Artigo

Mtodosdemodelagemmolecularparaestudoeplanejamentode compostosbioativos:Umaintroduo
SantAnna,CarlosM.R.*
Rev.VirtualQuim.,2009,1(1),4957.DatadepublicaonaWeb:2deFevereirode2009 http://www.uff.br/rvq

Molecularmodelingmethodsinthestudyanddesignofbioactivecompounds:An introduction
Abstract: This paper presents an introduction to the main methods used in molecular modeling calculations applied in the design of bioactive compounds. An introductory description of the two approaches methods predominantly used in molecular modeling studies is presented: the classical approach, which includes molecular mechanics and molecular dynamics; and the quantum mechanical approach, which includes ab initio and semiempirical methods. We discuss how these methods can be applied to determine the molecular structure and properties from these compounds and how to make the best choice according to the problem being addressed.

Keywords:bioactivecompoundsdesign,molecularmodeling,classicalmethods,quantummechanical methods

Resumo
Este trabalho apresenta uma introduo aos principais mtodos usados em clculos de modelagem molecular aplicados no planejamento de compostos bioativos. feita uma descrio introdutria dos mtodos das duas aproximaes usadas predominantemente em estudos de modelagem molecular: a aproximao clssica, que inclui os mtodos da mecnica molecular e da dinmica molecular, e a aproximao quntica, que inclui os mtodos ab initio e semi-empricos. discutido como estes mtodos podem ser aplicados para determinao da estrutura molecular e de propriedades decorrentes destes compostos e qual a melhor escolha de acordo com o problema a ser abordado.

palavraschave:planejamentodecompostosbioativos,modelagemmolecular,mtodosclssicos, mtodosqunticos

*DepartamentodeQumica,InstitutodeCinciasExatas,UFRRJ RodoviaBR465,km7,23970000,Seropdica,RJ emailparacorrespondncia:santanna@ufrrj.br 49

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Volume1,Nmero1 RevistaVirtualdeQumica

JaneiroMaro,2009

Mtodosdemodelagemmolecularparaestudoeplanejamentode compostosbioativos:Umaintroduo
CarlosMauricioR.SantAnna
DepartamentodeQumica,InstitutodeCinciasExatas,UFRRJ RodoviaBR465,km7,23970000,Seropdica,RJ santanna@ufrrj.br Recebidoem6dedezembrode2008

2.2.MtodosQunticos 2.2.1.Mtodosabinitio 2.OsModelos 2.2.2.MtodosSemiEmpricos 2.1.MtodosClssicos 2.2.3.FuncionaldeDensidade 2.1.1.MecnicaMolecular 2.2.4.AnlisePopulacional 2.1.2.DinmicaMolecular 2.3.Mtodoscomparativos 3.Concluses

1.Introduo

1.Introduo
Aaplicaodemtodoscomputacionaisnoestudoe no planejamento de compostos bioativos tem se tornado uma prtica rotineira nos dias atuais. Do ponto de vista do planejamento, importante destacar que, quando se fala do uso da modelagem molecular, no se pretende chegar a uma molcula bioativa simplesmente atravs do uso de programas de computador. O processo de desenvolvimento dessas molculas, devido sua complexidade, envolve necessariamente o trabalho de uma equipe multidisciplinar, que emprega um grande conjunto demtodoscomputacionaisdemodosistemticode forma a facilitar e otimizar o processo de desenvolvimento de compostos bioativos, em uma constante troca de informaes com grupos de sntese qumica e avaliao da atividade destes compostos. Esses mtodos computacionais podem ser usados como ferramentas do planejamento racional de compostos bioativos, assim chamado porque orientado por uma hiptese racional sobre o

mecanismo de ao destes compostos.1 A ao das molculas bioativas um fenmeno bastante complexo, mas um dos paradigmas da qumica medicinal que essas molculas tm seus efeitos associados a interaes ou at reaes qumicas com estruturas macromoleculares presentes no sistema vivo, protenas, na sua grande maioria.1 Caso estas protenas sejam receptores celulares, as molculas bioativas so classificadas como agonistas ou antagonistas de receptores; no caso das enzimas, estasmolculasatuamcomoinibidoresenzimticos. O estabelecimento de interaes intermoleculares fundamental para que a molcula bioativa tenha seu efeito biolgico ou farmacolgico. Estas interaes podem ser o principaldeterminantedaaoda molcula bioativa ou podem ser complementadas por reaes envolvendo aminocidos da protenaalvo, o que caracterstico das chamadas inibies enzimticas irreversveis. Neste ltimo caso, o inibidor ligase covalentemente enzima, em geral no stio responsvel pela ao cataltica. Ser usado, daqui em diante, o termo bioligante para designar

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SantAnna,C.M.R. No segundo caso, as interaes do bioligante molculas que tm sua atividade associada a algum com a biomacromolcula so consideradas tipodeinteraocomumabiomacromolcula. explicitamente no processo de planejamento. Neste Para que as interaes ou as reaes que caso, a estrutura da biomacromolcula pode ser ocorrem durante a ao dos bioligantes aconteam, conhecida diretamente, atravs de dados deve haver complementaridade estrutural entre a experimentais(geralmenteporcristalografiaderaio molcula do bioligante e a biomacromolcula. Esta X) ou indiretamente, atravs de um procedimento complementaridade permite o estabelecimento de de modelagem adequado (geralmente modelagem interaes mais ou menos especficas, como porhomologia). interaes dipolodipolo e onon, ligaes No entanto, dois fatores dificultam a descrio hidrognio e foras de disperso, que contribuem das interaes bioligante/biomacromolcula: 1) a para a energia de interao entre o bioligante e a flexibilidade das estruturas da molcula do biomacromolcula. justamente neste ponto que a bioligante e da biomacromolcula, pois sofrem modelagem molecular pode dar sua contribuio mudanas conformacionais durante a interao e 2) para o desenvolvimento de bioligantes, pois atravs as molculas de gua que cercam o bioligante e a dela pode se ter uma descrio detalhada da biomacromolcula devem ser deslocadas quando as estrutura,dasinteraesintermolecularese,seforo duas molculas vo interagir. Entretanto, esses dois caso, das reaes qumicas entre o bioligante e a fatores podem ser includos no modelo, mas biomacromolcula. representam uma carga computacional adicional Duas aproximaes podem ser exploradas para o elevada, que deve ser considerada na anlise da planejamento de compostos bioativos: os mtodos relao custo/benefcio da adoo dos vrios independentes do receptor/enzima e os mtodos modelosdisponveis. dependentes do receptor/enzima (figura 1). No O tema amplo e no seria possvel uma primeiro caso, as interaes com a descrio de todos os aspectos da modelagem de biomacromolcula so consideradas indiretamente, compostos bioativos em um nico artigo. A questo atravs de modelos de correlao entre a atividade maisgeraldasdefinies,emlnguaportuguesa,dos de compostos conhecidos e suas estruturas ou variveis associadas a essas estruturas (como o termos usados no planejamento de frmacos por caso dos campos moleculares). So os mtodos que mtodos computacionais j foi abordada em outro compemumaimportantereadoplanejamentode artigo.2 Abordaremos nesta reviso uma descrio, compostos bioativos, a das relaes quantitativas em nvel introdutrio, dos mtodos de modelagem estruturaatividade, conhecidas em geral pela sigla de estruturas moleculares, que so a base para o QSAR. desenvolvimento dos vrios modelos para o planejamento decompostosbioativos.

Ligantes conhecidos (estrutura e QSAR (CoMFA, etc) dados biolgicos) MtodosIndependentes Independentesdo doReceptor/Enzima Receptor/Enzima Mtodos
+

2.OsModelos
As duas aproximaes que tm sido usadas predominantemente em estudos de modelagem molecular so a aproximao clssica, que inclui os mtodos da mecnica molecular e da dinmica molecular, e a aproximao quntica, que inclui os mtodos ab initio e semiempricos. De modo geral, a escolha entre estas aproximaes depende das propriedades que se deseja avaliar, da preciso desejada e da capacidade computacional disponvel paraarealizaodosclculos.

Seqncia do receptor conhecida

+
Modelagem por homologia

Modelo do Receptor

Estrutura 3D do receptor conhecida

Interaes ligante-receptor (docking, etc)

Novos ligantes

MtodosDependentes Dependentesdo doReceptor/Enzima Receptor/Enzima Mtodos

Figura1.Descriogeraldosmtodosparao planejamentodenovosligantesbioativos. 51

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SantAnna,C.M.R. 2.1.MtodosClssicos

2.1.1.MecnicaMolecular
Na mecnica molecular, as molculas so descritas como um conjunto de tomos conectados, ao invs de ncleos e eltrons, como acontece nos mtodos qunticos. O modelo da mecnica molecular justificvel porque os parmetros associados a conjuntos de tomos permanecem razoavelmente constantes entre estruturas diferentes, desde que o tipo e a hibridao dos tomos envolvidos sejam os mesmos.3 De fato, tabelas de distncias e ngulos normais ou naturais de ligao, determinados experimentalmente, so facilmente encontradas na literatura de qumica. O que se faz no modelo da mecnica molecular desenvolver o chamado campo de fora, um conjunto de funes de energia que determinam penalidades energticas para o afastamentodaestruturadessesvaloresnormais.3 A minimizao de energia um processo no qual atravs de um algoritmo matemtico adequado buscase reduzir em conjunto essas penalidades, ou seja,aenergia,aummnimo. Um exemplo de umas das funes do campo de fora o termo de energia para o estiramento de ligaesqumicas;naregioprximaaomnimo,que de maior interesse para a maioria dos estudos de modelagem molecular, uma simples funo quadrtica como a equao 1.1, bastante adequada(figura2):

Figura2.Energiaemfunodadistnciadeligao descritapelomodelodamecnicamolecularem comparaocomocomportamentoreal.

2.1.2.DinmicaMolecular
Em sistemas reais, a energia cintica dos tomos permite que colises intermoleculares e que mudanas conformacionais aconteam a todo momento. Um modelo de trabalho que considera apenas a conformao de menor energia encontrada em um processo de minimizao de energia de uma molcula bioativa tem limitaes, visto que na temperatura da biofase a energia cintica disponvel permitiria que muitas outras conformaesfossemfacilmentealcanadas. A resoluo das equaes de movimento da dinmicamolecularrepresentaaevoluonotempo dos movimentos moleculares, chamada trajetria, que pode ser usada para o estudo de propriedades que dependem do tempo, tais como a difuso, o dobramentodecadeiasmoleculares(comoacontece no enovelamento de protenas) e a distribuio de molculas de solvente ao redor de um soluto, entre outros. Em um clculo de dinmica molecular, as molculas, que tm uma certa energia cintica, podemsuperarbarreirasdeenergiapotencial,oque permite a explorao da superfcie de energia potencial (SEP) na busca de outras conformaes (ou distribuies, no caso de conjuntos de molculas)estveis. Os clculos de dinmica molecular baseiamse na resoluo da equao do movimento de Newton paracadatomoidosistemamolecular,

E = k b (r r0 ) (1.1)
2

onde kb a constante de fora associada a uma mola que representa a ligao qumica entre dois tomos e r0 a distncia padro para essa ligao qumica; o somatrio inclui todos os pares de tomosquimicamenteligadosdosistemamolecular. Vrios outros termos precisam ser includos para uma descrio adequada da estrutura atravs deste modelo; os campos de fora modernos tm dezenas de termos, incluindo termos que combinam duas ou mais funes (termos cruzados) e termos para interaes eletrostticas e de van der Waals entre tomos no ligados. Muitos campos de fora esto disponveis atualmente, diferindo principalmente quanto ao tipo de sistema mais adequado para serem usados e o nmero e tipo de funes de energia que compe o campo; alguns exemplos de campos de fora sao o MM (MM2 e verses posteriores),4eAMBER5entremuitosoutros.

Fi = mi ai (1.2)

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SantAnna,C.M.R. ondeFiaforaquecausaaaceleraoaiemum tomo de massa mi. A fora pode ser obtida diretamente da derivada da energia potencial E com relaoscoordenadasridostomos.6 O tratamento clssico s permite a resoluo destas equaes para sistemas com at duas partculas independentes. A resoluo para sistemas maioresfeitacomousodemtodosnumricos.Se a posio no tempo t r(t), a posio aps um intervalo de tempo curto t pode ser obtida pela seguintesriedeTaylor: energia proporcional freqncia da luz, de acordo com uma proposta anterior de Planck. Como ondas poderiam ter comportamento de partculas, de Broglie raciocinou que o eltron, at ento considerado uma partcula, deveria ter tambm um comportamentoondulatrio.9 Aps esses trabalhos pioneiros, Schrdinger concluiu que s seria possvel determinar corretamente a energia em um sistema atmico com a incluso do comportamento ondulatrio proposto por de Broglie para todas as partculas (ncleos e eltrons) que constituem esse sistema. Inicialmente, Schrdinger definiu uma funo de onda, , que depende das coordenadas R de todos os ncleos e das coordenadas r de todos os eltrons do sistema. Em seguida, definiu o equivalente quantomecnico da equao clssica que determina a energia total E de um sistema como a somadasenergiascinticaTepotencialV:

r (t + t ) = r (t ) +

dr d 2 r t 2 t + 2 + ... dt dt 2 (1.3)

A soluo numrica ento depende do conhecimento da posio r(t), da velocidade dr/dt e da acelerao d2r/dt2 para cada tomo, alm de aproximaes para as contribuies de termos de maior ordem. O intervalo de tempo t de cada etapa da trajetria um parmetro de grande importncia em um clculo de dinmica molecular. Primeiramente, t deve ser pequeno o suficiente para que a acelerao possa ser considerada constante neste intervalo; todavia, intervalos muito pequenos fariam com que os tempos de clculo da trajetria completa se tornassem proibitivos. Na prtica, o t usado da ordem de 0,5 a 1 fs (1 fs = 1015s). O tempo da trajetria avaliada em geral curto, visto que a simulao de dinmica um processo computacionalmente bastante custoso. Para sistemas na faixa dos milhares de tomos, a maior parte das simulaes se restringe s centenas de picossegundos (1 ps = 1012 s), a menos que computadores com elevada capacidade de processamento sejam utilizados. Para sistemas menores, a trajetria pode em alguns casos alcanar afaixadosnanossegundos. H programas de domnio pblico para clculos dedinmicamolecularcomo,porexemplo,oTinker7 eoGROMACS8. 2.2.MtodosQunticos O fenmeno de emisso de eltrons por superfcies metlicas ao serem iluminadas (o efeito fotoeltrico) foi explicado por Einstein ao considerar a luz incidente no como uma onda, mas como um conjunto de partculas discretas,cada umacomuma 53

+V ] (R, r ) = E (R, r ) (1.4) [T

Essa equao significa que, ao se aplicar os operadores energias cintica e potencial (que formam o operador Hamiltoniano) na funo de onda, obtida como resposta a prpria funo de onda multiplicada pela energia total do sistema.9 A resoluo desta equao bastante complicada e umasriedeaproximaessonecessriasparaque ela possa ser aplicada para sistemas de interesse prtico. A aproximao de BornOppenheimer separa o movimento nuclear do movimento eletrnico, visto que a massa nuclear vrias vezes maior que a massadoseltrons.Assim,osncleossoassumidos em determinadas posies do espao (coordenadas R fixas) e a equao de Schrdinger resolvida apenas para os eltrons, descritos por uma funo de onda puramente eletrnica, na presena do potencial produzido pelos ncleos congelados. A melhor funo de onda obtida de tal forma que a energia seja um mnimo. A energia obtida assim a energia eletrnica do sistema, calculada atravs de uma srie de equaes, chamadas equaes de HartreeFock, onde se assume que cada eltron se move no campo mdio produzido pelos demais eltronsepelosncleos.9 A energia eletrnica assim obtida, somada energia de repulso internuclear, produz a energia total. Na prtica, as posies dos ncleos so modificadas por meio de algum algoritmo

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SantAnna,C.M.R. mtodos psHartreeFock, como os baseados na adequado, resolvendose a equao de Schrdinger teoriadaperturbaodeMllerPlesset(MPn).10 para os eltrons a cada conjunto de posies nucleares.Asenergiastotaiscorrespondentesacada conjunto so comparadas at que a energia no 2.2.1.Mtodosabinitio varie entre duas estruturas consecutivas, dentro de um limite prdeterminado. Alm disso, a primeira e Os programas quantomecnicos ab initio no a segunda derivadas da energia em funo dos incluemaproximaesalmdasdiscutidasataquie parmetros da estrutura podem ser calculadas para representam os orbitais atravs dos chamados se verificar se a energia da estrutura um mnimo conjuntos de base.10,11 Um conjunto de base mnimo realdaSEP. contm apenas um nmero de funes necessrio Uma aproximao para representar a funo de onda eletrnica em sistemas moleculares usar uma combinao linear de funes de onda de um eltronestendidasportodaamolcula, para acomodar todos os eltrons de um tomo, por exemplo, uma funo 1s para os tomos de hidrognio e hlio, funes 1s e 2s para o ltio e o berlio e assim por diante. O maior problema do conjunto de base mnimo a impossibilide de se expandir ou contrair os orbitais para que se ajustem aoambientemolecular. Uma maior flexibilidade na descrio dos eltrons conseguida com os chamados conjuntos de base de valncia dividida, nos quais as funes que representam os eltrons de valncia so divididas em dois componentes, um mais interno e compacto e outro mais externo e difuso. A introduo de funes de nmero quntico secundrio maior (funes do tipo p para tomos de hidrognio e funes do tipo d para os demais) nos chamados conjuntos de base de polarizao permite que pequenos deslocamentos do centro de carga eletrnica em relao s posies nucleares sejam possveis. Os conjuntos de base contendo funes difusas representam melhor sistemas aninicos e estados excitados. Estes conjuntos so obtidos pela adio de orbitais s e p muito difusos para melhorar adescriodeparesdeeltronsdealtaenergia. H programas gratuitos que permitem clculos abinitiocomessaseoutrasfunesdebase,comoo GAMESS.12 2.2.2.MtodosSemiEmpricos A equao de Schrdinger uma equao diferencial e sua resoluo envolve a avaliao de um grande nmero de integrais. No caso de clculos commtodosabinitio,onmerodeintegraiscresce aproximadamente com a quarta potncia do nmero de funes de base, chegando a alguns milhes mesmo para molculas pequenas. Nos mtodos qunticos semiempricos, a negligncia de um grande nmero dessas integrais foi a soluo adotada para economizar tempo de mquina e tambm reduzir a quantidade de memria

M = ci A i
i

(1.5)

onde M a funo de onda molecular, Ai so funes de onda atmicas e ci so coeficientes que permitem que se atribua pesos adequados para a participao de cada funo atmica na funo de onda molecular. Estas funes so chamadas de orbitais moleculares (OM). A distribuio eletrnica em uma molcula segue os mesmos princpios da distribuio em tomos, ou seja, cada OM pode conter no mximo 2 eltrons, com spins opostos (princpiodePauli). Para sistemas de camada fechada, a questo do spin eletrnico no precisa ser considerada na resoluo da equao de Schrdinger, j que os spins dos eltrons emparelhados nos OM duplamente ocupados se anulam mutuamente. Para sistemas com eltrons desemparelhados, como o caso dos radicais livres, necessrio tratar de alguma forma a questo do spin. A forma mais comum dividir os OM em 2 grupos, chamados alfa e beta, que so ocupados separadamente por eltrons com apenas um determinado spin. Para um sistema com um eltron desemparelhado, por exemplo, o nmero de orbitais alfa ocupados uma unidade maior do que o nmero de orbitais beta. Esse mtodo chamado de UHF (do ingls UnrestrictedHartreeFock). A teoria de HartreeFock, onde cada eltron considerado imerso no campo mdio dos outros eltrons, no permite que os eltrons evitem um ao outro.Emsistemasreais,osmovimentoseletrnicos so correlacionados numa certa extenso, de modo a minimizar a repulso intereletrnica. A repulso entre os eltrons pode ser incluida atravs de

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SantAnna,C.M.R. termos da energia eletrnica, chamados funcional necessria nos clculos. Um grande esforo foi detrocaefuncionaldecorrelao.19Comoaenergia dedicadona buscade mtodosparaaintroduo de expressa como uma funo de uma nica parmetros empricos ou previamente calculados na varivel, a densidade eletrnica (que funo das resoluo da equao de Schrdinger que 3 coordenadas cartesianas), as equaes que permitissem a eliminao do clculo de algumas resultam da aplicao deste modelo so mais dessasintegrais.13 simples do que as resultantes da teoria de Hartree Aps os trabalhos pioneiros de Pople e Fock, onde as variveis so o conjunto de funes colaboradores, Dewar e colaboradores de onda de um eltron (que so funes de 3N desenvolveram uma srie de programas com o variveis, onde N o nmero de tomos do objetivodetornaracessveisclculossemiempricos sistema). de orbitais moleculares aos no especialistas. Alm disso, os programas deveriam fornecer informaes Algunsfuncionaisforamdesenvolvidosapartirda estruturais quimicamente precisas com um custo mecnica quntica fundamental e outros a partir da razovel de tempo de clculo. Sem dvida, os parametrizao de funes que melhor reproduzem mtodos semiempricos de maior uso at hoje resultados experimentais. Desse modo, podese foram o AM1 (Austin Model 1 ou Modelo Austin 1)14 dizer que h verses ab initio e semiempricas do e o PM3 (Parametric Method 3 ou Mtodo modelo DFT. Atualmente, um dos modelos mais Paramtrico 3)15. Ambos os mtodos incorporam utilizados o modelo do funcional de troca hbrido aproximaes semelhantes, mas diferem nas suas de 3 parmetros de Becke e do funcional de parametrizaces. correlao de LeeYangParr (B3LYP), devido qualidade dos seus resultados, particularmente para Os mtodos semiempricos tm aplicao molculasorgnicas. limitada a sistemas que contm elementos para os quais foram desenvolvidos parmetros correspondentes. No caso do mtodo AM1, estes 2.2.4.AnlisePopulacional elementos so H, Na, K, Rb, Zn, Hg, B, Al, C, Si, Ge, Alm da energia e da estrutura molecular, os Sn, N, P, O, S, F, Cl, Br e I; o mtodo PM3 tem mtodos qunticos permitem que outras parmetros para os mesmos elementos (exceto o B) quantidades teis na anlise do comportamento de e para outros elementos que no esto contidos no bioligantes sejam obtidas. Os mtodos de anlise AM1: Be, Mg, Cd, Ga, In, Tl, As, Sb, Bi, Se e Te. A populacional fazem a partio da densidade parametrizaoparaestesmtodosfoidesenvolvida eletrnica(DE)entreostomosdeumsistema.ADE para reproduzir uma srie de dados experimentais, define qual a frao dos eltrons que permanecem incluindo geometrias de equilbrio, calores de nos tomos aps o estabelecimento das ligaes formao, momentos de dipolo e energias de qumicas da estrutura molecular. Logo, a diferena ionizao. Alguns destes mtodos esto presentes entre a DE do tomo na molcula e o nmero de empacotesdeprogramasdedomniopblico,como eltrons do tomo isolado define o que se considera o popular programa de clculo de orbitais a carga deste tomo na molcula. H mtodos moleculares MOPAC,16 e em muitos pacotes alternativos para calcular a DE, que levam a comerciais. Recentemente, foram apresentadas resultados que concordam qualitativamente. duas novas parametrizaes do modelo semi Exemplos, na aproximao LCAO, so as anlises emprico, o RM1 (Recife Model 1)17 e o PM6 populacionaisdeMullikenedeLwdin.20 (Parametric Method 6)18, que disponibiliza parmetros para 70 elementos da tabela peridica, O potencial eletrosttico (r) definido como o incluindometaisdetransio. trabalho para trazer uma carga unitria positiva do 2.2.3.FuncionaldeDensidade Um modelo alternativo ao baseado em orbitais moleculares o modelo do funcional de densidade (DFT). Nestes modelos, considerase que a energia de um conjunto de eltrons sob influncia de um campo externo um funcional nico da densidade eletrnica. Esta dependncia aparece em dois 55 infinito at um determinado ponto do espao. Mapas tridimensionais que representam a distribuio do potencial eletrosttico na superfcie molecular atravs de diferenas de cores so um recurso comum em pacotes de programas de modelagem molecular (Figura 3). Neste procedimento, definese uma grade de pontos ao

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SantAnna,C.M.R. redor da molcula, situada a uma distncia 3.Concluses adequada, que pode ser na superfcie de van der O nmero de programas que permitem o uso da Waals. O potencial eletrosttico ento calculado, modelagem molecular no estudo e no planejamento determinandose a distribuio da energia de decompostosbioativoscontinuaaumentandotodos interao de uma carga pontual positiva com cada os anos. Contudo, quase todos dependem da ponto da grade associada com a superfcie determinao da estrutura e da energia moleculares molecular. e,portanto,tmumoumaisdosmtodosdiscutidos nessetrabalhocomopontodepartida. Como escolher o melhor mtodo de modelagem para um determinado problema? De modo simples, a escolha de um ou de outro mtodo depende da considerao de trs fatores principais: as quantidades que se deseja determinar, a preciso desejada (necessria) e a capacidade de clculo disponvel. Por exemplo, um estudo conformacional simples pode normalmente ser feito com um modelo de mecnica molecular, que bastante rpido e apresenta resultados de boa qualidade, mas quando se est interessado em quantidades eletrnicas, como a densidade eletrnica ou a energia dos orbitais, ou ento no estudo de reaes qumicas, onde ligaes so quebradas e formadas, a escolha obrigatoriamente passa por um mtodo quntico. Mas a preciso com que se quer que essas quantidades sejam obtidas determina qual o mtodo quntico de escolha. Mtodos semi empricos, em geral, produzem resultados menos precisos do que os mtodos ab initio, por exemplo. Contudo, o uso de mtodos mais sofisticados, necessariamente computacionalmente mais custosos,podeserinviveldependendodotamanho do sistema molecular e das caractersticas do equipamento disponvel, como a memria e a velocidadedoprocessador. Essa escolha pode ser facilitada quando esto disponveis dados experimentais de sistemas similares ao que se deseja estudar. A comparao destes dados com os resultados obtidos por mtodos diferentes serve para mostrar o quo adequado cada mtodo, comparandose a preciso com o tempo necessrio para se obter os resultados. comum em estudos de compostos bioativos que grandes colees de estruturas precisem ser avaliadas e uma preciso excessiva pode comprometer um projeto de planejamento de novos bioligantes por causa do tempo envolvido nos clculos. Muitas vezes, o maior desafio em um estudo de modelagem molecular aplicado no planejamento de compostos bioativos no o uso dosseusmtodosvariados,massimdesenvolverum

Figura3.Formaldedo,otimizadocomomtodo HF/321G*(esquerda),esuasuperfciedepotencial eletrosttico(direita). 2.3.Mtodoscomparativos Alm dos mtodos de modelagem baseados na avaliao da energia, mtodos de modelagem por comparao com estruturas conhecidas tm aplicaes importantes para o estudo de compostos bioativos. o caso da modelagem de protenas por homologia, visto que em muitos casos somente a seqncia primria de um receptor ou de uma enzima conhecida. A modelagem do receptor/enzima permite que estudos de interao comosbioligantessejam aplicadosda mesmaforma que no caso de estruturas tridimensionais reais de protenas. Estes mtodos utilizam um algoritmo de reconhecimento de moldes adequados em um banco de dados de estruturas tridimensionais de protenas, que depende do reconhecimento da similaridade entre as estruturas. Ento, a partir de um ou mais moldes, os resduos de aminocidos da protena em estudo so montados para se criar um modeloprimriodaestrutura,queposteriormente otimizado por um mtodo de mecnica molecular, em geral. Naturalmente, quanto mais resduos forem idnticos entre o molde e o modelo, melhor seraqualidadedomodelofinal. Este procedimento pode ser feito em stios de domnio pblico disponveis na Internet, como o servidor SwissModel,21,22 ou atravs de programas especficos.

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