Bases genticas de las enfermedades humanas La teora celular, concibe a la clula como la unidad viva autnoma ms pequea; las

s clulas son las unidades fundamentales tanto de los organismos unicelulares como de los multicelulares. Adems, constituyen los vehculos de propagacin de los organismos vivos: las esporas, el esperma y los huevos. Un punto muy importante es que la teora celular considera que las nuevas clulas proceden de las antiguas: Rudolf Virchow. El paradigma mendeliano: los elementos heredables se basan en unidades individuales que pasan de una generacin a la siguiente mediante los mecanismos reproductivos. Estas unidades existen en parejas (alelos), para los cuales puedan existir diferentes variantes. Estas variantes coexisten en los hbridos, y pasan a la generacin siguiente en forma de copia simple. Gregor Mendel 1822-1884, monje austriaco, naturalista: teora particulada de la herencia. Conjunto de reglas bsicas sobre la trasmisin por la herencia de las caractersticas de los organismos parentales a sus descendientes. Leyes de Mendel Ley de la uniformidad: establece que si se cruzan dos razas puras para un determinado carcter, los descendientes de la primera generacin sern todos iguales entre s. Ley de la segregacin equitativa de los alelos: establece que durante la formacin de los gametos, cada alelo de un par se separa del otro miembro para determinar la constitucin gentica del gameto filial. (que dan los heterocigotos que dan un alelo distinto del otro) Ley de la segregacin independiente: establece que diferentes rasgos son heredados independientemente unos de otros, no existe relacin entre ellos, por lo tanto, el patrn de herencia de un rasgo no afectara el patrn de herencia del otro. Solo se cumple en aquellos genes que estn ligados (en diferentes cromosomas) o estn en regiones muy separadas del mismo cromosoma. Walter Sutton (1877-1916), mdico estadounidense, Teora Cromosmica de la herencia Teora de que las leyes mendelianas de la herencia podan ser aplicadas a los cromosomas a nivel celular. Fue el primer cientfico que prob las leyes mendelianas de segregacin y clasificacin independiente con el uso de cromosomas de saltamontes. La asociacin de los cromosomas paternos y maternos en pares y su separacin subsecuente durante la divisin (significa que lo que somos capaces de heredar estaba dentro de los cromosomas) Puede constituir la base fsica de las leyes mendelianas de la herencia. Fracis Crick (1916-2004) y James Watson 1928 1953: descubren la estructura del ADN (en doble hebra constituidas por bases como la timina, guanina, adenina y citocina que son base de las enfermedades genticas de hoy en dia) 1962: premio nobel de fisiologa y medicina Estos han permitido el avance de la ciencia de manera exponencial y han permitido la generacin de un tratamiento gentico de nuevas drogas

Rosalind Franklin (1929.1958) 1953 Postula que el ADN tiene 2 cadenas y sus grupos fosfatos hacia afuera (2 artculos de Nature). Dogma central de la biologa molecular: que el DNA en una clula en capaz de replicarse a s mismo de manera igualitaria y eficiente sin errores, este DNA se replica y transcribe y se convierte en RNA que es el que lleva la informacin procesada del DNA y luego se traduce y se convierte en una protena, aos despus se hicieron algunos complementos como es la transcripcin inversa en donde el RNA es capaz de transformarse de nuevo a DNA o la replicacin autnoma del RNA

Las diferentes patologas que vamos a ver, nos daremos cuenta que los problemas son a nivel de replicacin y transcripcin.

Mutaciones cromosmicas como causa de enfermedades genticas

Explicacin: Vamos a hablar de mutaciones cromosmicas como de algunas enfermedades, las mutaciones cromosmicas generalmente ocurren en la meiosis durante la gametognesis, que a partir de un que es diploide (que tiene 46 cromosomas, tiene 23 del padre y 23 de la madre) que durante la meiosis queda haploide (tiene 23 cromosomas) cualquier error que pueda ocurrir durante la meiosis puede llevar a enfermedades irreversibles, lo mismo tenemos en los gametos femeninos tenemos haploide con la meiosis los separamos y esta separacin de la clula va a compartir huevos que van a quedar haploides (estamos separando cromosomas) y luego de esta separacin viene el crossing-over

Crossing-Over

Los abuelos vuelven a amarse al engendrar los nietos = por que estos son los cromosomas paternos de cada individuo y vuelven a juntarse cuando se genera el nuevo embrin.
Intercambio de un segmento de DNA entre los dos cromosomas homlogos, durante la meiosis, su resultado es una combinacin nueva de material gentico en el gameto. La recombinacin gentica es el proceso mediante el cual la informacin gentica se redistribuye. Es gracias a ella que se ha dado la diversidad en la evolucin al crear la diversidad (que ganamos con la diversidad?, Evolucin y adaptacin a los nuevos cambios) en los alelos de distintos genes.

Los homlogos son capaces de transferirse un brazo hacia el otro.

Permutacin Cromosmica En organismos con reproduccin sexual, las cromatidas de un mismo cromosoma son producto de la duplicacin del material gentico en la fase S del ciclo celular, por lo que tiene el mismo material gentico. Por su parte, los cromosomas homlogos, heredado de cada uno de los progenitores, tienen igual material gentico, pero con distintos alelos para el mismo carcter. Durante el crossing-over, las cromatidas del los cromosomas homlogos intercambian material gentico. Tipos de Mutaciones

1.- Mutaciones Cariotipicas o genmicas

Vara en el nmero de cromosomas, desde la adicin (suma) o prdida de uno o ms cromosomas a la adicin de una o ms dotaciones haploides de cromosomas. La variacin en el nmero de cromosomas se origina por la no disyuncin (no separacin) (que ocurre durante la meiosis cuando los cromosomas homlogos no se separan y ambos se incorporan a un mismo gameto).
Si tenemos 2 cromosomas homlogos van a desplazarse cuando estas clulas se dividen los dos a cada una de las clulas dejando a una sin dotacin cromosmica y a otra con dos, tambin puede que dejemos a una con dos y a dos juntas.

Las aneuploidias Cambios en el nmero de cromosomas que pueden dar lugar a enfermedades genticas. (siameses; no hay una separacin celular en los primeros 10 das de la formacin del embrin) Estos errores se producen durante la meiosis de los gametos o de las primeras divisiones del huevo, lo que provoca una anomala de nmero o estructura de los cromosomas.

Aneuploidia: un organismo gana o pierde uno o ms cromosomas, pero no una dotacin completa. Monosomia: la prdida de un cromosoma de lugar a un complemento de 2n+1. (n: es el numero aploide) Trisomia: la adicin de un cromosoma extra 2n+1. Tetrasomia: 2n+2 Pentasomia: 2n+3 Euploidia: dotaciones completas de cromosomas. Si hay mas de dos dotaciones haploides se denominan poliploidia. Los organismos con tres dotaciones es triploidia, con cuatro, tetraploidia.
Aqu tenemos todas las combinaciones, arriba es uno normal cuando el X se divide en dos es fecundado por un espermio y tiene el huevo la dotacin de ambos, cuando la dotacin en la meiosis se prepara solo para uno da una fisomia y en el otro una monosomia.

La poliploidia se puede originar de dos modos:

Autopoliploidia: la adicin de una o ms dotaciones extras de cromosomas, idnticas a la dotacin haploide normal de la misma especie.

Un fallo en la segregacin de los cromosomas da un gameto diploide que si es fecundado por un haploide se produce un zigoto con tres dotaciones de cromosomas esto es una autotriplodia. Si es generado por el mismo es una autotetraploidia, el diploide se replica sin dividirse y genera los diploides 2n y estos se autofecundan se unen entre si y generan los autotetraploidia, en cambio si tenemos 2 diploides estos se hibridan y generan los hibridos diploides que se replican pero no se dividen y entonces generan los halotetraploides

Entonces esta generacin o diferencia en el numero de cromosomas da a lugat a disntintos sindromes y enfermedades

Enfermedades en la especie humana y sus efectos Aneuploidias en los Autosomas (cromosomas no sexuales) SINDROME Sndrome de Down MUTACION Trisomia del par 21 CARACTERISTICAS FENOTIPICAS Ojos oblicuos, retraso mental(distintos tipos de alteraciones), cabeza ancha y cara redondeada. Y los ojos con sndrome de down Boca y nariz pequeas, deficiencia mental, lesiones cardiacas, membrana interdigital, poca viabilidad. Estos nios no pasan el ao de vida. Labio leporino, paladar hendido, deficiencias cerebrales y cardiovasculares, poca viabilidad.

Sndrome de Edwards

Trisomia del par 18

Sndrome de Patau

Trisomia del par 13

Aneuploidias en los cromosomas sexuales SINDROME Sndrome de Klinefelter MUTACION Uno o ms cromosomas X en exceso (XXY, XXXY) CARACTERISTICAS FENOTIPICAS Sexo masculino, esterilidad, deficiencias mentales y algunos caracteres sexuales secundarios femeninos como la aparicin de mamas. Sexo femenino con un solo cromosoma X, esterilidad, baja estatura, trax ancho. Varones de estatura elevada, se relaciona con mayor agresividad, bajo coeficiente intelectual. Sexo femenino con rganos genitales atrofiados, fertilidad limitada, bajo coeficiente mental.

Sndrome de Turner

Monosomia cromosoma X. Dos cromosomas (XYY). Tres cromosomas X.

del

Sndrome de doble Y

Sndrome de triple X

Sndrome de Klinefelter La calvicie frontal ausente. Menos cabello en el pecho. Desarrollo de pechos. Pelo pubiano femenino. Pequeo tamao de los testculos. Crecimiento de barba. Hombros estrechos. Caderas amplias. Brazos y piernas largos.

Cariograma: anlisis de cada uno de los cromosomas, tamao y cromtida

2.- Mutaciones gnicas o puntuales: son verdaderas mutaciones porque alteran el nmero de cromosomas. Son
cambios en los nucletidos de los genes, estos cambios no son observables.

Sustitucin: donde debera haber un nucletido se inserta otro. Si hay una secuencia dada por TCA ACG hay una
mutacion que da TCA AAG y en cambio en el AAG es una secuencia distinta proteina a) Mutaciones silenciosas: la sustitucin NO genera cambio en la codificacin del codn. Un a poda ser codificado por ms de un codn. b) Mutaciones de sentido errneo: son las mutaciones que generan la sustitucin de un a por otro y que, en general, alteran la funcionalidad de la protena sintetizada. (se lee de 3 prima a 5 prima y no cambia) c) Mutaciones sin sentido: son aquellas sustituciones que generan un codn sin sentido o codn de Stop. (se pierde el aminocido)

Inversin: mediante dos giros de 180 dos segmentos de nucletidos de hebras complementarias se invierten y se
intercambian.

Translocacion: ocurre un traslape de pares de nucletidos complementarios de una zona del DNA a otra. (tenemos
por ejemplo en el cromosoma 20, tener el par del cromosoma 20 que es capaz de que 1 cromosoma pueda trasladar 1 cromosoma y quedar el cromosoma 20 en una zona de 4 y el cuatro con una zona de 20. Eso se hace en pares cromosmicos distintos

Mutaciones cromosmicas o aberraciones cromosmicas Delecion: es la prdida de un segmento cromosmico completo, que puede ser terminal o intercalar. Cuando ocurre en los dos extremos la porcin que porta el centromero une sus extremos rotos y forma un cromosoma anular. Inversin: cuando un segmento cromosmico rota 180 sobre si mismo y se coloca en forma invertida, por lo que se altera el orden de los genes en el cromosoma y cuando quiere aparearse con el cromosoma homologo no puede por que estn en sitios distintos. Duplicacin: repeticin de un segmento cromosmico.
Aqu tenemos un cromosoma normal a, b, c, d, e, f, g, h, i pierde la b si es terminal o puede perder la i si es intercalar.

Translocacin: cambio de segmentos entre cromosomas no homlogos, que puede ser o no reciproca. Algunos tipos de translocaciones producen abortos tempranos. Tambin se pueden formar portadores de trisomias como la del 21; al translocarse todo el cromosoma 21 a otro cromosoma como el 14 (14/21), los gametos de

esa persona llevaran el cromosoma translocado ms uno normal, por lo que al fecundarse con el gameto contrario, el producto resultante tendr tres cromosomas 21.

Isocromosomas: estos se forman cuando el centromero, en lugar de dividirse longitudinalmente, lo hacen en forma transversal.

Mutaciones dominantes Reduccin de la funcin de un gen (haplo-insuficiencia) efecto dominante negativo, el producto del gen mutado interfiere con el alelo normal. (la mutacion es la que va a generar el genotipo) Mutaciones recesivas Frecuentemente son enzimas u otras protenas defectuosas. Se pierde la funcin biolgica. Acondroplasia Enfermedad gentica 1: 25.000-50.000 Autonmica dominante (se genera el genotipo) Trastorno del crecimiento seo, causado por alteraciones en el desarrollo normal de los cartlagos. Es el tipo de enanismo ms frecuente. Aspecto desarmonico. La mayora de los casos son causados por la mutacin en el gen para el receptor de FGF (factor de crecimiento de fibroblasto) tipo 3 Cromosoma 4, dos mutaciones conocidas G1138A (98%) y G1138C (2%), Arginina por Glicina. Enfermedades autosomicas recesivas Sistema/aparato Metablico Enfermedad Fibrosis qustica, fenilcetonuria, galactosemia, homocistinuria, enfermedad de almacenamiento lisosomico, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, enfermedad de almacenamiento de glucgeno. Anemia falciforme, talasemias. Hiperplasia suprarrenal congnita. Sndrome de Ehlers Danlos (algunas variantes), alcaptonuria Atrofias musculares neurogenicas, ataxia de Friedreich, atrofia muscular espinal.

Hematopoytico Endocrino Esqueltico Atrofias nerviosas

Factores que enmascaran la herencia mendeliana (aparecen patologas sin que sean evidentes las mutaciones) Nuevas mutaciones, no trasmitidas desde los padres. Penetrancia incompleta, no todos los portadores presentan la enfermedad. Expresin variable, expresin diferenciada en diferentes individuos. Anticipacin, la enfermedad se hace ms severa en generaciones sucesivas o aparece ms temprano; Sndrome de X frgil, Distrofia Miotonica. Impronta, expresin de la enfermedad depende del origen parental ligada al cromosoma X, letal en hombres, abortos espontneos. Enfermedades mitocondriales, transmitidas por las madres y no por los padres.

Sndrome de X frgil Sndrome de Martin-Bell, retraso mental, hiperactividad, autismo, testculos grandes, orejas prominentes, bajo tono muscular. Hay una variacin de la patologa que va del grado moderado a severo. Causad por repeticiones de trinucleotidos CGG en el promotor para FMR1, que se incrementan en la descendencia. (mltiples trinucleotidos) Umbral de 230 repeticiones, metilacin del gen y prdida de funcin. Como es el tipo de herencia, si tenemos un padre no afectado con una madre afectada va a dar hijos no afectados XY, hijas afectadas XX, hijos afectados XY depende en donde este la repeticin, e hijas afectadas. Distrofia Miotonica Es una enfermedad multi sistmica crnica, de progresin lenta y altamente variable. Puede presentarse desde el nacimiento a la vejez. Se caracteriza por una reduccin de la masa muscular. Repeticin del trinucleotidos CGT DMPK (DM1-umbral ~ 50). ZNF9 (DM2-umbral ~ 75). Sndrome de Prader - Willi Causas: usualmente causados por una gran Delecion (prdida importante de una zona del dna) en 15q 11-13, 70%. Incidencia 1/10.000 - 1/30.000. Alteracin del neurodesarrollo. Obesidad, baja estatura, hipogonadsimo, criptorquidia (descenso incompleto de uno o dos testiculos), hipotona, discapacidad intelectual (L-M). Sndrome de Angelman 1964, Harry Angelman (1987) Incidencia 1/15.000 1/30.000. Retraso de neurodesarrollo, habla reducida, autismo, problemas motores, aparente alegra, hipermotricidad, dficit atencional. (patologa del nio feliz porque siempre tienen un comportamiento de alegra) Causas 1. Usualmente causados por una Delecion en cromosoma 15q 11-13, 70%. 2. Disoma uniparental del cromosoma paterno, 4%. 3. Defecto de la impronta del cromosoma materno, 1% 4. Mutaciones en el gen UBE3A, 5%. Sndrome de Smith-Magenis 1980, como una Delecion de la banda G de 17p11.2 Incidencia 1/15.000 1/25.000. Fenotipo: 1. Alteraciones neurolgicas: hipotona, auto agresividad, lenguaje retrasado, retardo mental y aumento de peso. 2. Malformaciones craneofaciales y otorrinolaringolgicas.

Sndrome de Potocki-Lupski 2007, como una duplicacin de la banda G de cromosoma 17p11.246, XY, dup (17) (p11.2p11.2). Incidencia, no se sabe. Fenotipo: 1. Alteraciones neurolgicas: hipotona, lenguaje retrasado y retardo mental, hiperreactividad, autismo y bajo peso. 2. Malformaciones craneofaciales y otorrinolaringologas. Qu es una enfermedad gentica compleja?

Es cualquier enfermedad hereditaria que no puede ser definida con un patrn de herencia mendeliano. Que adems de los sntomas especficos van a aparecer otras patologas e incidencias en otros rganos. Una enfermedad gentica compleja, se genera por la interaccin de genes del medio ambiente (penetrancia). Un gen o un factor ambiental por s solo no es suficiente para causar la enfermedad. En su mayora NO son causadas por mutaciones en un gen, sino por combinaciones de variantes que estn presentes en la poblacin. A diferencia de las enfermedades genticas complejas, en las enfermedades genticas simples, existe una cercana relacin entre el genotipo y fenotipo. Las enfermedades complejas tambin involucran genes, sin embargo, la relacin entre gen y enfermedad es poco clara. En las enfermedades complejas el genotipo predispone a desarrollar una enfermedad o incluso a no desarrollarla. Puede existir un gen principal, cuya funcin sea relevante en la patologa, mas varios genes de baja penetrancia que constituyen factores de predisposicin. (se van a generar signos y sntomas la diabetes es una de estas enfermedades) Enfermedades genticas complejas son heterogneas. Muchas de estas variantes pueden ser comunes en la poblacin sana. Las variaciones genticas se encuentran tanto en personas sanas y enfermas. Todas estas caractersticas hacen que la asociacin de estas variantes para una enfermedad sea muy difcil y costoso de pesquisar.

Enfermedades Complejas

La gran mayora de las enfermedades no siguen un patrn de herencia Mendeliano. En estas enfermedades existen factores genticos como ambientales. La mayora de las enfermedades frecuentes son complejas: - Pediatra: asma y la diabetes juvenil. - Medicina interna: enfermedades cardacas, diabetes, cncer, etc. - Siquiatra: depresin, esquizofrenia. - Ginecologa: ovarios poliquisticos. - Geriatra: osteoporosis, Alzheimer.