A Sndrome do Cromosso X Frgil (SXF) ou Sndrome de Martin-Bell a causa herdada mais frequente de retardo mental e a causa conhecida mais

s comum de autismo. GENTICA As pessoas so formadas por clulas, cada clula possui dentro do seu ncleo o material gentico que se agrupa em estruturas chamadas de cromossomos. Nos cromossos esto os genes. Dentro de uma clula h 46 cromossomos, metade vinda do pai, metade vinda da me, um destes pares chamado de cromossos sexuais: sendo XX para o sexo feminino (um X do pai e outro da me) e XY para o sexo masculino (o X proveniente da me e o Y do pai). Assim, como trata-se da Sndrome do X Frgil, a alterao gentica ocorre apenas no cromossomo X, portanto, em mulheres o quadro clnco geralmente menos grave porque o outro X compensa cromossomo afetado. J em homens como o outro cromossomo do par um Y os quadros so mais severos e os pais portadores do gene alterado passaro a sndrome para todas as suas filhas, mas no o faro para nenhum de seus filhos. Esta uma doena gentica, causada por uma expanso de trinucleotdeos CGG no primeiro exon do gene FMR-1, localizado na regio Xq27.3 no cromossomo X. Entretanto esta alterao gentica no ocorre em uma gerao, mas acontece em etapas ao longo de geraes. O gene FMR1 normalmente contm entre 6 e 50 repeties de CGG. Entre 50 e 200 repeties caracteriza-se estado de pr-mutao, no havendo metilao anormal e sendo o paciente portador assintomtico. Um nmero maior do que 200 repeties confere ao paciente o estado de portador sintomtico em 100% dos homens e em 50 a 70% das mulheres12,13. As pr-mutaes so transmitidas pelos homens para suas filhas sem que haja novas mutaes, enquanto que, quando transmitidas por mulheres, tm grandes chances de se converterem a mutaes completas. Primeiramente ocorrem pr-mutaes, isto , alteraes que j fogem ao normal, mas ainda no so severas o suficiente para provocarem "sinais e sintomas" da sndrome, portanto, seus portadores no sabem que so portadores destas pr-mutaes.

HISTRIA A ligao entre deficincia mental e o gene sexual foi descrita primeiramente por J. Purdon Martin e Julia Bell, em 1943, no artigo "A PEDIGREE OF MENTAL DEFECT SHOWING SEX-LINKAGE", em que analisaram uma famlia (6 geraes), mostrando que a deficincia mental, passava de mes saudveis (porm portadoras) para filhos, mas no para filhas. J havia observaes clnicas quanto ao maior nmero de meninos com retardo mental que meninas, inclusive institucionalizados, no final do sculo XIX e incio do sculo XX. Entretanto, coube a Leherke (1969) estabelecer esta relao com genes ligados ao cromossomo X. No mesmo ano Lubs descreveu uma outra famlia afetada e curiosamente em 1973 um trabalho brasileiro de Escalante e Frota-Pessoa que descrevia outra famlia no teve o "impacto merecido", possivelmente por ter sido publicado em portugus e no Brasil. EPIDEMIOLOGIA Acredita-se que 1 em 250 mulheres e 1:700 homens sejam portadores da pr-mutao. A quantidade de homens afetados pela sndrome maior que a de mulheres, mas as estimativas so muito variveis, indo desde 1 caso para cada 1250 homens at 1:4000 e de 1:4000 a 1:6000 mulheres. QUADRO CLNICO

Os sinais e sintomas associados Sndrome do X Frgil na populao masculina adulta esto bem determinados. Entretanto, para crianas, quando h uma variao maior dos estigmas da doena, h algumas dificuldades em identific-los, desfavorecendo o diagnstico precoce. As caractersticas mais presentes nesta doena estaro assinaladas em vermelho.

Caractersticas fsicas Em crianas

Convulses (20%) e epilepsia. Alteraes em estruturas e funes cerebrais. Podem haver alteraes na RM: em fossa posterior com diminuio significativa do vermis cerebelar, e aumento significativo do IV ventrculo.

Hipotonia muscular. Macrocefalia: cabea grande Testa alta e proeminente Orelhas compridas e proeminentes (abano), frequentemente de implantao baixa. Otites mdias frequentes e recorrentes (podendo diminuir a acuidade auditiva e prejudicar tambm por isto aquisio da fala) e sinusites. Filtro nasal longo Lbio superior fino Palato ogival ("cu da boca) muito alto, ou palato fendido M ocluso dentria. Transtornos oculares: estrabismo (30-40%), miopia. Ptose palpebral (plpebras cadas) Hiperextensibilidade dos dedos, especialmente das mos (frouxido articular), mas tambm de outras articulaes podendo provocar deslocamentos articulares. Escolioses Ps planos ou "chatos". Prega palmar nica (prega simiesca). Peito escavado (pectus excavatum). Alteraes no aparelho cardiovascular: prolapso da vlvula mitral (50%), leve dilatao da aorta ascendente. Pele fina e suave nas mos. Geralmente so bebs grandes: cabea, mos e ps tambm grandes. Durante a infncia geralmente so grandes, mas quando adultos ficam menores que o esperado, h uma desacelerao do crescimento Macrorquidia (testculos aumentados): maior que 25% do normal para idade, sendo que maior que 40% caracterstico da sndrome (patognomnico). Antes da puberdade, apenas 20% das crianas apresentam aumento testicular. Em ps-puberais (adolescentes e adultos)

Orelhas compridas e proeminentes (abano), frequentemente de implantao baixa Macrocefalia Testa alta e proeminente Mandbula grande, podendo haver prognatismo Macrorquidia (testculos aumentados): maior que 25% do normal para idade, sendo que maior que 40% caracterstico da sndrome (patognomnico).

Caractersticas comportamentais

Retardo mental: 1. 2. o retardo mental pode variar de leve a profundo, sendo geralmente mais grave em homens (QI em torno de 40) e podendo piorar ao longo do tempo. atraso no desenvolvimento neuropsicomotor:

demora para sentar-se, para andar; dificuldade na coordenao de movimentos amplos e finos, etc dificuldade em articular a fala: retardo na aquisio da linguagem. Quando adquirem a fala apresentam linguagem peculiar:

3.

fala rpida, ritmo desordenado, dispraxia oral (Alteraes na programao e execuo do ato motor da fala, assim como na percepo e articulao de sons), volume alto, habilidade sinttica preservada dificuldade na relao semntica (temporal, seqencial conceitual, inferncias), boa capacidade imitativa de sons, bom senso de humor, uso freqente de frases automticas

prejuzos visuo-preceptuais:

facilidade em captar informaes visuais do ambiente, percebendo-as de forma simultnea e "fortuita", mas com tendncia a manter-se no nvel indiferenciado de percepo.

4. 5.

fixao em detalhes visuais irrelevantes e dissociados de um todo com significado mas com habilidade para aprender por imitao visual, chegando a resolver problemas prticos e concretos

dispraxias e desajeiamento motor Movimentos estereotipados, principalmente nas mos, com aes repetitivas de mexer em determinados objetos, bater, morder as prprias mos, etc

Comportamentos autstcos so mais presentes na infncia e tendem a desaparecer na idade adulta (apenas 15% dos homens e 12% das mulheres tm verdadeiramente Autismo): 1. 2. 3. pobre contato visual (olhar evasivo) indiferena interpessoal atos repetitivos sem sentido: perseverao (como fixao em determinados objetos ou assuntos), sacodir as mos como se estivesse batendo asas (flapping), repetio de frases ou sons de outros, etc

4. 5. 6.

defensibilidade ttil (dificuldade de contato fsico com outras pessoas) resistncia a mudanas no ambiente, podendo desencadear crises de ansiedade comportamento retrado grave e que se evidencia logo na primeira infncia

Humor instvel: 1. oscilando de amigvel a "birrento", ou mesmo agressivo (verbal e fisicamente), intermediado por exploses de raiva (pior entre adolescentes do sexo masculino). Estudos tm revelado que as mulheres levemente afetadas - principalmente se forem mes de filhos tambm afetados - tendem a sofrer de instabilidade de humor, ansiedade e depresso, com dificuldades nas relaes interpessoais. 2. frequentemente ansiosos: aparecendo precocemente onicofagia ("roer de unhas")

Impulsividade Desateno 1. 2. muita dificuldade em manter a ateno so hipervigis, isto , mudam o foco de ateno de um estmulo a outro com facilidade em ambientes com muita estimulao. Isto tambm pode precipitar mudanas de humor: crises de ansiedade ou agressividade.

Hiperatividade

Especialmente em mulheres

Pr-mutao 1. 2. tm maior frequncia de transtornos de ansiedade podem ter orelhas proeminentes e outras caractersticas fsicas das pessoas com a sndrome.

Com a mutao (portadoras de SXF) 1. 2. 50 % tm retardo mental mesmo nas que no h retardo podem existir dficits em habilidades visuo-espaciais e matemticas, mas com boas habilidades verbais.

Entre pais com PR-MUTAO

maior nmero de casos de: 1. 2. 3. 4. TDAH - Transtorno de Dficit de Ateno e Hiperatividade Sndrome de dependncia ao lcool TOC - Transtorno Obsessivo-Compulsivo Dificuldades no relacionamento social

DIAGNSTICO Diante da suspeita clnica da sndrome, deteco de sinais e sintomas, deve-se realizar a ANLISE CROMOSSMICA: O exame realizado por PCR, utilizando-se DNA extrado de clulas do sangue colhido em EDTA, sendo necessrio, no mnimo, 4 mL de sangue para o estudo. O material dever ser mantido em temperatura ambiente, jejum no obrigatrio e dever ser enviado em at 7 dias" (Hermes Pardini). So ainda indicaes para o exame: histria familiar de Sndrome do X Frgil, investigao de retardo mental em ambos os sexos. Ainda h a possibilidade de realizar o diagnstico intra-tero (atravs do exames do lquido amnitico amniocentese), e no caso de aborto espontneo pode ser feito o exame da placenta. TRATAMENTO O tratamento da sndrome baseia-se em estimulao da aquisio de aptides (habilidades motoras, intelectuais e sociais) e no tratamento especfico ou sintomtico de doenas ou sintomas que possam surgir.

Distrofias musculares consistem em alteraes nestes tecidos, de formadegenerativa, em razo da baixa ou nula produo de protenas que desempenham papel nico no desenvolvimento da musculatura esqueltica. So alteraes genticas muito comuns em todo o mundo, sendo que mutaes, herana ou erro gentico durante o desenvolvimento do beb so os trs fatores responsveis pela incidncia dessas. Com mais de trinta tipos diferentes, e com caractersticas variveis, a rea afetada, idade em que se manifesta, gravidade, evoluo do quadro e mecanismo gentico so os aspectos que diferenciam um tipo do outro. Entretanto, atrofia e fraqueza muscular progressivas so as caractersticas principais em todos os casos. A distrofia de Duchenne o tipo mais comum, presente em um a cada 3.500 nascimentos. , tambm, o primeiro a ser descrito: em 1861. Ocorrendo apenas em indivduos do sexo masculino, segue um mecanismo de herana semelhante ao da hemofilia (me portadora assintomtica herdando um gene X defeituoso ao filho). Neste tipo, h a ausncia de uma protena denominada distrofina. Tal fato far com que, aproximadamente aos trs anos de idade, a criana apresente os primeiros sintomas como quedas frequentes e hipertrofia da panturrilha perdendo, de forma progressiva, a capacidade de subir escadas, correr e andar. Braos e, mais tarde, msculos cardacos e diafragma se comprometem, fazendo com que a maioria dos indivduos afetados morram antes mesmo de completarem vinte anos de idade. A distrofia muscular de Becker, a segunda mais frequente (um a cada 30.000 nascimentos) tem caractersticas semelhantes anterior, mas se manifesta mais tardiamente, sua evoluo de menor velocidade e, quando atinge o msculo cardaco, o faz de forma mais intensa. Por meio de anlise de DNA ou, em casos onde este procedimento no contempla, bipsia do msculo afetado, h como diagnosticar a distrofia e seu tipo. O tratamento precoce permite que a evoluo da doena ocorra de forma mais lenta e consiste, principalmente, em sesses de fisioterapia e uso de corticoides. Em alguns casos, cirurgias podem ser feitas a fim de amenizar o quadro. Aparelhos de respirao assistida so, geralmente, utilizados. Para um futuro, quem sabe prximo, as clulas-

tronco embrionrias podero ser usadas para desenvolver e substituir o msculo em degenerao.