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Citoesqueleto Citoesqueleto o conjunto de elementos estruturais celulares responsveis pela forma, movimentao e transporte de organelas e outras estruturas celulares.

. Presentes em todas as clulas eucariticas so representados por trs tipos principais de filamentos: os microtubulos, os microfilamentos de actina e filamentos intermedirios. Actina Os filamentos de actina, ou microfilamentos, foram identificados primeiramente em clulas musculares, mas hoje sabe-se que esto presentes em todas as clulas eucariticas. So formados pela protena globular actina, composta por 375 aminocidos. Os monmeros de actina, denominados de actina G so assimtricos e se associam de maneira regular, orientando-se sempre no mesmo sentido e formando um filamento helicoidal chamado actina F (filamentosa). A polimerizao da actina G em F depende da presena de ATP, aps a unio de trs unidades em um trmero a velocidade de polimerizao grandemente aumentada. A quantidade de actina G presente no citoplasma regula a taxa de polimerizao dos filamentos (instabilidade dinmica intercmbio entre os monmeros nos filamentos e os livres). A orientao dos monmeros garante a sua polaridade, os filamentos apresentam um extremidade onde ocorre o crescimento (+) e outra (-) onde ocorre a perda de monmeros. H ainda uma tendncia a e os monmeros da extremidade + sejam ligados ao ATP. Algum tempo aps o monmero ter sido incorporado o ATP clivado. Quando os filamentos de actina so incubados com fragmentos da molcula de miosina, os quais se ligam de forma orientada aos filamentos, obedecendo suas polaridades e estrutura helicoidal , assumindo assim um aspecto de pontas de flecha enfileiradas, a extremidade do filamento que termina com as pontas de flecha designada extremidade penetrante (-) e a extremidade oposta chamada extremidade farpada (+). O controle da adio ou remoo de monmeros aos filamentos de actina depende da presena de protenas reguladoras que podem atuar no sequestro de monmeros (impedindo a adio ao filamento), no capeamento dos filamentos (impedindo a adio de novos monmeros), ou aumentando a afinidade dos monmeros extremidade (+) dos filamentos (acelerando a polimerizao). Em alguns casos, alm de impedir a adio de novos monmeros, as protenas de capeamento tambm so capazes de clivar os microfilamentos, de modo a criar um maior numero de extremidades (-) livres, favorecendo a despolimerizao. Os filamentos de actina podem tambm ser encontrados numa forma estvel pela associao de protenas estabilizadoras que recobrem os filamentos reforando-os e impedindo a ao de protenas de clivagem (evidente em clulas musculares). Propriedades Funcionais Os filamentos de actina formam uma trama de filamentos delgados e flexveis, dispersa por todo o citoplasma. So encontrados em feixes como nas fibras de estresse, nas

microvilosidades, nos pontos de junes intercelulares ou nos sarcmeros. Essa variedade de estruturas com propriedades distintas, baseadas em filamentos de actina, depende diretamente da presena de protenas acessrias. Forma e locomoo celular H uma concentrao na periferia da clula, onde eles esto ligados entre si por varias protenas. Esse citoesqueleto cortical atua na expanso de prolongamentos celulares, os movimentos associados aos processos de endocitose e exocitose e a adeso celular a outras clulas ou matriz extracelular. Elementos do crtex de actina participam ativamente em movimentos de aquisio da forma celular, como na formao do tubo neural em vertebrados. A contrao dos feixes de microfilamentos junto borda apical de clulas cilndricas, torna-as piramidais, contribuindo para a formao de uma estrutura tubular. A integrao dos fenmenos em cada clula com as vizinhas feita pela ntima associao entre este anel perijuncional e as junes de adeso celular. No deslocamento de clulas sobre substratos slidos, esto envolvidas trs etapas principais. A polimerizao dos filamentos de actina empurra a membrana plasmtica para frente, induzindo a formao de projees em forma de lmina, tambm so importantes no processo de adeso ao substrato, resultantes do estabelecimento de regies especializadas de contato com a matriz extracelular. Ainda h a retrao do citoplasma com a ao do citoesqueleto, deslocando-se como um todo. Contribui com a manuteno da forma celular, principalmente no que se refere s especializaes da superfcie celular, como as microvilosidades e os estereocilios que necessitam expandir a superfcie celular em decorrncia de um intensa troca de substancias com o meio extracelular. Essas projees so sustentadas por um feixe central de filamentos de actina. Transporte intracelular A eliminao dos grnulos de secreo e a movimentao de organelas, como cloroplastos e mitocndrias, ocorrem dada a presena de protenas motoras pertencentes famlia das miosinas. Posicionamento de macromolculas A rede de filamentos de actina tambm desempenha papel essencial na distribuio de molculas no citoplasma. Molculas de RNA mensageiro, assim como complexos macroenzimticos envolvidos na gliclise, tm localizao preferencial na clula dada a sua interao com os microfilamentos. Interaes com os receptores de membrana O citoesqueleto de actina responde a estmulos do meio externo dependentes da interao direta dos filamentos com os receptores de membrana em stios especficos da membrana plasmtica, onde a ativao de cascatas de sinalizao ativam ou desativam

protenas reguladoras da polimerizao dos filamentos de actina modificando a distribuio na clula. Formao do anel contrtil nas clulas em diviso A citocinese corresponde a fase final da diviso celular, nesta fase os filamentos de actina arranjam-se na forma de um anel contrtil, que se contrai e separa as duas clulas filhas. O encurtamento dos filamentos, com a consequente contrao do anel, depende de interaes da actina com molculas de miosina. Formao do citoesqueleto de hemcias A actina juntamente com a espectrina forma uma malha firme, mas extremamente flexvel, localizada junto face citoplasmtica da membrana plasmtica de hemcias. A presena deste citoesqueleto e as suas interaes com protenas transmembrana garantem s hemcias sua forma bicncava e a deformabilidade necessria para a passagem pelos vasos de pequeno calibre. Filamentos intermedirios Presentes exclusivamente em organismos multicelulares. So protenas fibrosas que se associam formando estruturas rgidas e altamente resistentes a foras de trao. A maioria destas protenas encontram-se na forma polimerizada, com uma pequena poro livre no citoplasma. So sempre encontrados na forma estvel. Podem ser divididos em diferentes classes que apresentam distribuio caracterstica de acordo com os tipos celulares, guardando certa relao com a sua origem embrionria. Auxiliam no diagnstico e classificao de tumores quando as clulas j abandonaram o local de origem. Miosinas Famlia de protenas motoras que associadas aos filamentos de actina desempenham papeis crticos na movimentao de organelas membranosas, na expanso e prolongamentos celulares e na contrao muscular, dentre outros. A primeira miosina descrita foi a que constitui os filamentos grossos das clulas musculares chamada de Miosina II, encontrada em todas as clulas eucariticas. Na miosina II a extremidade globular da cadeia pesada denominada cabea, enquanto a outra extremidade em -hlice denominada cauda. A cabea da cadeia capaz de se ligar ao ATP e actina. Entre a cabea e a cauda, h uma regio flexvel que funciona como uma dobradia, proporcionando mudanas conformacionais necessrias execuo de suas funes motoras. As duas cadeias pesadas formam um dmero pelo enrolamento das caudas, a cauda a associao entre vrios dmeros na formao de filamentos grossos bipolares. Cada filamento grosso dos sacmeros formado por cerca de 300 molculas de miosina II, associadas entre si pelas caudas e com as cabeas voltadas para as extremidades. Esta disposio das molculas fundamental para a contrao muscular, na qual as cabeas de miosina devem interagir com os filamentos de actina. Ciclos de retrao e extenso das cabeas, associados a hidrlise do

ATP e sua reposio, permitem o deslizamento dos filamentos de actina sobre os filamentos grossos, o que consiste na base ara a contrao muscular. Nas clulas musculares, a miosina II participa da formao do anel contrtil responsvel pela etapa final da diviso celular e da funo contrtil das fibras de estresse. Mini miosinas Formam filamentos e seu papel principal resulta da capacidade de se moverem ao longo dos filamentos de actina, s custas de energia resultante da hidrlise do ATP, consideradas motores moleculares. O movimento dessas protenas motoras ocorre ao longo dos filamentos de actina em direo sua extremidade +. Enquanto esse deslocamento depende da interao do domnio motor da miosina com os filamentos de actina, a poro da cauda pode fazer diferentes associaes. Interagir com os componentes das biomembranas, como fosfolipdios cidos, permitindo sua participao na movimentao das organelas e vesculas promovendo o deslocamento de filamentos de actina com respeito s membranas plasmticas. Os filamentos intermedirios so predominantemente citoplasmticos, no ncleo celular constituem a lmina nuclear formando uma trama bidimensional que recobre internamente o envoltrio nuclear e se prestam estruturao do ncleo, ancoragem da cromatina e desintegrao/reestruturao do ncleo durante a mitose. Composio qumica 50 tipos de protenas formam os filamentos intermedirios, possuem a estrutura bsica comum, com um segmento central em -hlice e pores globulares amino e carbxiterminais. O segmento central possui cerca de 350 aminocidos. A presena de aminocidos hidrofbicos em posies especficas permite a associao para a formao de dmeros. As subunidades proteicas de cada classe de filamentos tende a se auto-agregar rapidamente, obedecendo a um mesmo padro de polimerizao. Para isso aps sintetizados, os monmeros se agregam em dmeros e estes se associam de maneira antiparalela, formando os tetrmeros. Devido associao antiparalela entre os dmeros, no h polaridade nos filamentos intermedirios. As protena que constituem os filamentos intermedirios podem ser agrupadas, de acordo com suas caractersticas moleculares em cinco classes principais: 1. 2. 3. 4. 5. Vimentinas e protenas associadas Citoqueratinas Protenas acdicas fibrilares gliais Protenas dos neurofilamentos Laminas nucleares

Propriedades Funcionais

Os filamentos intermedirios formam uma trama tridimensional dispersa por todo citoplasma, desempenhando um papel primariamente mecnico, sendo relativamente inflexvel e resistente, contribuindo para a manuteno da forma e integridade estrutural das clulas. Apresenta alta resistncia a grandes foras de trao sem se rompe, e estabilidade confirmada por meio de experimentos que demonstram que os filamentos intermedirios se mantm estveis aps tratamentos drsticos com solues contendo detergentes ou altas concentraes inicas. Os filamentos intermedirios apesar de resistentes so dinmicos, sendo constantemente rearranjados para responder s necessidades das clulas. Durante a mitose a trama de filamentos intermedirios sofre fosforilao desfosforilao dos monmeros. Essas alteraes so marcantes para as laminas, que compem a lmina nuclear, durante o processo de desestruturao e restruturao do ncleo. As funes dos filamentos intermedirios tambm dependem de associaes a protenas acessrias, que influenciam na polimerizao e estabelecimento do arranjo tridimensional, contribui para o posicionamento das organelas dentro das clulas e o posicionamento do ncleo. A resistncia mecnica torna-se evidente quando verifica-se a quantidade destes elementos diretamente proporcional capacidade de resistncia deformao a que est sujeito determinado tipo celular. Formao de anexos epidrmicos como cabelos, unhas, chifres e cascos que so basicamente compostos por citoqueratinas de alta massa molecular. As clulas esto constantemente sujeitas deformaes e ao atrito. Nessas clulas, o acmulo de citoqueratinas em parte responsvel pelas propriedades do tecido, formando uma rede que percorre toda a clula e se ancoram nos desmossomos. A existncia de junes intercelulares permite que as clulas deste tecido atuem de maneira integrada, de forma que o estresse mecnico pode ser distribudo uniformemente pelas clulas adjacentes. Os filamentos intermedirios devem ter contribudo para a aquisio da multicelularidade e para o funcionamento integrado das clulas, dando-lhes continuidade estrutural na formao de tecidos. Dentre os filamentos intermedirios, os de vimentina so os mais abundantes, sendo expressos temporariamente durante a embriognese. provvel que esses filamentos formem um arcabouo que antecede a formao do citoesqueleto definitivo da clula diferenciada. Os filamentos de vimentina parecem tambm ter papel fundamental na formao de depsitos de gordura durante a diferenciao dos adipcitos. Os neurofilamentos so importantes componentes do citoesqueleto axonal. Alm de contriburem para a manuteno da integridade destas longas estruturas cilndricas dos neurnios, eles tambm contribuem para a formao de espaos entre os diferentes componentes fibrilares do citoesqueleto, permitindo assim o trfego bidirecional de vesculas e organelas. As protenas acdicas fibrilares gliais constituem uma classe distinta dos filamentos intermedirios, restritas s clulas de Schwann e aos astrcitos. Microtbulos So estruturas cilndricas aparentemente ocas com 25nm de dimetro que se estendem por todo o citoplasma. Se polimerizam e despolimerizam continuamente dentro da

clula. Esto envolvidos na determinao da forma celular, na organizao do citoplasma, no transporte intracelular de vesculas e organelas, em uma variedade de movimentos celulares e na separao dos cromossomos durante a diviso celular. So formados por uma protena globular chamada tubulina. A tubulina um dmero formado por duas cadeias polipeptdicas chamadas tubulina e . Estrutura dos microtubulos Os dmeros de tubulinas vo se associando uns aos outros de modo a formar uma estrutura cilndrica com uma regio central que aparece vazia em micrografia eletrnica. Constitudo por 13 protofilamentos paralelos, lineares e formados por associaes de dmeros de tubulinas e , todos com a mesma orientao. Como os protofilamentos so arranjados de forma paralela, os microtubulos so estruturas polares com extremidades distintas. Esta polaridade de considervel importncia para a clula, permitindo que o transporte de diferentes estruturas ao longo dos microtubulos possa ser direcionado. Polimerizao dos microtubulos Os dmeros de tubulina na presena de GTP, ons de Mg+2 , e Ca+2, entre 20 e 30C e ao redor de pH 6,9, associam-se espontaneamente formando microtubulos. A polimerizao apresenta duas fases, uma inicial bastante lenta, denominada nucleao, seguida por uma fase de crescimento rpido dos microtubulos denominada alongamento. mais fcil adicionar tubulinas a um microtubulos j formado do que iniciar a formao de um novo microtbulo. A velocidade de polimerizao dos microtubulos proporcional concentrao de tubulinas livres no meio. O equilbrio da polimerizao e a despolimerizao, alcanando uma concentrao de tubulinas livres chamada de concentrao crtica (Cc). Quando a Cc atingida, para cada dmero de tubulina adicionado, outro removido. Assim para se ter um crescimento real, necessrio que a concentrao de tubulinas livres seja maior que a Cc. A hidrlise do GTP tem papel importante na instabilidade dinmica dos microtubulos. Os microtubulos podem sofrer rpidos ciclos de montagem e desmontagem dentro da clula. As duas tubulinas e , ligam-se a GTP, entretanto, somente o GTP ligado tubulina hidrolisado GDP, aps a entrada desta no microtubulos. Essa hidrlise enfraquece a afinidade da tubulina com a molcula adjacente, favorecendo, assim, a sua sada do microtubulos (despolimerizao). Para que uma molcula de tubulina seja adicionada extremidade do microtubulos, ela deve estar ligada a GTP, mas no necessria a hidrlise deste. A hidrlise favorece a sada da molcula de tubulina do microtubulo. A velocidade de despolimerizao dependente da hidrlise do GTP aps a tubulina ter sido adicionada ao microtubulo. Este comportamento de polimerizao rpida e despolimerizao foi denominado de instabilidade dinmica, parte importante na remodelao do citoesqueleto, como ocorre, por exemplo, durante a diviso celular. O centrossomo o principal centro organizador de microtubulos na maioria das clulas animais

A polimerizao dos microtubulos ocorre a partir de stios especficos de nucleao, chamados centros organizadores de microtubulos, nos quais as extremidades dos microtubulos ficam ancoradas. Nas clulas animais o centro organizador de microtubulos o centrossomo, localizado prximo ao ncleo e contm na maioria das clulas dois centrolos orientados perpendicularmente entre si e envolvidos pelo material pericentriolar. Os centrolos so estruturas cilndricas constitudas de nove trplex de microtubulos (semelhantes aos corpos basais de clios e flagelos), eles parecem no ser necessrios para a montagem ou organizao dos microtubulos a partir do centrossomo. Eles no so encontrados em clulas vegetais, em muitos eucariotos unicelulares e mesmo em algumas clulas animais. A falta de centrolos nesses tipos celulares sugere que no so eles os responsveis pela nucleao dos microtubulos, mas sim o material pericentriolar. A reorganizao dos microtubulos durante a mitose Quando a clula vai entrar em diviso, a rede microtubular sofre uma total reorganizao. Toda a rede microtubular presente na clula em intrfase desmontada e as tubulinas livre so reutilizadas para formar o fuso mittico, que responsvel pela separao das cromtides irms. Esta restruturao dos microtubulos dirigida pela duplicao do centrossomo, formando dois centros de organizao de microtubulos que, durante a diviso celular, migraro para polos opostos do uso mittico. Os centrolos e os demais componentes do centrossomo so duplicados na intrfase, mas permanecem juntos, ao lado do ncleo at o incio da mitose. Os dois centrossomos ento se separam e se movem para os lados opostos do ncleo, formando os dois polos do fuso mittico. Quando a clula entra em mitose, a taxa de desmontagem microtubular aumenta em torno de dez vezes, resultado de uma despolimerizao geral dos microtubulos. A formao do fuso mittico envolve a estabilizao seletiva de alguns microtubulos que irradiam dos centrossomos. Esses microtubulos so de trs tipos: 1. Microtubulos dos cinetcoros: os quais se ligam ao centrmero dos centrossomos atravs de protenas especficas que formam o cinetcoro, responsveis pela separao dos cromossomos durante a anfase. 2. Microtubulos polares: estes no se ligam aos centrmeros , mas so estabilizados por associao entre si no centro da clula. 3. Microtubulos astrais: se estendem dos centrossomos at a periferia celular Tanto os microtubulos polares com os astrais contribuem para o movimento dos cromossomos , por empurrarem os polos do fuso para as extremidades opostas da clula. O movimento dos cromossomos mediado por protenas motoras associadas aos microtubulos do fuso. Ao final da mitose cada clula-filha recebe um nico centrossomo, que ser responsvel pela formao da nova rede de microtubulos da clula interfsica.

A estabilizao de microtubulos pelas protenas associadas aos microtubulos MAPs O comportamento dinmico pode ser modificado por interaes de microtubulos com outras protenas chamadas de protenas associadas aos microtubulos ou MAPs. Essas protenas se ligam aos microtubulos e impedem que estes sejam despolimerizados. Desta

forma a clula pode estabilizar microtubulos locais especficos, mediar interaes dos microtubulos com outros componentes do citoesqueleto, como os filamentos intermedirios. MAP 1, MAP2 e tau, possuem dois domnios, um se liga ao microtubulo e outro que auxilia na ligao do microtubulo com outros componentes celulares. As MAPs tambm tem a propriedade de aumentar a velocidade de nucleao dos microtubulos, entretanto a sua funo mais importante estabilizar os microtubulos, impedindo a sada das tubulinas das suas extremidades.