Dr. Carlos A. Soria Mdico psicoanalista. Especialista en Psiquiatra. Especialista en Farmacologa.

Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit Presidente de la Asociacin Argentina de Psicofarmacologa.

MEDICINA TRASLACIONAL, SNDROMES MDICOS NO EXPLICADOS Y SU RELACIN CON EL ESTRS

Sean mis primeras palabras de agradecimiento a la casa GADOR por el auspicio de este Simposio y a ustedes por la presencia. Estamos transitando la era genmica: la dilucidacin del genoma humano ha jerarquizado a su opuesto conceptual, el ambioma y al puente entre ambos, el epigenoma. Desde entonces el suelo biolgico subyacente, los endofenotipos, se ha erigido en un objetivo central de la investigacin. Comprobamos lo que Francis Crick ha llamado El dogma central de la neurobiologa, El ADN ordena al ARN que fabrique protenas! Las protenas determinan la estructura, la funcin y las fuentes de energa del organismo y participan en el caos altamente regulado y vastamente organizado que llamamos metabolismo. Los nuevos conocimientos han despejado viejas incgnitas e inaugurado nuevas sendas a explorar. Los hallazgos y metodologas emergentes se han sistematizado en nuevas disciplinas as, tras el genoma, han surgido el transcriptoma, el metaboloma y recientemente la conectmica, la nova surgiente del big bang genmico. La sumatoria de tcnicas diversas nos acerca al conocimiento del wiring, del cableado de

los microcircuitos, por medio de imgenes de difusin accedemos a los procesos que determinan la conectividad neural y podemos comprender cmo se desarrollan, cmo se enlazan y cmo procesan y transmiten informacin. Esto ha mudado el paradigma de observacin: tradicionalmente hemos intentado comprender el funcionamiento del cerebro siguiendo un modelo computacional basado en la comprensin del procesamiento de la informacin. El foco actual se centra en el estudio de los microcircuitos implicados en la respuesta emocional. No obstante, la exuberancia de conocimientos bsicos ha tenido una muy mdica traduccin instrumental. Los nuevos hallazgos no se han convertido en herramientas y recursos que mejoren nuestra prctica habitual y el puente entre la investigacin bsica y la medicina asistencial se ha hecho cada da ms extenso y difcil de franquear. En respuesta al nuevo desafo ha surgido la medicina traslacional, impulsada por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos se ha propuesto un Programa-gua con el objetivo simple y trascendente de que Los descubrimientos deberan ser transformados en aplicaciones prcticas. Propone, en esencia, estimular


la conexin the-bench-at-the-bedside. Facilitar el flujo de la informacin obtenida en el banco (the bench) del laboratorio, a nivel genmico, molecular o celular con la obtenida en la silla que el clnico ubica junto a la cama del enfermo (the bedside). Se trata de construir un puente, un camino de dos vas, que integre y realimente el flujo bidireccional entre la investigacin bsica y la investigacin clnica. Para facilitarlo se ha trazado un mapa del camino que propicie la conversin de los nuevos conocimientos en aplicaciones prcticas. Canalizar, en suma, el cuantioso manantial de nuevos datos, procesos y metodologas para convertirlos en instrumentos teraputicos aplicables al real world de la asistencia cotidiana. En este marco, la medicina traslacional encuentra un especial mbito de aplicacin en las ERE (las Enfermedades Relacionadas al Estrs). La medicina del estrs es, sensu strictu, la medicina de la respuesta de estrs (RE). Esto comporta un escenario centrado en los mecanismos etiopatognicos de la RE, caracterizada por su complejidad y heterogeneidad. La estrategia elegida se basa en la bsqueda de covarianzas entre medidas biolgicas y psicolgicas de la RE. Su implementacin aspira a generar recursos fcilmente accesibles al mdico de atencin primaria y al especialista que resulten, adems, de sencilla aplicacin a marcos interdisciplinarios. Los objetivos se centran en sostener un intercambio permanente entre los datos de la investigacin bsica y los resultados clnicos propendiendo a mejorar el

xito teraputico, el ndice costo-efectividad y la calidad de vida relacionada a la salud.

Sobre estas bases estamos realizando el Proyecto GEMA, un estudio que combina pruebas de estrs psicosocial de laboratorio, laboratorio clnico y neuroqumico en sangre y en saliva. Una combinacin de pruebas simples y de bajo coste que indagan sobre covarianzas cognitivas y biolgicas de la respuesta de estrs, una de las ventanas de observacin ms sensibles y asequibles en la bsqueda de comprender la relacin mentecuerpo.

Partimos de enfoques dimensionales centrados en el neuroticismo al que elegimos porque constituye un nodo ostensible de la influencia genmica en la reaccin al entorno. El neuroticismo resulta fcilmente mensurable y correlacionable con variables cognitivas y mediadores qumicos de carga alosttica. La carga alosttica, remarcamos, es en s misma la expresin ms contundente de lo epigenmico. Un punto de encuentro, corporalmente visible, del interjuego entre genes y estilo de vida. De all el valor traslacional que encierra su estudio para investigadores bsicos y clnicos. Queremos conocer en este ensayo cmo un frmaco -en este caso el alprazolam- trasciende su rol teraputico de corto plazo y podra convertirse a travs de su impacto sobre mediadores secundarios y terciarios de carga alosttica en un modulador epigentico a travs de su uso continuado. A partir del ao 007, desde los NIH (National Institutes Of Health, de Estados Unidos) se est ejecutando MUSIC, acrnimo de The Medically Unexplained Syndrome Institutional Collaborative, un estudio multicntrico que apunta a echar luz sobre los MUS (Medically Unexplained Syndromes) los sndromes mdicos no explicados, en rigor, los problemas ms comunes en medicina.

Cada especialidad lidia con alguno de ellos, la cistitis intersticial desvela a los urlogos, el dolor pelviano crnico a los gineclogos, el sndrome del intestino irritable a los gastroenterlogos, el sndrome de fatiga crnica y la fibromialgia a los reumatlogos, en psiquiatra confrontamos con clusters mixtos de ansiedad-depresin y de depresin atpica y tenemos al menos 9 causas mdicas que pueden expresarse como un trastorno de angustia atpico.

Todas ellas reflejan interfases, reas de superposicin y comorbilidades psico-neuroinmuno-endcrinas y todos son, -difanamenteERE, enfermedades relacionadas al estrs expresadas en formas diversas de carga alosttica. Para estudiarlas es menester un planteo secuencial que involucre a los segmentos que integran la RE. Aqu, resulta singularmente prctica la sistematizacin que iniciara Hess, en 94, y que complementara Hellhammer recientemente. Incluye tres interfases, ergotrfica con el locus coeruleus y el sistema nervioso simptico; trofotrfica con el sistema nervioso parasimptico y el sistema serotoninrgico y la glandulotrfica


con el ncleo paraventricular, la hipfisis anterior, las adrenales y los receptores glucocorticoideos, los elementos centrales del eje hipotlamo-hipofiso-adrenal (HHA).

tener en cada nivel 4 escenarios posibles, hipo o hiperactividad o hipo e hiperreactividad. Que adems operarn de forma distinta en condiciones agudas y crnicas, con respuestas centrales y perifricas diferenciadas. Todas ellas influidas por determinantes genticos y ambientales a los que hay que sumarle los cambios adquiridos en las situaciones de estrs crnico.

En cada una de estas instancias buscamos endofenotipos por medio de neuropatrones. El trmino neuropatrones encierra un concepto y un grupo de mtodos que, desde el punto de vista clnico, constituyen una herramienta de cuo reciente aplicable a la delimitacin de diagnsticos y a la seleccin de tratamientos. Recapitulemos antes de adentrarnos en esta jungla de espesura formidable. Queremos comprender la relacin mente-cuerpo y la interaccin genoma-ambioma. La va de acceso es evaluar la respuesta de estrs. En ella intervienen tres interfases, una que responde al desafo (ergotrfica), otra que restaura el equilibrio (trofotrfica) y una tercera que modula los dinamismos recprocos (glandulotrfica). Cada una de la cuales presenta instancias propias que muestran actividad y reactividad, por lo que podemos

Explorar este territorio requiere una estrategia de prudencia, avanzar paso a paso jalonando cada nivel, buscando neuropatrones que orienten nuestra marcha. Avancemos, como ejercicio, por el territorio glandulotrfico. La glandulotrofa describe la actividad del eje hipotlamo-hipofiso-adrenal en sus adaptaciones al estrs. En nuestro organismo el eje HHA es un sistema homeosttico mayor de cuyas fluctuaciones depende en alto grado nuestra capacidad adaptativa, de all la trascendencia que alcanzan sus variaciones. Toda demanda adaptativa pone

en marcha la respuesta glandulotrfica cuyo objetivo es la disponibilidad sistmica de cortisol. Para actuar se requiere energa y la glucosa es nuestra fuente primordial. La capacidad del organismo para ejercer esta respuesta glandulotrfica reside en la aptitud de movilizar recursos energticos por incremento de los niveles de glucosa -induciendo gluconeognesisy, secundariamente prevenir una sobreactividad de la respuesta inmune al estrs y, sinrgicamente, incrementar la presin arterial y facilitar la eficacia de las catecolaminas, actividades todas que cumple el cortisol. La respuesta glandulotrfica de estrs es detenida cuando los niveles de cortisol alcanzan un pico plasmtico, en general dentro de los 0 minutos siguientes al comienzo del estresor. El eje HHA consta de diferentes partes. El proceso glandulotrfico se inicia en una regin del hipotlamo,el ncleo paraventricular (PVN) que encierra dos tipos de neuronas: unas que liberan CRF y otras que segregan CRF y arginina-vasopresina (AVS). La existencia de dos sistemas neurales secretorios refleja la flexibilidad adaptativa del sistema que acorde a la demanda producir una secrecin diferenciada de CRF slo o de CRF-AVS estableciendo patrones diferenciados frente al estrs agudo y crnico. Los axones de estas neuronas se proyectan hacia la eminencia media donde liberan CRF y AVP en los vasos del sistema portal hipofisario, conectando la eminencia media con la hipfisis anterior. Aqu, CRF y AVP se unen a receptores existentes en la superficie celular los cuales inducen la liberacin de ACTH al torrente sanguneo.

ACTH, finalmente, estimula la liberacin de cortisol desde la corteza adrenal. El cortisol se une a los receptores de numerosas clulas blanco a travs del organismo y ejerce, finalmente, un efecto de feedback negativo sobre el eje HHA a travs de receptores en el hipocampo, el PVN y la pituitaria. Tenemos entonces distintos niveles dentro del eje HHA: el PVN, la hipfisis, la corteza adrenal y el sistema receptorial glucocorticoideo. En todos ellos podemos encontrar distintos estados de actividad y reactividad y, por tanto, neuropatrones glandulotrficos diferentes. Las funciones del eje HHA y las medidas del cortisol pueden ser modificadas en todos estos niveles. Abordemos entonces la primera estacin, el PVN. El estado de actividad y reactividad del PVN depende de determinantes de rasgo y estado. Bajo condiciones de estrs los determinantes de estado comprenden principalmente los efectos inhibitorios del feedback glucocorticoideo y del hipocampo, y los efectos estimulantes del locus coeruleus. Cuando el hipocampo est activo, el PVN es activado. Esto ocurre si un individuo intenta adaptarse a situaciones que son percibidas como ambiguas, novedosas, incontrolables o impredecibles. Sumado a esto, Mason ha enfatizado la cualidad estrictamente humana y no verificable en los modelos animales de involucracin del yo. Nuestra capacidad de lenguaje y, por tanto, de actividad simblica nos permite la anticipacin, somos el nico animal que se preocupa y es por este medio que el estrs psicolgico se traduce biolgicamente

en activacin del eje HHA. La inquietud anticipatoria (clnicamente reconocida como expectacin aprensiva) se refiere a la percepcin de eventos futuros valorados como incontrolables o impredecibles que al ser autorreferidos operan como un adecuado estmulo para la reactividad del eje HHA. Aqu, al modelo evolutivo animal tradicional se suma la adquisicin evolutiva de nuestro prominente lbulo frontal y sus procesos cognitivos como activadores de la cascada HHA. La sensibilidad del PVN para responder a este tipo de estresores o al estmulo de otros subsistemas del cerebro y del cuerpo depende, obviamente, de determinantes genticos y epigenticos. Apliquemos en este punto el esquema referencial de los neuropatrones: podemos encontrar hipo o hiperactividad, hipo o hiperreactividad. Las cuatro opciones sometidas a determinantes genticos y epigenticos. Para propsitos diagnsticos es til discriminar entre ellos. Por ejemplo, los estados de hipoactividad o hiporreactividad se traducen en una funcin disminuida del eje HHA y del sistema nervioso simptico (SNS) y se vinculan clnicamente a las ERE. Tal hipofuncin resulta en sntomas fsicos y psicolgicos: apata, falta de inters, hipersomnia y ganancia de peso que, si bien pueden estar presentes en distintos grados y constelaciones, se objetivan en el sndrome nuclear de la depresin atpica, emergencia clnica de un endofenotipo de hipoactividad glandulotrfica.

Pasemos al segundo escaln, la hipfisis anterior. La pituitaria no es una glndula pasiva que responde con una liberacin lineal de ACTH en respuesta a los estmulos del PVN. Existen diferentes moduladores que finalmente determinan la sntesis de la molcula precursora de ACTH, la pro-opiomelacortina (POMC) e influyen en su rango de liberacin. Los dos factores ms importantes son, a) la disponibilidad de receptores de CRF y AVP y, b) el grado de feedback inhibitorio. Sumado a ello, la expresin de la POMC est genticamente determinada y sujeta, por tanto, a polimorfismos lo cual en condiciones patolgicas podra resultar en hipo o hiperreactividad en relacin al estrs. Intentemos ahora el cribado de neuropatrones a nivel de la hipfisis. Estamos en condiciones de evaluar estados de hipo o hiperreactividad en la respuesta de estrs. Podemos estudiar la sensibilidad de los receptores de CRF con un test de desafo. Midiendo ACTH, administrando CRF y reiterando la mensura de ACTH. Una curva de respuesta plana indica regulacin descendente de los receptores CRF. Razonemos: la down-regulation es secundaria a una oferta incrementada de CRF, el problema entonces no est en la hipfisis y debemos indagar en un nivel ms alto del sistema de regulacin. Tenemos una segunda prueba con potencial de discriminacin, el test de supresin por dexametasona (DST) por el cual podemos

conocer el funcionalismo del feedback inhibitorio de los glucocorticoides. En este punto es relevante advertir sobre la trampa cuantitativa, el DST slo informa sobre cmo est funcionando a nivel hipofisario el sistema de contrarregulacin. Por aos ha sido el gold standard en la medicin externa de la actividad del cortisol. Sus resultados y la evaluacin de esos resultados han llenado pginas de perplejidad y contradiccin. La trampa cuantitativa consiste en tomar decisiones fundadas en un nico valor. La propuesta superadora de establecer neuropatrones se funda en que brindan informacin de actividad y reactividad en cada nivel de esta cadena de regulacin y contrarregulacin, lo que otorga a su vez la posibilidad de establecer ms refinados correlatos de discriminacin fisiopatognica y facilitar una intervencin teraputica etiolgica y racional. La liberacin de ACTH impacta las funciones cognitivas en distintos niveles pero carecemos, de momento, de pruebas neuropsicolgicas que traduzcan esta situacin. El tercer eslabn en la cadena HHA es la corteza adrenal. Iniciemos el cribado de neuropatrones a este nivel. La produccin de cortisol por las adrenales depende de diferentes factores. Primero, el estado del receptor en la corteza adrenal puede ser afectado genticamente o modificado por el estrs crnico que, adems, en el largo plazo conduce a una capacidad adrenal incrementada. Desde los tempranos trabajos de Hans Selye conocemos que el estrs crnico puede conducir a una hipercortisolemia que se

acompaa de hipertrofia primero e hiperplasia despus de la corteza adrenal, lo que perpeta la hipercortisolemia an cuando haya cesado el estmulo estresor. En trminos cuantitativos podemos evaluar la capacidad adrenal entendida como la mxima produccin de cortisol en respuesta a la estimulacin farmacolgica con ACTH. La reactividad adrenal es evaluable por el test de Synachten: se mide cortisol, se inyecta ACTH endovenoso (0 microgramos en bolo) y se realiza una nueva evaluacin del cortisol. Es de advertir que si bien esta prueba es efectiva no cumple con los criterios traslacionales de simplicidad dado que requiere una mediana complejidad en su implementacin. Consideremos ahora a los receptores glucocorticoideos (RGC), el cuarto elemento del sendero glandulotrfico. Dado que el HHA es un sistema homeosttico, alteraciones a nivel de los RGC podran impactar en la capacidad del eje HHA para adaptarse al estrs. A nivel perifrico son verificables anomalas de los RGC en los linfocitos, que generan sntomas del espectro del hipercortisolismo que coexisten con niveles plasmticos normales de cortisol. La deficiente actividad de los RGC en los linfocitos desactiva la capacidad del cortisol para inhibir suficientemente la liberacin de citoquinas proinflamatorias, dolor y fatiga son las primeras consecuencias de esta disfuncin imponiendo el deslinde semiogrfico entre la fatiga de origen central de sta estrictamente perifrica y muscular.

A nivel central, alteraciones en los RGC pueden facilitar el desarrollo de depresin mayor. En el nivel gentico, por su parte, conocemos al menos 4 polimorfismos del RGC tipo II que impactan sobre la sensibilidad glucocorticoidea y alteran los parmetros metablicos asociados. El polimorfismo de nucletido simple NS muestra un punto de mutacin en el codon  del exon  (un cambio en el codon de aspargina por serina) determinando hipercortisolismo y un nmero reducido de RGC por clulas. Los portadores muestran una significativa supresin de cortisol en el test de dexametasona, respuesta a la insulina incrementada, un alto BMI y una sensibilidad incrementada a los glucocorticoides exgenos. En psiquiatra conocemos desde hace muchos aos la existencia de cuadros psicticos secundarios a la administracin teraputica de glucocorticoides, pero, no todos los pacientes que reciben GC desarrollan un cuadro similar hoy, farmacogentica mediante, podemos comprender en quines y por qu se presenta esta situacin. Un elemento predictivo de fcil administracin es la evaluacin de la respuesta del cortisol salivar al estrs psicosocial de laboratorio. Finalmente quiero resear que, a ms del aluvin de datos genmicos, el mbito de mayor inters es sin dudarlo el de la epigentica. Desde hace mucho tiempo es -emprica y experimentalmente- conocido que eventos adversos tempranos pueden

influenciar la conducta y la actividad HHA en el largo plazo. Un vasto cuerpo de evidencia seala que la existencia de experiencias prenatales o postnatales tempranas de impacto desfavorable podran alterar dramticamente funciones crticas del SNC que operan en la regulacin de la respuesta al estrs. La conmovedora serie de estudios de biologa comparada conducidos por Meaney y su equipo en Ontario, Canad, permitieron dilucidar los efectos a largo plazo de condiciones de estrs temprano al nivel epigentico. Utilizaron cepas de ratas criadas en cautiverio a las que sometieron a entornos de cuidados variables. Exponindolas a contextos de bajos y altos cuidados, pudieron comprobar que las ratas deprivadas mostraban en la adultez conspicuas caractersticas vinculadas al estrs que constituyen un neuropatrn especfico: alta reactividad del HHA a los desafos, altos niveles diurnos de corticosterona y elevadas respuestas de ansiedad ante estmulos novedosos al ser comparadas con las cras desarrolladas en entornos de altos cuidados. La disparidad entre ambos grupos se reflejaba en una estructura nodal del eje HHA, el hipotlamo. Lograron demostrar que dependiendo de estas influencias ambientales neonatales, la expresin de la protena que constituye el receptor glucocorticoideo (GR) y la arquitectura epigentica subyacente al gen del GR se modificaba en los animales adultos: se produca una metilacin CpG dentro del factor de transcripcin NGFI-A en el sitio de unin en la regin promotora

del GR verificable en todas las ratas adultas con una historia de crianza en entornos de bajos cuidados. Esta metilacin anmala se verificaba slo excepcionalmente en las ratas que recibieron cuidados tempranos intensivos o adecuados. Otro dato diferencial se observ en las ratas criadas en entornos enriquecidos: una mayor cantidad de GR hipocampales, notablemente superior a la que mostraban las ratas criadas en contextos de carencia. El hipocampo es considerado un sitio inhibidor mayor por feedback- del HHA bajo condiciones de estrs. Por esto, sus alteraciones podran impactar considerablemente la reactividad del HHA a los estresores. Adicionalmente, el patrn de metilacin permanece constante a travs de la adultez, pero slo puede ser inducido dentro de una determinada ventana temporal, por ejemplo, la primera semana de vida. Los procesos epigenticos podran, por consiguiente, explicar funcionalmente alteraciones conductuales y endocrinas en sujetos que padecieron adversidades en fases tempranas de la vida. No obstante, la exacta ventana temporal crucial para la produccin de tales efectos en otras especies y, en particular, en humanos es todava un asunto de debate. Lo reseado hasta aqu, sin ser exhaustivo y a tenor de ejemplo, revela la intrigante complejidad de la respuesta de estrs. Es tiempo de preguntas: Qu rol juega cada uno de estos factores en la etiopatogenia de las enfermedades relacionadas el estrs? Podemos con ellas construir un modelo de ditesis al estrs? Podemos en trminos de factores estresantes pre y posnatales asumir que tales adversidades podran per se

predisponer a una posterior morbilidad? Reforzadores posteriores son necesarios para esta expresin de vulnerabilidad temprana? Lo probado hasta aqu, muestra que factores de estrs pre y posnatales podran predisponer a posterior morbilidad y que estos efectos son ms pronunciados cuando son apareados con traumatizacin posterior, con second hits de la experiencia vital. La utilizacin de covarianzas, el empleo de medidas simultneas, como la mensura de la reaccin del ACTH plasmtico y el cortisol al estrs psicosocial de laboratorio pueden ayudarnos a comprender la impronta biolgica en trminos de reactividad que dejan tras de s el maltrato y el abuso primordial. Las reacciones de ACTH pueden ser explicadas por la interaccin del abuso temprano y traumas posteriores en la adultez. El abuso temprano contribuye a incrementar la responsividad al ACTH, mientras que la reactividad se incrementa con la traumatizacin adulta adicional. Singularmente, la liberacin de cortisol no puede ser significativamente predecida porque muestra un gran rango adaptativo a nivel adrenal, de modo que el trauma posterior resulta difcil de cuantificar. El inters actual se desliza de lo posnatal temprano (lo perinatal) a lo prenatal y all el bajo peso al nacer resulta un slido predictor de posterior vulnerabilidad. Concluyendo: la medicin de la carga alosttica por medio de covarianzas psicolgicas y biolgicas, incorpora informacin de mediadores alostticos (en

reposo y actividad) y permite la evaluacin de sistemas dinmicos (que operan dentro de un rango de respuesta a estmulos), incluye informacin de mltiples parmetros fisiolgicos de actividad que integran y coaligan a los mayores sistemas regulatorios e integradores del organismo (sistema nervioso central, endcrino, inmunolgico, sistema nervioso vegetativo y cardiovascular), las cuales si son ledos en el contexto clnico y en el marco patobiogrfico del sujeto pueden aportar informacin traslacional y sustancial para la comprensin individualizada de la respuesta de estrs.

En el ttulo de este Simposio, Estrs, comportamiento y sociedad, hoy evocamos a  aos de su publicacin por la casa GADOR las pioneras observaciones de Mario Wolfenson y La Podgaitz. Con los medios de su tiempo y con ms de proftica intuicin entrevean cmo nuevas luces despejaran la vieja oscuridad. Navegamos en su estela y celebramos con ustedes la aparicin de los tempranos rayos de esta alborada que llamamos consiliencia y que, como hace  aos es, esencialmente, integracin.

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