La calidad y la funcionalidad de excipientes La calidad de los medicamentos depende no slo de los principios activos y los procesos de produccin, sino

tambin el rendimiento de los excipientes. El concepto tradicional del excipiente como cualquier componente distinto de la sustancia activa ha experimentado una evolucin importante desde un vehculo inerte "y barato para un componente esencial de la formulacin. La rpida evolucin de los factores cientficos, normativos y econmicos, la introduccin de sistemas de administracin y el avance en la biofarmacia han dado lugar a un nuevo inters en el papel y funciones de los excipientes. Ms de un millar de materias primas estn disponibles a partir de una multitud de fuentes y se utilizan hoy en da en la industria farmacutica. Sus estructuras qumicas varan de molculas pequeas a mezclas complejas polimricos naturales o sintticos. Los excipientes se eligen ahora para llevar a cabo una variedad de funciones para garantizar la estabilidad y la biodisponibilidad de la sustancia frmaco desde el producto farmacutico y su fabricacin a escala de produccin. Ms all de la forma de dosificacin necesidades, se requieren excipientes para realizar funciones tecnolgicas importantes y especficas, sobre todo en el caso de las formas de dosificacin slidas. Como consecuencia de ello, su caracterizacin debe ir ms all de las simples pruebas de identidad, pureza y resistencia especificadas en general por la monografa de la Farmacopea. Con la excepcin del libro de texto de Excipientes Farmacuticos, no muchas fuentes de referencia que describen las caractersticas mecnicas fsicas de los polvos para un papel especfico estn disponibles. Caracterizacin fsica completa de materiales slidos es ahora posible con la ayuda de tcnicas analticas de alta resolucin en el molecular, partculas y los niveles de volumen. Este enfoque sistemtico es necesario para garantizar el comportamiento del excipiente en la formulacin y las fases de produccin. Algunos ejemplos han sido elegidos en esta mini-revisin en un esfuerzo por poner de relieve las nuevas tendencias en el desarrollo de materiales 'hechos a medida'. Tres enfoques principales son seguidos por la industria: manipulacin qumica o fsica menor de materiales ya conocidos, combinacin de dos o ms excipientes comercializados con el fin de reducir los efectos no deseados y, por ltimo, la preparacin de nuevas entidades qumicas con grandes inversiones para los estudios de toxicidad. Armonizacin Excipiente, pruebas de funcionalidad estndar, bases de datos de pre formulacin y sistemas expertos contribuirn a cambiar el enfoque convencional de formulacin de prueba y error en un desarrollo mucho ms cientfico y tecnolgico. Evolucin del concepto de los excipientes 1.1 concepto tradicional de los excipientes Los requisitos biolgicos y analticos necesarios para el registro de principio activo y como una especialidad medicinal, ya sean de origen natural o sinttico, siempre han estado en el centro de la industria farmacutica y las autoridades de salud atencin. Crecientes demandas y expectativas con respecto a la calidad, han estimulado el desarrollo de nuevas drogas que se caracterizan por el aumento de ensayo y menor contenido de impurezas. Sin embargo, la calidad de un frmaco no depende slo de las caractersticas de la sustancia activa y el proceso de produccin, sino tambin en parte en la calidad de los excipientes. en general, este ltimo contribuye en particular al conseguir un rendimiento de la droga y esto, en contra de lo que se crea en el pasado, es fundamental para garantizar la seguridad y eficacia del producto farmacutico final. Confirmacin de esta histrica subestimacin del papel desempeado por el excipiente es ya perceptible en la definicin del concepto tradicional que vea simplemente como una sustancia que facilita la administracin y mantenimiento del principio activo. Algunos factores externos al sector farmacutico, tales como las fuentes de suministro, la calidad del material, la fabricacin y la comercializacin de materias primas justifican, al menos en parte, la escasa atencin prestada a la cuestin de los excipientes hasta hace unos aos. Esta actitud tambin fue engendrada por las muy bajas incidencias de los costos de los excipientes en el coste global del compuesto, a menudo inferior al 1%. Por otro lado, si tomamos en consideracin la composicin de

un medicamento desde el punto de vista de su peso, se observar que el porcentaje del principio activo contenido en la frmula es generalmente considerablemente menor que la de los excipientes. En los tres frmacos muestran como ejemplo en la tabla 2. El pesaje del principio activo vara desde un valor mximo de 12% en la formulacin de comprimidos recubiertos de azcar, a 0,5% en gotas, con el contenido ms bajo de 0,0008% en las preparaciones de ampollas. Estos porcentajes se convierten simplemente infinitesimal si se toman en consideracin los preparados homeopticos, al ver que se obtienen a partir de diluciones sucesivas de milsimas de las tinturas padres. Formar el punto de vista qumico, incluso la denominada inercia de los excipientes es para ser aceptada con reservas. De hecho, como principios activos, excipientes tienen su propia energa termodinmica interna. Esto se traduce en una cierta reactividad que, aunque bajo, podr, cuando influenciado por factores qumicos y fsicos en el medio ambiente, desencadenar algunas reacciones que conducen a la degradacin, con una cintica, afortunadamente, por lo general lento. En las formulaciones de la Tabla 2 hay algunos excipientes que contienen funciones reactivos orgnicos tales como alcohol etlico y propilenglicol, esencias terpnicos en los aromatizantes, colorantes yodados, xidos de hierro y de complejos (por ejemplo EDTA) y la reduccin de sustancias tales como lactosa. Tambin se emplean porcentajes considerables de excipientes quirales (almidn, celulosa) y que pueden reaccionar con los principios activos racmicas debido a la ley de la masa, dando lugar a diastereoismeros dotados de diferentes propiedades qumicas y por lo tanto, diferente de biodisponibilidad (5). Otra caracterstica fundamental del excipiente clsico, adems de su llamada inercia qumica, es su falta de actividad farmacolgica y toxicolgica. No se puede generalizar en este caso, ya sea cuando se piensa en el uso que se ha hecho de etanol y cido brico, sulfitos y tartrazina con sus efectos inmunolgicos, compuestos orgnicos de mercurio y algunos aceites minerales, por no hablar de los efectos psicolgicos de excipientes como placebos. A partir de estas observaciones preliminares, est claro que los dos requisitos tradicionales de un excipiente, la inercia y la falta de actividad farmacolgica y toxicolgica, no siempre se cumplen. La supuesta inercia de un excipiente es a menudo ms de una expectativa que el resultado de una verdadera parlisis termodinmico. Slo un estudio a fondo en la fase de formulacin previa mostrar cual son los excipientes ms adecuados, aclarar sus interacciones recprocas y evaluar su verdadera contribucin a la eficacia del medicamento. 1.2 excipiente como agente adyuvante La mayora de formas de dosificacin farmacuticas que cae en la categora de slido sistema disperso, semislidos y lquidos, en el cual se diluyen considerablemente el principio activo / s, como hemos visto. Los excipientes tienen por lo tanto, para llevar a cabo las funciones de diluyente, material de carga y como disolvente para dar la dosis de principio activo de peso adecuado, la consistencia y el volumen desde el punto de vista galnico, y que sea ms conveniente para administer.in este caso, los excipientes asume la funcin de vehculo adecuado para la va de administracin deseada, con el fin de transportar el principio activo hasta el lugar deseado de la absorcin en el organismo. El estudio y creacin de sistemas ms o menos complejos dispersar requieren un conocimiento suficiente de la qumica fsica y la fsica para ser capaz de evaluar su principio activo. Adems de las funciones tradicionales de apoyo y de vehculos por lo tanto, se espera que el excipiente para funcionar como un adyuvante, del verbo latino, que es ayudar al principio activo para llevar a cabo su actividad por el condicionamiento de su liberacin de la forma farmacutica. En la poltica nacional de ingreso formulario 1994 es la siguiente definicin: excipientes son componentes distintos de la sustancia activa (s) aadido intencionalmente a la formulacin de una forma farmacutica." Para interpretar el adverbio

intencionalmente en esta definicin, debemos recordar a continuacin las principales vas de administracin de los medicamentos y de la complejidad de las funciones del excipiente debe desempear en sus respectivas formulaciones. Para cada una de las vas de administracin indicadas en la tabla 3, el excipiente debe garantizar la estabilidad de la forma de dosificacin farmacutica, la precisin y la exactitud de la dosificacin, as como modificar, cuando sea necesario, sus caractersticas organolpticas (olor, sabor, tragabilidad y locales tolerabilidad) a fin de mejorar el cumplimiento de los pacientes. A estas funciones tradicionales se aaden hoy los de control de la regulacin de la tasa de disgregacin y disolucin, con posibles repercusiones favorables en el perfil de liberacin del principio activo y su biodisponibilidad, entendida como la velocidad y la cantidad de principio activo liberado de la forma de dosificacin farmacutica y entrar la circulacin sistmica. La forma de dosificacin farmacutica por lo tanto se indica puede optimizar la eficacia teraputica del medicamento al mismo tiempo reducir sus efectos no deseados. El estudio de la formulacin de un medicamento de forma emprica es ahora una cosa del pasado y la tcnica farmacutica es gradual e inevitablemente pasar de un arte (testigo de las iniciales italianas FSA: fai secondo arte [hacer de acuerdo con el arte]) en una ciencia aplicada, la cual requieres de mltiples competencias disciplinarias, como se ver ms adelante. 1.3 la evolucin de excipientes Desde el punto de vista de lo que hemos dicho hasta ahora, el excipiente ya no se considera un producto inerte, sino un componente esencial y funcional de una dosis farmacutica moderna de. Cules son los factores externos que han contribuido a esta evolucin, no slo en el concepto, sino tambin en las normas que regulan los excipientes? En la tabla 4 ciertos elementos se resumen a fin de facilitar la comprensin de los cambios rpidos y profundos en las caractersticas y la calidad de los excipientes que se ha producido desde los aos 1970 y 1980. La globalizacin de la demanda y las economas de escala son las consecuencias de una filosofa industrial que premia las alianzas y fusiones entre las compaas farmacuticas que disfrutan de considerables reservas financieras. Esto les permite apoyar las actividades de investigacin bsica y aplicada necesarias para innovar su trabajo (justo a tiempo), tambin, y el tamao y la ubicacin de las plantas dispersas producciones estn experimentando con rapidez la transformacin y racionalizacin a fin de reducir lo ms posible el tiempo necesaria para el desarrollo y el nmero y la variabilidad de los lotes de produccin. Como un reflejo de esto, incluso la maquinaria, tales como ampollas-materiales de carga, mquinas de formacin de comprimidos, tiene que ser re-diseada con el fin de trabajar a altas velocidades. Se deduce que es necesario tener a disposicin de uno nuevos excipientes que son compatibles no slo con procesos modernos y maquinaria de produccin (no mquinas convencionales de formacin de tabletas, granuladores giratorios, compactadores, etc giratorio y) sino tambin con principios activos innovadores que viene, es decir, de la biotecnologa y la sntesis de pptidos moderna. Por otra parte, el inters en el uso y la amplia difusin de nuevos sistemas teraputicos y formas de liberacin modificada es otro factor que estimula la demanda de excipientes ms sofisticados que pueden cumplir funciones especficas dentro de la formulacin permitir la optimizacin de las concentraciones plasmticas del principio activo, aumentando as la eficacia, el cumplimiento por parte del paciente y el valor aadido del producto medicinal. Los eventos cientficos y normativos que han contribuido a la evolucin del sector excipientes durante los ltimos veinte aos, coincidiendo con los factores econmicos y tecnolgicos, para no ser olvidado son. ansias regresar a la situacin en el pasado, excipientes fueron tomadas a partir de materiales de origen natural y de uso comn en la industria qumica y de alimentos para animales sectores agrcola y empleados en el campo farmacutico tal como estaban, sin purificacin adicional para mejorar el ensayo o su composicin qumica o caractersticas fsicas. Test analticas se llevaron a cabo en su mayor parte dentro de la industria farmacutica y no por el proveedor de la materia prima. La prueba eran a menudo limitado y no es suficiente para caracterizar la calidad del excipiente, y mucho menos su funcionalidad. Para dar algunos ejemplos, slo un tipo de lactosa secada por pulverizacin estaba disponible

para la produccin de comprimidos y cpsulas por compresin directa. Estearato de magnesio se emplea ampliamente como un lubricante, a pesar de que era escaso conocimiento de esta estructura y la capacidad lubricante. Desde 1970, la situacin se ha desarrollado con rapidez ante la presin de los nuevos conocimientos sobre el estado slido de los materiales y los requisitos cualitativos cada vez ms estrictos exigidos por las autoridades reguladoras. Tabla 4 se enumeran algunos eventos cientficos, tales como la inclusin de ms de un centenar de monografas sobre excipientes en el formulario nacional de EE.UU. y la publicacin de dos ediciones del Manual de excipientes farmacuticos, que contiene monografas que cumplen los tcnicos farmacuticos necesita mucho ms de cerca. Por otra parte, a principios de 1990, los secretarios de las tres farmacopeas ms importantes, la USP, el EUR. pH. y el pH J.., coincidieron en la importancia de armonizar los estndares y los mtodos de prueba con respecto a los excipientes, a fin de satisfacer los requerimientos de la industria y de sus propios organismos reguladores respectivos. Se ha logrado un progreso considerable desde 1990 (cuadro 4), como consecuencia de un dios cuatro conferencias abiertas farmacopea conjuntas sobre la armonizacin internacional de excipientes estndares y cuatro ICH (Bruselas, noviembre de 1991; Orlando, octubre de 1993; Yokohama, noviembre de 1995, Bruselas, 1997). La monografa sobre lactosa monohidrato ha llegado a la ltima etapa de la publicacin y los estearatos de magnesio en, sacarosa, polivinilpirrolidona, as como celulosa en polvo y micro-cristalizado son etapas avanzadas en el procedimiento. Algunos mtodos de prueba sobre el estado fsico, como el tamao de partcula, rea superficial especfica, se vierte y densidad aprovechada tambin se encuentran en una fase avanzada de elaboracin conjunta. La renovada en formas de liberacin modificada y en los nuevos sistemas teraputicos, as como nuevas tecnologas de produccin, ha contribuido, como ya se ha mencionado, a la investigacin de nuevos materiales dotados de propiedades tecnolgicas especficas y sus desarrollados como excipientes funcionales. Todos estos factores y ms han cambiado el concepto tradicional de un excipiente en el ms arriba-hasta la fecha uno de los agente funcional, que, es, uno que puede cumplir varias funciones dentro de la formulacin farmacutica. Tambin han contribuido a centrar la atencin farmacutica tecnlogos en la calidad del excipiente, lo que tambin contribuye a la eficacia y la seguridad de uso del medicamento, junto con la de los principios activos.
Cuadro 1. El excipiente tradicional Fuente A partir de una multitud de fuentes naturales, en general, como una mezcla compleja de compuestos similares, y a partir de polmeros sintticos. A las industrias qumica, alimentaria, agrcola y cosmtica, en parte, y no particularmente, para la industria farmacutica. A menudo no es adecuado para uso farmacutico, probado por el consumidor, no por el fabricante, las propiedades fsicas no calificados como excipiente. Materias primas para la produccin a escala comercial, con poco grado ofrecido, precio bajo y sin marcas.

Produccin

Calidad

mercado

Cuadro 2.

Relacin en peso entre el principio activo y excipientes Valium 2 guttae Diazepam Colorante E 127 Alcohol Propilenglicol Sacarina Naranja ess. Limn ess. Colorante E 127 Agua mg 5 a 1 mL 100 600 11.4 20 10 9.2 a mL 1 Laroxyl pastillas Amitriptilina Colorante E 172 Almidon Lactosa PVP Estearato de magnesio Goma arabica Etilcelulosa Colorante E 172 Oxido de titanio Parafina Sacarosa Proporcin= 12% mg 11 mcg 500 10.6 17.5 0.9 4.1 1.1 0.3 mcg 25 mcg 500 14 a 90 Turbocalcin viales Carbocalcitonin Turbocalcin viales Cloruro de sodio Acetato de sodio cido actico W.F.I g 8 a mL 1 mg 7.5 2 a mL 1

Relacin= 0.5%

Proporcin= 0.0008%

Cuadro 3. El excipiente en formulaciones modernas Vas de administracin Oral Rectal y vaginal Inhalatoria Tpica Transdermica Intraocular Intranasal parenteral funciones a mejora Propiedades organolpticas Conformidad precisin de la dosis y la precisin Estabilidad Efecto secundario desagregacin, la disolucin liberacin controlada absorcin

2. funciones y especificaciones de excipientes 2.1 funciones de excipientes Sobre la base de las consideraciones anteriores, es claro que los excipientes ya no han de ser consideradas como Materiales inertes sino componentes esenciales de las formas de dosificacin farmacuticas cada vez ms
sofisticados y modernos. Excipientes se emplean para llevar a cabo diferentes funciones que se pueden agrupar en tres categoras, en funcin de que influyen en la estabilidad, la liberacin y absorcin del principio activo o de fabricacin durante la fase de fabricacin. Excipientes con estas ltimas funciones pueden subdividirse a su vez en los que son los componentes bsicos de una cierta forma de dosificacin farmacutica (necesidades de dosificacin de forma), tales como bases de ungento, o en un segundo sub-grupo de materiales que pueden cumplir determinadas funciones tecnolgicas, tales como lubricantes (tabla 5). Por lo tanto, variando el tipo, cantidad y calidad de los Excipientes incorporados, el tecnlogo farmacutico puede corregir y optimizar las caractersticas del producto final formulado. En el caso de la fabricacin de comprimidos y cpsulas duras, por ejemplo, moderno de mezclas homogneas y capaces de fluir durante el proceso de fabricacin intermedio de los polvos y granulados, de modo que las mquinas de

comprimir y encapsular modernas son alimentados con rapidez y sin problemas. Con el fin de cumplir con las mltiples funciones que se muestran en la tabla 5, las especificaciones de los excipientes de hoy en da hay que aadir una serie de medidas funcionales tecnolgicas para las caracterizaciones normales de calidad analtica. Las pruebas tecnolgicas de la qumica fsica y la fsica mecnicos han sido diseadas de forma esquemtica en la tabla 6 y son tan importantes hoy en da como las tradicionales pruebas que se llevaron a cabo para determinar la identificacin analtica, ensayo y la pureza del principio activo. 2.2 monografas de la farmacopea y sus limitaciones. Confirmacin de las brechas en las condiciones analticas excipientes puede ser obtenida de la lectura de la monografa sobre estearato de magnesio en la farmacopea oficial italiano IX edicin 20, donde se prescriben las siguientes pruebas: Composicin: mezcla de proporciones variables e inespecficas de estearato de magnesio, palmitato y oleato. Ttulo: Mg entre el 3,8 y el 5%. Caracteres organolpticos: polvo muy fino, blanco, graso ... Solubilidad: prcticamente insoluble en agua, etanol y ter. identificacin: punto de fusin de los residuos orgnicos, reacciones caractersticas de magnesio. ensayos: comparacin colorimtrica de la solucin de S con una solucin comparable, la apariencia de la solucin de cloroformo de cidos grasos. acidez o alcalinidad: indicador azul de bromotimol. ndice de acidez de los cidos grasos: entre 295 y 210. cloro, sulfatos y metales pesados prueba: dentro de los lmites. prdida en el secado: igual o inferior a 6% a 100-150 C.

La determinacin cuantitativa prescribe la valoracin complejomtrica de magnesio con sulfato de zinc y edetato de sodio. no se solicita el mtodo empleado para producir la materia prima, la prueba de la pureza emplea mtodos analticos de fecha y totalmente ausentes son la prueba de la qumica fsica, los parmetros fsicos y funcionales que caracterizan el rendimiento fsico mecnico del lubricante. Estas deficiencias en las monografas de la farmacopea ya no son aceptables porque se ha demostrado que los materiales qumicamente similares no siempre dan los mismos resultados durante la fase de fabricacin. Para mayor claridad, el cuadro 7 se enumeran algunos de los parmetros de estearato de magnesio, que es importante sabe el fin de evaluar su eficacia como un lubricante. Es de sealar que este excipiente puede ser producido industrialmente en muy diferentes formas y tamaos cristalinos por fusin y molienda o por precipitacin en una suspensin acuosa. las deficiencias antes mencionadas tambin se repiten en otras monografas sobre excipientes en el F.U.I. IX Ed. como, por ejemplo, en los de la lactosa, que no van ms all de la descripcin aproximada habitual de las caractersticas, la solubilidad en agua y alcohol de sus impurezas orgnicas e inorgnicas (protenas y Pb, respectivamente) y en su lugar hace hincapi en los aspectos relativos a la identificacin y ensayos (acidez, contenido de agua, la capacidad de rotacin especfica y contaminantes bacterianos). Pero a las que la lactosa qu las monografas se refieren? hay varios tipos de lactosa en el mercado: monohidrato, anhidra, secada por pulverizacin, que se indican en la tabla 8 junto con las principales caractersticas que modifican la funcionalidad de estos excipientes. estos dos ejemplos de excipientes ampliamente utilizados confirman que la verificacin respecto a las monografas tradicionales no es suficiente, ya que este ltimo se basa en una extensin demasiado grande en la prueba de identificacin sencilla y, a menudo ensayos qumicos obsoletos para la pureza, sin ningn tipo de prueba de la funcionalidad de los los propios excipientes. Adems, la actualizacin de las monografas relativas a los excipientes utilizados ms recientemente no es oportuna. Este tipo de especificacin tradicional por lo tanto no es adecuado para discriminado entre lotes de pureza similar, pero con diferentes caractersticas en el slido indicado, de tal manera que puede modificar la procesabilidad y el comportamiento de la formulacin intermedia y final. Los consiguientes problemas se refieren a la variabilidad de un lote a otro, el conocimiento insuficiente de la formacin de las partculas slidas y sus interacciones. Los mtodos tradicionales para poner a prueba las propiedades fsicas tambin dependen del tipo de tcnica empleada y a menudo dan resultados que no se pueden comparar de un laboratorio a otro. Tambin

existen mtodos de deteccin de materiales que son sensibles a las condiciones que prevalecen durante el proceso de formulacin. 3. caracterizacin de excipientes en estado slido. 3.1. Propiedades fsicas de los excipientes. Dadas las numerosas y complejas funciones que un excipiente moderno debe cumplir, su caracterizacin debe ir mucho ms all de los test simples para la identidad, pureza y ttulo como se prescribe en las monografas de la farmacopea en gneros, y se extender a probar la funcionalidad tecnolgica del material, el cual se emplea por lo general en el estado slido. Por funcionalidad se entiende las propiedades fsicas, fsico-mecnicas y biofarmacuticas. Esta prueba se complica por el hecho de que los excipientes no se hacen generalmente de entidades quimicas individuales pero comprenden mezcla ms o menos compleja de polmeros naturales y derivados sintticos y semisintticos diseados para mltiples usos en, por ejemplo, los productos alimenticios, cosmticos y productos farmacuticos. Teniendo en cuenta el claro predominio de formas slidas en el arsenal farmacutico, prestando especial atencin tanto debe ser pagado en el estudio de los excipientes en estado slido en los distintos niveles de complejidad: molcula, partculas y agregados. En la tabla 9 la columna de la derecha se muestra las propiedades que pueden ser estudiados de acuerdo con el aumento de estado de agregacin (cristal, partcula o grupo de partculas). la columna de la primera recoge los mtodos analticos que se pueden utilizar para examinar la molcula, la microcristales, la partcula o el polvo a granel, como tal, propiedades de sola unidad son obviamente correlacionados con los de los agregados. Los mtodos de fabricacin (precipitacin, cristalizacin, nebulizacin, de secado por congelacin-cin,...) y las variables de proceso (temperatura, agitacin, saturacin,...) tienen una influencia considerable en estas propiedades del material. 3.2 tcnicas analticas de alta resolucin las recientes mejoras en las tcnicas analticas de alta resolucin y en las ciencias de materiales, permiten la determinacin de incluso pequeas diferencias en los lotes de excipientes y principios activos, incluso si son equivalentes desde el punto de vista qumico. la caracterizacin de los estados slido y los parmetros de superficies es por lo tanto fundamental para evaluar primero y luego garantiza el comportamiento del excipiente en la formulacin y produccin fases. el inters particular son espectroscopia de infrarrojo y de resonancia magntica nuclear para determinar la estructura molcula y las posibles interacciones qumicas (Figura 1). Calorimetra y, sobre todo, TGA y anlisis de DSC con frecuencia se adoptan para aclarar la estabilidad, compartibility, grado de cristalinidad y las transiciones de fase de los excipientes. la estructura del cristal simple o el polvo puede ser examinada con absoluta certeza por difraccin de rayos-X. la higroscopicidad de los polvos y la posible formacin de hidratos se reveled por la prueba de absorcin isotrmica. a pesar de que la base terica necesaria para predecir el bihaviour de excipientes slidos an no est completamente aclarado, de modo que pudieran ser diseados para cumplir con los requisitos ptimos para un procedimiento de fabricacin particular, es posible, sin embargo, para plantar una serie de pruebas tecnolgica preliminar a proporcionar informacin til en la fase de formulacin previa. Por razones obvias de economa, las pruebas seleccionadas y llevado a cabo slo sern aquellos que son indispensables para el formulador para superar las dificultades encontradas de acuerdo con el tipo de formulacin y el rendimiento deseado. Ms, ms pruebas sophisticate para examinar el asunto ms profundamente se llevarn a cabo slo si es necesario. En la fase de preformulacin es indispensable para activar un primer nivel de investigacin, tales como pruebas de espectroscopia qumica y en la estructura, composicin, pureza y el polimorfismo en el nivel molecular ensayos tecnolgicos de rutina se siga en el rea de granulometras especfica, densidad y densidad compactada a nivel de partculas. los niveles superiores 2 y 3 de la Figura 2 se activan slo cuando se necesita informacin ms exacta sobre el comportamiento reolgico fsica y mecnica de los polvos y los agregados en el proceso de fabricacin particular, y con el fin de obtener el rendimiento ptico del producto formulado. un conocimiento profundo de las propiedades especficas de un material puede ser conducido a que indica cul de entonces ser crucial para la estabilidad, buena absorcin y fcil de fabricacin de la formulacin. 3.3. Influencia de las propiedades de excipientes en productos intermedios y finales. 4. desarrollo de la nueva funcionalidad de los excipientes.

Tabla 8. Funcionalidad de la lactosa solo compuesto actividad ptica tipos

disacrido galactosa-glucosa dextrgiro 54.4.55.9 -monohidrato. -anhidrato, -anhidro

mtodos de fabricacin distribucin del tamao de partcula superficie especfica densidad prdida por secado (LOD) prueba de agua

Secado por pulverizacin. secado por rodillo, ... 50-400 m 0.35-1.0(m2/g) 1.540 (); 1.589 () 0.1-0.5 % en 80C por 2 h 1% de monohidrato de lactosa y modificado

grado de cristalinidad impurezas voltiles (ovi)

forma amorfa puede estar presente Si se utilizan disolventes orgnicos

Tabla 5 Funciones de excipientes modernos Estabilidad Antioxidantes agentes quelantes conservantes estabilizadores buffers modificadores del pH la absorcin del frmaco disgregantes plastificantes modificadores de liberacin de frmaco potenciadores de la penetracin agentes humectantes, disolventes formadores de pelcula bioadhesivos agentes de encapsulacin polmeros biodegradables Manufacturabilidad

forma de dosificacin por necesidades bases de pomada excipientes semislidos diluyentes, ...

Tecn especfica. propiedades Emulsionantes, de suspensin AG. agentes gelificantes potenciadores de lubricacin flujo, potenciadores de compactacin propulsores, agentes de carga

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una nueva ciencia, la biofarmacia, los conocimientos adquiridos en el estado slido y la disponibilidad de tecnologas analticas sofisticadas de hoy permitirn que el tcnico farmacutica para disear la formulacin ms adecuada para mejorar la eficacia teraputica de un medicamento con el arte y mtodo. ahora se acepta universalmente que los excipientes modernos deben considerarse un componente esencial de formas farmacuticas y son por lo tanto, el objeto de la ms cuidadosa consideracin del formulador. hoy en da, ms de mil productos se utilizan como excipientes, con estructuras que varan a partir de molculas simples que difieren funcionalmente a complejos polimricos de alto peso molecular. de ellos, no ms de doscientos se describen en las monografas de la farmacopea, por lo tanto es de esperar que las farmacopeas se pueden traer al da lo antes posible, tanto mediante la inclusin de nuevos y ampliamente utilizados, materiales y hasta-que data los mtodos de prueba relativos. la inclusin de un excipiente en una farmacopea, en cualquier caso, facilita el registro de un medicamento, tambin puede contribuir en parte a la mejora de la calidad itsfinal. paradjicamente, la caracterizacin de un excipiente incluye algunas pruebas de que no se requieren para los principios activos. de hecho, los anlisis qumicos de la pureza y pruebas fsicas del material qumica y no son anough: pruebas del comportamiento fsico durante la fase de proceso de fabricacin, es decir, la posibilidad de fabricar, tambin es necesario. Hoy en da, las tcnicas de anlisis de alta resolucin estn disponibles que no siempre son destructivas y permitir el estudio del comportamiento de los materiales en el estado slido, en el nivel de la molcula, la partcula y el agregado, permitiendo as que uno de discernir entre diferentes lotes que son qumicamente equivalentes. naturalmente, el tcnico formulacin se activar slo aquellas pruebas que son indispensables para mejorar la estabilidad, la fabricacin y la absorcin de la forma de dosificacin farmacutica en consideracin.

la armonizacin internacional de los mtodos de prueba y las normas actualmente en curso facilitar su tarea (especialmente en lo que respecta a las pruebas fsicas). armonizacin, obviamente, no significa la unificacin de las caractersticas de los excipientes ya que estos pueden ser producidas con caractersticas diferentes. es el personal encargado de decidir qu tipo y grado de la mejor garanta para la fiabilidad y repetibilidad en la fase de fabricacin, as como la eficacia y la estabilidad del medicamento. en la tabla 10 hay una lista de las propiedades ms importantes que el excipiente ideal debe tener, de acuerdo con lo que se ha dicho ms arriba. un punto que merece especial atencin es el "archivo maestro", como contribucin del productor para garantizar la calidad, no slo de los principios activos, sino tambin de los excipientes. esta contribucin se convierte en esencial cuando no hay monografa correspondiente en, por ejemplo, la farmacopea europea, con la certicate relativa de idoneidad. lo que se ha dicho aqu se establecen no pretende ser nuevo para aquellos que estn involucrados en la formulacin y fabricacin de medicamentos del da a da. la intencin fue y es para echar otro vistazo a cmo y con qu se preocupan de las funciones y la funcionalidad de los excipientes deben ser interpretados hoy y las nuevas tendencias en el desarrollo de los excipientes del siglo 21. Slo sobre esta base ser posible en un futuro prximo para disear y lanzar al mercado nuevos materiales pizca caractersticas fsico-mecnicas y biofarmacuticos que satisfagan las crecientes demandas del indudtry manufactuturing farmacutica y permiten un desarrollo ms racional de las formas farmacuticas realmente innovadores y teraputicos sistemas. tabla 10 caractersticas de un excipiente ideales

Frmaco-toxicolgico inactiva Qumica y fsica inerte frente a la droga Compatibles con otros ingredientes de la formulacin Incoloro e inspido Alta fluidez o capacidad de flujo Alta compresibilidad Disponibles a nivel mundial de muchas fuentes y de bajo costo Bien caracterizada por los proveedores, es decir, el archivo maestro Fcil de almacenar Lote a lote reproducible Rendimiento consistente con la forma de dosificacin especfica