Algunas bases moleculares del dolor

Hace ms de 100 aos, Sherrington (Levine, 2007) propuso la existencia del nociceptor, es decir, neuronas sensoriales primarias que traducen estmulos nocivos en potenciales de accin y que conducen esta seal elctrica desde su sitio de estmulo hasta la mdula espinal. Ms tarde, estudios

electrofisiolgicos determinaron que efectivamente existan tales neuronas, las cuales podan ser estimuladas por ejemplo mediante un calor nocivo, una presin intensa o por qumicos que pudieran provocar irritacin. Las fibras que inervan regiones de la cabeza y del cuerpo, surgen desde los cuerpos celulares del ganglio trigmino y del ganglio de la raz dorsal (DRG), respectivamente. Cuerpos celulares con grandes dimetros dan lugar a fibras mielinizadas, llamadas fibras sensoriales primarias Ab, las cuales presentan una alta velocidad de conduccin. Muchas de estas fibras estn encargadas de detectar estmulos inocuos aplicados a la piel, msculos y articulaciones, por lo que no contribuyen a percibir el dolor. Al contrario, clulas de dimetro pequeo o mediano dan lugar a los nociceptores, los que incluyen las fibras C no mielinizadas, las cuales son conductores lentos y las fibras Ad, las cuales son suavemente mielinizadas y por lo tanto conducen ms rpido que las fibras C. Esto permite asumir que nociceptores Ad actuarn primero frente a un dolor agudo, punzante mientras que los nociceptores C, actuarn un poco ms lento, provocndonos aquel dolor que es un poco ms difuso y que permanece durante ms tiempo (figura 1).

Existen principalmente dos tipos de nociceptores Ad, ambos responden a un estmulo mecnico intenso, pero pueden ser distinguidos por su respuesta

diferencial frente al calor. Con respecto a las fibras C, stas son mayoritariamente nociceptores polimodales, respondiendo tanto frente a temperatura como a estmulos mecnicos. Otros son mecnicamente insensibles pero responden a estmulos trmicos nocivos. Adems, muchos nociceptores C tambin responden a estmulos qumicos nocivos tales como cido o capsaicina (compuesto activo del aj), entre otros.

Figura 1: Diferentes nociceptores detectan diferentes tipos de dolor. A. nervios perifricos incluyen fibras aferentes mielinizadas de pequeo (Ad), medio y gran dimetro ( Ab), as como fibras aferentes no mielinizadas de pequeo dimetro (fibras C). B.La velocidad de conduccin est directamente relacionada al dimetro de las fibras. Imagen tomada de Julius and Basbaum, 2001.

Todos los sistemas sensoriales, vista, tacto, odo, gusto y olfato, pueden convertir un estmulo ambiental en una seal elctrica. Por lo general, las neuronas sensoriales primarias slo pueden detectar un estmulo, como luz, olores, sonidos, etc, sin embargo, el caso de la nocicepcin es nico, ya que debe detectar una amplia modalidad de estmulos los que pueden ir desde un estmulo qumico nocivo como algn tipo de dao causado por un cido hasta

alguna temperatura perjudicial. Adems, los nociceptores no slo estn encargados de sentir estmulos dolorosos, sino que tambin contribuyen en condiciones de dolor patolgicas y persistentes (alodinia) las que ocurren luego de habernos causado algn dao. Por ejemplo, cuando sufrimos una quemadura, pasado el tiempo dejamos de sentir ese dolor punzante, sin embargo, si nos tocamos en la zona daada es probable que nuevamente un simple roce que en condiciones normales no nos provocara dolor, ahora genere dao. La alodinia puede resultar de dos condiciones diferentes: - Incremento en la respuesta de las neuronas encargadas del dolor, ubicadas en la mdula espinal (sensibilizacin central). - Disminucin en los umbrales de activacin de los nociceptores (sensibilizacin perifrica). En el caso de la sensibilizacin central, el dolor puede ser producido por la actividad de fibras sensoriales primarias no nociceptivas. La sensacin

perifrica en cambio, es producida cuando las terminales de los nociceptores

se ven expuestas a los productos del dao e inflamacin de tejidos, lo que se conoce como sopa inflamatoria (figura 2). Dentro de los productos que se liberan, se incluyen protones extracelulares, cido araquidnico y otros metabolitos lipdicos, serotonina, bradiquinina, nucletidos y NGF, todos los cuales interactan con receptores o canales inicos en las terminales nerviosas. Debido que los nociceptores pueden liberar pptidos y neurotransmisores (por ejemplo, sustancia P, pptido relacionado al gen de la calcitonina y ATP) desde sus terminales perifricas cuando son activados por estmulos nocivos, ellos facilitan la produccin de la sopa inflamatoria por promover la liberacin de

factores desde las clulas no neuronales cercanas y del tejido vascular, fenmeno conocido como inflamacin neurognica.

Figura 2: Algunos de los compuestos presentes en la sopa inflamatoria. La activacin de los nociceptores no slo transmite mensajes aferentes al asa dorsal de la mdula espinal (y desde aqu al cerebro) sino tambin inician un proceso de inflamacin neurognica. Esto es una funcin eferente de los nociceptores por medio del cual libera neurotransmisores, destacando la sustancia P y el pptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP) desde terminales perifricas induciendo la vasodilatacin y la extravasacin plasmtica (filtracin de protenas y fluido desde vnulas y capilares), as como la activacin de muchas clulas no neuronales, incluyendo mastocitos y neutrfilos. Estas clulas a su vez contribuyen con elementos adicionales a la sopa inflamatoria. Imagen tomada de Julius and Basbaum, 2001.

Los daos y lesiones incrementan la sensibilidad de los nociceptores tanto a estmulos trmicos como mecnicos. Este fenmeno resulta en parte de la produccin y liberacin de mediadores qumicos desde las terminales sensoriales primarias y desde clulas no neuronales (por ejemplo, fibroblastos, neutrfilos y plaquetas) en el ambiente. Algunos componentes de la sopa inflamatoria (por ejemplo, protones, ATP, serotonina y lpidos) pueden alterar la excitabilidad neuronal directamente por interaccin con canales inicos o superficie nociceptora, mientras otros (como bradiquinina y NGF) se unen a receptores metabotrpicos y median sus efectos a travs de cascadas de sealizacin con segundos mesajeros. La acidosis local es la marca fisiolgica de una respuesta a un dao y el grado de dolor asociado es bien correlacionado a la magnitud de la acidificacin (Reeh and Steen, 1996). La aplicacin de cido (pH 5) en la piel produce la descarga de componentes de la sopa inflamatoria, en un tercio o ms de los nociceptores polimodales que inervan el campo receptivo. A un nivel celular, los protones despolarizan las neuronas sensoriales por activacin directa de canales catinicos no selectivos, en los que destaca el canal TRPV1 (Bevan and Geppetti, 1994), ubicado en las terminales nerviosas libres de los nociceptores. Los protones presentan dos efectos mayores en la funcin de este canal:

- TRPV1 puede ser activado a temperatura ambiente cuando el pH extracelular

baja de 6, es decir, cuando el ambiente se vuelve ms cido. - protones potencian la respuesta a la capsaicina y al calor, lo que provoca que el canal se active con concentraciones ms bajas de capsaicina y a temperaturas inferiores de 43 C.

As, estos cambios en la conducta de TRPV1 pueden provocar un incremento en la excitabilidad de los nociceptores provocando dolor.

De los pptidos bioactivos liberados desde clulas no neurales en el sitio de la lesin, destaca la bradiquinina la cual, cuando se aplica a terminales nerviosas sensoriales primarias o cultivo de neuronas sensoriales, producen

despolarizacin de membrana de forma inmediata. La bradiquinina activa el receptor acoplado a protena G (BK2) en estas clulas para estimular la hidrlisis catalizada por PLC de PIP2, con la consecuente liberacin de calcio desde fuentes intracelulares (figura 3) y activacin de la protena quinasa C (PKC), la cual fosforila a TRPV1 potenciando su respuesta frente a capsaicina y a protones y adems reduciendo la temperatura umbral de la activacin de TRPV1. Bradiquinina tambin aumenta la sensibilidad de TRPV1 a travs de un proceso independiente de PKC. En este mecanismo, la modulacin del canal ocurre como consecuencia directa de la hidrlisis de PIP2 mediante PLC, lo que libera a TRPV1 de la inhibicin mediada por PIP2.

Figura 3: PIP2 es hidrolizado por la fosfolipasa C (PLC) generando IP3 y DAG. Esto inicia la liberacin de calcio intracelular y la activacin de la protena quinasa C (PKC) el cual fosforilar entre otros sustratos, a TRPV1.

Finalmente cabe destacar, que estudios realizados en ratas carentes de TRPV1 sealan que stas presentaran irregularidades en cuanto a su sensibilidad frente a acidificacin severa, mientras que cultivo de sus neuronas del ganglio de la raz dorsal, muestran una reducida respuesta a protones (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000). De este modo, dado el bien establecido rol de TRPV1 en la va del dolor, se a trabajado bastante con el fin de encontrar algn antagonista que inhiba la activacin de este canal para aminorar de este modo

esa sensacin tan incmoda que es el dolor (Krause et al., 2005). Un ejemplo de estos avances, estudia el rol de TRPV1 en la generacin de dolor causado por el sarcoma de huesos (ver Sarcomas del Hueso: Los Fundamentos). La activacin de osteoclastos inducen la reabsorcin de los huesos y a su vez, acidosis, la cual activa los canales TRPV1 ubicados en las fibras sensoriales de los huesos, provocndonos la sensacin de dolor. En un modelo in vivo del dolor de cncer de huesos, el tratamiento de ratas con un antagonista selectivo de TRPV1 llamado JNJ-17203212 produjo una importante disminucin de los movimientos evocados por el dolor (Ghilardi et al., 2005). Similarmente, otro bloqueador selectivo de TRPV1, A-425619, es mostrado por ser una efectiva solucin contra el dolor en algunos modelos de nocicepcin patolgica e hiperalgesia trmica (McGaraughty et al., 2006). Ms an, recientemente, SB-705498 fue reportado como un antagonista de TRPV1 con una buena biodisponibilidad oral y alta efectividad en reducir hiperalgesia y alodinia en animales modelos (Rami et al., 2006; Rami et al., 2004). Estos ejemplos se han realizado hasta ahora slo en modelos animales, pero nos hacen pensar que estos potenciales antagonistas de TRPV1 tambin podran ejercer efecto en el tratamiento de diversas formas de dolor tambin en humanos. Otro mecanismo que se ha estudiado, es la induccin de la desensibilizacin de TRPV1 por desfosforilacin via calcineurina. Este medio provee un mecanismo alternativo para combatir la hiperalgesia, tal como se demostr con el agonista del receptor CB1, el canabinoide WIN55,212-5 (Patwardhan et al., 2006). Todo lo expuesto nos demuestra que TRPV1 presenta una funcin

fundamental actuando como integrador de diversas seales nociceptivas, por lo que hoy en da, se ha vuelvo tremendamente importante estudiar los

antagonistas de TRPV1, los cuales seran de gran utilidad para desvelar la contribucin de este receptor en el dolor y, por supuesto tambin, como posibles analgsicos.