Insuficincia Renal Aguda Isqumica: Efeitos Comparativos do Alopurinol e N-Acetilcistena como antioxidantes

RESUMO
Introduo: Este estudo avalia o papel de duas drogas antioxidantes na insuficincia renal aguda isqumica (IRAi) em ratos: o Alopurinol (Alo) e a N-acetilcistena (NAC). Mtodos: Foram utilizados ratos machos, Wistar, adultos, submetidos isquemia renal, procedimento que consistiu no clampeamento bilateral dos pedculos renais por trinta minutos, e distribudos em grupos que receberam doses de Alopurinol Alo (50mg/kg; VO; 5 e 1h antes do procedimento cirrgico) ou N-Acetilcistena NAC (150mg/kg; i.p.; 1h antes do procedimento cirrgico), ou ambas as drogas. A funo renal foi avaliada por meio de clearance de creatinina e frao de excreo de sdio. Resultados: O tratamento com Alo ou NAC elevou significativamente a funo renal dos animais isqumicos. A associao dos dois agentes determinou efeito protetor adicional. Discusso: O efeito protetor funcional renal dos dois antioxidantes sugere a participao destes no mecanismo da leso instalada e confirma a atuao daqueles agentes em vias complementares da IRA isqumica. Concluses: A utilizao independente de Alo ou NAC promoveu uma proteo funcional renal avaliada pelo clearance de creatinina. A associao dos tratamentos potencializou o efeito protetor, provavelmente relacionado s suas atividades antioxidantes. No foi observada alterao significativa na frao excretada de sdio (FeNa) entre os grupos, com valores que permaneceram abaixo de 1%. Esse achado pode indicar que o dano tubular no o mecanismo de leso predominante no momento do estudo. (J Bras Nefrol 2004;26(2): 69-75 ) Descritores: Insuficincia renal aguda. Isquemia. Antioxidantes.

Sara Cogo de Andrade Cassiane Dezoti Cludia Akemi Shibuya Miriam Watanabe Maria de Ftima F. Vattimo

Laboratrio Experimental de Modelos Animais (LEMA), Escola de Enfermagem da Universidade de So Paulo.

ABSTRACT
Comparative Roles of Alopurinol and N-Acetylcysteine in the Ischemic Acute Renal Failure. Introduction: This study evaluates the role of alopurinol (Alo) and N-acetil cysteyne (NAC) in the ischemic acute renal failure (ARFi). Methods: It was employed Wistar rats, submitted to renal ischemia and distributed in groups that received Alo (50mg, P.O., 5 and 1 hour before surgery) NAC (150mg/kg, i.p., 1 hour before surgery) or both. Renal function was evaluated by creatinine clearance and excreted sodium fraction. Results: The treatment with Alo or NAC has significantly ameliorated renal function of ischemic rats. The associ ation of both antioxidants promoted a better protection. Discussion: This study confirms the role of these antioxidants agents and emphasizes the existence of different oxidative pathways in this ARF. Conclusions: The use of Alo or NAC protected renal function of rats with ARFi and the association of both antioxidants has demonstrated an additional effect. (J Bras Nefrol 2004;26(2): 69- 75) Keywords: Acute renal failure. Ischemia. Antioxidants.

Recebido em 15/09/2003 Aprovado em 13/02/2004

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Efeito protetor renal do Alopurinol e N-Acetilcistena

INTRODUO A Insuficincia Renal Aguda (IRA) caracterizada por uma reduo abrupta da funo renal, que se mantm por perodos variveis, resultando na inabilidade dos rins em exercer suas funes bsicas de excreo e manuteno da homeostase hidroeletroltica do organismo1. A IRA se apresenta em diversas formas clnicas, entre elas a IRA isqumica e a nefrotxica. Dentre as etiologias de IRA renal, 62% so decorrentes de necrose tubular aguda conseqentes a causas isqumicas (72%) e txicas (28%) 2,3. No Brasil, em estudo de Burdmann e cols. (1993), observou-se que as causas de IRA eram predominantemente: sepse (33%), hipovolemia (33%), insuficincia cardaca descompensada (32%), nefrotoxicidade de drogas (27%), traumatismo cirrgico (13%) e hipotenso (20%), com grande ocorrncia de associao de dois ou mais desses fatores, e, de forma geral, a maior parte incorrendo em hipoperfuso renal4. A associao de isquemia e nefrotoxinas comumente observada na clnica como causa de IRA, especialmente em pacientes graves 2,3. Um dos eventos mais precoces resultantes da isquemia a reduo dos nveis intracelulares de ATP, expondo as pores do nfron que possuem alta taxa de reabsoro tubular com gasto de energia, como o tbulo proximal e a ala ascendente espessa de Henle, que so particularmente mais susceptveis isquemia por apresentarem elevado consumo de ATP. A depleo de ATP desencadeia, por sua vez, uma srie de eventos, dentre eles a produo de espcies reativas de oxignio (altamente txicas para a clula)2,3. Evidncias sugeriram que a reintroduo do oxignio molecular nos tecidos isqumicos seria o principal agente lesivo da reperfuso (reoxigenao). As espcies reativas de oxignio (EROs), formadas durante o processo de reperfuso, parecem desempenhar um importante papel, em vrios modelos de leses teciduais, causadas pela reperfuso 4-8. Quando ocorre a liberao de EROs dentro da matriz extracelular, a leso celular pode envolver mecanismos como a degradao de alguns componentes da matriz, como o cido hialurnico e o colgeno; a destruio das membranas celulares pela peroxidao lipdica; o rompimento das membranas das organelas; a interferncia em importantes sistemas enzimticos; e promoo da entrada excessiva de oxignio na clula4. Trata-se, portanto, de mecanismo oxidativo dual de leso celular renal. De um lado, pela gerao direta de EROs por meio da reperfuso via xantina-oxidase; e de outro pela alterao do evento inflamatrio com migrao

leucocitria para o stio isqumico aps a reperfuso e a sntese de EROs por estas clulas9. Muitos autores tm documentado os efeitos de agentes removedores de radicais livres, como as enzimas catalases e peroxidases, antioxidantes (vitamina C, vitamina E, Deferoxamina, etc.) e outras substncias, na atenuao de leses de isquemia e reperfuso nos tecidos4,5,7. No Laboratrio Experimental da Escola de Enfermagem da Universidade de So Paulo, diversos modelos de nefrotoxicidade e isquemia renal tm sido implementados, entre eles a inibio da ciclooxigenase na nefrotoxicidade mista por gentamicina e anti-inflamatrios no hormonais; o esquema teraputico da gentamicina e da vancomicina e a funo renal, alm dos modelos isqumicos como a ocorrncia de episdios subseqentes de isquemia e, mais recentemente, o interesse pelo estudo de agentes antioxidantes nas leses renais, sendo este estudo um dos desdobramentos da linha de pesquisa sobre o uso de antioxidantes na IRA isqumica10-15. O Alopurinol tem sido descrito como droga capaz de interferir beneficamente, diminuindo o dano celular decorrente da reperfuso de rgos previamente isqumicos. O mecanismo antioxidante consiste na inibio da enzima xantina oxidase e na captura do radical hidroxila16-19. De forma genrica, agentes antioxidantes como o Alopurinol, o Oxipurinol, a Deferoxamina, tm demonstrado efeito protetor5. Por outro lado, a disfuno endotelial que se segue reperfuso, atravs da produo de EROs, envolve e interfere em outros processos biolgicos, como, por exemplo, a diminuio ou inativao do NO (xido ntrico), liberado em condies fisiolgicas por clulas endoteliais. O NO, por sua vez, tem um papel importante sobre a homeostase renal, pois participa da regulao normal do fluxo sangneo renal, da filtrao glomerular e da excreo de sdio e gua20,21. Essa relao entre EROs e disfuno endotelial tem sido observada em outros rgos. A NAC (N-AcetilCistena) tem sido amplamente usada e estudada numa variedade de doenas, inclusive em nefropatias crnicas22, e freqentemente reportada como um potente antioxidante por otimizar a leso funcional que se segue isquemia renal, tanto que seu uso como agente preventivo de leso renal tem cada vez mais se confirmado na clnica, em disfunes de causa isqumica e/ou txicas23-27. A NAC, como doadora do grupo sulfidrila (tiol), tem sido relacionada intensificao dos efeitos biolgicos do NO por combinao desse forma S-nitrosotiol, a qual a mais estvel forma do NO23,24. Ela pode, tambm, exercer um efeito antioxidante indireto por facilitar a biossntese da Glutationa (GSH), atravs da enzima glutationa peroxidase, que uma das trs enzimas

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necessrias sobrevivncia celular por serem antioxidantes endgenos20,21,28-30. As investigaes referentes s manobras farmacolgicas que atenuem a onda de leso durante a reperfuso so mltiplas, porm esses estudos ainda no sinalizam para agentes especficos e isolados. A sndrome isquemia-reperfuso envolve mecanismos de leso de causa multifatorial, o que pressupe que a interferncia em um dos ramos do dano talvez possa representar estratgia promissora, porm seguramente no ser suficientemente eficaz durante todo o perodo de disfuno. Este estudo tem por objetivo verificar o efeito de proteo funcional dos antioxidantes Alopurinol e NAcetilcistena isolados e, se a associao de ambos determina proteo ainda mais abrangente, que possa confirmar a ao complementar desses agentes na fisiopatologia da IRA.

Grupo 7: grupo Sham + Alopurinol + NAC: Animais que foram submetidos laparotomia e cirurgia semelhante ao grupo isquemia, sem clampeamento do pedculo renal; + administrao de Alopurinol, 50mg/kg, V.O., 5 e 1h antes da cirurgia; + administrao de NAC, 150mg/kg, i.p., 1h antes da cirurgia. Grupo 8: grupo isquemia + Alopurinol + NAC: Animais que foram submetidos isquemia renal de 30 minutos atravs do clampeamento do pedculo renal; + administrao de Alopurinol, 50mg/kg, V.O., 5 e 1h antes da cirurgia; + administrao de NAC, 150mg/kg, i.p., 1h antes da cirurgia.

MTODOS Os animais dos diversos grupos foram mantidos com livre acesso gua e alimentos. A isquemia renal consistiu no clampeamento do pedculo renal por trinta minutos (30). O rato foi anestesiado com soluo de hidrato de cloral a 10% (0,9 ml i.p.), tendo como veculo de diluio soluo de cloreto de sdio 0,9% (salina). A funo renal foi avaliada por meio de clearance de creatinina (Clcreat) e clculo da frao de excreo de sdio (FENa). Cada animal, aps o trmino da cirurgia, permaneceu em recuperao anestsica por aproximadamente 24 horas, tendo sido ento colocado em gaiola metablica para a coleta de urina de 24 horas para a medida de Cl creat e FENa. Aps este perodo (24h), os ratos foram retirados da gaiola metablica e submetidos laparotomia sob anestesia inalatria por ter. Foi ento realizada a coleta da amostra sangnea da aorta abdominal com obteno de aproximadamente 10ml para a mensurao da creatinina srica. Ao final do experimento, o animal foi sacrificado segundo pressupostos ticos para viviseco de animais em laboratrio. A dosagem de creatinina foi determinada pelo mtodo de espectrofotometria e a frao excretada de sdio foi realizada por meio de fotometria de calor31. Para os clculos da filtrao glomerular e da frao excretada de sdio, foram utilizadas, respectivamente, as seguintes frmulas: 1) Clcreat = CU x V/ CP, sendo: CU = cretinina urinria, em mg/dl; V = volume urinrio, em ml/min; CP = creatinina plasmtica, em mg/dl. 2) FeNa = CU/CP x NaP/NaU x 100, sendo: CU = cretinina urinria, em mg/dl; CP = creatinina plasmtica, em mg/dl; NaP = sdio plasmtico, em mEq/L; NaU = sdio urinrio, em mEq/L.

MATERIAIS Foram utilizados ratos normais da raa Wistar, machos, adultos, pesando entre 250-300g, distribudos nos seguintes grupos: Grupo 1: grupo Sham (controle): Animais que foram submetidos laparotomia e cirurgia semelhante ao grupo isquemia, sem clampeamento do pedculo renal. Esses animais no receberam nenhuma droga ou veculo das drogas utilizados nos grupos tratados. Grupo 2: grupo isquemia: Animais que foram submetidos isquemia renal de 30 minutos, atravs do clampeamento do pedculo renal. Grupo 3: grupo Sham + Alopurinol: Animais que foram submetidos laparotomia e cirurgia semelhante ao grupo isquemia, sem clampeamento do pedculo renal; + administrao de Alopurinol (Glaxo Wellcome do Brasil), 50mg/kg, V.O., diludo em gua filtrada, 5 e 1h antes da cirurgia. Grupo 4: grupo isquemia + Alopurinol: Animais que foram submetidos isquemia renal de 30 minutos, atravs do clampeamento do pedculo renal; + administrao de Alopurinol, 50mg/kg, V.O., 5 e 1h antes da cirurgia. Grupo 5: grupo Sham + NAC: Animais que foram submetidos laparotomia e cirurgia semelhante ao grupo isquemia, sem clampeamento do pedculo renal; + administrao de N-acetilcistena NAC, (Laboratrio Zambom, Brasil), 150mg/kg, i.p., 1h antes da cirurgia. Grupo 6: grupo isquemia + NAC: Animais que foram submetidos isquemia renal de 30 minutos atravs do clampeamento do pedculo renal; + administrao de NAC, 150mg/kg, i.p., 1h antes da cirurgia.

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Efeito protetor renal do Alopurinol e N-Acetilcistena

Tabela 1. Parmetros globais e de funo renal dos grupos SHAM (1); isquemia (2); SHAM + Alopurinol (3); Isquemia + Alopurinol (4); SHAM + NAC (5); Isquemia + NAC (6); SHAM + Alo + NAC (7) e Isquemia + Alo + NAC (8). Os resultados esto expressos como mdia desvio padro (X DP). Grupo SHAM (n = 12) Isquemia (n = 14) SHAM + Alo (n = 7) Isquemia + Alo (n = 9) SHAM + NAC (n = 11) Isquemia + NAC (n = 8) SHAM + Alo + NAC (n = 8) Isquemia + Alo + NAC (n = 9) P (g) 284 47 294 54 297 26 281 35 273 13 262 4 270 17 267 17 U (ml/min) 0,012 0,006 0,028 0,064 0,017 0,008 0,012 0,004 0,007 0,002 0,011 0,005 0,011 0,004 0,014 0,006 Cp (mg/dl) 0,45 0,13 0,83 5,78 0,57 0,22 0,73 5,98 0,35 0,05 0,56 0,06 0,41 0,12 0,58 0,01 Cu (mg/dl) 69 43 73 68 64 50 65 52 80 23 53 27 52 23 46 15 Clcr (ml/min) 0,54 0,07 0,20 0,06 * 0,53 0,17 0,30 0,07 # 0,55 0,09 0,31 0,07 # 0,52 0,11 0,43 0,08 # FENa (%) 0,19 0,01 0,18 0,02 0,12 0,02 0,14 0,01 0,19 0,03 0,16 0,02 0,16 0,03 0,18 0,01

Sendo: * p < 0,05 (Isq vs. SHAM). p < 0,05 (Isq + Alo vs. SHAM + Alo). p < 0,05 (Isq + NAC vs. SHAM + NAC). # p < 0,05 (Isq + Alo; Isq + NAC; Isq + Alo + NAC vs. Isq). (teste no paramtrico ONE-WAY ANOVA ).

LOCAL Laboratrio de Pesquisa Experimental com Modelos Animais (LEMA) da Escola de Enfermagem e Laboratrio de Investigao Mdica 12 (LIM-12) da Faculdade de Medicina de Universidade de So Paulo.

RESULTADOS Na tabela 1, esto apresentados os parmetros corporais e de funo renal dos grupos, sendo P = peso corporal; U = fluxo urinrio; Cp = creatinina plasmtica; Cu = creatinina urinria; ClCr = clearance de creatinina/100g de peso corporal e FeNa = frao de excreo de sdio. Os resultados demonstram que o procedimento cirrgico do grupo SHAM (sem clampeamento renal) no determinou comprometimento da funo renal desses animais quando comparados com o grupo controle deste laboratrio (clearance de creatinina = 0,54 vs. 0,60ml/min). Esse dado confirma que o grupo Sham pode ser utilizado como controle para esse estudo. No foram constatadas diferenas significativas de peso corporal e fluxo urinrio entre os grupos. Observa-se, porm, uma elevao do fluxo urinrio do grupo isquemia, porm sem significncia estatstica. Os animais isqumicos apresentaram reduo significativa (p < 0,05) da funo renal quando comparados ao grupo SHAM (0,54 0,074 vs. 0,20 0,061), confirmando, juntamente com o valor de fluxo urinrio obtido, o episdio de IRA isqumica no oligrica. O grupo de animais isqumicos que recebeu o Alopurinol mostrou uma reduo significativa (p < 0,05) da filtrao glomerular, representada pelo clearance de creatinina, quando comparados ao grupo SHAM + Alo

(0,53 0,173 vs. 0,30 0,079), porm observou-se melhora significativa (p < 0,05) de funo, em comparao ao grupo isqumico (0,20 0,061 vs. 0,30 0,079), quando o Alopurinol foi administrado. A NAC, por sua vez, tambm demonstrou efeito protetor funcional, de forma que os animais isqumicos que receberam este tratamento tiveram um aumento significativo (p < 0,05) do clearance de creatinina quando comparados aos animais do Grupo Isquemia (0,20 0,061 vs. 0,31 0,076). Na comparao dos grupos Isq + Alo + NAC e Isq, foi constatado aumento mais acentuado (p < 0,01) da funo renal do grupo isqumico tratado com os antioxidantes simultaneamente (0,43 0,082 vs. 0,20 0,061). Ressalta-se que o grupo isqumico tratado com ambos os antioxidantes no apresentou diferena significativa de funo renal quando comparado ao controle (p = 0,10). Comparando-se os valores de FENa entre os grupos, no se observa diferena significativa entre os grupos, que demonstraram valores de frao excretada de sdio abaixo de 1%, dentro dos parmetros de normalidade.

DISCUSSO A Insuficincia Renal Aguda (IRA) uma sndrome com leso renal bilateral, caracterizada pela reteno de escrias nitrogenadas. Apesar do avano no entendimento dos mecanismos fisiopatolgicos da IRA, os seus ndices de mortalidade ainda permanecem altos2,3. Este estudo buscou conhecer a ao de duas drogas com efeitos possivelmente protetores na fisiopatologia da IRA isqumica. O mecanismo oxidativo decorrente do processo isquemia-reperfuso contribui para os danos celulares e funcionais observados aps a instalao da sndrome. A

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produo intensificada de espcies reativas de oxignio (EROs) promove, entre outras alteraes, a desestruturao do esqueleto celular, desarranjo da membrana, com disfuncionalidade das bombas e ativao de enzimas oxidantes, alm de alteraes mitocondriais que limitam ainda mais a oferta de ATP para a clula2,3. Uma das principais enzimas envolvidas na formao de EROs a xantina-oxidase, ativada com o influxo de clcio decorrente da disfuno de membrana e com a depleo de ATP durante a isquemia. A sua ao, potencialmente inibida pelo Alopurinol, pode ser uma das vias de atuao para atenuao da injria oxidante. A administrao do Alopurinol antes do procedimento de isquemia renal neste estudo demonstrou efeito de proteo funcional que pode estar relacionado cascata de formao de EROs. O evento inflamatrio tambm est presente na IRAi, com migrao leucocitria e polimorfonuclear, caracterizando disfuno tambm no endotlio vascular, que reduz a liberao de componentes vasoativos como o fator relaxante derivado do endotlio, ou xido ntrico (NO), reconhecidamente envolvido na vasodilatao renal, e, por tal motivo, considerado igualmente importante na instalao da sndrome. O mecanismo de ao da NAC parece estar relacionado com a intensificao dos efeitos do NO, embora ainda se tenha dados inconclusivos sobre sua ao predominantemente hemodinmica ou antioxidante. Neste estudo, o tratamento com N-Acetilcistena determinou melhora na funo renal de ratos com IRA isqumica, semelhana do que foi observado para o Alopurinol, considerando-se o clearance de creatinina como marcador biolgico. Por outro lado, quando as drogas foram dadas simultaneamente, o efeito protetor foi superior. O tratamento com os antioxidantes, Alo e NAC, permitiu, ainda, que a funo renal de ratos em IRAi fosse semelhante dos animais controle, sugerindo a quase normalizao da funo dos animais tratados preventivamente com aquelas drogas (p < 0,01). A ao complementar pr-ativa das drogas antioxidantes neste estudo pressupe via independente de cada uma delas e sugere que o tratamento combinado talvez seja uma forma mais abrangente de proteo a ser considerada na clnica. O efeito antioxidante das drogas utilizadas, Alo e NAC, pode estar relacionado proteo funcional observada. Porm, a metodologia aplicada no nos permite afirmar que tenha sido preferencialmente obtido pela interferncia na gerao de EROs, caracterizando a resposta antioxidante, ou pela melhora na resposta hemodinmica por ativao dos efeitos biolgicos vasoativos do NO, via Glutationa. O desenvolvimento de tc-

nicas que permitam a mensurao do mecanismo oxidativo poderia esclarecer esse achado. Adicionalmente, embora o tbulo seja altamente sensvel isquemia, as fraes excretadas de sdio observadas neste estudo apresentaram-se abaixo de 1%. Ressalta-se, porm, que no foi identificada elevao no fluxo urinrio que pudesse justificar a elevao da FeNa. Sabe-se que fraes excretadas de sdio com valores abaixo de 1% indicam IRA do tipo pr-renal, esperando-se valores entre 1 a 2% na IRA do tipo renal. Esse ndice tem sido considerado de grande importncia na distino das IRAs pr-renal e intrnseca, especialmente a NTA oligrica, entretanto, sabe-se que aproximadamente 20% dos pacientes em IRA renal apresentam valores de frao de excreo de sdio no diagnsticos, ou seja, abaixo de 1%12,32. Foi demonstrado que, em pacientes com IRA nooligrica, os ndices urinrios no se mostraram diagnsticos, lembrando que esses representam grande parte da populao em IRA32,33. Sumariamente, os resultados deste estudo confirmam que a multicausalidade da IRA exige modelos de proteo com a atuao em diferentes ramos da leso para que se obtenha resultados mais expressivos. Esse dado depe a favor da adoo de medidas de preveno mltiplas e independentes para que a conduta tenha impacto na evoluo da doena.

CONCLUSES O modelo de clampeamento utilizado promoveu episdio de IRA no oligrica. A utilizao independente das drogas Alopurinol e N-Acetilcistena promoveu proteo funcional nos animais com IRA isqumica, com aumento significativo de funo renal. A associao das drogas demonstrou benefcio adicional funo renal, com melhora mais acentuada da filtrao glomerular. No foi possvel constatar alterao nos valores de FeNa.

AGRADECIMENTOS Os autores agradecem o apoio recebido do Laboratrio de Investigao Mdica-12 (LIM-12) da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, particularmente ao Prof. Dr. Antonio Carlos Seguro, e aos colegas Patrcia Viana Silva e Douglas Salgado, alunos do 8 semestre de graduao do curso de Estatstica da Universidade de Campinas - UNICAMP/SP, pela Anlise Estatstica.

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Efeito protetor renal do Alopurinol e N-Acetilcistena

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