A urato srico de menos de 6 mg / dl deben dirigirse. La profilaxis con colchicina, AINE, o menos preferiblemente, los esteroides sistmicos debe continuar durante al menos 6 meses despus de la iniciacin de la terapia reductora de urato. A largo plazo el cumplimiento del rgimen de tratamiento sigue siendo un problema importante en la gota, la formacin de una alianza teraputica con el paciente es fundamental. Modificaciones del estilo de vida pueden ayudar algo en el control de la gota, especialmente reducido el consumo de alcohol, pero son ms importantes para el tratamiento de las condiciones asociadas tales como la obesidad y la hiperlipidemia.

Los objetivos teraputicos en la gota son como sigue ( Figura 95-8 ):

1 Para terminar el ataque agudo tan rpida y suavemente como sea posible 2 Para prevenir la recurrencia de la artritis gotosa aguda 3 Para prevenir o revertir las complicaciones de la enfermedad como resultado de la deposicin de urato de sodio o de cristales de cido rico en las articulaciones, los riones u otros sitios 4 Para prevenir o invertir las funciones asociadas de la enfermedad que son deletreos tales como la obesidad, la hipertrigliceridemia y la hipertensin
Figura 95-8 Opciones de tratamiento para la gota, incluyendo los inhibidores de la inflamacin utilizados
para los ataques agudos y los enfoques disponibles para reducir el urato srico cuando es apropiado. Algunos inhibidores de la inflamacin tambin puede ser usada para la profilaxis cuando se inicia la terapia de reduccin de urato. Ver texto para ms detalles. Las flechas rojas indican efectos inhibitorios; flechas verdes indican efectos promoviendo. ACTH, hormona adrenocorticotrpica; GI, gastrointestinal; IL-1, interleucina-1; AINE, medicamentos anti-inflamatorios de drogas.

La hiperuricemia asintomtica
La presencia de hiperuricemia rara vez es una indicacin para la terapia especfica de drogas antihiperuricmico. Por el contrario, el hallazgo de la hiperuricemia se debe hacer las siguientes preguntas para considerar:

1 Cul es la causa de la hiperuricemia? 2 Son hallazgos asociados presentes? 3 Ha dao a los tejidos u rganos se produjo como resultado de ello? 4 Cul es, en todo caso, se debe hacer?
La hiperuricemia puede ser la clave inicial de la presencia de un trastorno previamente insospechada. En el 70% de los pacientes hiperuricmicos, una causa subyacente puede ser fcilmente definido por la historia y el examen fsico. La naturaleza de la causa subyacente puede ser til para predecir las consecuencias potenciales, en su caso, de la concentracin de urato srico elevado. Por lo tanto, la causa subyacente debe buscarse en todos los pacientes con hiperuricemia. Ya sea para tratar la hiperuricemia no complicada por la gota articular, urolitiasis, o nefropata es un ejercicio de juicio clnico, y un acuerdo universal es insuficiente. Al considerar la posibilidad de tratar la hiperuricemia asintomtica con agentes que disminuyen el cido rico, los siguientes datos son pertinentes:

Aunque no hay datos interesantes de los modelos animales en contrario, [147] no hay pruebas convincentes de que la funcin renal se ve afectada por concentraciones elevadas de cido rico en suero. La enfermedad renal que acompaa a la hiperuricemia es la ms relacionada con la hipertensin mal controlada.

Aunque existe debate sobre si la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente para la enfermedad de la arteria coronaria, [97-100] no hay pruebas de que la correccin de la hiperuricemia tiene un efecto sobre el desarrollo de la enfermedad cardaca.

As, parece prudente no tratar la hiperuricemia con agentes antihiperuricmico especficas hasta sntomas. Raras excepciones incluyen a individuos con una causa conocida hereditario de la sobreproduccin de cido rico o pacientes con riesgo de nefropata aguda por cido rico. Es, sin embargo, se recomienda encarecidamente que la causa de la hiperuricemia ser determinada y los factores asociados relacionados con el proceso, tales como la obesidad, hiperlipidemia, alcoholismo, y, especialmente, la hipertensin, ser tratado. El fenofibrato y losartn podra ser agentes apropiados para el tratamiento de la hipertrigliceridemia e hipertensin, respectivamente, en individuos hiperuricmicos porque cada uno tiene modestos [148.149] efectos uricosricos.

Artritis gotosa aguda

El ataque de gota aguda pueden ser exitosamente terminado por cualquiera de varios medicamentos. A efectos prcticos, la eleccin en la mayora de situaciones es uno de colchicina, un NSAID, un corticoide, o la hormona adrenocorticotropa (ACTH). En respuesta al reconocimiento de IL-1 el papel fundamental que desempea en la iniciacin de los ataques de gota, los ensayos de inhibidores biolgicos de la IL-1, tanto para el tratamiento y la [150-154] profilaxis de la gota aguda se han llevado a cabo con resultados prometedores. Aunque aprobado para el tratamiento del factor de necrosis tumoral (TNF) asociados al receptor de sndromes de fiebre peridica, estos agentes caros permanecen no aprobado para la gota en este escrito. El momento de inicio de la terapia es ms importante que la eleccin del frmaco [155] para la gota aguda. Con cualquiera de estos agentes, ms pronto se inicie la droga, ms rpidamente una respuesta completa se alcanzar. En general, la colchicina es el preferido para pacientes en los que el diagnstico de esta enfermedad no est confirmada, mientras que los AINE son preferibles cuando el diagnstico es seguro. Si un paciente no puede tomar medicamentos por va oral o tiene lcera pptica activa, la eleccin es entre glucocorticoides intra-articular, glucocorticoides parenteral, o ACTH. La aplicacin local de compresas fras [156] puede ayudar a controlar el dolor de un ataque agudo. En algunos casos, los analgsicos narcticos como puede ser aadido tambin. Los frmacos que afectan las concentraciones sricas de cido rico, incluyendo agentes antihiperuricmico no debe ser cambiado (iniciado o detenido) durante un ataque agudo. As como fluctuaciones bruscas de los niveles de urato srico tienden a precipitar un ataque agudo, una reaccin inflamatoria que ya est en marcha puede ser sustancialmente agravada por un importante cambio en la concentracin de urato srico.

La colchicina
Tradicionalmente, el esquema de dosificacin oral para la colchicina fue de 0,5 o 0,6 mg tomadas cada hora hasta la una de tres cosas ocurrieron: alivi los sntomas articulares, nuseas, vmitos, diarrea o desarrollado, o que el paciente haba tomado un mximo de 10 dosis. Si 10 dosis fueron tomadas sin el beneficio, el mdico puso en duda la exactitud del diagnstico. Muchos mdicos han recomendado que las dosis se toma cada 2 a 6 horas para [157] reducir los efectos secundarios. En 2009, los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) aprob Colcrys (URL Pharma, Inc.) como primer ingrediente nico producto colchicina oral para el tratamiento de los brotes agudos de gota y la profilaxis de ataques de gota, as como para la fiebre mediterrnea familiar en adultos y nios de 4 aos de edad o ms. La FDA orden la suspensin de la comercializacin de los no aprobados preparativos colchicina un ingrediente nico que no Colcrys. La nueva recomendacin para la colchicina es el uso de un rgimen de dosis baja de 1,2 mg seguido por 0,6 mg en 1 hora, para un total de 1,8 mg por ataque. Ese protocolo se bas en los resultados de un ensayo controlado aleatorio de 184 pacientes con ataques de gota agudos de duracin inferior a 12 horas que compararon dosis bajas (74 pacientes) con altas dosis de colchicina (4,8 mg en total ms de 6 horas, 52 pacientes ) y con placebo (58 pacientes) con un punto final primario de al menos una reduccin del 50% en el [158] dolor dentro de 24 horas. La dosis baja de enfoque dio como resultado concentraciones plasmticas mximas comparables y el control temprano ataque de gota con efectos

secundarios mucho menos, especialmente diarrea y vmitos, en comparacin con el enfoque de dosis alta. Cabe sealar que estos eran pacientes que comenzaron el tratamiento dentro de las 12 horas del inicio de ataque, y todava haba un fallo mayor que 30% para alcanzar el punto final primario en ambos brazos de tratamiento. La dosificacin adecuada de la colchicina para los ataques de mayor duracin sigue siendo poco clara. Las recomendaciones de dosis [159] bajas estn en lnea con los de un grupo de expertos EULAR. Sobre la base de dos estudios aleatorizados, la dosis recomendada para la profilaxis es de 0,6 mg una o dos veces [160,161] al da. Los pacientes con insufficency renal grave debe iniciarse con 0,3 mg al da. La comercializacin de los no aprobados, la colchicina inyectable fue prohibido por la FDA en debido a un perfil de seguridad aceptable de 2008, con el potencial de reacciones adversas graves, incluida la muerte con la administracin intravenosa. Las concentraciones plasmticas mximas de la colchicina ocurren dentro de 2 horas de la administracin oral. Aunque su vida media en plasma es de 4 horas, los niveles se puede detectar en los neutrfilos 10 das despus de la ingestin. La colchicina tiene un ndice teraputico bajo, con las concentraciones plasmticas en estado estacionario despus del tratamiento agudo de 0,5 a 3 ng / ml y con efectos txicos se producen en aproximadamente 3 [162] ng / ml. Por lo tanto, en la mayora de los pacientes, los efectos secundarios preceder o coincidir con la mejora de los sntomas articulares. Estos efectos secundarios se desarrollan en el 50% y el 80% de los pacientes que utilizan el viejo, rgimen de dosis altas y son peristalsis aumento, dolor clico abdominal, diarrea, nuseas y vmitos. El medicamento debe ser [163] detenido inmediatamente a la primera seal de efectos secundarios gastrointestinales. La colchicina deriva su efectividad de su capacidad para interferir con las reacciones inflamatorias agudas en una variedad de maneras. Bloques de procesamiento de la colchicina [164] [165] de la IL-1 e inhibe la E-selectina mediada adhesividad a los neutrfilos. Su accin disminuye la expresin de L-selectina de neutrfilos, la motilidad aleatoria, la quimiotaxis, la fosfolipasa A 2 de activacin, y la IL-1 de expresin, as como la elaboracin estimulada de factor activador de plaquetas, inducida por cristales factor quimiotctico, y el leucotrieno B 4 . La colchicina tambin inhibe las clulas endoteliales ICAM-1 de expresin y la liberacin de histamina de las clulas cebadas y regula a la baja los receptores de TNF en macrfagos y clulas endoteliales.

Medicamentos Anti-inflamatorios medicamentos

En un paciente con un diagnstico establecido de la gota no complicada, el agente preferido es un NSAID y la indometacina ha sido la opcin tradicional. Aunque este medicamento puede ser eficaz en dosis tan bajas como 25 mg cuatro veces al da, una dosis inicial de 50 a 75 mg, seguida de 50 mg cada 6 a 8 horas, con una dosis mxima de 200 mg en las primeras 24 horas, se ha recomendado. Para prevenir una recada, es razonable continuar con esta dosis durante 24 horas adicionales y luego disminuir a 50 mg cada 6 a 8 horas para los prximos 2 das. Los ensayos clnicos han demostrado que el naproxeno orales, fenoprofeno, ibuprofeno, sulindac, piroxicam y ketoprofeno, as como ketorolaco intramuscular, tambin son eficaces. De hecho, todos los miembros de esta familia de frmacos puede ser muy eficaz en el tratamiento [166] de la artritis gotosa aguda incluyendo la ciclooxigenasa-2 (COX-2) agentes selectivos.

Los corticosteroides
Glucocorticoides intraarticulares son tiles en el tratamiento de la gota aguda se limita a una [155167] sola articulacin o bolsa. Oral, glucocorticoides por va intramuscular, intravenosa o tambin puede proporcionar alivio, pero estos agentes son generalmente reservados para los pacientes que son intolerantes a la colchicina o AINE o que tienen condiciones mdicas como la enfermedad de lcera pptica o enfermedad renal que contraindican su uso. Las dosis de los glucocorticoides han sido estudiadas sistemticamente y, en general, altas dosis de prednisona (20 a 60 mg / da) son necesarios. Las dosis ms bajas pueden no ser eficaces, como se evidencia por ataques de gota se producen en pacientes de trasplante de rganos que estn [168] tomando prednisona en dosis de mantenimiento de 7,5 a 15 mg por da. Anecdticamente, ataques de rebote se informaron como esteroides fueron retiradas.

Hormona adrenocorticotropa
nica inyecciones de ACTH intramuscular gel (25 a 80 UI) puede terminar un ataque de gota [169] aguda. Ms a menudo, sin embargo, la administracin repetida se requiere cada 24 a 72

horas. Este tratamiento es eficaz despus de la operacin y puede ser ms efectiva que los glucocorticoides, posiblemente relacionadas con el mecanismo de accin. Adems de estimular la corteza suprarrenal para producir corticosteroides, ACTH interfiere con la respuesta [170] inflamatoria aguda a travs de la activacin del receptor de melanocortina-3. Por desgracia, los preparados de ACTH, cuando est disponible en absoluto, se han convertido en prohibitivo.

Profilaxis
La prctica de dar pequeas dosis diarias de la colchicina como profilaxis para prevenir los [171] ataques agudos es hasta un 85% de efectividad. Colchicine 0.6 mg una a tres veces al da es generalmente bien tolerado, aunque el frmaco puede producir un neuromiopata axonal [ 172] reversible. Esta complicacin causa debilidad muscular proximal con o sin dolor y parestesia niveles sricos elevados de creatina fosfoquinasa. Esto se observa con mayor frecuencia en pacientes con hipertensin, disfuncin renal, o enfermedad del hgado que tambin estn usando diurticos. La rabdomilisis tambin puede ocurrir en estas situaciones y es ms comn en personas que tambin estn tomando una estatina (inhibidores de la HMG[173] CoA reductasa) o ciclosporina. En los pacientes que no pueden tolerar ni siquiera un comprimido colchicina por da, u otro AINE indometacina se ha utilizado profilcticamente a dosis bajas (por ejemplo, 25 mg dos [174] veces al da indometacina o naproxeno 250 mg / da), con cierto xito. Mantenimiento dosis de colchicina o un AINE puede hacer la diferencia entre la incapacitacin frecuentes y sin interrupciones las actividades diarias. La profilaxis suele continuarse hasta que el valor de urato srico se mantuvo dentro del rango normal y no se han producido ataques agudos de 3 a 6 meses. Es importante advertir a los pacientes que la interrupcin colchicina puede ser seguido por una exacerbacin de la artritis gotosa aguda y les informar qu hacer si se produce un ataque. Por ltimo, el tratamiento profilctico no se recomienda a menos que el clnico tambin utiliza agentes reductores de cido rico. Colchicina profilctico puede bloquear la respuesta inflamatoria aguda, pero no altera la deposicin de cristales en los tejidos. Cuando el depsito sigue sin percibir los sntomas de ataques recurrentes de artritis aguda, tofos y la destruccin del cartlago y el hueso puede ocurrir sin previo aviso.

Control de la hiperuricemia
Eliminacin de la hiperuricemia con agentes antihiperuricmico puede prevenir y revertir la deposicin de urato. Hoy en da, las opiniones difieren en cuanto a cuando en el curso de la gota, el clnico debe comenzar la terapia antihiperuricmico. Algunos mdicos consideran el primer ataque de gota como un acontecimiento tardo en un trastorno caracterizado por ao de deposicin antecedente silencioso de cristales de urato en el cartlago y otros tejidos conectivos. Otros creen que debido a que los tofos y sintomtico artritis gotosa crnica se desarrollan slo en una minora de los casos y generalmente se desarrollan lentamente despus de muchos aos de los ataques agudos recurrentes, la medicacin innecesaria o prematura puede evitarse sin cargo demostrable. En la prctica, es raro que un paciente que [59] nunca experimenta un segundo ataque. La probabilidad de que un curso benigno es mayor en los pacientes con concentraciones sricas elevadas de cido rico slo mnimamente normales y de 24 horas los valores urinarios de cido rico. Sin duda, un caso puede ser hecho para iniciar el tratamiento antihyperuricemia tras el segundo ataque en la mayora de los [175] pacientes. Frmacos antihiperuricmico proporcionar un mtodo definitivo para el control de la hiperuricemia. Aunque es importante para tratar y prevenir los ataques agudos de artritis gotosa con agentes anti-inflamatorios, es el control a largo plazo de la hiperuricemia que finalmente modifica las manifestaciones de la ditesis gotosa. Una vez iniciado, el tratamiento con determinados agentes reductores de cido rico es permanente y la dosis debe ser suficiente para mantener el nivel de urato en suero por debajo de 6,8 mg / dl, preferiblemente entre 5 y 6 mg / dL. Bajar el nivel de cido rico en suero de 11 mg / dl y 7,5 mg / dl puede parecer alentador, pero este cambio no puede revertir el proceso. Es meramente retarda la velocidad a la que los cristales de continuar a depositar. En general, cuanto menor sea el nivel de urato en suero alcanzada durante la terapia antihiperuricmico, ms rpida ser la [176] disminucin de los depsitos tofcea. El 5 a 6 mg / dl objetivo se recomienda porque es lo

suficientemente por debajo del nivel de saturacin de 6,8 mg / dl que se proporciona cierto margen para fluctuaciones en los niveles sricos y evita la exposicin excesiva a la medicacin, lo que podra aumentar la probabilidad de toxicidad. Reduccin de los niveles objetivo puede lograrse farmacolgicamente por el uso de inhibidores de la xantina oxidasa, uricosricos o uricasas. La xantina oxidasa, la enzima que cataliza la oxidacin de hipoxantina en xantina y xantina en cido rico, se inhibe por alopurinol, oxipurinol, y febuxostat. Probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona son agentes uricosricos que reducen las concentraciones sricas de cido rico mediante la mejora de la excrecin renal del cido rico. Rasburicasa y pegloticase nezymatically convertir urato en alantona, que es mucho ms soluble y se excreta rpidamente en la orina. Estos medicamentos antihiperuricmico no tienen propiedades anti-inflamatorias. Para aquellos pacientes con gota que excretan menos de 800 mg de cido rico por da y tienen una funcin renal normal, la reduccin de la concentracin de urato en suero se puede lograr igualmente bien con un inhibidor de la xantina oxidasa o un frmaco uricosrico. Estos agentes son igualmente eficaces en la prevencin del deterioro de la funcin renal en pacientes [177] con gota primaria. En la mayora de los casos, el alopurinol es el frmaco de eleccin debido a que se puede utilizar con menos restricciones en comparacin con agentes uricosricos. En general, el candidato ideal para agentes uricosricos es un paciente de gota que es menor de 60 aos y cuenta con una funcin renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min), la excrecin de cido rico de menos de 800 mg cada 24 horas con una dieta general, y sin antecedentes de clculos renales. Los pacientes prescritos agentes uricosricos debe [178] aconsejar que eviten el uso salicilatos a dosis superiores a 81 mg / da. En ciertas situaciones, un inhibidor de la xantina oxidasa es claramente el frmaco de eleccin en un paciente gotosa. Individuos gotosos que excretan grandes cantidades de cido rico en la orina o que tienen un historial de clculos renales de cualquier tipo deben ser tratados con un inhibidor de la xantina oxidasa ( Tabla 95-6 ). La incidencia de clculos renales es de aproximadamente 35% en pacientes con gota primaria que excretan ms de 700 mg / da de [122] cido rico. Tambin existe un mayor riesgo de clculos renales de cido rico en la iniciacin de la terapia uricosrico. Adems, los pacientes con tofos generalmente deben recibir un inhibidor de la xantina oxidasa para disminuir la carga de urato que debe ser manejada por el rin. Los pacientes con gota e insuficiencia renal leve puede recibir cualquier tipo de agente, pero probenecid y sulfinpirazona no se espera que trabajen cuando la tasa de filtracin glomerular es inferior a 50 ml / min. El alopurinol es eficaz en presencia de insuficiencia renal, pero las dosis pueden tener que ser disminuido en esa situacin. Febuxostat no necesita ajuste de leve a moderada insuficiencia renal. Una indicacin final para un inhibidor de la xantina oxidasa es la falta de agentes uricosricos para producir una concentracin de urato srico menor de 6 mg / dL o intolerancia del paciente del agente uricosrico. Un inhibidor de la xantina oxidasa y un frmaco uricosrico se puede utilizar en combinacin para un paciente con gota tofcea en los que no es posible reducir el urato srico por debajo de 6 mg / dl con un solo agente. En la mayora de los ajustes, si alopurinol no hace que el urato srico a caer por debajo de 6 mg / dl, que es el resultado de una dosificacin insuficiente o mal cumplimiento del paciente.

Tabla 95-6

- Indicaciones de inhibidor de la xantina oxidasa

La hiperuricemia asociada con una mayor produccin de cido rico La excrecin urinaria de cido rico de 1000 mg o ms en 24 hr La hiperuricemia asociada con la deficiencia de HPRT o PRPP sintetasa hiperactividad Nefropata por cido rico Nefrolitiasis La profilaxis antes de la terapia citoltica Intolerancia o menor eficacia de los agentes uricosricos La gota con insuficiencia renal (TFG <60 ml / min) La alergia a uricosricos GFR, tasa de filtracin glomerular; HPRT, hipoxantina fosforribosil; PRPP, phosphoribosylpyrophosphate.
Inhibidores de xantina oxidasa
El alopurinol es un sustrato para la xantina oxidasa y se convierte a oxipurinol por que la actividad enzimtica. Oxipurinol es tambin un inhibidor de la xantina oxidasa. El alopurinol es metabolizado en el hgado y tiene una vida media de 1 a 3 horas, pero oxipurinol, que se excreta en la orina, tiene una vida media de 12 a 17 horas. Debido a estas propiedades farmacocinticas, alopurinol se dosifica en una base diaria y la dosis requerida para reducir los niveles sricos de cido rico es menor en pacientes con disminucin de las tasas de filtracin glomerular. En 1984 las directrices para la dosificacin alopurinol basa en el aclaramiento de creatinina [179] fueron publicados ( Tabla 95-7 ). Ahora es evidente que estas pautas son tiles para la seleccin de la dosis inicial de alopurinol, pero no proporcionan la dosis de mantenimiento eficaz para muchos los individuos y los siguen no protege contra las reacciones cutneas de [179-182] hipersensibilidad. Tabla 95-7 - dosis de mantenimiento de alopurinol basada en la creatinina medicin de espacio libre *

Aclaramiento de creatinina (ml / min) Alopurinol Dosis (mg) 0 100 cada 3 das 10 100 cada 2 das 20 100 diarios 40 Diariamente 150 60 Diariamente 200 80 250 al da 100 300 al da

Aclaramiento de creatinina (ml / min) Alopurinol Dosis (mg) 120 350 al da 140 Diariamente 400
De Hande KR, RM Noone, Stone WJ: toxicidad severa alopurinol: descripcin y directrices para la presentacin en pacientes con insuficiencia renal, Am J Med 76:47, 1984.
* Estas dosis representan aquellos que podran ser seleccionados al iniciar el tratamiento con alopurinol. Sin embargo, los niveles de urato se debe comprobar y ajustar la dosis de modo que el paciente est tomando la dosis ms baja que mantiene el nivel en suero de cido rico por debajo de 5 a 6 mg / dL.

Alopurinol debe utilizarse la dosis ms baja que reduce el nivel de urato en suero por debajo de 5 a 6 mg / dL. La dosis ms comnmente prescrita es 300 mg / da, pero esto es insuficiente para reducir el urato srico adecuadamente para el nivel objetivo en 21% a 55% de los [44183184] individuos. As las dosis ms altas, con un mximo de 800 mg / da, puede ser requerida. El descenso brusco de las concentraciones sricas de cido rico que acompaa a la iniciacin de la terapia con alopurinol puede desencadenar ataques agudos de gota. Este riesgo se puede minimizar comenzando colchicina profilctico o un AINE (vase la discusin anterior) 2 semanas antes de la primera dosis de alopurinol. Alternativamente, el clnico puede iniciar alopurinol a una dosis de 50 a 100 mg / da y aumentar por incrementos semanales similares hasta que el objetivo deseado. Alrededor del 20% de los pacientes que toman alopurinol efectos secundarios de informes, con el 5% suspendieron el medicamento. Los efectos secundarios comunes incluyen la intolerancia gastrointestinal y erupciones cutneas. La aparicin de una erupcin cutnea no significa necesariamente que la droga debe ser discontinuada. Si la erupcin no es grave, el alopurinol puede que suspenderse y reanudarse despus de que la erupcin haya desaparecido. Oxipurinol se ha intentado en pacientes que son sensibles al alopurinol, pero su uso est limitado por la mala absorcin gastrointestinal y una alta prevalencia de reactividad cruzada con alopurinol. Protocolos orales e intravenosos para la desensibilizacin al alopurinol [174185] han tenido xito en algunos pacientes despus de reacciones cutneas. Otras reacciones adversas incluyen fiebre, necrlisis epidrmica txica, alopecia, supresin de la mdula sea con leucopenia o trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplstica, hepatitis granulomatosa, la ictericia, la reaccin de la sarcoidosis-like, y vasculitis. La reaccin ms grave es el sndrome de hipersensibilidad a alopurinol, que puede incluir fiebre, erupcin [180186] cutnea, eosinofilia, hepatitis, insuficiencia renal progresiva y la muerte. Las autopsias revelan vasculitis difusa que afecta a mltiples rganos. Esto es ms probable que se desarrollan en individuos con pre-existentes disfuncin renal y en aquellos que tomaban diurticos. El alopurinol est involucrado en relativamente pocas interacciones farmacolgicas. Su uso potencia las acciones de otros agentes que son inactivados por la xantina oxidasa. La ms importante de stas son la azatioprina y 6-mercaptopurina. Adems, alopurinol, puede reducir la actividad de microsomales hepticas metabolizadoras de frmacos enzimas y prolongar la vida media de la warfarina y teofilina. La erupcin puede ser ms comn en pacientes con alopurinol y ampicilina, y la supresin de la mdula sea puede aumentar en los ciclofosfamida tambin tomando. Febuxostat (Uloric, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.) fue recientemente aprobado para su uso en el tratamiento de la gota sobre la base de una fase II, tres de fase III, y dos ensayos [44,150,187-191] de etiqueta abierta de extensin. febuxostat es un potente inhibidor de la xantina oxidasa que difiere de alopurinol en que es de otra clase qumica y es un inhibidor selectivo de la actividad de la enzima. Estas propiedades indican que sera una excelente alternativa para las personas que son intolerantes o hipersensibles a alopurinol. De hecho, febuxostat apareci para superar a alopurinol en la consecucin de los uratos objetivo en suero en los ensayos clnicos. Es importante destacar, sin embargo, las dosis de alopurinol fueron fijados y claramente insuficiente en estos ensayos, por lo que es imposible llegar a conclusiones firmes sobre la eficacia comparativa de estos dos agentes. En los Estados Unidos, las dosis de febuxostat de 40 o 80 mg un da han sido aprobados, mientras que en Europa, las dosis de 80 y 120 mg al da se recomienda. La dosis de febuxostat no necesita ser ajustado en individuos

con leve a moderada insuficiencia renal. Las mismas precauciones se aplican como con alopurinol en trminos de uso con otros agentes metabolizados por la xantina oxidasa incluyendo azatioprina y 6-mercaptopurina. La diarrea, mareos, dolor de cabeza, alteraciones de la funcin heptica de prueba, y una alteracin de las pruebas de funcin tiroidea fueron los efectos secundarios ms comunes observados en los ensayos clnicos. La ECV fue numricamente mayor con febuxostat que con otros tratamientos, pero cuando las exposiciones totales de medicamentos se han tenido en cuenta, la incidencia era el [192] mismo. En Europa, el uso de febuxostat en pacientes con cardiopata isqumica o insuficiencia cardaca congestiva no es recomendado. Despus de la FDA requerida [189] CONFIRMA ensayo no detect aumento del riesgo cardiovascular con febuxostat, la FDA aprob la toma de 40 mg y 80 mg al da en los Estados Unidos. Takeda, bajo la gua de la FDA, se ha comprometido a postcomercializacin cardiovascular. Ataques de gota fueron superiores desde el principio con febuxostat en comparacin con alopurinol, resaltando nuevamente la necesidad de profilaxis de hasta 6 meses cuando se inicie el tratamiento de reduccin de urato. Febuxostat y alopurinol tienen perfiles de seguridad similares. Los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a alopurinol que recibieron febuxostat fueron capaces de tolerar la nueva [193] droga. El febuxostat se debe considerar principalmente para los pacientes con intolerancia al alopurinol, para aquellos que la gota no se controla con otros tratamientos reductores de cido rico, y para aquellos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina> 30 ml / min). Febuxostat debe ser juzgado ante un intento de desensibilizacin alopurinol. Por ltimo, febuxostat se debe utilizar antes de uricosricos en pacientes con litiasis renal.

Los agentes uricosricos

La administracin de un agente uricosrico aumenta la tasa de excrecin renal del cido [194] rico. En el rin, existen sistemas de transporte para la secrecin y reabsorcin de iones orgnicos que incluyen cido rico. Debido a que el urato es reabsorbido por un transportador renal tubular anin del borde en cepillo, la reabsorcin de urato puede ser inhibida cuando los agentes uricosricos estn presentes en el lumen y competir con el urato para el transportador. Esta inhibicin de la reabsorcin transportador de aniones requiere altas dosis de agentes uricosricos. Debido a que el sistema de transporte secretor es cuantitativamente mucho menor que para la reabsorcin y est localizado en la membrana basolateral de los tbulos, cuando los agentes uricosricos se toman en dosis bajas, que en realidad disminuyen la excrecin renal del cido rico y elevar los niveles sricos de cido rico por la inhibicin sistema de transporte secretor. El probenecid y sulfinpirazona son los agentes ms ampliamente utilizados uricosricos disponibles en los Estados Unidos. Benzobromarona se utiliza para este propsito en otros pases tambin. Sin embargo, muchos otros agentes pueden reducir los niveles sricos de cido rico mediante la mejora de la excrecin renal del cido rico (ver Tabla 95-8 ). Tabla 95-8 - Los medicamentos que se uricosrico en humanos

Acetohexamida Glicerol guayacolato Amflutizole Glicina cido ascrbico Glycopyrrolate Azapropazona Iodopyracet Azauridina cido iopanoico Benzbromarona Losartan La calcitonina cido meclofenmico Calcio ipodato cido ortico Citrato Tetraciclinas obsoletos Dicumarol Phenolsulfonphthalein Diflunisal Probenecid Los estrgenos Salicilatos El fenofibrato La sulfinpirazona

El probenecid se absorbe fcilmente desde el tracto gastrointestinal. Su vida media en plasma es dependiente de la dosis, que varan de 6 a 12 horas. Esto puede ser prolongado por el uso concomitante de alopurinol. El probenecid es metabolizado in vivo, con menos del 5% de la dosis administrada se recuper en la orina. La dosis de mantenimiento vara de probenecid de 500 mg a 3 g por da y se administra dos o tres veces al da. Ataques agudos de gota puede acompaar el inicio de este medicamento, y, como con todos los agentes uricosricos, los pacientes con probenecid tienen un mayor riesgo de desarrollar clculos renales. Con el uso prolongado, de hasta el 18% de las personas desarrollan problemas gastrointestinales y 5% desarrolla hipersensibilidad y rash. Aunque la toxicidad grave es rara, aproximadamente un tercio de los individuos con el tiempo se vuelven intolerantes de probenecid y suspenda su uso. Probenecid altera el metabolismo de varios otros agentes por varios mecanismos ( Tabla 95-9 ). El uso concomitante de probenecid puede aumentar la potencia de algunos agentes por la disminucin de la excrecin renal, retrasando su metabolismo, o alterar su captacin heptica. Se puede disminuir la eficacia de otros medicamentos mediante la reduccin de su volumen de distribucin. Tabla 95-9 - Efectos de Probenecid sobre el metabolismo de otros frmacos

Disminucin de la excrecin renal p -cido aminohiprico Phenolsulfonphthalein cido saliclico y sus glucurnidos acilo y fenlicos Floricina y su glucurnido La acetazolamida Dapsona y sus metabolitos Sulfinpirazona y su metabolito parahydroxyl La indometacina Ampicilina Penicilina Cefradina Reduccin del volumen de distribucin

Ampicilina Ancillin Nafcilina Cefaloridina Deterioro del valor de la captacin heptica Bromsulfophthalein El verde de indocianina La rifampicina El metabolismo retardado La heparina
Sulfinpirazona se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal y tiene una vida media de 1 a 3 horas. La mayor parte del frmaco se excreta en la orina como el metabolito parahydroxyl, que es tambin uricosrico. Sulfinpirazona se administra generalmente en una dosis de 300 a 400 mg / da dividida en tres o cuatro dosis. Los tipos de tolerabilidad y tipos de reacciones adversas son similares a aquellos con probenecid. Desafortunadamente, sulfinpirazona ya no est fcilmente disponible. [177] Benzbromarona es ms potente que el probenecid y sulfinpirazona. Es bien tolerada y eficaz en los pacientes tratados con ciclosporina trasplante renal. Se puede utilizar en aquellos con disfuncin renal moderada (aclaramiento de creatinina de aproximadamente 25 ml / min).

Uricasas
Uricasa se perdi en el hombre y algunos primates no humanos a travs de una mutacin sin [195] sentido en el gen que codifica la enzima (vase el captulo 94 ). pegloticasa pegilado es un mamfero (porcino-like) recombinante de uricasa, recientemente aprobado por la FDA en una dosis de 8 mg por va intravenosa cada 2 semanas para el tratamiento de la gota tofcea [150.196] grave. Con la administracin intravenosa de 0,5 mg a 12 mg, el plasma aumenta la actividad de uricasa linealmente con dosis de hasta 8 mg, con una actividad enzimtica vida media de 6,4 a 13,8 das. Con dosis intravenosas de 4 mg o ms, el urato srico cae dramticamente en 24 a 72 horas, de una media de 11,1 mg / dl a 1 mg / dL y permanece baja [197] durante 21 das despus de la infusin. pegloticasa se estudi en un fase I, fase II de etiqueta abierta ensayo (41 pacientes), y dos rplicas de fase III de ensayos controlados [198-202] aleatorios (212 pacientes en total). En los ensayos de fase III, los pacientes con gota tratamiento de fallos fueron asignados al azar a ya sea pegloticase 8 mg por va intravenosa [201] cada 2 semanas o 4 semanas o placebo. pegloticasa fue significativamente ms eficaz que el placebo para lograr el objetivo primario de menor concentracin plasmtica de cido rico de 6 mg / dl en el 80% de las veces en los meses 3 y 6 de la prueba. Tambin parece claro que, cuando tolerado, pegloticase fue eficaz en la reduccin de los tofos ( Figura 95[200.202] 9 ). colchicina o AINE se utiliza para la profilaxis de la gota, y fexofenadina oral y

paracetamol, as como 200 mg de hidrocortisona por va intravenosa antes de la infusin, se utiliza para la profilaxis de infusin reaccin. A pesar de ello, las crisis de gota, reacciones de infusin, y eventos adversos graves fueron significativamente ms frecuentes en los pacientes que recibieron pegloticase que en otros pacientes. La razn ms comn para la retirada fue la reaccin de la infusin.
Figura 95-9 Pruebas fotogrficas y radiogrficas de resolucin tofo despus del tratamiento
pegloticase. A, Grandes tofos que drenan en interfalngica distal quinto (IFD), antes del tratamiento. B, radiografa correspondiente que muestran erosiones hinchazn de tejidos blandos y seos en la quinta articulacin IFD, antes del tratamiento . C, Resolucin de tofo en la quinta articulacin IFD despus de 12 semanas de tratamiento. D, radiografa que muestra la resolucin correspondiente de la inflamacin del tejido blando en el quinto articulacin IFD, una disminucin de las erosiones seas y engrosamiento de la corteza sea en esta articulacin, 15 meses despus de la terminacin de la terapia.

Se observaron importantes relaciones entre la inmunogenicidad, reacciones a la infusin, y la [203] eficacia. valoraciones altas de anticuerpos a pegloticase y / o polietilenglicol se asocia con la prdida de la respuesta y reacciones a la infusin. De hecho, 96% de los pacientes con anticuerpos frente a poli (etilenglicol) de los grupos asignados-2-cada semana o cada dos semanas-4-pegloticase eran no respondedores, 50% y 76%, respectivamente, tuvieron reacciones a la infusin. Estos anticuerpos no neutralizar la actividad de uricasa in vitro. El desarrollo de estos anticuerpos antipegloticase se asoci con una prdida de respuesta en pacientes que coinciden con un aumento en las concentraciones plasmticas de cido rico por [204] encima de 6 mg / dl. Significativamente, 71% de las reacciones de infusin se produjo despus de esta prdida de respuesta. En el grupo asignado pegloticase cada 2 semanas, la interrupcin del tratamiento cuando las concentraciones de cido rico en plasma fueron [204] superiores a 6 mg / dl habra evitado el 91% de reacciones a la infusin. Debido a esta observacin, la FDA ha recomendado que los mdicos siguen uratos sricos cuidadosamente y detener pegloticase cuando el urato srico se eleva por encima de 6 mg / dl. Un estudio de extensin de etiqueta abierta con 151 pacientes apoy las conclusiones de los estudios de fase [205] III. Los ataques de gota sigui descendiendo en los pacientes, la mayora de los pacientes mantuvieron uratos sricos de destino, y un adicional de 20 pacientes, ms all de los 32 pacientes en los ensayos aleatorios , tuvieron una resolucin completa de al menos un tofo. Desafortunadamente, reacciones a la infusin se mantuvo comn ya veces graves, con frecuencia conduce a la interrupcin, sobre todo en aquellos que haban recibido placebo slo en los ensayos aleatorios. Todos los pacientes en los ensayos pegloticasa aleatorizados tenan algn factor de riesgo [201] cardiovascular. Haba una preocupacin por la independencia de seal cardiovascular efecto secundario en los pacientes tratados con pegloticase, pero el anlisis independiente de la FDA lleg a la conclusin de que el nmero de eventos fue demasiado pequeo como para [206] prestar apoyo a una seal cardiovascular definitivo. La FDA aprob pegloticase para su uso en el tratamiento de gota de fallo en octubre de 2010. Pegloticasa tendr una poblacin objetivo ms limitado de lo que febuxostat. Terkeltaub ha propuesto directrices para el uso de [207] uricasas en la gota. Son apropiados para los pacientes con gota tofcea con un gran exceso de cido rico corporal total y la persistencia de los ataques de gota o artropata con dainos, que han fallado o son intolerantes a las terapias convencionales . Es de suponer que muchos pacientes que encajan en esta descripcin ahora se puede dar y responder a febuxostat, pero otros no. El concepto de reduccin de volumen de la carga de cido rico es una buena manera de conceptualizar la estrategia pegloticase y destaca como terapia adyuvante, en el mejor seguido de otro tratamiento de reduccin de urato cuando sea posible. Una ventaja clara es que pegloticase puede reducir dramticamente los tofos y ms [200202205] rpidamente que el tratamiento convencional (ver Figura 95-9 ). Problemas con la inmunogenicidad continuar, y el uso continuo de pegloticase puede estar restringido por el desarrollo de anticuerpos. Al menos el 25% de los pacientes desarrollan anticuerpos con reacciones a la perfusin subsiguientes, la eficacia restringida o retirada de drogas. La anafilaxis ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes tratados. Ataques de gota son a veces graves y son frecuentes, que se producen a pesar de la profilaxis en ms de 80% de los pacientes tratados. La infusin requerida concomitante de corticosteroides con peglotocase podrn restringir an ms su uso en pacientes con enfermedades como la diabetes o

glaucoma, y pegloticase no debe ser administrado a pacientes con deficiencia de glucosa-6fosfato, ya que puede inducir hemlisis. A pesar de las desventajas potenciales de pegloticase, previamente a estos pacientes a menudo terriblemente sintomticos no tena opciones. Con suerte, el seguimiento de una creciente concentracin de urato srico como un signo de desarrollo de anticuerpos y la [204] reaccin de infusin inminente permitir una administracin ms segura. datos alentadores recientemente presentados en forma de resumen sugieren que un subgrupo de pacientes que normalizan su urato srico dentro de las primeras 6 meses de tratamiento pegloticase puede mantenerse con seguridad en terapia a largo plazo, con una mediana de seguimiento de 2,5 [208] aos. Adems de la mejora clnica en curso, la frecuencia de las reacciones a la infusin fue menor en este grupo, incluso en pacientes con roturas en tratamiento de hasta 6 meses. Sin embargo, este es un medicamento que se debe administrar en centros familiarizados con su uso y con una capacidad establecida de tratar con reacciones a la perfusin graves, incluyendo anafilaxis.

El cumplimiento del tratamiento

Debido a que los procesos de la enfermedad que participan en la gota son tan bien comprendidas, el diagnstico puede ser establecido definitivamente. Una vez que se diagnostica la gota, las terapias disponibles son tan eficaces que debera ser una enfermedad fcilmente tratada y controlada fcilmente. Sin embargo, demasiados pacientes, incluyendo los que son correctamente diagnosticados no les va bien. Fracaso de la terapia antihiperuricmico para alcanzar el nivel de cido rico objetivo es por lo general debido a la adaptacin [180] inadecuada prescripcin o pobres. El cumplimiento es a menudo un problema en el tratamiento de enfermedades crnicas asintomticas, y el alcoholismo asociado puede ser un factor. Tal vez lo ms importante es el hecho de que los pacientes tienen que tomar hasta tres medicamentos diferentes en tres diferentes horarios para controlar los sntomas y tratar la enfermedad. Se cree que si los pacientes entienden por qu est tomando medicamentos, es ms probable que sea compatible. Con este fin, una analoga ha sido desarrollado que ayuda a algunos [209] pacientes se vuelven ms dciles. En esta analoga, los cristales de cido rico se comparan con los partidos. El paciente se le dice que "cuando las huelgas de partido", que provoca un ataque de gota. Para "apagar el fuego", el paciente toma un AINE o colchicina. A pesar de esto resuelve el ataque ", los partidos todava estn all." Para eliminar futuros ataques, el paciente recibe la colchicina profilctica ", lo que hace que los partidos hmedo y ms difcil de lograr", y alopurinol (o un agente uricosrico) ", que en realidad elimina los partidos desde el cuerpo ".

Gestin de la gota despus de trasplante de rganos

El manejo de los pacientes con gota tras el trasplante de rganos requiere una cuidadosa consideracin. El uso de glucocorticoides, azatioprina o ciclosporina y el estado precario de la funcin renal en muchos pacientes presentan problemas complejos. La colchicina y AINE puede ser inapropiada para el tratamiento de la artritis gotosa aguda en este entorno debido a sus toxicidades potenciales. Las inyecciones intraarticulares de glucocorticoides puede ser ms til, y uno puede ser obligado a depender ms de los medicamentos para el dolor en este contexto. Colchicina profilctica puede ser utilizado en pacientes con funcin renal normal, pero el tratamiento debe ser supervisado de cerca. La combinacin de la colchicina y ciclosporina ha [173] inducido rabdomilisis. Al considerar la terapia crnica, es til para reducir las dosis de ciclosporina y eliminar el uso de diurticos, si es posible. Agentes uricosricos se puede utilizar de forma segura, pero su utilidad disminuye si la funcin renal es pobre. Allopurinol puede ser utilizado en pacientes con funcin renal anormal, pero la dosis puede ser necesario reducir. Febuxostat puede ser ms seguro en este entorno, pero no ha sido estudiada. Sin embargo, tanto el alopurinol y febuxostat puede tener interacciones graves con azatioprina. La azatioprina es metabolizado por la xantina oxidasa, y debido a que estos frmacos inhiben la enzima, el desglose de la azatioprina es ms lento, el aumento de la dosis efectiva. Si no se tiene cuidado, toxicidad significativa mdula sea puede resultar. Tiopurina S -metiltransferasa (TPMT) los estudios se

debe obtener antes de iniciar azatioprina. Cuando azatioprina y alopurinol se utilizan [210] conjuntamente, se puede comenzar con 25 y 50 mg / da, respectivamente. de dosificacin revisado para febuxostat en tal situacin no se ha determinado. Recuentos sanguneos completos y las concentraciones sricas de nivel de urato despus se controlaron semanalmente utilizando alopurinol, y la dosis se ajusta para llevar la concentracin de urato srico a menos de 6 mg / dl. Como una alternativa a la azatioprina, micofenolato de mofetilo se [211] ha utilizado eficazmente con alopurinol en algunos pacientes de trasplante. Uricasa ha sido utilizado para los niveles de urato en suero y drsticamente menor encogimiento tofos en un pequeo nmero de pacientes con gota despus de un trasplante [212] cardaco. Este tratamiento se ha asociado con importantes reacciones alrgicas que incluyen anafilaxis, broncoespasmo, y anemia hemoltica. Las nuevas preparaciones de uricasa [213] como pegloticase puede evitar esas complicaciones y ser ms eficaces.

Factores complementarios
Adems de los agentes anti-inflamatorios, profilaxis y terapia de colchicina antihiperuricmico, otros factores pueden ser decisivos para determinar si el siguiente desarrollo: los ataques recurrentes de artritis gotosa crnica, clculos renales o nefropata. Hoy en da, la restriccin diettica de purinas nicamente para controlar los niveles sricos de cido rico rara vez se recomienda. Una dieta totalmente libre de purina reduce la excrecin urinaria de cido rico por slo 200 a 400 mg / da y disminuye el valor medio de cido rico en suero en aproximadamente 1 mg / dL. Adems, los agentes antihiperuricmico disponibles hoy en da son tan eficaces que este tipo de manipulacin de la dieta es raramente necesaria. Sin embargo, los resultados positivos han sido reportados con una dieta de caloras moderado y la restriccin de hidratos de carbono y un consumo proporcionalmente mayor de protenas y [214] grasas insaturadas. Algunos pacientes con gota son susceptibles a los ataques agudos despus del consumo de bebidas alcohlicas o alimentos ricos. Otros describen las respuestas idiosincrsicas como la gota aguda despus de comer un alimento en particular, pero las relaciones son poco frecuentes y cuestionables. Una dieta diseada para evitar indiscreciones conocidas para precipitar ataques de gota agudos en un individuo en particular se recomienda. Adems, la dieta es importante en relacin con otros problemas mdicos. Muchos pacientes con gota tienen sobrepeso, y la restauracin del peso corporal ideal a travs de la restriccin de caloras regulado recomienda. Adems, al menos 75% de los pacientes con gota primaria tienen hipertrigliceridemia. El paso inicial en la gestin de la hipertrigliceridemia es la reduccin de peso corporal ideal y eliminacin de la ingestin de alcohol. Muchos pacientes con gota consumir cantidades abundantes de alcohol. Excesos agudas pueden dar lugar a exacerbaciones de la hiperuricemia secundaria a hiperlactacidemia temporal, y la ingestin crnica de alcohol puede estimular el aumento de la produccin de [106] purina. La carga de purina aadido resulta de la ingestin regular de cerveza tambin puede ser un factor contribuyente. Los pacientes deben ser advertidos acerca de los efectos nocivos de la ingesta excesiva de alcohol. El cumplimiento de la medicacin es tambin mucho peor en los pacientes que consumen alcohol. Alrededor de un tercio de los sujetos gotosos son hipertensos. Las complicaciones de la hipertensin son potencialmente ms graves que las de la hiperuricemia, y el clnico no debe dudar en utilizar lo que las drogas son necesarias para controlar la hipertensin. Muchos pacientes gotosos hipertensos requieren un diurtico tiazida. Si este medicamento es necesario para controlar la hipertensin, que debe ser usado, con el reconocimiento de que la dosis de la terapia concomitante antihiperuricmico pueden necesitar ser ajustados para mantener un control adecuado de los niveles de urato en suero.
[215]

96 - Calcio Enfermedades Cristal: dihidrato de pirofosfato clcico y fosfato clcico bsico

Puntos clave Diferenciacin de condrocitos desregulada a la hipertrofia y pirofosfato inorgnico (PP i ) el metabolismo son fundamentales en la patognesis de dihidrato de pirofosfato clcico (CPPD) Enfermedad de cristal deposicin. Autosmica dominante familiar enfermedad por depsito de cristales de CPPD se ha relacionado en mltiples linajes a ciertas mutaciones en ANKH, un gen que codifica un PP i transportador. NLRP3 (criopirina) inflamasoma activacin y la consiguiente activacin de la caspasa-1 y la interleucina (IL)-1 de procesamiento y la secrecin de la s respuestas de clulas de unidad a cristales de CPPD y la inflamacin inducida por cristales de CPPD. Artropata degenerativa causada por la enfermedad de depsitos de cristales de CPPD implica a menudo las articulaciones extraordinariamente afectadas por la artrosis primaria como la mueca metacarpofalngica, y las articulaciones del codo. El diagnstico de la enfermedad por depsito de CPPD antes de los 55 aos, sobre todo si la deposicin de CPPD es poliarticular, debe llevar a la consideracin diferencial de diagnstico de un trastorno metablico primario o familiar, y el hiperparatiroidismo se debe considerar siempre en enfermedad por depsito de CPPD presenta en pacientes mayores de 55 aos. Ultrasonido de alta resolucin parece particularmente til en el diagnstico de la enfermedad de deposicin de cristales de CPPD, en parte porque condrocalcinosis radiogrfica no es detectable en todas las articulaciones afectadas por la enfermedad. Fosfato clcico bsico (BCP) depsito de cristales en el cartlago articular est ntimamente vinculado con la osteoartritis, especialmente con osteoartritis de mayor gravedad. Cristales de BCP (a diferencia de los cristales de urato y CPPD) no muestran birrefringencia y mtodos especializados son necesarios para identificar de manera concluyente BCP cristales en las muestras de la articulacin.

ACR y EULAR Criterios para la enfermedad

Tabla 96-1 caractersticas propuestas criterios diagnsticos de dihidrato de pirofosfato clcico (CPPD) enfermedad por depsito, adaptado por el autor de la propuesta de la Liga Europea [1] contra el Reumatismo (EULAR) los criterios y los criterios originales propuestos en el pasado por Daniel J. McCarty y colegas . El diagnstico se basa en la deteccin de cristales de CPPD por uno o ms mtodos. Esto incluye no slo la radiografa estndar de aplicacin clnica, sino tambin ecografa de alta resolucin para detectar cartlago articular hialino o fibrocartlago calcificaciones caractersticas de depsitos de cristales de CPPD (denominada condrocalcinosis ). Sin embargo, la identificacin de cristales de CPPD compensada a travs de anlisis microscpico de luz polarizada de lquido sinovial en la ausencia de infeccin de la articulacin u otra causa de la artritis es el estndar de oro para el diagnstico de la enfermedad de deposicin de cristales de CPPD, particularmente aguda para CPPD cristal artritis asociada (denominado seudogota ) . La deteccin de tpicos cristales de CPPD en secciones de tejido tambin se puede realizar si los especmenes se fijaron en formaldehdo o etanol, a diferencia del caso de cristales de urato monosdico (que se disuelven en formaldehdo). En ocasiones, especializados cristal enfoques analticos incluyendo la espectroscopia de rayos X y anlisis de difraccin de polvo o microscopa de fuerza atmica puede ser til para establecer o confirmar depsito de cristales de CPPD. Al evaluar la forma de los cristales depositados en las calcificaciones, la determinacin de las proporciones de calcio / fosfato y el espaciado de las lneas de rayos X de difraccin de polvo proporcionan la informacin ms especfica.

Tabla 96-1 - Propuesta de Criterios diagnsticos de dihidrato de pirofosfato clcico (CPPD) Enfermedad de Crystal Deposicin

Criterios l Demostracin de cristales de CPPD, obtenidas por biopsia o aspirado lquido sinovial, por medio definitivo (tales como rayos X caracterstico patrn de difraccin de polvo) II A. Identificacin de monoclnico triclnico o cristales que muestran una birrefringencia positiva dbil (o no birrefringencia) mediante microscopa de luz polarizada compensada B Presencia de calcificaciones tpicas en las radiografas (como se discute en el texto): pesados calcificaciones puntiformes y lineales en fibrocartilages, cartlagos articulares (hialino), y las cpsulas articulares, especialmente si bilateralmente simtrico C Presencia de hallazgos tpicos para deposicin de cristales de CPPD en el cartlago articular hialino o fibrocartlago por ultrasonido de alta resolucin III A. aguda artritis, especialmente de las rodillas, las muecas o en otras grandes articulaciones B La artritis crnica, especialmente de la rodilla, la cadera, la mueca, carpo, hombro codo y las articulaciones metacarpofalngicas, sobre todo si se acompaa de las exacerbaciones agudas Categoras diagnsticas A Definitiva: criterios de I o II deben cumplirse B Probable: criterios IIA o IIB o IIC debern cumplirse C Posible: criterios IIIA o IIIB sugiere una posible enfermedad subyacente deposicin CPPD
Modificado de McCarty DJ: Los cristales y la artritis, mes Dis 6:255, 1994. Consenso de criterios clnicos para el diagnstico de fosfato de calcio articular bsica (BCP) Trastornos deposicin de cristales no estn en su lugar. Es importante destacar que, los cristales de BCP (a diferencia de urato y CPPD) no muestran birrefringencia global, aunque las partculas agregadas bsicas de cristales de fosfato de calcio demostrar birrefringencia borde. Por lo tanto diagnstico se basa en la deteccin de (1) la deteccin radiogrfica de calcificaciones caracterstica de los cristales de BCP, (2) cristales de lquido sinovial que se tien fuertemente para la unin de calcio colorante rojo de alizarina S (que slo dbilmente manchas cristales de CPPD), (3) BCP cristales confirmada por microscopa electrnica de transmisin o enfoques especializados cristal analticos (incluidos los mencionados anteriormente para CPPD y discutido ms adelante).

Epidemiologa Puntos clave La verdadera prevalencia de la enfermedad tanto CPPD depsito de cristales y articular patolgica deposicin BCP cristal no se conoce debido a los lmites de deteccin radiogrfica. Condrocalcinosis incluyendo la enfermedad asintomtica aumenta progresivamente en la prevalencia con la edad. Idioptica / espordico condrocalcinosis es raro antes de los 55 aos, especialmente en ausencia de una historia de trauma articular o meniscectoma rodilla.
En el pasado, los estudios sobre la prevalencia de la enfermedad de cristal deposicin CPPD 5] y varias formas de articular enfermedad por depsito de cristales de BCP se basa predominantemente en las caractersticas propias radiolgicas de la enfermedad en un nmero [2] limitado de las articulaciones. Este es un enfoque incompleto sensible y especfica. En otros estudios se han basado en los resultados de los anlisis de lquido sinovial, pero los estudios definitivos sobre la base de hallazgos patolgicos en la exploracin de los cartlagos articulares, o imgenes acerca superior a la radiografa simple, no se han realizado. Como tal, la verdadera prevalencia de la enfermedad tanto deposicin de cristales de CPPD y articular patolgica deposicin BCP cristal no se conoce. Est claro que condrocalcinosis incluyendo la enfermedad asintomtica aumenta [2-5] progresivamente en la prevalencia con la edad. idioptica / espordico condrocalcinosis es raro antes de los 55 aos, especialmente en ausencia de una historia de trauma articular o meniscectoma rodilla. Los estudios de prevalencia basados en las radiografas han estimado una prevalencia ms alta de condrocalcinosis cuando las manos, las muecas, la pelvis y las rodillas han sido objeto de reconocimiento. De hecho, los pacientes ms ancianos con condrocalcinosis de la rodilla tambin tienen condrocalcinosis detectable en otras articulaciones. Rodilla menisco calcificacin fibrocartlago solo se ha detectado en el 16% de [6] las mujeres de 80 a 89 y en el 30% de las mujeres mayores de 89, las cifras comparables [7] con los obtenidos en otros estudios. En un estudio de encuesta radiogrfica de las manos, muecas, la pelvis y las rodillas de los pacientes ingresados en una sala de geriatra, hubo una prevalencia del 44% de condrocalcinosis en pacientes mayores de 84 aos, una prevalencia del 36% en los 75 - a 84-aos de edad, y una prevalencia del 15% en 65 - a 74-aos de [8] edad , los estudios de cohortes italianos Reino Unido y de la comunidad se han limitado al anlisis de un menor nmero de regiones (la rodilla o la rodilla y pelvis, respectivamente) y han [2-5 ] dado los nmeros ms bajos de prevalencia. En un estudio de gran comunidad britnica de la edad, sexo, y dolor en la rodilla prevalencia [3] ajustada de condrocalcinosis rodilla fue del 4,5% para los mayores de 40 aos. En algunos estudios, las mujeres han aparecido un poco ms comnmente afectados por depsitos de [1] cristales de CPPD enfermedad que los hombres, pero en el reciente estudio del Reino Unido, no haba predisposicin por sexo, a pesar de una fuerte asociacin entre la osteoartritis (OA) y [3] condrocalcinosis fue confirmado. Esto parece estar ms vinculado a la presencia de osteofitos en lugar de articulacin estrechamiento del espacio con OA. Curiosamente, una asociacin entre el uso de diurticos condrocalcinosis y se descubri, propuesto para ser [3] debido a la capacidad de los diurticos para inducir hipomagnesemia. CPPD enfermedad por depsito de cristales no es uniforme en epidemiologa entre las poblaciones. En una muestra aleatoria de residentes de Beijing mayores de 60 aos de edad, condrocalcinosis radiogrfica se compar con los blancos en el Estudio Framingham americano [9] OA. chinos tenan una prevalencia mucho menor de condrocalcinosis rodilla, mueca y [9] condrocalcinosis era particularmente raro en chino ancianos. Estos resultados fueron inesperados porque hay un exceso de la OA de rodilla en Beijing, y condrocalcinosis y OA son muy comnmente asociado en la articulacin de la rodilla.
[2-

Gentica Puntos clave La gran mayora de las enfermedades por depsito de cristales de CPPD es idioptica / espordico, pero de aparicin temprana enfermedad familiar tambin ocurre. Varillaje de enfermedad de deposicin de cristales de CPPD con el gen ANKH en cromosoma 5p (que codifica una protena transmembrana con funciones incluyendo PP i transporte) est bien establecida.
La gran mayora de la enfermedad de deposicin de cristales de CPPD es idioptica / espordica, pero de aparicin temprana (definida como un ataque antes de los 55) enfermedad [10] familiar tambin ocurre. Dos principales vnculos cromosmicas, 8q y 5p, se han identificado en estudios de CPPD familiar La enfermedad por depsito. La vinculacin con el cromosoma 8q tanto de inicio temprano OA y condrocalcinosis se le dio la designacin CCAL1, pero cromosoma 5p-linked condrocalcinosis (CCAL2) est ampliamente distribuido y se ha [10-12] estudiado con mayor detalle que condrocalcinosis 8q. Vinculacin de CPPD familiar enfermedad por depsito de cristal para el gen ANKH en cromosoma 5p (que codifica una protena transmembrana con pirofosfato inorgnico [PP i ] transporte y otras funciones [10-12] aparentes discutido ms adelante) se ha establecido en estos estudios. Una bsqueda de ANKH mutacin en 95 sujetos con condrocalcinosis espordica descubierto una mutacin [11] nica (E590) en un sujeto. La homocigosidad para una sustitucin de un solo nucletido (G -4 a A) en el ANKH regin 5 'no traducida que promueve el aumento de ANKH expresin del ARN mensajero estaba presente en aproximadamente 4% de los sbditos britnicos que se [13] pensaba tener idioptica / espordico condrocalcinosis del envejecimiento. Condrocalcinosis familiar es heterognea, y, como depsitos de un ejemplo, CPPD prominente y cristal de hidroxiapatita (HA) y el cartlago y calcificaciones periarticulares en asociacin con [14] OA se describe en una parentela an no ligado a un locus cromosmico especfico. Un sndrome de espondiloepifisiaria displasia tarda, braquidactilia, OA precoz, y calcificaciones intra-articular con CPPD y / o cristales de los faros, as como calcificaciones periarticulares, estaba relacionado con la mutacin del gen del procolgeno tipo II en los nativos indgenas de [15 ] la regin de la isla de Chilo de Chile. Esta poblacin tiene una alta prevalencia de enfermedad familiar depsito de CPPD. Las familias afectadas con hiperostosis esqueltica difusa idioptica (DISH) y / o condrocalcinosis han sido identificados en las Islas Azores, [16] posiblemente debido a un mecanismo no identificado, patognico comn.

Patogenesia Puntos clave Las matrices avasculares sueltos de tejido conectivo de cartlago articular hialino, meniscos fibrocartilaginoso, y de ciertos ligamentos y los tendones son particularmente susceptibles a la calcificacin patolgica. Conjunto de cartlago calcificacin patolgica refleja la compleja interaccin entre la bioqumica orgnica e inorgnica de P i y PP i metabolismo, el envejecimiento, la capacidad de respuesta de condrocitos dysregulated factor de crecimiento y diferenciacin, y otros factores.
Las matrices avasculares sueltos de tejido conectivo de cartlago articular hialino, meniscos fibrocartilaginoso, y de ciertos ligamentos y los tendones son particularmente susceptibles a la calcificacin. Que contienen calcio cristales depositados en la matriz pericelular de cartlago son a menudo en forma de CPPD (frmula qumica, Ca 2 P 2 O 7 H 2 O; calcio a fosfato de relacin, 1). Los cristales de carbonato de BCP incluyendo parcialmente sustituido con HA (Ca 5 [PO 4 ] 3 OH 2H 2 O; calcio y fosfato ratio, 1,67) tambin se pueden depositar

patolgicamente en el cartlago articular, particularmente en la OA. Es importante destacar que, fisiolgica (y no inflamatoria) deposicin de HA es esencial porque HA es la fase mineral principal establecido en el cartlago de crecimiento y en el hueso. Las condiciones inflamatorias tambin pueden resultar de deposicin de HA, as como los cristales de BCP estrechamente relacionados, fosfato octaclcico (OCP) (Ca 8 H 2 [PO 4 ] 6 5H 2 O; calcio a fosfato ratio, 1,33) y triclcico fosfato o "whitlockita" (Ca 3 [PO 4 ] 2 , calcio y fosfato ratio, 1,5) en las estructuras periarticulares, como el manguito de los rotadores (tendinitis calcificada) y bursa subacromial del hombro (ver captulo 46 ). CPPD y la deposicin BCP cristal, revisados aqu, son, con mucho, las artropatas ms frecuentes asociados con cristales que contienen calcio. Articular oxalato de calcio depsito de cristales es menos comn. El cartlago articular, a diferencia de la placa de crecimiento del cartlago, es especializado para evitar el proceso de calcificacin de la matriz. Sin embargo, la matriz de cartlago articular hialino, como la de fibrocartilaginoso meniscos, se presta bien a la calcificacin [17] patolgica, en particular en asociacin con ciertos cambios en la composicin de la matriz [18] extracelular y la hidratacin en el envejecimiento y la OA. calcificacin del cartlago comn refleja el complejo interaccin entre la bioqumica orgnica e inorgnica, transporte de iones, el envejecimiento, la gentica, la inflamacin, el estrs oxidativo, y la capacidad de respuesta de condrocitos dysregulated factor de crecimiento y diferenciacin. Calcificacin patolgica del cartlago puede reflejar deficiencias de ciertos inhibidores de la calcificacin fisiolgica o regulacin al alza de mediadores que impulsan activamente ciertos patrones de lesin de los [19,20] tejidos que culminaron en la calcificacin dentro de degeneracin del cartlago. La alteracin de las concentraciones de calcio, fosfato inorgnico (P i ,), PP i , y los productos de solubilidad de estos iones son claramente en el trabajo en la promocin de CPPD y [19] formacin BCP cristal. Los niveles de magnesio ambiente y la composicin de la influencia de condrocitos matriz extracelular de la dinmica de la formacin de cristales de CPPD y ayudar a determinar si predominantemente monoclnico triclnico o cristales de CPPD son en [21,22] su mayora formado. Significativamente, monoclnica cristales de CPPD son ms [23] Los inflamatorias que triclnico cristales de CPPD. efectos de la matriz de CPPD y cristales de BCP, estudiado en sistemas experimentales de gel, incluyen la promocin de la formacin de CPPD por la adenosina trifosfato (ATP) y corticosteroides en combinacin con el tipo de matriz de colgeno I y la osteopontina, mientras que el colgeno tipo II y proteoglicanos intactos parecen suprimir ATP impulsada por la formacin de cristales de CPPD en in [21,22] vitro. experimental para analizar los sistemas de CPPD y deposicin BCP cristal han empleado comnmente aislados fragmentos de clulas de la matriz de vesculas a partir de condrocitos que estn enriquecidas en constituyentes promineralizing y proporcionar un nido [21] para la intiation de calcificacin, especficamente con cristales de BCP. Matrix vesculas son importantes en la calcificacin de la placa de crecimiento del cartlago, pero no es claro an si CPPD y BCP formacin de cristales en los cartlagos articulares est impulsado ms por la matriz mediada por vesculas o efectos de nucleacin de los cristales en asociacin con los cambios en los constituyentes de la matriz extracelular, o ambas vas. Sin embargo, cristales de CPPD son demasiado grandes (tamao de micras) para formar dentro de vesculas de matriz. Cabe sealar que los loci de concentracin pericelular de PP i puede ser necesario para conducir la formacin de cristales de CPPD a bajas micromolares PP i concentraciones en desarrollo en los cartlagos con condrocalcinosis. Adems de los efectos fsicos de calcio, P i , y PP i en la nucleacin del cristal y propagacin, estos solutos mismos ejercen una variedad de mineralizacin de regulacin de los efectos sobre la expresin gnica, la diferenciacin, y la viabilidad de los condrocitos, mediada en parte por los receptores que detectan calcio y sodio- dependientes de fosfato inorgnico co[24-27] transporte en condrocitos. efectos nocivos del exceso de PP i sobre los condrocitos [28] incluyendo la induccin de metaloproteinasas de matriz-13 (MMP-13) la expresin y la [29] promocin de la apoptosis el apoyo de la terminologa clnica pirofosfato artropata para describir manifestaciones crnicas cartlago degenerativa de la enfermedad de deposicin de cristales de CPPD.

Metabolismo desregulada pirofosfato inorgnico en la calcificacin patolgica del cartlago articular

PP i es un potente inhibidor de la nucleacin y propagacin de los cristales de [19] BCP. Concordantemente, el mantenimiento de PP extracelular fisiolgico i niveles por los condrocitos y otras clulas determinadas sirve para suprimir la calcificacin con HA, tal como [25] se ilustra en modelos de ratn deficiente de PP i generacin y el transporte, y una variante de los derechos humanos calcificacin arterial infantil asociada a calcificacin [30] periarticular. La capacidad relativamente nico de los condrocitos para producir grandes cantidades de PP extracelular i es de doble filo ( Figura 96-1 ), como la sobresaturacin de matriz extracelular del cartlago con PP i es un factor importante en la promocin de deposicin [19,31,32] de cristales de CPPD. Por otra parte, el exceso de PP i puede promover la generacin de BCP deposicin de cristales, proporcionando una fuente de P aument extracelular i generacin a travs de PP i hidrlisis por la ecto-enzima tejido inespecfico de la [19,25] fosfatasa alcalina (TNAP) (ver Figura 96-1 ). Dependiendo de cartlago ATP y PP i concentraciones, as como el nivel de actividad de P i generadoras de ATPasas y TNAP, CPPD y la formacin de HA cristal puede ser promovido conjuntamente en el cartlago, un evento que ocurre comnmente clnicamente en la OA.
Figura 96-1 pirofosfato inorgnico propuesta (PP i )-dependientes de los mecanismos estimuladores de
dihidrato de pirofosfato clcico (CPPD) e hidroxiapatita (HA) deposicin de cristales en el envejecimiento y la osteoartritis (OA). Roles de trifosfato de adenosina (ATP) y PP imetabolismo y fosfato inorgnico (P i ) generacin en la calcificacin del cartlago patolgico. Este modelo tiene en cuenta la asociacin de PP extracelular i exceso con fosfato de calcio tanto CPPD y bsico (HA) deposicin de cristales en la OA y la condrocalcinosis, as como la asociacin de paradjico extracelular PP i deficiencia (desde defectuoso ANKH pirofosfatasa o ectonucleotide / fosfodiesterasa 1 [ ENPP1] expresin) con calcificacin patolgica del cartlago articular con cristales de HA in vivo. Factores determinantes de la calcificacin patolgica se indican en los factores ecolgicos y fisiolgicos de calcificacin suprimir en rojo. El exceso de PP i generacin en los cartlagos de envejecimiento en la enfermedad idioptica de deposicin CPPD del envejecimiento y en los cartlagos de OA est mediada en parte por el aumento ENPP1.En condrocalcinosis idioptica del envejecimiento, con una media del cartlago PP i y pirofosfatasa fosfodiesterasa de nucletidos (PNP) los niveles de actividad cataltica son dobles normal. ENPP1 est marcadamente aumentada en los sitios de calcificacin del cartlago del menisco in vivo, y NPP1 induce directamente PP i elevacin y la calcificacin de la matriz por condrocitos in vitro. Dependiendo de la disponibilidad de sustrato extracelular PP i y la actividad de la pirofosfatasa tejido inespecfico de la fosfatasa alcalina (TNAP), la disponibilidad de sustrato ATP y la actividad de ATPasas, as como otros factores tales como Mg local sustancial 2 + concentraciones y cristal HA deposicin, en contraposicin a la deposicin de CPPD, puede ser estimulado. En este modelo, PP extracelular exceso i tambin puede resultar de mayor "filtracin" de intracelular PP i a travs de un aumento ANKH expresin en OA y anormal ANKH funcin en condrocalcinosis familiar. Tambin se ilustra el papel en la calcificacin del cartlago en la OA y el envejecimiento de la expresin aumentada de cartlago capa intermedia protena-1 (CILP-1), que inhibe la capacidad de la insulina como factor de crecimiento I (IGF-I) para suprimir la elevacin de extracelular PP i . AMP, adenosina monofosfato; TGF-, factor de crecimiento transformante beta.

Papel de ENPP1 y ANKH en el metabolismo pirofosfato inorgnico en Condrocalcinosis

Espordica envejecimiento enfermedad asociada a depsitos de cristales de CPPD est constantemente relacionado con PP exceso de condrocitos i -generacin de pirofosfatasa fosfodiesterasa de nucletidos (NPP) y actividad aumentada PP i generacin de [19,31,32] condrocitos. En este contexto, las isoenzimas de la familia del PNP pirofosfatasa ectonucleotide / fosfodiesterasa 1 (ENPP1) (anteriormente conocido como NPP1 y membrana celular glicoprotena de plasma-1 [PC-1] ) y ENPP3 (anteriormente conocida como B10 ) [19,31,32 activamente generar PP i de la hidrlisis de nuclesidos trifosfato incluyendo ATP. ] ENPP1 juega un papel central en el mantenimiento y aumento de PP extracelular i en los condrocitos y ciertas otras clulas (vase la Figura 96-1 ). Una porcin sustancial de ATP utilizado por los condrocitos para generar PP extracelular i es proporcionado por la [19] mitocondria. ENPP1 es uno de una familia de enzimas que la actividad cataltica y compartir NPP modulares [19,33] estructuras de tipo II transmembrana ecto-enzimtica. ENPP1 juegos por mucho, el mayor [31,32] papel en el aumento de PP extracelular i en condrocitos. Significativamente, estados ENPP1 marcadas y total deficiencia in vivo e in vitro estn asociados con plasma hasta 50% [24,30] menos y extracelular PP i . En contraste, en idioptica condrocalcinosis, la actividad del cartlago NPP y PP i niveles puede promediar aproximadamente el doble de las de los sujetos [34] normales.

El aumento de expresin de ENPP1 est asociada tanto con la calcificacin y la apoptosis en [31] degenerativas cartlagos humanos. En ms osteoartritis avanzada, la disminucin de [34a] cartlago ENPP1 se ha descrito y promueve la deposicin de cristales de BCP. upregulation directo de ENPP1 en clulas condrocticas estimula la calcificacin, as como [35] apoptosis. Estos efectos no son compartidas por ENPP3, lo que probablemente tiene otros [31] intracelulares "limpieza" funciones en condrocitos. ENPP2, que se expresa tambin en los cartlagos normales, las funciones ms activamente en la fisiologa como lisofosfolipasa D, y [31] ENPP2 slo modestamente estimula los condrocitos a calcificarse in vitro. ANKH codifica una protena transmembrana de paso mltiple que funciona en [36-39] [40] PP i canalizacin ( Figura 96-2 ) y posiblemente ATP liberacin y la regulacin de P i metabolismo y la absorcin por el tipo III de sodio dependiente de P i co -transportador de [41] Pit-1. ANKH promueve el movimiento bidireccional de PP i en la membrana plasmtica in [38] vitro, pero el gradiente de ANKH estimulada PP i movimiento en condrocitos (que generan PP abundante i tanto por su robusta expresin ENPP1 y una intensa actividad biosinttica de la [19] matriz) es desde el intracelular al espacio extracelular. De hecho, ANKH transporte de [28] PP i generado intracelularmente por ENPP1 puede ser el medio principal para regular [19] extracelulares PP i niveles. El modelado de la PP i funcin canalizadora de ANKH ha propuesto 10 o 12 que abarca la membrana dominios en ANKH con una alternancia dentro / [36,38] fuera orientacin y con un canal central para acomodar el paso de PP i (ver Figura 96-2 ).
Figura 96-2 Modelo de paso mltiple estructura de las protenas de membrana de ANKH y
por ANKH mutaciones asociadas con el cromosoma 5p-vinculado autosmica dominante condrocalcinosis familiar y hereditario de aparicin tarda condrocalcinosis. La figura esquematiza el putativo de paso mltiple estructura de la protena transmembrana de ANKH, que parece promover pirofosfato inorgnico bidireccional (PP i ) movimiento entre el citosol al espacio extracelular. El gradiente de ANKH estimulada PP i movimiento en condrocitos (que generan PP abundante itanto por la alta actividad especfica de la pirofosfatasa ectonucleotide / fosfodiesterasa 1 y la biosntesis de matriz slida) es del intracelular al espacio extracelular. Mutaciones distintas en ANKH promover diferencias en la edad de aparicin y fenotipos en condrocalcinosis familiar. La figura resume los sitios conocidos de ANKH mutaciones agrupadas cerca del extremo N que estn asociadas con el cromosoma 5p-ligado autosmica dominante condrocalcinosis familiar (dihidrato de pirofosfato clcico [CPPD] enfermedad de deposicin de cristales), y todos, excepto el M48T afines de francs (que aumenta intracelular PP i e interrumpe la asociacin de ANKH con el transportador de fosfato inorgnico Pit-1), puede actuar en parte aumentando extracelular PP i . Un dominio Cterminal ANKH mutacin E590 vinculada con un caso espordico de condrocalcinosis no se representa; ANKH E590 parece suprimir indirectamente PP i catabolismo por asociacin con menoscabo de tejido inespecfico de la expresin de fosfatasa alcalina. La figura tambin muestra el G -4 a una transicin en la regin 5 'no traducida de ANKH para que homozygosity se observan en aproximadamente el 4% de aparicin tarda de la condrocalcinosis tipo espordico, lo que sugiere un subconjunto heredable de otro modo tpico de aparicin tarda condrocalcinosis . Como grupo, los N-terminales agrupados ANKH mutaciones ligadas a condrocalcinosis humana promover crnica de bajo grado PP extracelular i exceso que resulta en la formacin de cristales de CPPD.

ANKH est claramente implicado en la patognesis de la condrocalcinosis familiar e idioptica / [10,13] espordico, y el aumento de ANKH expresin en el cartlago es un factor en la [28] condrocalcinosis secundario en la OA (vase la Figura 96-1 ). En este contexto, la expresin de tipo salvaje ANKH est altamente regulada y ANKH se incrementa en los cartlagos de OA y [28] chondrocalcinotic. Curiosamente, la hipoxia, a travs de efectos de la transcripcin inducible [42] por hipoxia factor factor-1, suprimeANKH expresin. Se Es concebible que una mayor permeabilidad al oxgeno de cartlago fibrilado y fisurada en OA favorece una mayor ANKH expresin. ANKH, en conjunto con la va de sealizacin extracelular P i probablemente derivado de PP i , promueve la maduracin de los condrocitos al estado [43] hipertrfico diferenciacin procalcifying. La figura 96 -1 presenta un modelo en el que las alteraciones secundarias en condrocitos expresin tanto de tipo salvaje ANKH y ENPP1 unidad PP isobresaturacin en el cartlago en idioptica / OA espordica y asociada a la enfermedad de cristal CPPD deposicin. Las mutaciones en diferentes lugares en ANKH puede afectar la funcin y el esqueleto de una [10,37-39] manera autosmica dominante incluyendo condrocalcinosis y otros fenotipos determinados. Estos incluyen anquilosis progresiva murino en el ank / ankratn y displasia humano craniometaphyseal asociado con una disminucin aparente de la capacidad de transporte de PP i dentro del hueso y los efectos sobre la resorcin sea y remodelacin, [36 supuestamente mediada en parte por los efectos directos e indirectos sobre los osteoclastos.

, 39,44]

En una familia consangunea con retraso mental, sordera y anquilosis, con pequeas calcificaciones articulares dolorosas de tejidos blandos, la espondiloartropata progresivo, osteopenia e hipofosfatemia leve, los homocigotos ANK L244S mutacin missense se detect [45] en todos los pacientes. La protena mutante se expres ANK y localizado en la membrana plasmtica, pero la fibrosis y la mineralizacin de los tejidos articulares suaves desarrollado en los homocigotos, con los portadores heterocigotos de la mutacin L244S muestra osteoartritis [45] leve sin alteraciones metablicas. La heterogeneidad clnica incluso para condrocalcinosis asociado [10] con ANKH mutaciones sugiere diferentes efectos funcionales de ANKH mediada por regiones especficas de la molcula. Todos los N-terminales agrupadas ANKH mutaciones identificadas para causar condrocalcinosis familiar (ver Figura 96-2 ) parece aumentar [38] PP i transporte. Sin embargo, algunos ANKH mutaciones tienen efectos distintos sobre la [13] diferenciacin de condrocitos. El M48T ANKH mutante en el francs aparece afines [46] funcionalmente nico por asociacin con el aumento intracelular PP i y tambin interrumpe la [47] interaccin de ANKH con el sodio / fosfato co-transportador Pit-1. Esto puede ser funcionalmente importantes porque P elevada i aumenta tanto ANKH y Pit-1 de expresin y [47] porque ANKH y Pit 1-co-localizar en condrocitos. Adems son el P i efectos sobre la diferenciacin de condrocitos tratados ms adelante. En condrocalcinosis 5p familiar, aumento sutil de la funcin intrnseca de ANKH PP i actividad de canalizacin puede conducir a la crnica, de bajo grado de condrocitos "PP i permeabilidad ", haciendo as que la sobresaturacin de la matriz con PP i , la deposicin de CPPD cristal, y la degeneracin del [10, 37,48] cartlago. Un mecanismo alternativo de perturbar PP i metabolismo puede ser promovida por la ANKH mutacin E590 vinculadas a un caso espordico de [11] condrocalcinosis porque ANKH E590 parece suprimir indirectamente PP i catabolismo por [49] asociacin con la expresin TNAP perjudicar.

Efectos del desequilibrio de condrocitos Respuestas factor de crecimiento sobre el Metabolismo pirofosfato inorgnico en Condrocalcinosis
El factor de crecimiento de los condrocitos factor de crecimiento transformante (TGF)- [40] estimula la liberacin de ATP por los condrocitos, , as como la expresin de ENPP1 y ENPP1 movimiento subcelular de la membrana plasmtica, que la unidad de elevacin [32,50] extracelular PP i . La interleucina ( IL)-1 suprime tanto la expresin de ENPP1 y PP [32,50] extracelular i en los condrocitos y bloquea los efectos de TGF- en PP I . La capacidad de TGF- para elevar PP condrocitos i aumenta con la edad, al igual que el TGF- -estimulado la [51] actividad PNP, mientras que el crecimiento efectos de promocin de TGF- disminuir con el [52] envejecimiento en los condrocitos articulares. El factor de crecimiento de los condrocitos anablico similar a la insulina factor de crecimiento I (IGF-I) normalmente suprime extracelular [40] [53] PP i (as como la liberacin de ATP) en condrocitos (vase la Figura 96-1 ). Adems, condrocitos IGF-I es la resistencia caracterstica de la OA y cartlagos [54] envejecimiento (vase la Figura 96-1 ). IGF-I induce la expresin de cartlago intermedio protena capa (CILP) (vase la Figura 96-1 ), una molcula secretada matriz de cartlago. CILP expresin se eleva en el envejecimiento y la OA y es ms abundante en la zona media del cartlago articular donde deposicin de cristales de CPPD es ms prevalente. Significativamente, la CILP-1, pero no la isoforma CILP-2, promueve PP aument [54] extracelular i en condrocitos indirectamente por antagonizar IGF-I a nivel del receptor.

Deposicin CPPD enfermedad secundaria a trastornos metablicos primarios: Relacin con el metabolismo de pirofosfato inorgnico y diferenciacin de los condrocitos
Hipofosfatasia, las condiciones hypomagnesemic (incluida la variante de Gitelman del sndrome de Bartter), hemocromatosis, y el hiperparatiroidismo son los mejor caracterizados trastornos primarios metablicos relacionados con la enfermedad de deposicin secundaria CPPD [55] cristal. El aumento de lquido articular PP i niveles en cada una de estas condiciones sugiere en por lo menos un hilo comn en la patognesis de la condrocalcinosis a travs de cartlago [56] PP i exceso. El magnesio es un cofactor para la actividad pirofosfatasa, y el exceso de hierro puede suprimir la actividad de pirofosfatasa. La hipercalcemia puede promover la

deposicin de CPPD cristal en el hiperparatiroidismo (y en hipercalcemia hipocalcirica [57] familiar) por efectos ms all de cartlago sobresaturacin matriz con calcio ionizado como funcin calcio como cofactor en ENPP1 actividad cataltica, as como condrocitos activadores [27] de los efectos mediados por el calcio receptor sensible al. Adems, los condrocitos articulares normales de expresar la hormona paratiroidea / paratiroides-relacionado con la hormona protena (PTH / PTHrP), los receptores, y las respuestas funcionales de los condrocitos a la PTH puede promover la proliferacin, la sntesis de matriz alterada, y la [58 , 59] mineralizacin. Hipofosfatasia se debe a la actividad deficiente de TNAP, en consecuencia, con efectos que [25] incluyen la limitacin de la hidrlisis del PP i para generar P i . TNAP es un antagonista [25] fisiolgico importante de ENPP1 mediada por la elevacin de extracelular PP i . Por el contrario, fisiolgicos ENPP1- inducida por PP i generacin antagoniza los efectos esenciales [25] de promineralizing mediada por P TNAP i generacin, y el cartlago PP i exceso presumiblemente impulsa condrocalcinosis en la hipofosfatasia.ENPP1 ratones knockout y ratones homocigotos para la ENPP1 truncamiento mutante ttw demuestran calcificacin marcada cartlago articular con HA y la OA, as como hiperostosis anquilosante ligamento espinal y fusin de la articulacin sinovial de osificacin; extracelulares PP i niveles y perturbaciones de mineralizacin en los tejidos blandos (pero no los huesos largos) de ENPP1 knockout y los ratones deficientes en TNAP estn mutuamente corregida por [25 ] cruzamiento.

La inflamacin, la diferenciacin hipertrfica condrocitos, y transglutaminasa 2 en La calcificacin del cartlago articular

Cambios reguladas en la diferenciacin de condrocitos y la viabilidad parece ser un proceso mecnicamente unificada que promueve conjunta HA cartlago y la deposicin de CPPD cristal, [60] as como OA. Tales cambios incluyen el desarrollo de focos de maduracin de los [60] condrocitos a la hipertrofia, con la presencia de hipertrofia, como se ve en la histopatologa del cartlago de la rodilla en la Figura 96-3 , y la apoptosis de condrocitos tpicamente se [61,62] encuentran adyacentes a las calcificaciones del cartlago. hipertrofia de condrocitos [60] articulares se asocia con mayor PP i generacin; aumento de la produccin de calcificantes, [63] limitados a membrana fragmentos de clulas conocidas como vesculas de matriz , y ciertas otras que promueven la calcificacin cambios en la diferenciacin que incluyen la alteracin de la composicin de la matriz extracelular, la composicin de colgeno subtipo de tal manera que la osteopontina (que promueve la formacin de cristales de CPPD) se incrementa y normal en [64] el matriz se pierde. Altered TGF- de transduccin de seales en el envejecimiento y la OA [65] pueden estar implicados en la promocin de hipertrofia de condrocitos.
Figura 96-3 pirofosfato clcico dihidratado (CPPD) crystal deposicin artropata de la articulacin de la
rodilla. A, cndilo femoral. Existen focos extensas de depsitos calcreos de partculas blancas en el cartlago articular. Esto es caracterstico de deposicin de cristales de CPPD. B,Histologa de la deposicin de cristales de CPPD en el cartlago articular hialino. Los condrocitos hipertrficos adyacentes a los agregados de cristales estn dentro chondrons agrandados (hematoxilina y eosina, aumento original x 250). C, microscopa de luz polarizada de agregados de cristales de CPPD en el cartlago articular hialino. Los cristales individuales tienen vara y formas romboidales y son positivamente birrefringente (aumento original 250).

P i tomado por Pit-1 dependiente de sodio co-transporte de calcio y la deteccin puede modular la diferenciacin de condrocitos hipertrficos y la apoptosis, as como de PP i moduladores de [19,31,66-69] las respuestas a TGF-. upregulation Local de expresin PTHrP puede ser tambin uno de los rasgos compartidos llevan a la proliferacin y diferenciacin de condrocitos secuencial alterada en condrocitos placa de crecimiento y los condrocitos [27] articulares. apoptosis de condrocitos tambin favorece la calcificacin en parte a travs del potencial de calcificacin de cuerpos apoptticos que funcionan como "dentro a fuera" [70-72] vesculas de matriz sobre la liberacin de los condrocitos mueren. La disfuncin mitocondrial, un factor central en el envejecimiento de los tejidos y un mediador aparente de la [73,74] progresin de la OA en el envejecimiento, tambin puede estimular la degeneracin del cartlago matriz y calcificacin. Las mitocondrias son muy especializada para regular la

calcificacin y la apoptosis se encuentra crticamente regulada por la funcin mitocondrial. Adems, el agotamiento de ATP de condrocitos es impulsado a travs de la supresin de la fosforilacin oxidativa mitocondrial por el xido ntrico (NO) como OA evoluciona en el envejecimiento, promoviendo as el aumento de ATP barrido por la actividad [74] PNP y el aumento consiguiente de PP extracelular i . La inflamacin asociada a la hipertrofia de condrocitos es impulsado por la hipoxia-inducible [60] factor-2 y el erizo indio, , as como por mltiples citoquinas y calgranulins, estrs oxidativo, P i transporte, y receptor para productos finales de glicacin avanzada (RAGE) de sealizacin, y es modulada por la transglutaminasa 2 (TG2) liberacin. Hipertrofia de los condrocitos y la inflamacin conjunta conducir condrocalcinosis y la progresin de la OA. Por ejemplo, IL-1, que se aumenta en el cartlago OA, los condrocitos articulares estimula a calcificar la [51,64] [71] matriz. NO estimula tanto la apoptosis y la calcificacin de los condrocitos. IL-1 estimula la xido ntrico sintasa inducible (iNOS) expresin y el aumento de la generacin de NO, as como alteraciones de la matriz. IL-1 (as como el TNF, los donantes de NO, y el potente oxidante peroxinitrito) tambin induce la transglutaminasa aument de condrocitos (TG) [51,64] a travs de la actividad mediada por las enzimas de la familia TG, factor XIIIa y TG2. TG2 y factor XIIIa, que funcionan en parte a las protenas de reticular por transamidacin, son [51,64] marcadores de hipertrofia del cartlago de crecimiento de condrocitos. Es significativo que la regulacin positiva de TG2 y expresin de factor XIIIa en clulas hipertrficas en las zonas superficiales y profundos del cartlago articular de rodilla OA y la central (chondrocytic) Zona de [51] OA meniscos. Por otra parte, el aumento de factor XIIIa y actividades TG2 tanto estimulan [51] directamente la calcificacin de los condrocitos. OA edad gravedad relacionada, donante dependiente de la edad, y marcada dependiente de IL-1-aumentos inducidos en la actividad TG [51] ocurrir en los condrocitos de la rodilla humana meniscos. TG2 es esencial para la IL-1 para [64] estimular condrocitos articulares a calcificar in vitro. Adems, las quimiocinas estrechamente relacionadas inflamatorias CXCL1 y CXCL8, que se increment tanto en el cartlago OA, inducir [75] TG2 y la diferenciacin de condrocitos hipertrficos y la calcificacin que requiere [75] TG2. distintos mecanismos TG2-independientes y dependientes TG2-promover hipertrofia de condrocitos articulares y calcificacin in vitro, y el aumento de TG2 liberacin es suficiente [64,76] para promover la hipertrofia de condrocitos. TG2 tambin promueve la activacin de TGF[77] . La media RAGE multiligando varias enfermedades degenerativas crnicas acompaadas de [78] inflamacin de bajo grado. RAGE ligandos incluyen S100/calgranulins, una clase de pequeos polipptidos de unin a calcio, varios de los cuales se expresan por los condrocitos. Cartlagos normales rodilla humana demostrar RAGE constitutiva y expresin S100A11, y tanto el RAGE y expresin S100A11 aumentan en cartlagos OA. CXCL8 y TNF [78] inducen S100A11 liberacin en condrocitos cultivados. Adems, S100A11 induce la [78] hipertrofia de condrocitos in vitro, y lo hace de una manera dependiente de S100A11 homodimerizacin catalizada por TG2 mediada transamidacin y antagonizado por la [79,80] alternativa S100A11 receptor CD36 . CXCL1 inducida por TNF y la hipertrofia inducida por [78] condrocitos requieren RAGE sealizacin.

Aspectos especiales patgenas de articular y periarticular deposicin Basic fosfato de calcio cristalino
CPPD y deposicin BCP cristal puede desarrollar en diferentes zonas del cartlago articular y, probablemente, en las distintas fases de la enfermedad degenerativa del cartlago tales como la prdida permanente de la viabilidad de los condrocitos hipertrficos.Adems, el cartlago abundante produccin de NO puede promover la disfuncin mitocondrial, el agotamiento de los [74] condrocitos ATP extracelular, y la reduccin de extracelular PP i , en consecuencia [81] favorecer HA en el depsito de cristales de CPPD. La observacin de que la OA y HA [30] depsito de cristales en el cartlago articular ( y arterias) son ambos promovidos por extracelular PP i estados de deficiencia sorprendentemente ilustra los efectos nocivos de la [19] privacin de fisiolgicos extracelulares PP iniveles. Sin embargo, se observa que conjunta

fluido PP i y la actividad PNP se encuentra elevado en HA-asociado artropata de hombro [82] (sndrome hombro Milwaukee [SMS]), consistente con el modelo en la Figura 96-1 . Patolgico BCP deposicin de cristales puede ocurrir en sitios periarticulares, as como numerosos rganos y tejidos blandos. Es significativo que el hombro es la regin articular ms comn afectada por la deposicin sintomtico cristal BCP, en parte como reflejo nico hombro estructura-funcin (ver captulo 46 ). Los cambios degenerativos promovidas por el estrs biomecnico promover tendinitis calcificada en el cuerpo del manguito de los [82] rotadores. Estas calcificaciones tendinosas pueden permanecer asintomticos y tambin puede reabsorberse con el tiempo, pero los cambios degenerativos pueden predisponer a la rotura del tendn. La osteopontina, un factor que normalmente retiene BCP deposicin de [24] cristales (y est regulada por PP i y P i ), se puede detectar en clulas similares a fibroblastos y macrfagos multinucleadas que rodean las reas de calcificacin en la tendinitis [83] clcica. En este sentido , osteopontina promueve el estrs oxidativo, la activacin de MMP, [24] y el reclutamiento de macrfagos y activacin de los osteoclastos. La presencia de clulas multinucleadas con la catepsina K expresin y osteoclastos como funciones en los sitios de [84] calcificacin del tendn sugiere un mecanismo para la reabsorcin de BCP cristal depsitos y degeneracin del tendn.

Crystal inflamacin inducida

Algunos de los cristales depositados en el cartlago puede transitar a lquido articular y la membrana sinovial, y los cristales puede estimular directamente condrocitos, clulas de [85 - 91] revestimiento sinovial, y leucocitos intra-articulares. La inflamacin provocada por cristales de CPPD BCP y por lo tanto contribuye a la degradacin del cartlago y puede [85-91] potenciar el empeoramiento de la OA. Muchos mecanismos proinflamatorios activos en la gota tambin es probable mediar sinovitis y degeneracin del cartlago asociado con CPPD y la [85 - 91] deposicin BCP cristal. En este sentido, y cristales de CPPD BCP activar las clulas en parte por la activacin no especfica de las vas de transduccin de seal (por ejemplo, protena activada por mitgenos activacin de la quinasa) e inducir la liberacin celular de la ciclooxigenasa y de la lipoxigenasa-derivado de los metabolitos de cido araquidnico y [85-91] citoquinas, incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, y CXCL8. reconocimiento [92] inmune innato de extracelulares cristales de CPPD por Toll-like receptor 2 (TLR2) y CPPD cristal inducida por la activacin de la NLRP3 intracelular (criopirina) inflamasoma, que resulta en la activacin de caspasa-1 y IL-1 de procesamiento y liberacin, las respuestas celulares de accionamiento a cristales de CPPD in vitro e inducida por cristales de CPPD inflamacin in [93] vivo.
Adicional Figura 96-1 A, yesosos de pirofosfato de calcio dihidratado (CPPD) depsitos de cristales en
oberved sinovial, meniscos, y cartlago hialino de un paciente 35-aos de edad con enfermedad por depsito de pirofosfato de calcio familiar. B, meniscos que muestra teido de negro depsitos cristalinos en von Kossa la mancha. C, depsitos cristalinos de pirofosfato en el cartlago articular. (Luz polarizada compensada, 300). D, condrocitos hipertrficos que rodean los depsitos CPPD (hematoxilina y eosina, aumento original 400).

La entrada de neutrfilos en la articulacin es central en la iniciacin aguda inducida por cristales sinovitis, y los efectos sobre los neutrfilos endotelial interaccin representan probablemente un locus importante para efectos profilcticos de concentraciones nanomolares [95] de colchicina para la artritis aguda de la seudogota. CXCL8 y relacionados quimiocinas que se unen al receptor CXCR2 CXCL8 (incluyendo CXCL1) parece ser crtico en la iniciacin y [96] perpetuacin de la entrada de neutrfilos en aguda inducida por cristales inflamacin. A pesar del hecho de que los cristales de CPPD BCP y compartir la capacidad de activar ciertas vas de sealizacin celular y para inducir MMPs varios cristales de BCP generalmente mucho menos disparar afluencia de neutrfilos en la articulacin de hacer cristales de CPPD. Concordantemente, libres intraarticulares cristales de BCP probable inducir la expresin [97de citoquinas proinflamatorias que hacer menos CPPD y cristales de urato monosdico, 99] [100] aunque cristales OCP podra ser ms inflamatoria que los cristales de hidroxiapatita.

Caractersticas clnicas Puntos clave En los ancianos, la deposicin de CPPD puede simular condiciones como la gota, la artritis infecciosa, artrosis primaria, RA, o polimialgia reumtica. Tambin puede presentarse como fiebre de origen desconocido. Seudogota es una causa importante de monoarticular aguda o artritis oligoarticular en los ancianos, los ataques implican tpicamente una articulacin grande, con ms frecuencia de la rodilla, y con menos frecuencia la mueca o el tobillo, y, a diferencia de la gota, rara vez la primera articulacin metatarsofalngica. Artropata crnica degenerativa enfermedad por depsito de CPPD afecta comnmente a ciertas articulaciones que suelen ser ahorrado en la OA primaria (por ejemplo, las articulaciones metacarpofalngicas, muecas, codos, las articulaciones glenohumeral). Dihidrato de pirofosfato clcico Enfermedad por Deposicin
La mayora de las personas de edad avanzada con enfermedad por depsito de CPPD en los Estados Unidos tienen una primaria (idioptica / espordico) trastorno ( tabla 96-2 ). Idioptica condrocalcinosis suele aparecer slo despus de la quinta dcada de la vida. Pero los pacientes con antecedentes de trauma repetitivo de la articulacin de la rodilla meniscectoma puede presentarse con no sistmico (monoarticular) condrocalcinosis antes de los 55 aos. Las formas familiares de la enfermedad de CPPD depsito de cristales tambin han sido ampliamente documentados, como veremos ms adelante. La presentacin clnica de condrocalcinosis familiar se manifiesta a menudo en las dcadas tercera y cuarta de la vida, pero la enfermedad de familiar a veces se pueden detectar antes de los 20 aos o la primera se presentan clnicamente en la edad avanzada. CPPD enfermedad por depsito de cristales es tambin una manifestacin comn de una variedad de enfermedades hereditarias y metablicas (incluyendo el hiperparatiroidismo, dependiente de dilisis la insuficiencia renal y la [55] hemocromatosis) en la que la artropata relacionada con CPPD puede presentar antes de la edad 55. Por razones poco claras, la hemocromatosis puede presentar principalmente con la enfermedad de CPPD depsito de cristales o como OA. El peso de la evidencia proveniente de estudios controlados sugiere que el hipotiroidismo (con la posible excepcin de hipotiroidismo mixedematosa) no se asocia con una incidencia significativamente mayor de enfermedad por depsito de cristales de CPPD, aunque ambos trastornos son claramente prevalente en el [55.101.102] envejecimiento. Se ha sugerido que iniciacin de la terapia con tiroxina [103] suplementacin puede desencadenar seudogota. Tabla 96-2 cristal - Causas de la enfermedad por depsito de pirofosfato clcico dihidratado

Alta prevalencia Idioptica en asociacin con el envejecimiento (el ms frecuente) Complicacin de artrosis primaria A largo plazo como consecuencia de un traumatismo mecnico conjunta o meniscectoma rodilla La prevalencia moderada

Familiar Asociado con enfermedad metablica sistmica (hiperparatiroidismo, dependiente de dilisis renal, hemocromatosis, hipomagnesemia) La prevalencia baja (en gran parte basados en informes de casos) X-relacionado Raquitismo hipofosfatmico Hipercalcemia hipocalcirica familiar Ocronosis Gota Articular amiloidosis Mixedematoso hipotiroidismo Osteocondrodisplasias y displasias espondiloepifisaria Articulaciones neuropticas Enfermedad de Wilson
Las manifestaciones clnicas de la enfermedad por depsito de CPPD varan [104] ampliamente ( Tabla 96-3 ). A menudo, la enfermedad puede ser asintomtica. Alternativamente, se puede imitar OA (pseudo-osteoartritis), gota (seudogota) ( Adicional Figura 96-2 la artritis reumatoide de inicio agudo o insidioso (RA) (artritis pseudorheumatoid) ( Figura 96-4 ) , o presente como "pseudo-neuroptico" artropata. Los pacientes con enfermedad de CPPD depsito de cristales tambin comnmente se presentan con episodios de hemartrosis, a menudo post-traumtico y en la rodilla. Las contribuciones de las formas de CPPD depositado (por ejemplo, monoclnico triclnico vs cristales) y los factores del husped a estas amplias diferencias en las manifestaciones clnicas no son claras. En general, slo una pequea fraccin de los pacientes con enfermedad por depsito de CPPD tienen inflamacin prolongada, poliarticular recurrente. Artropata degenerativa progresiva es ms comn. Aunque enfermedad por depsito de CPPD parece ser un problema de salud pblica frecuente y significativo en las personas mayores, la enfermedad y la salud relacionados con la calidad de vida y el impacto de la evolucin a largo plazo de la CPPD asociada a la artropata degenerativa en una poblacin no seleccionada no se han evaluado adecuadamente.

Tabla 96-3 - Presentaciones clnicas comunes de dihidrato de pirofosfato clcico (CPPD) Enfermedad de depsito de cristales

Hallazgo asintomtico o incidental (condrocalcinosis por ejemplo, asintomtica fibrocartlago rodilla en ancianos) Recurrente artritis monoarticular aguda inflamatoria (seudogota) (por ejemplo, la mueca, la rodilla, incluyendo la provocacin de trauma, enfermedad concurrente mdico o quirrgico, o intraarticulares de cido hialurnico) Pseudoseptic artritis Hemartrosis aguda recurrente La artritis crnica degenerativa (pseudo-artrosis o artritis pseudoneuroptico) Poliartritis crnica inflamatoria simtrica (artritis pseudorheumatoid) Enfermedad sistmica (pseudo-polimialgia reumtica, fiebre de origen desconocido) Artritis destructiva en dilisis dependiente de la insuficiencia renal El sndrome del tnel carpiano Depsitos de CPPD tumorales y pseudotophaceous cristal Enfermedad del sistema nervioso central que complica ligamento amarillo o ligamento transverso del atlas de la participacin (estenosis cervical canal, mielopata cervical, meningismo, sndrome del foramen magnum, fractura de odontoides)
Figura 96-4 idioptica simtrico pseudorheumatoid pirofosfato clcico dihidratado (CPPD) artropata
deposicin en una mujer de edad avanzada. Esta mujer de 84 aos de edad se present con una historia del pasado de sndrome del tnel carpiano y derecha con sinovitis simtrica crnica proliferativa de ambas muecas y en el segundo y tercer articulaciones metacarpofalngicas (MCF), con los hallazgos fsicos de tenosinovial extensor dorsal sinovial y la hinchazn de las muecas y sinovial hinchazn en la segundatercera articulaciones MCP (A). Cambios en la mano y la mueca radiografas simples consistentes con el diagnstico de la enfermedad por depsito de CPPD, presentado por la mueca derecha (B), incluidos cambios qusticos en varios huesos del carpo, incluyendo el escafoides y el semilunar , calcificacin lineal en el lado cubital del carpo (flecha)tpico de la condrocalcinosis de la deposicin de CPPD y estrechamiento moderado de la articulacin radiocarpiana indicativo de la prdida de cartlago.

Adicional Figura 96-2 A, seudogota aguda. Los pacientes de A , C , y D son hermanos. B, pseudoartrosis. C, Pseudo-artritis reumatoide con deformidad de Boutonniere. D. Pseudo-artritis reumatoide mostrando desviacin cubital, atrofia muscular intersea, y la participacin de la articulacin metacarpofalngica y la mueca.

Sinovitis aguda
Seudogota es una causa importante de monoarticular aguda o artritis oligoarticular en los ancianos. Los ataques suelen incluir un conjunto grande, con ms frecuencia de la rodilla y con menor frecuencia la mueca o el tobillo, y, a diferencia de la gota, rara vez la primera articulacin metatarsofalngica. Los ataques agudos de seudogota inflamatorio en pacientes con enfermedad por depsito de CPPD suelen tener un comienzo repentino y puede ser muy doloroso, con eritema periarticular pronunciado, calor e hinchazn, similar a la gota. Adems, la artritis en algunos ataques de seudogota pueden ser migratorio o pueden ser aditivos, poliarticular y bilateral. Seudogota poliarticular es particularmente comn en asociacin con condrocalcinosis familiar y el hiperparatiroidismo. Seudogota pueden ser provocadas por un traumatismo menor o condiciones mdicas o quirrgicas intercurrentes como neumona, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, y el embarazo. Ciruga de paratiroides en el hiperparatiroidismo frecuentemente provoca los ataques de seudogota. Adems, la seudogota de la rodilla puede ser precipitada por [105] artroscopia o por administracin intra-articular de cido hialurnico que podra reflejar mecanismos proinflamatorias activadas a travs del receptor CD44 hialuronano. La [106] administracin parenteral de colonias de granulocitos y factor estimulante (G-CSF) y de los [107] bifosfonatos tambin puede desencadenar la pseudogota, la ex probable por la ignicin de combustin lenta subclnica intra-articular inflamacin, este ltimo tericamente mediante la inhibicin pirofosfatasa porque los bisfosfonatos son no hidrolizable anlogos de PP i . Seudogota aguda y subaguda puede estar asociada con fiebre, escalofros, velocidad de sedimentacin elevada y leucocitosis sistmica, especialmente con afectacin poliarticular y en [108] los ancianos. Cuenta de leucocitos en el lquido sinovial se elevan considerablemente, y intraleukocytic cristales de CPPD son ms a menudo (aunque no universalmente) detectable por microscopa de luz polarizada compensada en seudogota. Los ataques suelen durar de 7 a 10 das, pero tambin puede ser agrupado y durar semanas o meses. De vez en cuando el 3 recuento de leucocitos en la seudogota pueden exceder 50.000 por mm (pseudoseptic artritis).

Artropatas crnicas degenerativas e inflamatorias

Los ataques agudos de seudogota pueden ser intercalados con artropata crnica en la enfermedad de deposicin de cristales de CPPD, aunque se ha sugerido que los brotes agudos de seudogota puede ser menos frecuente en aquellos con artropata degenerativa crnica [109] establecida deposicin de CPPD. artropata degenerativa crnica en la enfermedad de deposicin de CPPD comnmente afecta a ciertas articulaciones que suelen ser ahorrado en la OA primaria (por ejemplo, las articulaciones metacarpofalngicas, muecas, codos, las articulaciones glenohumeral). El desarrollo de cambios degenerativos en el cartlago enfermedad por depsito de CPPD en las articulaciones tpicos y atpicos para la OA primaria sugiere una o ms anomalas sistmicas. Enfermedad degenerativa del cartlago asociado con enfermedad espordica depsitos de cristales de CPPD se puede presentar como artropata destructiva de las rodillas, las caderas, y / o los hombros, sobre todo en las mujeres de edad avanzada ( Figuras 96-5 y 96-6 ). El cristal de CPPD artropata asociada a enfermedad degenerativa puede ser menos o ms destructivo que el observado en la OA primaria. Por ejemplo, los pacientes con OA primaria y cristales de CPPD se ha informado que requieren ciruga de reemplazo de rodilla con ms [110] frecuencia que con OA primaria sin cristales. En otro estudio, el 60% de los pacientes sometidos a sustitucin de la articulacin tena cristales de CPPD o BCP (y comnmente tanto ) en sus lquidos sinoviales de rodilla, y una mayor media de las puntuaciones radiogrficas [111] correlacionados con la presencia de calcio que contiene cristales. Sin embargo, el anlisis prospectivo de la enfermedad de deposicin de CPPD que participa principalmente la rodilla se ha sugerido que radiogrfico empeoramiento de los cambios degenerativos puede ser [112] lenta. La enfermedad tambin puede no parecen ser clnicamente progresiva de la rodilla afectada despus de largos perodos de seguimiento en un subgrupo de pacientes, aunque afectacin clnica puede extenderse a otras articulaciones en el mismo perodo de [112] tiempo. La mayora de los pacientes desarrollan cambios en la extensin radiogrfica de

condrocalcinosis con el tiempo. Pero no hay una clara correlacin entre el grado de calcificacin y la progresin de la artropata deposicin CPPD. Puede haber un pronstico relativamente bueno para la presentacin inicial de la enfermedad de deposicin de CPPD en [112] la rodilla como ataques de seudogota aguda solos.
Figura 96-5 Las caractersticas radiogrficas de artropata dihidrato de pirofosfato clcico. A, artropata
destructiva hombro. B, artropata articulacin metacarpofalngica. C, enfermedad articular degenerativa de rodilla con gran quiste seo subcondral. D, rtula Wraparound (mismo paciente se muestra en A ).

Figura 96-6 Condrocalcinosis de las articulaciones ms comnmente afectadas en la enfermedad de

depsito de pirofosfato clcico dihidratado. A, calcificaciones lineales observados en la rodilla meniscos y fibrocartlago. B, vista lateral que muestra la calcificacin del cartlago articular como una lnea paralela a los cndilos femorales. C, La calcificacin de las articulaciones y los ligamentos intercarpianas triangular. D, calcificacin de la snfisis del pubis fibrocartlago asociado con erosiones seas subcondrales subcondral y la densidad sea.

Participacin Pseudorheumatoid en un pequeo subgrupo de pacientes con enfermedad por depsito de CPPD se presenta como una enfermedad crnica, bilateral, simtrica poliartropata deformacin inflamatoria (ver Figura 96-4 ). Muchos de estos pacientes tienen mueca bilateral y la participacin articulacin metacarpofalngica. Tenosinovitis de la mueca y sndrome del tnel carpiano, el sndrome del tnel cubital, y la rotura del tendn se puede desarrollar. La ingestin de cristales de CPPD por clulas de revestimiento sinovial y el catabolismo de los lisosomas de tales cristales ingeridos estimula la proliferacin sinovial, en parte a travs de la solubilizacin del calcio cristalino. Estos efectos pueden contribuir a la proliferacin regional [84] tenosinovial sinovial y periarticular promovido por depsitos de cristales de CPPD.

Otras formas clnicas de la deposicin de pirofosfato clcico dihidratado cristal

Concentrado (tumoral o pseudotophaceous) depsito de cristales de CPPD puede ocurrir en las estructuras periarticulares, incluyendo tendones, ligamentos, bursas, y ocasionalmente en [104113] los huesos. depsitos de CPPD en los tendones (por ejemplo, Aquiles, trceps, y los tendones del obturador) son generalmente muy bien y lineal en radiografas. Pseudotophaceous depsitos de cristales de CPPD se han detectado en el hueso temporal, alrededor de la rodilla y de la cadera, y en la articulacin acromioclavicular, codo [113] temporomandibular, y pequeas articulaciones de las manos. perifricos depsitos tumorales cristal CPPD a veces pueden presentarse con ataques agudos de artritis. Rara vez, [114] los depsitos tumorales CPPD alrededor de la rodilla puede imitar osteonecrosis. tumoral deposicin de cristales de CPPD se asocia tpicamente con metaplasia tejido condroide y se comporta como un tumor benigno condroide pero localmente agresivo, con algunos de la invasin del tejido conectivo y la destruccin mediada probablemente por CPPD cristal inducida por la activacin de clulas. Axial deposicin esqueltica cristal CPPD en ocasiones involucra a los discos intervertebrales, articulaciones sacroilacas y las articulaciones facetarias lumbares y los hallazgos radiogrficos [115] como la calcificacin lineal y anquilosis espinal pueden aparecer. meningismo y las manifestaciones clnicas se asemeja seudogota hernia de disco intervertebral, la espondilitis anquilosante, y la aguda de las articulaciones facetarias lumbares se han [115116] observado. Adems, los depsitos de CPPD en el ligamento amarillo o el ligamento transverso del atlas puede ser considerable y puede avanzar hasta causar la estenosis de [117-119 ] canal cervical, la mielopata cervical y el sndrome de foramen magnum. fractura de odontoides debido a la calcificacin de la articulacin atlanto puede ocurrir en enfermedad por [117-120] depsito de CPPD. As, enfermedad por depsito de CPPD puede factorizar en el diagnstico diferencial de los pacientes con trastornos neurolgicos y una masa cervical dolorosa, especialmente en los ancianos.

Condrocalcinosis familiar
Enfermedad familiar deposicin CPPD se ha descrito en numerosos pases y grupos tnicos como los linajes de Checoslovaquia, Holanda, Francia, Inglaterra, Alemania, Suecia, Israel, Estados Unidos, Canad y Japn, y puede ser ms prevalente en Chile y Espaa. En un Ingls parientes con la enfermedad de CPPD vinculado a ANKH mutacin en el cromosoma 5p, convulsiones recurrentes infancia se asociaron fuertemente con el desarrollo posterior de la [121] enfermedad por depsito de CPPD. Por vnculos con ANKH en el cromosoma 5p, algunas familias manifiestan poliartritis de inicio precoz, que puede incluir intervertebral anquilosante y enfermedad de la articulacin sacroilaca. En otros condrocalcinosis un inicio tardo se produce, y la enfermedad puede ser oligoarticular, de intensidad leve y destructividad, y casi [12,38,48] indistinguible de la enfermedad idioptica de deposicin CPPD. Linajes de Argentina y la regin francesa de Alsacia relacionada con 5p s comparten las mismas caractersticas fenotpicas de condrocalcinosis como la edad temprana de inicio (tercera dcada de la vida), pero comn OA prematuro no es universal, algunos casos de enfermedad de las articulaciones artrticas pseudorheumatoid perifrico, y la evidencia radiogrfica de fibrocartlago y cartlago [ 122] hialino calcificaciones tpicas de la deposicin de CPPD. Las articulaciones ms comnmente afectadas en estas tribus eran las rodillas y las muecas, con la participacin de [122] la snfisis del pubis y los discos intervertebrales tambin descritos.

Caractersticas clnicas de la enfermedad articular Crystal BASIC fosfato de calcio Puntos clave A diferencia de urato y depsitos de cristales de CPPD, sinovitis aguda por depsito de cristales de HA es inusual. Sndromes inflamatorios, incluyendo bursitis subacromial y una forma de pseudopodagra descrito en mujeres jvenes puede ocurrir en asociacin con la deposicin periarticular cristal HA en bolsas, los tendones, los ligamentos y los tejidos blandos. Los pacientes con insuficiencia renal crnica avanzada, particularmente en dilisis, pueden desarrollar articular sintomtico y periarticular BCP deposicin de cristales, que puede ser destructivo e implican el esqueleto axial. Ellos pueden parecerse o asociarse con enfermedad por depsito de CPPD. Caractersticas clnicas de la deposicin patolgica Crystal Basic Fosfato de Calcio en los tejidos de las articulaciones
A diferencia del caso de urato y depsitos de cristales de CPPD, sinovitis aguda debido a la deposicin de cristal de HA es inusual. Sin embargo, los sndromes inflamatorios, incluyendo [123] bursitis subacromial y una forma de pseudopodagra descrito en las mujeres jvenes puede ocurrir en asociacin con la deposicin periarticular cristal HA en bolsas, los tendones, los ligamentos y los tejidos blandos. Los pacientes con insuficiencia renal crnica avanzada, particularmente en dilisis, pueden desarrollar articular sintomtico y periarticular BCP deposicin de cristales ( Figura 96-7 ), que puede ser destructivo e implican el esqueleto [124] axial. En algunos casos de dilisis dependiente de la insuficiencia renal, artropata destructivo asociado con BCP deposicin de cristales pueden parecerse a o estar asociada con enfermedad por depsito de CPPD, y de cristales de urato monosdico, depsitos en la articulacin tambin puede ocurrir en el establecimiento. El hiperparatiroidismo puede [125] promover BCP artropata asociada a y periarticular enfermedad, incluyendo bursitis calcificada (ver Figura 96-7 ). HA clnicamente significativa periarticular deposicin de cristales tambin puede ocurrir en ciertas condiciones post-traumticas y de las enfermedades sistmicas autoinmunes esclerodermia y dermatomysositis.

Figura 96-7 hidroxiapatita cristalina asociada a bursitis calcificada del hombro en un paciente con
insuficiencia renal crnica e hiperparatiroidismo secundario. A, tejido blando hinchazn crnica que implica el hombro derecho debido a la bursitis calcificada derecho subacromial del hombro en un varn de mediana edad con una historia de la insuficiencia renal crnica en hemodilisis. Tenga en cuenta el contorno convexo del hombro derecho comparado con el izquierdo. B, Radiografa que muestra calcificacin extensa tanto en el manguito rotador y la bursa subacromial ampliada que rodea la articulacin del hombro derecho. Nota incidental se hace de la resorcin del extremo distal de la clavcula consistente con el hiperparatiroidismo secundario en este paciente. C, lquido de la bursa subacromial desde el hombro derecho. Obsrvese el aspecto blanco lechoso con un sedimento calcreo del material en partculas en el fluido despus de la centrifugacin consistente con la enfermedad de deposicin de cristales. D, Aspecto microscpico de los agregados de lquido de la bursa de bsicos cristales de fosfato de calcio en la ausencia de colorantes especiales. Las partculas son irregulares pero tienen perfiles de aproximadamente esfricas. (Unstained. Ampliacin x 250.) E, Aspecto del lquido de la bursa con microscopa de luz polarizada. Es importante destacar que las partculas de agregados de cristales de fosfato de calcio bsicas demostrar birrefringencia borde pero no muestran birrefringencia intrusiva, como se ve en la figura. (Aumento x 250 Unstained..) F, Fotomicrografa electrnica de un fagocito mononuclear de este lquido de la bursa que contena fagocitados electrn denso (negro oscuro) esfricas agregados de cristales de hidroxiapatita del fosfato de calcio bsico en tres fagolisosomas orientadas verticalmente a la derecha del ncleo . Cientos de pequeos cristales de hidroxiapatita en forma de aguja estn aglutinadas en cada uno de estos agregados densos. Para la perspectiva, el tamao de la fagocito mononuclear es de aproximadamente 20 micras, y un individuo (no agregadas) cristal de hidroxiapatita es de aproximadamente 0,04 0,01 0,01 micrones de tamao. (Microscopa electrnica de transmisin. Ampliacin 1000). G, patrn de difraccin de electrones de agregados de cristales de hidroxiapatita. Los anillos de difraccin son indicativos de un patrn de polvo (es decir, los cristales pequeos). La posicin de los anillos luminosos con espaciados d = 3,44 y 2,81 son caractersticos de la hidroxiapatita (apatita de calcio).

BCP depsito de cristales tiene una especial predileccin por el hombro (ver captulo 46 ), donde se puede manifestar como tendinitis calcificada del manguito de los rotadores o como un proceso destructivo asociado con desgarro del manguito rotador, lo que es ms frecuente en [126] las personas de edad y ms comn en las mujeres . Abundante intra-articular BCP material cristalino est presente tpicamente en el sndrome distintivo no inflamatoria de rotura del manguito de los rotadores y la degeneracin del cartlago marcada, una entidad denominada MSS , artropata desgarro del manguito, o apatita asociada a artritis [126] destructiva. inestabilidad mecnica de el hombro debido a la rotura del manguito de los rotadores puede ser la fuerza motriz en muchos de estos pacientes, con la consiguiente liberacin de cristales de BCP a partir de fragmentos seos en el espacio articular la promocin de la sinovitis secundaria y la destruccin del tejido conectivo. El proceso puede ser bilateral, pero generalmente es peor en el lado de la mano dominante. Sustanciales efusiones articulacin glenohumeral son tpicamente visto, y el lquido sinovial es a menudo manchas de sangre, sino que contiene, como mximo, un nmero relativamente bajo de leucocitos mononucleares.Otras articulaciones de los hombros tales como la rodilla y la cadera puede ser afectado por una condicin similar a la MSS, a veces en el mismo individuo con la participacin de hombro. En contraste con la OA primaria, la participacin lateral compartimento tibiofemoral es comn en BCP-artropata asociada rodilla destructiva. Deposicin simultnea CPPD, anormalidades biomecnicas, insuficiencia renal crnica, y factores neuropticos parecen ser factores predisponentes. Una tribu con OA familiar y aparente Milwaukee hombro-rodilla sndrome (MSKS) tenan un tipo inusual de enfermedad articular degenerativa con tanto intra[127] articular y calcificaciones periarticulares. El envejecimiento es en s misma un factor de deposicin cartlago articular BCP [128] cristal. Varios estudios de los lquidos sinoviales y las muestras de cartlago OA incluyendo el trabajo reciente que se ha aprovechado de alta resolucin de los medios para la deteccin [129] de BCP cristal han sugerido que la deposicin de los intercambios intracomunitarios articular material de BCP cristalino incluyendo HA en la matriz pericelular de los condrocitos y la capacidad de los cartlagos articulares para formar dichos depsitos estn ntimamente relacionadas con la OA, as como hipertrofia de los condrocitos y la mayor gravedad de la [111,130-132] OA. Una limitacin de algunos de estos estudios es que los cartlagos se fijaron antes del anlisis, y las calcificaciones pueden desarrollarse como un artefacto de fijacin. Sin embargo, de manera inequvoca, cartlago y lquido sinovial de cristales de BCP, frecuentemente en conjuncin con cristales de CPPD, son comnmente detectable en la enfermedad avanzada de la rodilla en el momento de reemplazo total de articulacin para la [111.132] OA. Trfico de cristales a partir de cartlago articular a sinovial puede promover calcficos

depsitos de cristales sinoviales en o por debajo de la superficie slo sinovial y membrana sinovial derivados de organismos arroz puede dar lugar a depsitos de cristales de BCP [133.134] liberados en el espacio de la articulacin. Colectivamente, la abundancia de HA y cristales de CPPD en las articulaciones OA es probable significativo en muchas circunstancias clnicas y porque HA inducida por cristales de CPPD proliferacin sinovial, efectos citotxicos sobre los condrocitos, y la expresin de MMP sinovial [132.133 ] y los condrocitos tienen el potencial de promover la progresin de la OA. Mejores encuestas de tejidos de las articulaciones con mtodos avanzados de deteccin de cristales de [132135136] BCP, En particular, ser necesario mejorar la comprensin del impacto clnico de estos cristales calcificados en la OA.

Diagnstico y Pruebas de Diagnstico Puntos clave Presencia de evidencia radiogrfica de condrocalcinosis es un hallazgo frecuente en las personas de edad y no necesariamente indica que el problema del paciente sintomtico articular se debe a la enfermedad por depsito de CPPD, que a menudo es asintomtica. El uso de microscopa de luz polarizada compensada es esencial para confirmar la presencia de cristales de CPPD positivamente birrefringentes, aunque hay que sealar que algunos cristales de CPPD son birrefringentes. Los pacientes con artritis en quien enfermedad por depsito de CPPD es parte del diagnstico diferencial pueden ser examinados por las radiografas simples, pero ultrasonido de alta resolucin de la articulacin afectada es una alternativa til y sensible. Diagnstico Diferencial
Enfermedad por depsito de CPPD puede imitar una serie de otras condiciones y viceversa (ver Tabla 96-3 ), que la atencin a los mandatos de cumplimiento de los criterios de diagnstico para la enfermedad por depsito de CPPD (ver Tabla 96-1 ) y hace necesario el uso estricto de un algoritmo de diagnstico ( Figura 96-8 ). A la inversa, es importante tener en cuenta que la presencia de evidencia radiogrfica de condrocalcinosis es un hallazgo comn en las personas de edad y no indica necesariamente que el problema del paciente articular sintomtico es debido a enfermedad por depsito de CPPD, que a menudo es asintomtica. La presencia de cristales de CPPD demostrable en el lquido sinovial o en los tejidos mediante microscopa de luz polarizada compensada (como se explic anteriormente para la gota vs seudogota) es evidencia definitiva para la enfermedad de deposicin de CPPD. Aunque dbilmente birrefringente relativo a cristales de urato y, a menudo en forma romboidal, los cristales de CPPD puede ser en forma de varilla e intracelulares, lo que se asemeja a cristales de urato. As, el uso de la microscopa de luz polarizada compensada es esencial para confirmar la presencia de cristales de CPPD positivamente birrefringentes, aunque hay que [137] sealar que algunos cristales de CPPD son birrefringentes. La aparicin y el nmero de cristales de CPPD puede cambiar con el almacenamiento. Por lo tanto, los mdicos deben examinar especmenes relativamente frescas recogidas en viales libres de quelantes de calcio anticoagulantes tales como EDTA. Cytocentrifugation aumenta la sensibilidad de la deteccin de los raros cristales de CPPD, como se observ en un estudio que destaca aproximadamente el 75% y el 78% de las muestras de lquido sinovial (de las personas con gota y artrosis) con [138] cristales de urato y ambos CPPD.
Figura 96-8 Algoritmo para el diagnstico, evaluacin y tratamiento de la enfermedad por depsito de
pirofosfato clcico dihidratado (CPPD). El algoritmo se discute en detalle en el texto. Las opciones de tratamiento estn en lnea con los recientemente avanzado por la Liga Europea contra el Reumatismo. ACTH, hormona adrenocorticotropa, IL-1, la interleucina-1, los AINE, medicamentos antiinflamatorios no esteroidales, artrosis, osteoartritis; TIBC, la capacidad de fijacin de hierro total; TSH, hormona estimulante de la tiroides.

La capacidad de la seudogota para imitar la artritis sptica (pseudoseptic artritis), y viceversa, pone de relieve la importancia diagnstica de artrocentesis con anlisis apropiado sinovial de cristal lquido y, en muchos casos, la exclusin concomitante de infeccin de la articulacin. Significativamente, depsitos de cristales puede ser "enzimticamente stripminado" por la inflamacin asociada con la sepsis conjunta. Por lo tanto CPPD (as como otros cristales) puede observarse libre en el lquido articular y dentro de leucocitos en el lquido sinovial de una articulacin infectada. El diagnstico de la enfermedad por depsito de CPPD antes de los 55 aos, sobre todo si la deposicin de CPPD es generalizada, debe llevar a la consideracin diferencial de diagnstico de un trastorno metablico primario o familiar (ver Tabla 96-2 ). En la presentacin ancianos, [66] de la deposicin de CPPD como dolor difuso y fiebre de origen desconocido puede imitar la infeccin, la polimialgia reumtica y la artritis reumatoide. Un falso positivo factor reumatoide (RF) de prueba es comn en los ancianos (positividad 30%). As, los pacientes con enfermedad de CPPD pseudorheumatoid deposicin a menudo son seropositivos RF.

Consideraciones diagnsticas diferenciales para la deposicin de fosfato de calcio cristalino Basic

Cristales de BCP se puede detectar como no birrefringentes grupos globulares dentro de leucocitos en algunos fluidos sinoviales y la bolsa de Fabricio (ver Figura 96-7 ), y BCP grumos colorante cristal con la unin de calcio colorante rojo de alizarina S bajo microscopio de [139140] luz. cristales de CPPD tambin puede detectarse utilizando rojo de alizarina S pero tien ms dbilmente que los cristales de BCP. Escasez relativa de osteofitos (la llamada artritis degenerativa atrfica ) en las radiografas simples y los derrames considerables articulacin glenohumeral con abundante lquido sinovial BCP materiales cristalino asociado con MSS MSS ayudar a distinguir de OA primaria de la articulacin glenohumeral. Sin embargo, la artropata destructiva, hombro neuroptico debido a siringomielia o alcoholismo a veces merece ser considerado en el diagnstico diferencial de SMS (ver captulo 47 ). Oxalato artropata cristalina de deposicin puede ser una consideracin importante diagnstico diferencial con BCP asociada a artritis y calcificaciones periarticulares en dependientes de dilisis la insuficiencia renal.

Artropata crnica Deposicin CPPD, BCP Crystal asociada a la artritis, y el uso de la radiografa simple en el diagnstico
Artritis crnica en la enfermedad por depsito de CPPD tiene varias caractersticas clnicas y radiogrficas tiles en llano diferencindolo de la OA. Esto incluye la participacin en sitios poco comunes para la OA primaria como en la mueca, articulaciones metacarpofalngicas, codo u hombro, as como radiogrficos calcificaciones puntiformes pesados y lineal en fibrocartilages, cartlagos articulares (hialino), y las cpsulas articulares, especialmente si bilateralmente simtrico (vase Las figuras 96-5 y 96-6 ).Cabe sealar que las calcificaciones tenues o atpico puede ser debido a BCP relacionados con calcificaciones vasculares. La deposicin de dihidrato de fosfato diclcico nonpathologic (DCPD) (CaHPO 4 2H 2 O, calcio y fosfato de relacin, 1) ("brushita") los cristales ha sido pensado para causar algunas calcificaciones atpicos, pero los cristales de brushita puede surgir como un artefacto de cido [141] preparacin de tejido calcificado para los anlisis patolgicos. Depsitos de CPPD cristal a menudo aparecen como rayas anchas lineales o lineales "trozos" en hialino articular y fibrocartilages en las radiografas simples, mientras que BCP depsitos de cristales en el cartlago articular requieren de alta resolucin para la deteccin de la radiografa. Slo un patrn de "atrofia" artritis degenerativa sin osteofitos y engrosamiento variable de hueso subcondral puede verse en las radiografas simples de BCP artritis en el hombro y otras articulaciones grandes. Los pacientes con artritis en quien enfermedad por depsito de CPPD es parte del diagnstico diferencial pueden ser examinados radiolgicamente mediante la obtencin de un anteroposterior (AP) de cada rodilla, una proyeccin AP de la pelvis (para detectar la snfisis del pubis participacin, que es bastante comn), y posteroanterior (PA) puntos de vista de

ambas manos, que incluyen la visualizacin de las muecas (ver Figuras 96-5 y 966 ). Depsitos de calcio puede o no puede ser detectable por rayos X de deteccin de estas reas en la enfermedad de deposicin de CPPD. En este caso, la evidencia radiogrfica de [142] condrocalcinosis otro puede apuntar a un diagnstico correcto. Por ejemplo, los hallazgos radiolgicos sugestivos de enfermedad por depsito de CPPD, en comparacin con OA primaria, incluyen radiocarpiana o marcado estrechamiento del espacio articular patelofemoral, especialmente si aislado (por ejemplo, como la rtula "envuelve" alrededor del fmur), as como escafoides-semilunar ensanchamiento y la erosin cortical femoral superior a la rtula. Degeneracin progresiva grave en la rodilla con colapso subcondral sea (microfracturas) y la fragmentacin con formacin de cuerpos de radiodensos intra-articulares es una caracterstica de CPPD presentarse como una "pseudoneuropathic" articulacin. Enfermedad por depsito de CPPD afecta a las articulaciones metacarpofalngicas se pueden distinguir radiolgicamente del RA por cuadratura metacarpiano asociado con "afilada" osteofitos y la formacin de un quiste subcondral. Calcificaciones tendinosas (por ejemplo, Aquiles, trceps, y los tendones del obturador) son una caracterstica diferencial valioso diagnstico de la deposicin de CPPD. Formacin de osteofitos es ms variable con enfermedad por depsito de CPPD que con OA. Claramente, x-ray hallazgos no se pueden correlacionar con las manifestaciones patolgicas y clnicas en la enfermedad de CPPD. Por ejemplo, la correlacin entre los hallazgos radiolgicos y patolgicos fue slo del 39,2% en un estudio de pacientes a travs de [143] la artroscopia de rodilla.

Ecografa de alta resolucin e imgenes avanzada para el diagnstico de CPPD y BCP Enfermedades por depsito de cristales
La ecografa puede detectar claramente agregados BCP relacionados con calcificaciones fuera de los cartlagos articulares como en el manguito rotador del hombro. Adems, en pequeos estudios preliminares, ultrasonidos de alta resolucin (por ejemplo, en el rango de 6 a 13 MHz utilizando la actual generacin de equipos) de deteccin de depsitos de cristales de CPPD en las articulaciones se ha correlacionado bien con resultados positivos para anlisis del lquido sinovial y se ha detectado CPPD en algunos pacientes en los que las radiografas simples [144-149] fueron negativos en la articulacin afectada. Criterios preliminares propuestas por calcificaciones CPPD por ultrasonido se resumen en la Tabla 96-4 y la Figura 96-9 (y Figura 96-3 Suplementario en www . expertconsult.com )

Tabla 96-4 - Criterios preliminares para dihidrato de pirofosfato clcico (CPPD) Diagnstico Crystal deposicin por ultrasonido de alta resolucin

1 Todos los depsitos de CPPD son hiperecoica y se presentan como uno de los patrones siguientes: Bandas delgadas hiperecoicas, paralelas a la superficie del cartlago hialino (frecuentemente observados en la rodilla) Patrn 'punteado' 'A', compuesto por varias zonas delgadas hiperecoicas, ms comunes en el cartlago fibroso y en los tendones Homogneas depsitos nodulares u ovaladas hiperecoicas localizados en huecos bursas y articular (a menudo mvil) 2 CPPD calcificaciones de depsito de cristal siempre tienen un aspecto brillante y crear posterior sombreado slo cuando alcanzan dimensiones de ms de 10 mm. En contraste, las calcificaciones que presentan una apariencia hipoecoica con sombra posterior incluso en una fase temprana (2-3 mm de dimetro) son considerados como depsitos cristalinos de otra naturaleza, ms comnmente debido a la enfermedad de base de fosfato de calcio deposicin de cristales.

Figura 96-9 dihidrato de pirofosfato clcico (CPPD) enfermedad de deposicin detectada por ultrasonido
de alta resolucin (EE.UU.) frente a la radiografa simple. A y B, fibrocartlago triangular de la mueca. Longitudinal (A) y escaneo lateral (B) correspondiente radiografa de mueca mostrando hiperecoicas depsitos redondeados en el fondo del fibrocartlago. C y D, calcificacin de menisco de la rodilla tal como aparece en EE.UU. (C) y la radiografa correspondiente (D). Arrowhead, fibrocartlago calcificacin; et, tendn extensor carpi ulnaris; f, fmur, t, tibia; tr ,piramidal hueso; u , . cbito A se obtuvo con un Diasus (Dynamic Imaging, Livingstone, United Kindom) utilizando un 8 - a 16-MHz sonda lineal. C se obtuvo utilizando un Logiq 9 (General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin) utilizando una sonda de 4D16L. E, manifestaciones ecogrficas del cartlago hialino enfermedad por depsito de CPPD cristal como paralelo hiperecoica banda lineal para el cndilo femoral en una localizacin posterior ( puntas de flecha).

Adicional Figura 96-3 tumoral pirofosfato clcico dihidratado (CPPD) crystal deposicin en la
mueca. A, Radiografa de la mueca mostrando radiodensidad nodular. B, pseudotumor CPPD. Masa nodular retirado de articulacin de la mueca, 4 2 2 cm. C, fotomicroscopa demuestran depsitos de cristales limitados por clulas de tejido conectivo que muestra metaplasia cartilaginosa (hematoxilina y eosina, aumento original 100). D, microscopa de luz polarizada compensada mostrando CPPD agregados cristalinos. Individuales de cristales de CPPD tienen vara y formas romboidales y son positivamente birrefringente.

El enfoque de ultrasonido es probable ms especfico para la deteccin de depsitos de cristales de CPPD en fibrocartilages (por ejemplo, el fibrocartlago triangular de la mueca y los midzones de cartlagos hialinos articulares (ver Figura 96-9 ). Ultrasonido, sin el uso de anlisis del lquido sinovial en el diagnstico de aguda seudogota, corre el riesgo de pasar por otras condiciones tales como la artritis infecciosa. gota generalmente se pueden diferenciar, en particular porque el contorno redundante hiperecoica de la superficie del cartlago se ve ms en gota, mientras que la enfermedad por depsito de cristales de CPPD es tpicamente [145] visualizarse en el cartlago. Porque entesopatas distintas de la enfermedad CPPD tambin pueden dar lugar a la calcificacin de los tendones y fascia plantar, el valor diagnstico de la enfermedad de CPPD de deteccin ecogrfica de calcificacin en la fascia plantar y el tendn [150] de Aquiles no est todava claro. Limitaciones del ultrasonido incluyen dificultad en la visualizacin de depsitos de cristales en los huecos profundos del espacio articular, la necesidad de una mquina de alta resolucin de la actual generacin, la dependencia de la habilidad del ecografista, y las cuestiones antes mencionadas con la especificidad de los hallazgos. Energa dual tomografa computarizada no se ha estudiado especficamente para la deteccin de CPPD, pero es til para la discriminacin especfica de urato de los depsitos del [151] BCP. La resonancia magntica (RM) no es todava un mtodo fiable para detectar la enfermedad de CPPD depsito de cristales debido a la falta de protones mviles en cristales de CPPD, y nonenhanced MRI es menos sensible en la deteccin de calcificacin rodilla [152] fibrocartlago meniscal de calcificacin del cartlago hialino.

Pruebas de diagnstico de laboratorio para la CPPD y BCP enfermedad por depsito de Crystal
La radiografa convencional o la ecografa es generalmente el primer mtodo para evaluar a los pacientes con sospecha de condrocalcinosis, pero la evaluacin de laboratorio completa del paciente con enfermedad recin diagnosticada CPPD habitualmente incluye los niveles sricos de calcio, fsforo, magnesio, fosfatasa alcalina, ferritina, hierro y capacidad total de fijacin del hierro , y hormona estimulante del tiroides (TSH) (vase la Figura 96-8 ). Las tcnicas especializadas ms all de la tincin de rojo de alizarina S, tales como difraccin de rayos X, espectroscopia Raman, espectroscopia de transformada de Fourier intrared, microscopa de fuerza atmica, o microscopa electrnica de transmisin que muestra densos de electrones aglomeraciones de cristales en forma de aguja puede ser necesario para [129] confirmar BCP deposicin de cristales (vase Figura 96-7 ). Cytocentrifugation puede aumentar la sensibilidad de deteccin de CPPD en el lquido [138] sinovial. En las condiciones en muestras de lquido sinovial no son frescos (o almacenado a

4 C para anlisis despus de un retraso significativo ), tincin de Gram y Diff Quik mtodos de tincin para el anlisis de cristal en los lquidos sinoviales se han sugerido para proporcionar informacin adicional a la microscopa de luz polarizada [154.155] compensada. Demostracin de cristales de CPPD en los tejidos articulares (ver Figura 96-3 ) puede ser difcil de especmenes teidos con hematoxilina y eosina porque la acidez de las soluciones de hematoxilina promueve la descalcificacin. Sin embargo, el efecto de descalcificacin de hematoxilina puede ser disminuido mediante la limitacin del periodo de [156] tincin con hematoxilina de Mayer a 3 minutos.

[153]

Tratamiento Puntos clave Tratamiento de enfermedad por depsito de CPPD implica la mitigacin y prevencin de los ataques agudos de artritis, pero la terapia para disminuir secuelas crnicas y progresivas anatmica de la deposicin de cristal no est bien desarrollado para la enfermedad de CPPD. El mtodo de tratamiento seudogota es similar a la de la gota aguda. Dihidrato de pirofosfato clcico Enfermedad por Deposicin
Un algoritmo de tratamiento se presenta en la parte inferior de la figura 96-8 que est en [156a] consonancia con las directrices EULAR preliminares. como en la gota (ver Captulo 95 ), los enfoques teraputicos para los pacientes con enfermedad por depsito de CPPD implican el tratamiento y la profilaxis de los ataques agudos de artritis , pero la terapia para disminuir secuelas crnicas y progresivas anatmica de la deposicin de cristal no est bien desarrollada para CPPD ( Tabla 96-5 ). Reducida calcificacin meniscal se inform en un perodo de 10aos en asociacin con la administracin de magnesio oral a un paciente con la enfermedad de [157] deposicin de CPPD secundaria causada por hipomagnesemia. Sin embargo, no existe un tratamiento especfico validado para prevenir o disminuir deposicin de cristales de CPPD idioptica La enfermedad por depsito. Los trastornos metablicos que causan secundariamente depsito de cristales de CPPD obviamente requieren tratamiento. Sin embargo, los beneficios potenciales para la prevencin de la degeneracin del cartlago chondrocalcinotic en el tratamiento adecuado de la hemocromatosis y el hiperparatiroidismo no estn claras porque la capacidad de detectar radiolgicamente condrocalcinosis suele ser indicativo de enfermedad avanzada depsito de cristales. Tabla 96-5 - Therapeutics para dihidrato de pirofosfato clcico (CPPD) Enfermedad de Crystal Deposicin

Beneficios comprobados AINE o inhibidores COX-2 Corticosteroides intraarticulares Los corticosteroides sistmicos ACTH Profilaxis con dosis bajas de colchicina Posibles beneficios ya se ha observado clnicamente

Metotrexato para la inflamacin crnica refractaria y recurrente seudogota Magnesio oral (para pacientes con hipomagnesemia) Ventajas tericas Phosphocitrate La caspasa-1 o IL 1-antagonismo para CPPD cristal inflamacin inducida La hidroxicloroquina para la inflamacin crnica refractaria TLR2 antagonismo de CPPD asociada a la artropata degenerativa Suplementos de calcio oral para suprimir los niveles de PTH Anin canal ANKH bloqueo (probenecid) NPP1 inhibicin TG2 inhibicin Los polifosfatos Promocin de la disolucin de cristal por la fosfatasa alcalina o poliaminas ACTH, hormona adrenocorticotrpica, COX-2, la ciclooxigenasa-2; IL-1, interleucina-1; NPP1, pirofosfato de fosfodiesterasa de nucletidos 1; AINE, frmacos anti-inflamatorios no esteroideos; PTH, hormona paratiroidea; TG2, transglutaminasa 2; TLR2, Nmero like receptor 2.
Los episodios de seudogota generalmente responden a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo inhibidores de la ciclooxigenasa-2) y / o corticoides intraarticulares, aunque a veces es ms lenta que en la gota. Glucocorticoides sistmicos o la [158159] hormona adrenocorticotropa (ACTH), da generalmente como se describe para la gota aguda (ver captulo 95 ), parecen ser eficaces en la mayora de los casos de seudogota aguda. La respuesta al bolo colchicina es menos consistente de lo que generalmente se observa en la gota aguda. Colchicina intravenosa no se recomienda como tratamiento de la seudogota y fue retirado del mercado activo en el ao 2008 por los EE.UU. Food and Drug Administration. Sin embargo, los episodios de seudogota puede ser disminuida en frecuencia por dosis bajas de colchicina profilaxis diaria, como para la artritis gotosa. La naturaleza

autolimitada de los ataques de seudogota ms aguda en la rodilla a veces puede ser acelerada por la artrocentesis simple y el drenaje profundo de la efusin articular, pero actualmente no hay datos de medidas tales como el riego de las mareas en enfermedad por depsito de [160161] CPPD, a diferencia del caso de los SMS . [162] Hidroxicloroquina ha sido sugerido para ser de algn beneficio para los pacientes con enfermedad refractaria crnica poliarticular deposicin CPPD y para reducir los brotes de seudogota, y tiene beneficios tericos por potencialmente estabilizadora fagolisosomas para suprimir la activacin NLRP3 inflamasoma en respuesta a la absorcin de cristal CPPD. El metotrexato fue prometedor a los pacientes con enfermedad refractaria crnica poliarticular deposicin CPPD y para reducir los brotes de seudogota, aunque en un estudio exploratorio limita a cinco pacientes consecutivos, y con los pacientes antes de metotrexato como sus [163] propios controles. IL-1 antagonismo (por ejemplo, , con uso fuera de etiqueta de anakinra) [164,165] ha tenido xito anecdtico, , mientras que la seudogota avance ha sido reportado [166] durante la terapia antagonista TNF. En conjunto, en este momento, no hay base suficiente evidencia para hydroxychlorquine, metotrexato, y la IL- un antagonismo como las terapias estndar para la inflamacin en la enfermedad refractaria CPPD depsito de cristales. A partir cartlago terapia de preservacin que falta de progresin de la enfermedad idioptica crnica deposicin CPPD. Slo evidencia limitada sugiere que los pacientes con OA con calcificacin del cartlago responder claramente a la irrigacin artroscpica y diarios colchicina [167-169] a dosis bajas, pero se necesita ms justificacin. Actualmente no hay pruebas para apoyar el desbridamiento artroscpico como una modalidad de tratamiento para la enfermedad por depsito de CPPD. No hay pruebas suficientes de los efectos beneficiosos de la terapia intraarticular de cido hialurnico en la enfermedad por depsito de CPPD de la rodilla, y el riesgo de precipitar seudogota parecen significativas con esta modalidad de tratamiento, tal como se cita anteriormente.

Fosfato de Calcio bsicos artropatas Crystal

AINE y la inyeccin local de glucocorticoides ( Tabla 96-6 ) son opciones efectivas de tratamiento para BCP cristal asociada a bursitis subacromial y tendinitis calcificada (ver captulo 46 ). BCP cristal asociada a la inflamacin del manguito rotador y la bursa subacromial del hombro pueden ser tratados con xito mediante aspiracin con aguja, el riego, y las inyecciones de esteroides. Guiadas por ultrasonido tcnicas que promueven la reabsorcin del manguito rotador y la bursa calcificaciones, puede mejorar el xito de tales [170171] enfoques. Tidal riego puede ser de beneficio para los sntomas y la funcin de [152160] SMS. Tabla 96-6 - Therapeutics para articular y periarticular fosfato clcico bsico (BCP) depsito de cristales

Beneficios comprobados AINE o inhibidores selectivos de la COX-2 Inyeccin local de corticosteroides Riego Local De alta frecuencia del ultrasonido teraputico para degradar BCP depsitos de cristales Ventajas tericas Phosphocitrate

Los moduladores de ANKH (por ejemplo, probenecid), ENPP1 o transglutaminasa 2 COX-2, la ciclooxigenasa-2; ENPP1, pirofosfatasa ectonucleotide / 1 fosfodiesterasa; AINE, antiinflamatorios no esteroideos antiinflamatorios. Direcciones futuras en el tratamiento
Un posible factor que ayuda a suprimir la prevalencia de condrocalcinosis en China es elevada ingesta oral de calcio, lo que puede limitar la produccin de PTH por las paratiroides. Especficamente, los niveles de calcio en el agua del grifo en Beijing eran 12 -. A 20-veces ms alta que en Framingham, mientras que no se encontraron diferencias en los niveles de magnesio en el estudio antes mencionado de China contra prevalencia EE.UU. [9] condrocalcinosis por Zhang y colegas Deficiente la ingesta de calcio en el envejecimiento es un problema importante de salud pblica en los pases occidentales. Es posible que condrocalcinosis es ms de un mediada ambientalmente encontrar que se reconoca anteriormente, a travs de la variabilidad subclnica en la ingesta de calcio y la funcin paratiroidea. Dada la actual falta de terapias eficaces y racionales para prevenir o disminuir idioptica depsitos de cristales de CPPD, un mayor estudio de los posibles beneficios profilcticos y teraputicos de la suplementacin de calcio en la dieta de condrocalcinosis se justifica. El potencial para desarrollar terapias para ambos CPPD y artropatas BCP cristal asociadas a la base de nuevas dianas moleculares ha sido elevada por la identificacin de ANKH, ENPP1, y TG2 como mediadores moleculares especficos de la calcificacin del cartlago. Curiosamente, el transporte de aniones probenecid inhibidor suprime ANKH inducida por TGF- y los [36,38,172] aumentos inducidos en extracelular PP i in vitro. Prevencin de la deposicin de CPPD por polifosfatos o la promocin de la disolucin CPPD por la fosfatasa alcalina y de depsito de activacin pirofosfatasa promocin de poliaminas podran proporcionar alternativas enfoques [173-175] teraputicos. Sin embargo, la disolucin incompleta cristal CPPD por lavado intraarticular de los pacientes con condrocalcinosis de las rodillas con EDTA disdico y magnesio en el pasado fue un fracaso teraputico en el que cantidades insignificantes de CPPD fueron retirados y los sujetos desarrollaron ataques postlavage de seudogota mediada por el [176] derramamiento de cristal. El PP i phosphocitrate anlogo, un compuesto natural en las mitocondrias de mamferos y en el [177] tracto urinario, es un potente inhibidor de la formacin de cristales de HA. Phosphocitrate inhibe el xido ntrico inducida por calcificacin del cartlago y tambin inhibe tanto la HA y la clula de cristal CPPD asociada estimulacin incluyendo la induccin de MMP-3 en [178] fibroblastos. phosphocitrate tratamiento sistmico suprime la osificacin anquilosante en [179] anquilosis progresiva murino de ank / ankratones. Por otra parte, un anlogo de phosphocitrate (CaNaPC) disminuy tanto el cartlago del menisco abundante deposicin HA y la continua progresin de la OA en el modelo de cerdo guinea Hartley de la OA de rodilla [180] espontnea. El tratamiento CaNaPC no ejerci efectos teraputicos en un modelo de conejo de la artrosis de rodilla hemimeniscectomy en la que haba una ausencia de [180] calcificacin intra-articular. Estos resultados sugieren que phosphocitrate acta sobre la calcificacin de los mecanismos mediados de desregulacin de la biomecnica articular y degeneracin del cartlago sin ejercer efectos no especficos condroprotectores. El desarrollo clnico adicional de phosphocitrate sera de inters pero se ha visto frenado en parte por una [177] baja biodisponibilidad a menos administrada parenteralmente. El uso de bisfosfonatos como PP i anlogos puede ser beneficioso en algunos casos de calcificacin de tejidos blandos con HA. Por ltimo, las funciones identificadas de TLR2 en la [92] capacidad de respuesta de los condrocitos al cristales de CPPD, de TLR4 en hidroxiapatita [181] cristalina inducida por las respuestas inflamatorias, y de NLRP3 inflamasoma mediada por la caspasa-1 de activacin y la IL-1 procesamiento en inducida por cristales de CPPD [93] inflamacin sugieren ciertos mediadores de la inmunidad innata como TLR2, TLR4,

caspasa 1-e IL-1 a ser posibles dianas teraputicas para las formas humanas de CPPD y la hidroxiapatita cristalina impulsado por la inflamacin y la destruccin del tejido conectivo.

Resultado Puntos clave No est claro si la presencia de cristales de CPPD en artrosis de rodilla primaria es un factor predictivo para la ciruga de reemplazo de rodilla ms frecuente, a pesar del hecho de que cristales de CPPD se encuentran con frecuencia en los tejidos OA de rodilla en el momento de la artroplastia total de la articulacin. No hay una clara correlacin entre el grado de calcificacin y la progresin de la artropata primario deposicin CPPD.
La presencia de cristales de CPPD en la OA primaria de rodilla haba sido propuestos para ser [110] un factor predictivo para la ciruga de reemplazo de rodilla ms frecuente. Por otra parte, la media de las puntuaciones radiogrficas directamente correlacionados con la presencia de calcio que contiene cristales en la OA en los pacientes en el momento de artroplastia [111] total. Sin embargo, la enfermedad degenerativa de cartlago asociada con enfermedad espordica CPPD deposicin de cristales puede ser menos destructivo que la observada en la OA primaria. Por ejemplo, el anlisis prospectivo de la enfermedad de deposicin de CPPD de la rodilla sugiri que radiogrfico empeoramiento de la artritis degenerativa era de progresin [67] lenta. Tpicamente, los cambios en la extensin radiogrfica de condrocalcinosis se observa [67] con el tiempo, , pero no existe una correlacin clara entre el grado de calcificacin y la progresin de artropata de deposicin CPPD. En el Estudio de la rodilla OA Boston (BOKS) y en el de la Salud, Envejecimiento y [182] Composicin Corporal (Health ABC) Estudio la relacin entre la condrocalcinosis y la progresin de la OA de rodilla se evalu prospectivamente longitudinalmente mediante resonancia magntica. En BOKS, las rodillas con condrocalcinosis tenan un menor riesgo de prdida de cartlago en comparacin con las rodillas sin condrocalcinosis y no hubo diferencia en el riesgo en Salud ABC. Estratificacin por la presencia de menisco de rodilla intacta o daada produjo resultados comparables dentro de cada cohorte. En un estudio tailands, cristal enfermedad por depsito de CPPD fue identificada radiolgicamente y / o anlisis del [183] lquido sinovial en el 52,9% de los 102 pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla. Los pacientes con y sin condrocalcinosis no difirieron en dificultades para realizar las actividades diarias o de tratamiento, y los que tienen condrocalcinosis no se sometieron a ciruga protsica de rodilla a una edad ms temprana que los que no condrocalcinosis. En la configuracin de la OA, los procesos que conducen a la calcificacin matriz haba sido considerado para reflejar pasivos consecuencias secundarias de advanced patologa del cartlago. Adems, la inflamacin articular inducida por cristales depositados se pensaba que era el principal determinante del impacto clnico de condrocalcinosis en la progresin de la OA. Los estudios antes mencionados y los avances en la comprensin de la patognesis de la OA y condrocalcinosis pintan un cuadro diferente de los efectos de condrocalcinosis en la OA. En esencia, la matriz de reparacin del cartlago dysregulated que genera calcificacin del cartlago puede ser tan eficaz (o en algunos casos ms eficaz) en fallo desaceleracin tejido de cartlago que otros fenotipos de reparacin del cartlago en la OA.