SECRETARIA DE ESTADO DE SADE DO DISTRITO FEDERAL HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL RESIDNCIA MDICA EM PEDIATRIA

HELENA CAMPOS FARO

DOENA CELACA: reviso bibliogrfica

MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAO EM PEDIATRIA

Braslia DF 2008 www.paulomargotto.com.br

SECRETARIA DE ESTADO DE SADE DO DISTRITO FEDERAL HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL RESIDNCIA MDICA EM PEDIATRIA

HELENA CAMPOS FARO

DOENA CELACA: reviso bibliogrfica

MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAO EM PEDIATRIA

Braslia DF 2008

HELENA CAMPOS FARO

DOENA CELACA: reviso bibliogrfica

Monografia apresentada ao Programa de Residncia Mdica em Pediatria do Hospital Regional da Asa Sul, como requisito parcial para concluso da Especializao em Pediatria. Orientador: Jefferson A. P. Pinheiro

Braslia DF 2008

FARO, Helena Campos Doena Celaca: reviso bibliogrfica / Helena Campos Faro. Braslia: Hospital Regional da Asa Sul, 2008. vii, 95f. Monografia de Especializao em Pediatria Hospital Regional da Asa Sul. Orientao: Jefferson Augusto Piemonte Pinheiro

Celiac Disease: article review 1. Doena Celaca / 2. intolerncia alimentar / 3. espru celaco / 4. alergia ao glten Classificao do Assunto: intolerncia alimentar e pediatria.

DEDICATRIA

Aos meus pais, Antonio Alarico Migueis Faro e Maria Maria Auxiliadora, que sempre apoiaram minhas decises e me ensinaram os verdadeiros valores da vida.

meu marido, Joaquim Silveira Mello Filho, pela compreenso e pacincia, pelas inmeras maneiras como me ajudou e me incentivou ,confortando-me nas horas em que achava tudo perdido.

Deus que a cada momento de desanimo, me mostra o lado bom de todas as coisas , me dando fora para que eu siga em frente.

II

AGRADECIMENTOS
Para realizar este trabalho que consolida mais um degrau vencido contei com a colaborao e o apoio de diversas pessoas. Pessoas talentosas, generosas e profissionais, sem os quais no teria sido possvel. Assim, agradeo imensamente:

Ao Dr. Jefferson Augusto Piemonte Pinheiro , agradeo pela orientao dedicada e pela sabedoria no estmulo s minhas prprias descobertas. Sua disposio teve um papel fundamental na realizao deste trabalho. Ofereo minha gratido, admirao e respeito.

Aos preceptores/professores e funcionrios do Hospital Regional da Asa Sul, meu reconhecimento e agradecimento pelas vrias oportunidades de aprendizado oferecidas ao longo de mais essa etapa.

III

O educador deve ser no um sbio, mas sim um homem diferenciado por sua educao, pela fora de seus costumes, pela naturalidade de seus modos, jovial, dcil, acessvel, franco, enfim, em quem se encontre muito que imitar e pouco que corrigir SIMON BOLIVAR

IV

RESUMO
Doena Celaca: reviso de literatura

A doena celaca uma afeco inflamatria do intestino delgado associada intolerncia permanente ao glten, que ocorre em indivduos geneticamente susceptveis. Pensava-se ser uma doena rara da infncia caracterizada pela diarria. Mas a doena celaca uma desordem multissistmica que ocorre em conseqncia de uma resposta imune ao glten ingerido em indivduos geneticamente predispostos. Estudo de screening tem revelado que a DC comum em pacientes assintomticos. Embora o progresso cientfico considervel em compreender a doena celaca e em impedir ou em curar suas manifestaes, uma dieta isenta de glten o nico tratamento para doena celaca. O diagnstico precoce e o tratamento, junto com visitas regulares a um nutricionista, so necessrios para assegurar adequada dieta e para impedir a desnutrio ao aderir dieta isenta de glten durante toda a vida. A finalidade desta reviso fornecer informao atualizada sobre a doena celaca, sua apresentao clnica diversa, prevalncia aumentada, a forte predisposio gentica doena celaca, e seu diagnstico.

ABSTRACT
The celiac disease is an inflammatory illness of the thin intestine associate to the permanent intolerance to gluten that it occurs genetically in susceptive individuals. Once thought to be a rare disease of childhood characterized by diarrhea, celiac disease is actually a multisystemic disorder that occurs as a result of an immune response to ingested gluten in genetically predisposed individuals. Screening studies have revealed that celiac disease is most common in asymptomatic patients. Although considerable scientific progress has been made in understanding celiac disease and in preventing or curing its manifestations, a strict gluten-free diet is the only treatment for celiac disease to date. Early diagnosis and treatment, together with regular follow-up visits with a dietitian, are necessary to ensure nutritional adequacy and to prevent malnutrition while adhering to the gluten-free diet for life. The purpose of this review is to provide current updated information about celiac disease, its diverse clinical presentation and increased prevalence strong genetic predisposition to celiac disease, and its diagnosis.

VI

LISTA DE ABREVIATURAS
HLA Antgenos Leucocitrios Humanos

LIE

Linfcitos intra-epiteliais

IgG

Imunoglobulina G

IgA

Imunoglobulina A

TGt

Transglutaminase tecidual

TGtA

Anti-Transglutaminase tecidual

EmA

Anti-endomsio

DIG

Dieta Isenta de Glten

VII

NDICE
Resumo V

Abstract

VI

Lista de abreviaturas

VII

1. Introduo

2. Objetivos

14

3. Mtodos 4. Normas Bibliogrficas Adotadas

16

17 17 5. Reviso de Literatura 18 19 19 20

6. Concluso

7. Referncias Bibliogrficas

1. INTRODUO
Antigamente acreditava-se que a Doena Celaca (DC) fosse condio rara e que afetava unicamente os caucasianos. A apresentao tpica era de crianas com perda de peso e diarria. A DC comum em todo o mundo e afeta aproximadamente entre 1:100 a 1:300 indivduos. A doena celaca uma intolerncia permanente ao glten, que est ligada a fatores genticos, ambientais e imunolgicos. O glten uma protena amorfa que est normalmente presente em nosso dia a dia, em uma dieta considerada equilibrada; Encontrado na semente de muitos cereais como trigo, aveia, centeio, cevada, e no malte (subproduto da cevada). At bem pouco tempo atrs um paciente portador de DC era reconhecido atravs dos seguintes sinais e sintomas: criana emagrecida ou muitas vezes desnutrida, apresentando distenso abdominal acentuada, diarria profusa e/ou esteatorria, com consumo de tecido da regio gltea, comprometimento do desenvolvimento

neuropsicomotor e anemia carencial. Hoje sabemos que no so apenas essas as caractersticas encontradas em pacientes celacos, e ainda que podemos fazer o diagnstico de DC at mesmo em pacientes obesos e em variadas faixas etrias. Outros sinais e sintomas importantes a serem considerados para o diagnstico da DC so citados a seguir e fogem da idia anterior de que a essa patologia afetaria apenas o sistema gastrointestinal; depresso, diarria crnica, anemia, cansao e mal-estar, neuropatia perifrica, reduo da densidade ssea, dermatite herpetiforme, alteraes endocrinolgicas, problemas gineco-obsttricos, entre eles o mais descrito: infertilidade.

Atravs do desenvolvimento de novos testes sorolgicos para o diagnstico da patologia ficou evidente de que a DC vem sendo subdiagnosticada ao longo dos anos. Houve aumento da freqncia do diagnstico e o reconhecimento das alteraes sistmicas que apresentam-se de formas variadas dependendo da extenso e do grau de comprometimento das leses. Hoje em dia acredita-se que a prevalncia da DC de 1 a 1,5 % na populao mundial, havendo um provvel aumento da mesma entre os caucasianos e no sexo feminino. H ainda, uma maior prevalncia entre parentes de primeiro grau de celacos, sugerindo a susceptibilidade gentica. Quanto mais prximos os familiares, maior a prevalncia: 70% em gmeos monozigticos, 10% em parentes de primeiro grau e 2,5% naqueles de segundo grau. J est esclarecida a relao dessa patologia com os genes HLA (DQ2 e DQ8). Algumas outras doenas possuem uma prevalncia aumentada para Doena Celaca entre elas podemos citar: Sndrome de Down, sndrome de Turner e Diabetes Mellitus tipo I. O diagnstico de DC deve ser baseado no exame clnico, por meio de exame fsico e anamnese detalhada, alm de anlise histopatolgica do intestino delgado, e dos marcadores sricos. O diagnstico final deve sempre se basear na bipsia intestinal, a qual dever revelar a anormalidade da mucosa do intestino delgado proximal, com vilosidades atrofiadas ou ausentes, aumento no comprimento das criptas e no nmero de linfcitos intra-epiteliais (LIE). Esto identificados vrios padres histolgicos que englobam linfocitose intra-epitelial, hiperplasia das criptas e diversos graus de atrofia vilositria. Essa variao se deve ao grau do comprometimento mucoso e do estgio da doena em que o paciente se encontra.

O nico tratamento ainda hoje conhecido e eficaz para DC, em todas as formas clnicas, o diettico, devendo-se excluir o glten da alimentao durante toda a vida, o que leva remisso dos sintomas e restaurao da morfologia normal da mucosa. O glten, presente nos cereais: trigo, centeio, cevada e aveia, devem ser substitudo pelo milho, arroz, batata e mandioca, sendo considerados alimentos permitidos os gros, gorduras, leos e azeites, legumes, hortalias, frutas, ovos, carnes e leite, lembrando sempre que a dieta dever atender s necessidades nutricionais de acordo com a idade do indivduo.

Quando no tratada a DC pode ter um prognostico reservado, evoluindo em associao a uma srie de patologias como: esterilidade, osteoporose, endocrinopatias, distrbios neurolgicos e psiquitricos, doenas hepticas, doenas do sistema conjuntivo e associao com doenas auto-imunes, tais como dermatite herpetiforme, diabetes mellitus, deficincia seletiva de IgA e doenas da tireide. Quando esses pacientes so comparados populao em geral, apresentam maior risco de desenvolver enteropatia associada ao linfoma de clula T, ao carcinoma de faringe e esfago e ao adenocarcinoma de intestino delgado.

de suma importncia que o paciente e os familiares, principalmente os cuidadores de crianas celacas, sejam abordados e esclarecidos plenamente, atravs de equipe multidisciplinar, sobre o diagnstico e o valor que a dieta isenta de glten pode apresentar na sobrevida desses pacientes. Diante disso, objetivamos realizar reviso da literatura visando atualizar as informaes aos profissionais de sade a fim de melhorar o diagnstico da doena e conseqentemente diminuir suas complicaes.

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivos Gerais

I. Realizar reviso da literatura sobre Doena Celaca.

2.2. Objetivos Especficos

a) Fornecer aos profissionais de sade informaes atuais sobre Doena Celaca a fim de melhorar seu diagnstico e evitar suas complicaes.

3. MTODOS

Foi realizada reviso da literatura nacional e internacional utilizando os bancos de dados MEDLINE, LILACS-BIREME e COCHRANE; sendo selecionados artigos publicados nos ltimos dez anos, abordando a Doena Celaca. Os seguintes termos de pesquisa (palavras-chaves e delimitadores) foram utilizados em vrias combinaes: 1) Doena Celaca; 2) intolerncia alimentar; 3) alergia ao glten; 4) espru celaco A pesquisa bibliogrfica incluiu artigos originais, artigos de reviso, editoriais e diretrizes escritos nas lnguas inglesa e portuguesa, sendo selecionados de acordo com os critrios do Centro Oxford de Evidncia.

4. NORMAS ADOTADAS

4.1. Normas Bibliogrficas Adotadas - Referncias: adaptadas do International Committee of Medical Journals Editors
(Vancouver) - Abreviaturas dos ttulos dos peridicos de acordo com List of Journals Indexed in Index Medicus

5. REVISO DA LITERATURA

5.1. Introduo
A primeira aluso doena celaca (DC) remonta ao ano 200 da era crist, mas foi s em 1888 que Samuel Gee a descreveu nos termos atuais. Em meados do sculo XX, Dicke et al. identificaram o glten como agente causal1. Trata-se de uma doena autoimune, desencadeada pela ingesto de glten, em indivduos com predisposio gentica2. A Doena celaca uma intolerncia, imuno-mediada e permanente ao glten. Tambm denominada de enteropatia glten-sensvel, Caracteriza-se por inflamao crnica da mucosa e submucosa do intestino delgado causando atrofia total ou subtotal das vilosidades do intestino proximal, levando, conseqentemente, m absoro da grande maioria dos nutrientes. A doena pode atingir pessoas de qualquer idade e sua manifestao depende no s do uso de glten na dieta, mas tambm, da presena de fatores genticos, imunolgicos e ambientais. tambm conhecida como espru celaco, espru no-tropical, enteropatia glten induzida, enteropatia glten-sensvel, esteatorria idioptica ou espru idioptico. 4 A prevalncia da doena muito varivel de pas para pas, sendo desconhecidos dados estatsticos oficiais no Brasil. Atinge predominantemente os indivduos de cor branca, mas no Brasil, devido alta miscigenao racial, j foi descrita em mulatos. Manifesta-se geralmente, a partir do segundo semestre de vida, coincidindo com a introduo dos cereais na alimentao. At recentemente a DC foi considerada uma doena rara nas populaes. Estudos sugerem que sua prevalncia muito maior do que as estimativas, possivelmente afetando 1% da populao, o que indica que a doena deve estar sendo subdiagnosticada. A DC pode apresentar vrios quadros clnicos, com diversos sinais e sintomas. A forma clssica a que se manifesta nos primeiros anos de vida, com quadro de diarria crnica, anorexia, vmitos, emagrecimento, comprometimento varivel do estado

nutricional, irritabilidade, inapetncia, dficit de crescimento, dor e distenso abdominal, atrofia da musculatura gltea e palidez por anemia carencial. A interao entre o sistema imunolgico e o glten pode se expressar em diferentes nveis: enteropatia ou leso intestinal (doena celaca), dano na pele (dermatite herpetiforme), na mucosa oral (estomatite aftosa de repetio),nas articulaes (algumas artrites) ou nos rins (nefropatia por IgA).3 A apresentao clnica e a idade do diagnstico da DC vm se modificando, pois seus sintomas podem ser inespecficos, principalmente em crianas mais velhas e adultos. Nas duas ltimas dcadas, com a descoberta dos marcadores sorolgicos para detectar os anticorpos antigliadina e antiendomsio, presentes na doena celaca, os quadros atpicos e assintomticos esto sendo reconhecidos e acompanhados. Nas formas atpicas, os sintomas digestivos esto ausentes ou so pouco relevantes, mas aparecem manifestaes isoladas, como anemia por deficincia de ferro refratria a terapia oral, constipao intestinal, osteoporose, esterilidade, baixa estatura ou atraso no crescimento. O diagnstico de DC deve ser baseado no exame clnico, por meio de exame fsico e anamnese detalhada, alm da anlise histopatolgica do intestino delgado, e dos marcadores sricos. O diagnstico final deve sempre basear-se na bipsia intestinal, a qual deve revelar a anormalidade da mucosa do intestino delgado proximal, com vilosidades atrofiadas ou ausentes, aumento no comprimento das criptas e no nmero de linfcitos intra-epiteliais. Esto identificados vrios padres histolgicos que englobam linfocitose intra-epitelial, hiperplasia das criptas e diversos graus de atrofia vilositria. O nico tratamento ainda hoje conhecido e eficaz para DC, em todas as formas clnicas, o diettico, devendo-se excluir o glten da alimentao durante toda a vida, o que leva remisso dos sintomas e restaurao da morfologia normal da mucosa. O

glten, presente nos cereais: trigo, centeio, cevada e aveia, deve ser substitudo pelo milho, arroz, batata e mandioca, sendo considerados alimentos permitidos os gros, gorduras, leos e azeites, legumes, hortalias, frutas, ovos, carnes e leite, lembrando sempre que a dieta dever atender s necessidades nutricionais de acordo com a idade do indivduo. Quando no tratada a DC pode ter um prognostico reservado, evoluindo em associao a uma srie de patologias como: esterilidade, osteoporose, endocrinopatias, distrbios neurolgicos e psiquitricos, doenas hepticas, doenas do sistema conjuntivo e associao com doenas auto-imunes, tais como dermatite herpertiforme, diabetes mellitus, deficincia seletiva de IgA e doenas da tireide. Quando esses pacientes so comparados populao em geral, apresentam maior risco de desenvolver enteropatia associada ao linfoma de clula T, ao carcinoma de faringe e esfago e ao adenocarcinoma de intestino delgado.

EPIDEMIOLOGIA

Antigamente acreditava-se que a DC fosse condio rara e que afetava unicamente os caucasianos. A apresentao tpica era de crianas com perda de peso e diarria. A DC comum em todo o mundo e afeta cerca de 1% indivduos. Atualmente sabe-se que: a DC comum e afeta de 1/100 a 1/300 da populao9 adulta na maior parte do mundo. Estudos de segregao em famlias tm sugerido importante predisposio gentica DC, caracterizada pela prevalncia de 8% a 18% entre os familiares de primeiro grau, variando de 70% a 100% entre gmeos monozigticos, e de aproximadamente 20% entre os gmeos dizigticos. Esses dados reforam a importncia do rastreamento em todos os familiares dos celacos, enfatizando a indicao de bipsia intestinal nos positivos, mesmo na ausncia de sintomatologia clnica 5.Os

riscos so maiores em pessoas com diabetes melito e outras doenas auto-imunes, como tireoidopatias 6; com sndrome de Down 7; e em outras associaes. A fertilidade pode estar afetada em subgrupos de pacientes; abortos de repetio e curso desfavorvel de gravidez ocorrem em pacientes no diagnosticadas como celacas, principalmente nas que tinham sintomatologia prvia 8; quadro clnico grave pode surgir durante a gravidez ou puerprio em cerca de 17% das mulheres.Pode surgir em qualquer idade e cerca de 20% dos casos ocorrem em doentes com mais de 60 anos. A melhor compreenso dos fatores ligados a DC e a identificao de testes sorolgicos sensveis mostraram que a DC muito mais comum do que se pensava previamente. Estudos populacionais usando vrias combinaes de testes sorolgicos e da bipsia do intestino delgado sugerem que a prevalncia da DC de 0,5 a 1%, tanto nos EUA como na Europa. Estas prevalncias incluem indivduos sintomticos e assintomticos.

Determinados grupos tm prevalncia aumentada da DC, por exemplo: parentes de primeiro grau dos indivduos com bipsia mostrando atrofia de vilosidades tm prevalncia entre 4 e 12 %; Os parentes de segundo grau parecem tambm ter prevalncia aumentada, embora este seja definido somente pela sorologia. Pessoas com diabetes melitus tipo 1 tm prevalncia da DC que varia de 3 a 8 %. Os indivduos com sndrome de Down tm prevalncia da DC entre 5 e 12 %. A DC associada tambm com sndrome de Turner, sndrome de Williams, deficincia seletiva de IgA e distrbios auto-imunes.

A imagem do iceberg (figura 1) usado para ilustrar o quanto a DC subdiagnosticada, significa que a prevalncia (o nmero de casos presentes em determinada populao em determinado tempo) o total do iceberg, enquanto tudo que

est abaixo do nvel da gua representa o nmero total de casos no diagnosticados em uma dada populao em um dado momento, enquanto a ponta do iceberg, a ocorrncia de sintomas tpicos representa apenas a poro visvel
(10,11)

demonstrando que o nmero de

casos diagnosticados muito menor do que os no diagnosticados. O tamanho total do iceberg mais ou menos o mesmo em todas as populaes, mas o "nvel da gua" pode diferir de continente a continente. Nvel que depende do conhecimento sobre da DC, da disponibilidade de recursos diagnsticos e das variaes da manifestao clnicas (latentes, silenciosos ou assintomticos).

Figura 1: Iceberg celaco

ETIOPATOGENIA

Fatores genticos, ambientais e imunolgicos (celulares e humorais) so responsveis, atravs de interaes, pelas alteraes intestinais presentes e tpicas da DC.

Fatores genticos A alta taxa de recorrncia familiar sugere a susceptibilidade gentica, demonstrando alta prevalncia da doena em familiares que possuem os mesmo tipos de HLA. Quanto mais prximos os familiares, maior a prevalncia: 70% em gmeos monozigticos. 10% em parentes de primeiro grau e 2,5% em de segundo grau, enquanto na populao geral cerca de 1%. A DC associada com o HLA-DQ2 em 90 a 95% dos casos e com o HLA-DQ8 em 5 a 10% dos casos. As populaes que no tm DQ2, chineses e japoneses, por exemplo, s apresentam DC nos indivduos com DQ8. Contudo, a molcula DQ2 comum na populao em geral, de forma que apenas uma pequena proporo vir a desenvolver DC. Pensa-se que este fenmeno ocorre por desregulao da resposta imunitria, eventualmente relacionada com outros mecanismos genticos subjacentes, citocinas ou agentes infecciosos, ainda no esclarecidos14. A presena de auto-anticorpos contra o endomsio (elemento do tecido conjuntivo que reveste a musculatura lisa) altamente especfico para a DC. conhecido que o alvo para estes auto-anticorpos a enzima transglutaminase tecidual (tTG). Enzima que pode ter um papel fundamental na fisiopatologia da DC por deamidar a gliadina, causando maior resposta proliferativa de clulas T gliadina-especficas, que contribui para a inflamao da mucosa e ativao adicional das clulas B em pacientes com HLA DQ2 ou DQ8.

Quadro 1. Riscos da predisposio gentica. Condio Populao geral Indivduos com HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 Risco 1/100 1/5

Parentes de primeiro-grau com HLA desconhecido 1/10 Parentes de primeiro grau com DQ2 ou DQ8+ Gmeos idnticos 1/3 1/1,5

Fatores ambientais A ingesto de glten fator imprescindvel para que a DC se desenvolva. Glten uma protena amorfa que se encontra na semente de muitos cereais, constituda por prolaminas e gluteninas. As prolaminas txicas encontram-se no trigo (gliadina), cevada (hordeina) e centeio (secalina) (2,12,13). Estes peptdeos so resistentes digesto pelas enzimas gstricas e pancreticas e alcanam a lmina prpria do intestino delgado, possivelmente em conseqncia de aumento da permeabilidade intestinal. O glten tem um elevado teor dos aminocidos prolina (15%) e glutamina (35%) 12. Das protenas do trigo, 80% composta de gliadina e glutenina. As gliadinas, prolaminas contidas no trigo, e destas as alfagliadinas, seriam txicas para os celacos.

Fatores imunolgicos Fatores que podem ser caracterizados por uma resposta imuni anormal aos peptdeos derivados da gliadina e da glutenina .Os linfcitos T CD4+ sensveis reconhecem mltiplos eptopos do glten, mediante apresentao atravs das molculas DQ2 e DQ8. Os linfcitos ativados se proliferam e produzem diversas citocinas pr-

inflamatrias (interleucinas e fator de necrose tumoral), as quais so responsveis pela estimulao de clulas T citotxicas, a promoo de infiltrado celular e a produo de metaloproteinases que lesam a matriz extracelular. Linfcitos intra-epiteliais (LIE), clulas T que se localizam por fora da membrana basal, entre as clulas epiteliais, com receptores gama/delta, esto significativamente elevados na DC, mesmo aps dieta sem glten. So considerados como marcadores precoces da DC, fato que permite identificar formas latentes de DC. Os linfcitos intra-epiteliais existem, em condies normais, na mucosa do intestino delgado, como parte integrante da defesa imunitria, sendo na sua maioria clulas T CD8+ com o receptor de superfcie alfa/beta. Habitualmente, apenas uma frao diminuta de linfcitos apresenta o receptor gama/delta, mas esta populao expande-se no contexto da hipersensibilidade ao glten15.O seu papel na patognese da DC ainda permanece um enigma12.

Fisiopatologia

A DC considerada uma patologia auto-imune altamente especfica que compromete o intestino delgado proximal, afetando os locais nobres da absoro. O comprimento do intestino na DC varia em cada paciente, correlacionando-se com a gravidade dos sintomas clnicos. Quanto mais grave a leso e maior o segmento atingido,mais intensa ser a m absoro e mais sinais e sintomas apresentar o indivduo.

A protena do glten, gliadina, deaminada pela TGt (transglutaminase tecidual)e reconhecida pelas clulas apresentadoras de antgenos que carregam HLA-DQ2 ou DQ8,

provocando a reao auto-imune da DC. Como o glten tem papel indiscutvel na inflamao e no dano tecidual imune-mediado, a DC representa um modelo auto-imune em que h uma associao gentica forte com HLA-DQ2, DQ8, ou ambos.

Quadro Clnico Usualmente a DC se manifesta antes dos dois primeiros anos de vida,quando se introduz a dieta rica em glten,ou aps a quarta dcada.Porm pode ocorrer em qualquer idade.A forma descrita como clssica iniciaria nos primeiros anos de vida sendo

caracterizada por diarria crnica,vmitos,irritabilidade,falta de apetite,dficit do crescimento,distenso abdominal,diminuio do tecido celular subcutneo e atrofia da musculatura gltea.Porem, o quadro clnico na DC pode variar muito, dependendo da gravidade e extenso das leses16, bem como da idade do paciente. Encontra-se desde sinais e sintomas de m absoro de apenas um nutriente ou disabsoro de vrios, com repercusses graves a nutrio do indivduo e ameaa sua vida. A presena de obesidade no exclui o diagnstico. Hoje a DC pode ser classificada nas seguintes formas37:

Clssica Quando h predomnio de sintomas gastrintestinais; M absoro de nutrientes,

com quadro de diarria crnica e desnutrio; encontra-se em crianas e adultos. Na criana, a distenso abdominal e a intensa reduo de massa gltea so dados que chamam a ateno.

Atpica Predominam sintomas no-gastrintestinais geralmente oligo ou

monossintomtico, Os sintomas variam desde constipao intestinal, no atpico digestivo at sintomas como baixa estatura, anemia, tetania etc, no atpico extra digestivo.

Latente Indivduos com bipsia intestinal normal frente ao consumo de glten e

que,anterior ou posteriormente, desenvolvem atrofia parcial ou total de vilosidades, retornando novamente ao normal aps iseno do glten da dieta.

Assintomtica Est presente entre os familiares de celacos, que possuem anticorpos positivos no

soro, e por vezes apresentam alteraes histolgicas a bipsia de variados graus, com nmero aumentado de LIE, quadro tambm revertido pela dieta isenta de glten.

Principais sintomas correlacionados com DC

A Doena Celaca pode se apresentar sob diversas formas, dependendo do grau e da extenso da leso mucosa intestinal. Os sintomas mais freqentemente relacionados com a DC so: diarria, esteatorria, vmito, perda de peso, distenso abdominal, anemias, diminuio da fertilidade, alteraes do ciclo menstrual e sinais de desnutrio. Na infncia os sintomas tendem a aparecer logo aps o desmame e o conseqente incio da introduo de novos alimentos entre eles a introduo dos cereais na dieta. Nessa

poca os sintomas iro se instalar paulatinamente, e entre os mais freqentes esto: a diarria, com ou sem esteatorria, que pode ter variaes com quadro de obstipao; a distenso e meteorismo abdominal, fraqueza, anorexia, perda de peso, e de massa muscular, principalmente na regio gltea, hipotonia e irritabilidade. Os vmitos so freqentes antes dos 9 meses de idade. Em crianas mais velhas e adolescentes, a doena pode ser identificada num primeiro momento atravs da constatao de atraso no desenvolvimento pondero estrutural e da puberdade, raquitismo, diarria, anemia recorrente ou desempenho escolar deficiente. Em adultos ou idosos temos que considerar, o diagnstico de DC diante de um doente que apresente anemia de gravidade varivel, cansao crnico inespecfico, osteopenia, disfuno heptica com hipertransaminemias , disfuno neurolgica e ou endcrina. Devemos lembrar a importncia de rastrear os grupos de risco: familiares de doentes com doena celaca, aqueles com manifestaes de doenas freqentemente associadas a mesma, mulheres grvidas com histria freqente de complicaes obsttricas de causas desconhecidas;E ainda ,em doentes com epilepsia onde deve ser mantido elevado grau de suspeita clnica,principalmente nos casos associados a calcificaes cerebrais.esquematicamente podemos enumerar,(quadro-2) os sinais e sintomas que predominam na DC de acordo com a idade,segundo Organizao Mundial de Gastroenterologia 16; o guideline da

Crianas: sintomas gastrintestinais Deficincia do desenvolvimento Perda de peso Baixa estatura Vmitos Diarria Dor abdominal recorrente Enfraquecimento muscular Intestino irritvel Hipoproteinemia Irritabilidade e tristeza Adultos: sintomas gastrintestinais Diarria crnica Perda de peso Anemia Distenso abdominal Cansao e mal-estar Adultos e crianas: sintomas no-gastrintestinais Deficincia de ferro / anemia Deficincia de cido flico Neuropatia perifrica Reduo da densidade ssea Dermatite herpetiforme Problemas gineco-obsttricos

Doenas associadas A prevalncia dos distrbios prevenveis e tratveis nos adultos jovens mostra a falha nos servios de sade aps a transio da faixa peditrica para os atendimentos para adultos 17. Como se deduz, a DC pode cursar com qualquer sintoma ou sinal, tornando muitas vezes difcil o diagnstico. associadas. Vrias patologias tm sido descritas em associao com a DC tanto em adulto como em crianas. Geralmente estas patologias so auto-imunes ou ligadas aos antgenos do sistema HLA. Ainda no est claro se a DC um distrbio inflamatrio com reao auto-imune secundria ou se uma doena primariamente auto-imune induzida por um fator exgeno conhecido. Mas doenas auto-imunes ocorrem dez vezes mais freqentemente em adultos com DC do que na populao geral. 16 Patologia cutneo-mucosa A DC est presente em 70-100% dos doentes com dermatite herpetiforme. Tratase de leses vesiculares, pruriginosas, simtricas, ocorrendo especialmente nos cotovelos, joelhos e couro cabeludo. A resposta dieta sem glten favorvel e pode obviar necessidade de teraputica farmacolgica com dapsona(10, 19,20). Patologia hepatobiliar e pancretica A associao entre DC e cirrose biliar primria encontra-se estabelecida, recomendando-se que seja feita a investigao de uma doena no momento do diagnstico da outra. Foi igualmente documentada a relao entre DC e colangite esclerosante primria, e tambm com hepatite e colangite auto-imunes (10, 21,22).
18

Devemos sempre considerar a ocorrncia de doenas

A freqncia com que a insuficincia pancretica excrina ocorre nos doentes celacos desconhecida, mas est presente e pode ser responsvel pela absoro deficiente dos nutrientes.23

Endocrinopatias A prevalncia de diabetes mellitus tipo 1 na DC estimada em 5% e, inversamente, 3-8% dos diabticos insulinodependentes apresentam intolerncia ao glten.Foi ainda relatada a associao de DC com patologia auto-imune da tiride e doena de Addison (10,20,24). Os doentes celacos de ambos os sexos apresentam maior taxa de infertilidade. Existe tambm um risco acrescido de amenorria, abortos espontneos e prematuridade em casos de DC no tratada, que regride com a restrio de glten (1,10,24). Deficincias Imunolgicas O dficit seletivo de IgA ocorre em 1,7-2,6% dos doentes celacos.Para descartar esta doena, nestas situaes, necessrio solicitar a IgA srica total e especificar o pedido de anticorpos de classe IgG (10,19). Sndromes de m formao Existe uma elevada prevalncia de DC, estimada em 6,3%, com a sndrome de Down,como tambm descrita a relao com a sndrome de Turner e com malformaes cardacas (3). Outras associaes descritas (1, 10, 13, 24,25):

acidose tubular renal

alergia alimentar

 alveolite fibrosante

artrite reumatide

asma e atopia

cncer do intestino delgado

cncer do esfago e da faringe

epilepsia com calcificaes cerebrais

fibrose cstica

hemossiderose pulmonar

linfoma

lpus eritematoso sistmico

pancreatite crnica

poliomiosite

sndrome do intestino irritvel

sndrome de Sjgren

Diagnstico

Reconhecer os distrbios e as principais caractersticas clnicas da DC de suma importncia para o diagnstico da mesma. Ainda no existe nenhum teste diagnstico que seja patognomnico desta doena. Os achados laboratoriais e histopatolgicos so variados bem como os achados clnicos que dependem do momento no qual esta se fazendo o diagnstico. No diagnstico da DC, considerado padro-ouro, a bipsia intestinal alterada junto com as provas sorolgicas positivas. A primeira etapa so os testes sorolgicos e os melhores disponveis, por terem sensibilidades e em especificidades muito elevadas, so o anticorpo IgA ATGt (anti-transglutaminase) e o anticorpo IgA AEm(anti-endomsio). Ainda usado, porem com menor sensibilidade e especificidade, o anticorpo anti-gliadina, ajuda na deteco de falha na dieta isenta de glten (DIG).

Anticorpos

A sorologia deve ser feita aps a determinao dos nveis sricos de imunoglobulinas, pois cerca de 12% dos celacos apresentam tambm deficincia de IgA e podero apresentar resultados falso-negativos. Nestes casos, haver necessidade de se realizar testes com IgG. Anticorpos antiendomsio (EmA IgA) So anticorpos da classe IgA diretos contra a camada linear da musculatura lisa e correlaciona-se com a gravidade da leso mucosa. Unem-se ao endomsio, produzindo um padro caracterstico visualizado pela imunofluorescncia indireta. At mesmo baixos ttulos de anticorpos IgA AEm so

especficos para a DC,constitui-se num poderoso exame especfico para esta patologia26 til no s na deteco de DC ativa como na sua forma silenciosa ou potencial. Kotze et al27 encontraram 100% de sensibilidade e 99,3% de especificidade em celacos brasileiros. excelente para diagnstico, monitorao da dieta, rastreamento de familiares de celacos e deteco de DC como co-morbidade em outras patologias auto-imunes28.

Anticorpos antitransglutaminase tecidual (IgA tTG)

O antgeno contra o qual o antiendomsio est dirigido a tTG. utilizado o mtodo ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) para a deteco do anti-tTG IgA ;Atualmente ,est amplamente disponvel , mais fcil de ser realizado, menos operadordependente e mais barato que a imunofluorescncia utilizada para a deteco do antiendomsio IgA. A desvantagem que podem dar nveis considerados positivos em outras doenas sistmicas ou gastrintestinais, que no a DC. Utiyama et al,29 em estudo brasileiro, demonstraram que o EmA e a anti-tTG se correlacionam bem, mas nos pacientes com baixos nveis de anticorpos o EmA superior.26

Anticorpo antigliadina (IgA e IgG)

Detectados atravs de ensaio imunoenzimtico (ELISA). Usados para rastrear falha na DIG em celacos j com diagnstico confirmado, no sendo mais rotineiramente recomendados, pois podem ser identificados em indivduos normais, em doenas autoimunes, alergia alimentar, infeces e parasitoses intestinais.

EXAMES DE IMAGEM

Trnsito intestinal

Este exame de imagem no nos oferece benefcios no diagnstico da DC, uma vez que semelhante aos visualizados em outras patologias disabsortivas. Fragmentaes, floculao do contraste, dilataes e pregas alargadas, so os achados mais comuns, sendo mais evidentes no intestino proximal. Raramente h rigidez e perda do padro mucoso. Pode ser til na visualizao de linfomas e para diagnsticos diferenciais. Aproximadamente 12% dos celacos apresentam RX de intestino sem qualquer alterao.

Idade ssea

Exame til em crianas para o acompanhamento da DC quanto interferncia no crescimento pondero estrutural. Geralmente apresenta-se atrasada em relao a idade cronolgica de celacos na adolescncia.

Densitometria ssea

Capaz de demonstrar osteopenia ou osteoporose, monitorando a necessidade e a eficcia da reposio de clcio e de vitamina D.Exame obrigatrio no diagnstico da DC em adultos e adolescentes.

Endoscopia

A endoscopia digestiva alta auxilia no diagnostico da DC no pela visualizao do intestino proximal que apesar de poder se apresentar alterado no elucida o diagnstico, mas so nessas alteraes visualizadas atravs da endoscopia onde devem ser colhidas no mnimo trs amostras para bipsia; Esta sim, por sua vez, tem papel fundamental na concluso diagnstica. descrita a perda das pregas de Kerkring no duodeno descendente caracterstica de pacientes com DC, relacionando este aspecto endoscpico com 88% de especificidade para DC. Com o avano da cpsula endoscpica (Wireless Capsule Endoscopy = WCE) tem sido possvel determinar melhor a extenso da atrofia das vilosidades intestinais na DC, reconhecer complicaes como ulceraes e, mais importante ainda, excluir tumores, principalmente nos casos de refratariedade ao tratamento. O diagnstico por este mtodo chega a ser de 87%.30,31,32 Quadro 3. Achados endoscpicos da DC. Padro da mucosa do tipo mosaico, com fissuras. Pregas de Kerkring planas no duodeno descendente. Pregas que diminuem de tamanho ou desaparecem com a insuflao mxima. Vasos sanguneos visveis. Perda de granulosidade.

Exame anatomopatolgico

O padro ouro para o diagnstico de doena celaca a bipsia intestinal associada sorologia positiva. As amostras teciduais colhidas da segunda e terceira pores do duodeno so colhidas atravs da endoscopia digestiva alta (atualmente ainda o mtodo mais usado) ou atravs de cpsulas de videolaparoscopia. Devemos ressaltar que o aspecto mais importante o tratamento recebido pelas amostras antes mesmo de serem analisadas ao microscpio. Devem ser colocadas em papel filtro, embebidos ou no em soro fisiolgico, com as vilosidades voltadas para cima, para melhor o melhor estudo das mesmas. Ainda hoje h aspectos sobre a anatomopatologia que no possuem consenso para o diagnstico da DC.Mas os pesquisadores concordam que o nmero elevado de LIE na mucosa uma caracterstica importante dos celacos no tratados.Em mdia de 30 a 45 LIE para cada 100 clulas epiteliais o que demonstrariam que a maior densidade destes linfcitos no topo das vilosidades serviria de marcador funcional de sensibilidade ao glten, principalmente nas bipsias com arquitetura preservada. A identificao de linfcitos intra-epiteliais ao longo da vilosidade ou predominando no topo da mesma, com perda do padro normal, sugestiva de DC.33 As caractersticas histolgicas da enteropatia celaca possue critrios aceitos segundo o grau da leso ou estgios que so correlacionados a variao do tempo de instalao da sensibilidade ao glten,foram criados em 1992 por Marsh34 e modificados por Oberhuber et al. em (1999); Abaixo,representado nos quadro 4 e 5,esto descritos e representados graficamente estes estgios:

Quadro 4. Classificao de Marsh de leses duodenais: Estgio 0 Mucosa pr-infiltrativa; 5% dos pacientes com DH apresentam bipsias de delgado aparentemente normais. Estgio I Aumento no nmero de linfcitos intra-epiteliais (LIEs) para mais de 30 por 100 entercitos. Estgio II Hiperplasia de criptas. Alm do aumento de LIEs, h um aumento da profundidade das criptas sem reduo na altura dos vilos. O desafio com glten pode induzir essas mudanas, que so vistas em 20% dos pacientes com DC e DH no tratados. Estgio III Atrofia de vilos (A - parcial, B - subtotal, C - total). Esta a leso celaca clssica. encontrada em 40% dos pacientes com DH e 10 a 20% dos parentes de primeiro grau de portadores de DC. Apesar das leses intensas da mucosa, muitos indivduos so assintomticos e, portanto, classificados como casos subclnicos ou latentes. Esta leso caracterstica, mas no diagnstica da DC, podendo tambm ser vista na giardase severa, nas

hipersensibilidades infantis a alimentos, na doena do enxerto-versushospedeiro, na isquemia crnica do delgado, no espru tropical, nas deficincias de imunoglobulinas e outras imunodeficincias e na rejeio de enxerto autlogo. Estgio IV Atrofia completa dos vilos. Esta pode ser considerada a leso terminal em um grupo bem pequeno de pacientes que no respondem retirada do glten e podem desenvolver leses malignas. Pode haver deposio de colgeno na mucosa e submucosa (espru colgeno, uma condio que pode estar relacionada DC). Pacientes com leses do tipo IV geralmente no

respondem ao tratamento com esterides, agentes imunossupressores ou quimioterapia.

Quadro 5.Classificao de Marsh das alteraes histolgicas do intestino delgado na DC

Teste teraputico

No se preconiza "teste teraputico. A dieta isenta de glten no deve ser iniciada antes do diagnstico confirmado atravs de bipsias e das sorologias.

TRATAMENTO

A dieta isenta de glten (DIG) pelo resto da vida ainda o tratamento preconizado para DC.Ao prescrever esta dieta devemos levar em conta a idade do

paciente, suas necessidades nutricionais, a situao fisiopatolgica da DC, sua etapa evolutiva bem como seu acometimento sistmico.35 O glten no uma protena indispensvel e pode ser substituda por outras protenas vegetais e animais. Deve ser prescrita a excluso definitiva de glten do trigo, centeio, cevada e aveia. Em relao aveia, em 95% dos pacientes com DC, ela no txica. Porem h um subgrupo pequeno (< 5%) para o qual a aveia no segura. Enquanto este dado for desconhecido, a aveia dever fazer parte dos alimentos proibidos. Alm disto, h relutncia para recomendar o uso liberal da aveia pela dificuldade em garantir que esta esteja livre da contaminao com outros gros. Considera-se que mesmo quantidades pequenas de glten podem ser prejudiciais aos celacos. Em uma primeira fase da DIG poderamos usar como exemplo para prescrio isenta de glten, a utilizao de fub, amido de milho, creme de arroz, fcula de batata, araruta, polvilho, farinhas de mandioca e de milho, e trigo sarraceno como substitutos; Dieta isenta de lactose (leite e derivados), utilizando-se leite de soja, caseinatos, frmulas especiais, de acordo com a tolerncia do paciente e seus recursos financeiros; Dieta pobre em sacarose, preferindo-se dextrinas e maltoses. Permitindo dietas contendo: gorduras vegetais (leos de soja, milho, oliva, girassol e canola); Protenas animais e vegetais; Legumes e frutas de poucos resduos. Numa segunda fase, varivel de acordo com o estgio evolutivo da doena, a alimentao vai se tornando mais abrangente, at que seja permitido receber dieta habitual para sua faixa etria, permanecendo a restrio ao glten e, se necessrio, a lactose. A terceira fase a de manuteno da dieta. Deve-se sempre levar em considerao alguns aspectos como: a educao alimentar dos pacientes celacos e de seus familiares, o aspecto financeiro, a falta de alimentos isentos de glten prontos nos supermercados, a dificuldade de convencer as crianas a no comerem as mesmas coisas

que os seus semelhantes, a falta de tempo para a preparao de alimentos alternativos e etc. Adolescentes tm mais dificuldade para aderir dieta. Os pacientes deveriam ser acompanhados por uma equipe multidisciplinar com mdicos, nutricionistas e psiclogos, para uma melhor e maior aderncia ao tratamento. Alternativa importante a busca deste tipo de informao em grupos de apoio nacionais ou locais. A DIG pobre em fibras. Os pacientes devem ser aconselhados a ingerir uma dieta rica em fibras suplementada com gros inteiros de arroz, milho, batatas e uma ampla variedade de vegetais. 16 O quadro 6 relaciona os alimentos no permitidos na DIG, enquanto o quadro 6 sugere tudo que permitido, entre os quais: carnes, o peixe, arroz, milho, frutas, vegetais em folha.

Quadro 6. DIG - Alimentos no permitidos (em nenhuma quantidade) trigo farinha de trigo, pes, macarro, farinha de rosca, bolos e biscoitos cevada centeio farinha de cevada, bala de cevada, cerveja malte, whisky (no h certeza se o whisky contm glten) aveia Produtos industrializados farinha de aveia farinha de cereais, Neston, Nescau, Ovomaltine, Farinha Lctea, sopas, pudins, leites enriquecidos com farinhas de cereais, molhos comprados prontos, caf instantneo

Produtos preparados com cereais no tortas, bolinhos, empanados, fritos milanesa, permitidos molhos com farinha de trigo, farofas, croquetes, pastis Carnes curtidas e em conservas salsicha, presuntos, e todos os entrouxados: copa, salame, etc. Temperos Outros Curry, catchup, mostarda, maionese comercial Frutas secas: avels, nozes, frutas cristalizadas. marzipan, balas de cereais, chicletes Fermentos Fermentos no produzidos no Brasil podem conter glten

Os produtos encontrados no mercado no so permitidos pela possvel adio de farinha dos cereais no permitidos. Na dvida, no comer. 37

Quadro 7. DIG - Alimentos permitidos Laticnios leite e coalhada (se no houver malabsoro de lactose) creme de leite, queijos, coalhadas, manteiga, requeijo Ovos Carnes Vegetais Vaca, peixe, aves, sunos, etc Verduras Legumes Frutas

Cereais fculas

e arroz, farinha de arroz milho, farinha de milho, maizena, sagu, fub, pipoca, milho verde. mandioca, mandioquinha, farinha de mandioca batata, fcula de batata feijo, ervilha, lentilha, gro de bico, soja, farinha de soja po, bolos e biscoitos, feitos com cereais e feculentos permitidos.

Outros

gelatina, sorvete, creme, manjar branco, pudim de arroz, quando preparados em casa. acar, mel, melado, doces de frutas. caf (desde que modo vista do comprador) ch suco de frutas, chocolate, refrigerantes leos, azeitona, maionese (pura, feita em casa)

Fermentos

fermento em p qumico Royal e fermento biolgico Fleishmann produzidos no Brasil (informao do Engenheiro de Alimentos - Dr. Paulo Teruo Matsura, diretor tcnico da Fleishmann Royal, 1993).

No Brasil h uma Lei federal de 2003 que exige que as embalagens dos produtos alimentcios contenham a informao de contem ou no contem glten, como tentativa de medida preventiva e de controle para a DC. Aps a retirada de glten da dieta, a resposta clnica com desaparecimento dos sintomas bastante rpida, dias ou semanas, com evoluo extremamente gratificante. A recuperao da mucosa intestinal normalmente completa dentro de 12 a 24 meses aps a instalao da DIG. Os pacientes devem ser aconselhados a ingerir uma dieta rica em fibras suplementada com gros inteiros de arroz, milho, batatas e uma ampla variedade de vegetais, pois a DIG pobre em fibras. 37

H fatores, descritos no quadro 8, que podem influenciar na recuperao da mucosa e os sintomas se tornarem persistentes apesar da DIG. A DC refratria considerada uma forma de linfoma intra epitelial de baixo grau, revelada por m absoro severa que no responde dieta livre de glten. Esse diagnstico deve ser considerado especialmente em pacientes celacos diagnosticados aps os 50 anos.

Quadro 8. Razes para persistncia dos sintomas apesar da DIG Ingesto (inadvertida) de glten Diagnstico incorreto Intolerncia lactose ou frutose Outras intolerncias alimentares Insuficincia pancretica Colite microscpica Supercrescimento bacteriano Colite colgena ou sprue colgeno Sndrome do intestino irritvel Jejunite ulcerativa Linfoma de clula T associado a enteropatias DC refratria

Os ltimos trs podem ser considerados como complicaes de DC de longa durao.Pode-se avaliar a resposta ao tratamento repetindo-se os testes sorolgicos, porem podem demorar at 1 ano at normalizar, e podem no correlacionar com a melhora histolgica. Pode haver remisso da DC na adolescncia, mas no se deve esquecer que a histria natural da DC de exacerbaes intermitentes e remisses16.

Medicamentos

Devem ser utilizados conforme necessidade de cada paciente, corrigindo as carncias nutricionais, principalmente a de vitaminas e sais minerais. Antimicrobianos so permitidos diante de infeces bacterianas, sendo feita correo de suas doses bem como em antitireoidianos36, anticoncepcionais e anticonvulsivantes, devido a absoro deficiente.

Tratamento Cirrgico

Realizado somente em casos que apresentam complicaes como: perfuraes, ou naqueles em que estejam prescritas resseces de linfomas ou carcinomas.

Diagnstico Diferencial

H doenas que cursam com as mesmas alteraes clnicas e histopatlgicas que a DC e devem ser reconhecidas e esto representadas no quadro 9.

Quadro 9. Alteraes mucosas similares queles na DC Sprue tropical Enteropatia por HIV Estados combinados de imunodeficincia Radiao Quimioterapia recente Doena de doador X hospedeiro Isquemia crnica Giardase Doena de Crohn Gastroenterite eosinoflica Sndrome de Zollinger-Ellison Enteropatia auto-imune Enteropatia associada ao linfoma de clulas T Sprue refratrio Sprue colgeno

6. CONCLUSO

Com o avano nos testes sorolgicos para o diagnstico da DC ficou evidenciado o aumento de sua prevalncia, que deixou de ser uma doena considerada rara, alm de podermos reconhecer seu acometimento sistmico variado e no mais pesarmos nessa patologia somente como acometimento isolado do sistema digestivo e com inicio reservado a infncia. O conhecimento dos sinais e sintomas da DC imprescindvel para que os profissionais de sade tenham a suspeita de seu diagnstico, devendo ser lembrado que os testes sorolgicos devem ser solicitados na presena de qualquer grau de suspeita do diagnstico dessa patologia. Ainda hoje a dieta isenta de glten (DIG) o nico tratamento conhecido e deve ser abordado de forma esclarecedora por equipe multidisciplinar aos pacientes e a seus cuidadores, principalmente de crianas e idosos, sempre exaltando a importncia da mesma na sobrevida do paciente.

7. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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