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El Residente

Artemisa en lnea

Displasias seas
Andrea Piana Romn*

RESUMEN. Las displasias esquelticas son patologas que presentan una alteracin generalizada del tejido seo y constituyen una de las causas ms frecuentes del retardo severo del crecimiento. Hasta hace poco tiempo el diagnstico preciso de una displasia esqueltica era slo perinatal, a travs de la clnica, la bioqumica y la radiologa. El advenimiento de las tcnicas de biologa molecular ha permitido el diagnstico prenatal de muchas de ellas y la adopcin de medidas y el consejo gentico correspondiente. Algunas displasias seas son tan severas que pueden ser detectadas por ultrasonido antes del nacimiento. Existen cientos de displasias seas, muchas de ellas muy raras. La acondroplasia es la que se encuentra reportada como la ms comn. Debido a que el diagnstico tiene implicaciones pronsticas y genticas, es importante que mdico, genetista y radilogo trabajen juntos, formando un equipo multidisciplinario. Se tiene poca experiencia acerca del tratamiento mdico sobre las displasias seas y no se cuenta con resultados a largo plazo. Palabras clave: Displasias seas, consejo gentico, biologa molecular. ABSTRACT. Skeletal dysplasias are pathologies that present a generalized alteration of bone tissue and constitute one of the first causes of growth retard. Until recent times, the precise diagnosis of a skeletal dysplasia was only perinatal through clinics, biochemistry and radiology. The upcoming of Molecular Biology techniques has allowed the prenatal diagnosis of many of them allowing the adoption of measures and the correspondent genetic counseling. Some skeletal dysplasias are so severe that can be detected by ultrasound before birth. There are hundreds of skeletal dysplasias, many of them rare. Acondroplasy is the most common of them. Due to the prognosis and genetic implications, it is important that the primary physician, genetist and radiologist work together as an interdisciplinary team. There is few experience in the medical treatment for skeletal dysplasias without long term results. Key words: Skeletal dysplasia, genetic counseling, molecular biology.

Introduccin
Las displasias esquelticas son patologas que presentan una alteracin generalizada del tejido seo y constituyen una de las causas ms frecuentes del retardo severo del crecimiento. Si bien algunas son ms comunes que otras, en conjunto presentan una frecuencia de aparicin elevada de aproximadamente 1 en 3,000 a 5,000 recin nacidos. Por ejemplo, la frecuencia para la displasia tanatrpica es de 1 por cada 20,000 recin nacidos, la acondroplasia 1 por cada 10,000 a 15,000, la hipocondroplasia 1/12 de la frecuencia estimada para la acondroplasia y si bien la frecuencia de la displasia diastrfica no est an determinada, se considera una displasia sea bastante comn.1,2 Hasta hace poco tiempo el diagnstico preciso de una displasia esqueltica era slo perinatal, a travs de la clnica, la bioqumica y la radiologa. El advenimiento de las tcnicas de biologa molecular ha permitido el diagnstico prenatal de muchas de ellas,

* Residente de Tercer ao de Medicina de Rehabilitacin. Instituto Nacional de Rehabilitacin. Abreviaturas: AD Autosmico dominante AR Autosmico recesivo Direccin para correspondencia: Andrea Piana Romn Av. Fuente de las guilas No. 59-A. Lomas de Tecamachalco. Naucalpan Estado de Mxico. C.P. 53950. Telfono: 5294 7857.

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Recibido: 13 de Marzo del 2009 Aceptado con modificaciones: 20 de Abril del 2009

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permitiendo la adopcin de medidas y el consejo gentico correspondiente. El diagnstico y diferenciacin precisos de una displasia esqueltica permiten otorgar un pronstico, teniendo en cuenta que algunas de ellas son letales, y un asesoramiento gentico, ya que segn el tipo de displasia esqueltica, el patrn de herencia ser autosmico recesivo o autosmico dominante (Cuadro I). En este ltimo grupo, las mutaciones frescas ocurren en ms del 80% de los casos, siendo la edad paterna avanzada (50 aos en adelante) un factor predisponente para ello.3

significativo de este tipo de radiografas para dar una opinin confiable y con certeza.4,5 Para algunas de las patologas, es posible llevar a cabo un anlisis molecular para confirmar un diagnstico.4

Diagnstico
Existen cientos de displasias seas, muchas de ellas muy raras. La acondroplasia es reportada como la ms comn, con una frecuencia estimada de 1 en 15,000 a 77,000 nacimientos; sin embargo, las displasias seas con fenotipos menos severos (por ejemplo la hipocondroplasia), pueden pasar desapercibidas aunque son mucho ms comunes que la acondroplasia.1,8 Debido a que el diagnstico tiene implicaciones pronsticas y genticas, es importante que mdico, genetista y radilogo trabajen juntos formando un equipo multidisciplinario.2 Antes de hablar con los padres acerca del problema de su hijo, es necesario insistir al mdico radilogo que d un reporte detallado, preciso y certero de las placas radiogrficas. En el caso de la acondroplasia la mayora de las veces el clnico y el radilogo coinciden en el diagnstico y cuentan con una certeza diagnstica; sin embargo, en las displasias seas menos comunes, no siempre existe esa coincidencia, pudiendo haber una confusin y dando un diagnstico errneo.9 Puesto que los hallazgos fenotpicos de displasia sea pueden ser extremadamente variables, los rasgos dismrficos, junto con los hallazgos radiolgicos pueden ser de gran ayuda para llegar a un diagnstico. Por ejemplo, en el sndrome de Stickler al nacimiento los nicos hallazgos clnicos pueden ser micrognatia, glosoptisis y paladar ojival, mientras que en la displasia espondiloepifisaria leve el nico hallazgo que se encontrar al paso de la infancia ser una miopa progresiva, la cual podr progresar con un desprendimiento de retina, el cual llevar a ceguera.1,3,8 Una historia con antecedentes heredofamiliares detallados tambin puede hacernos sospechar. Por ejemplo, si en otros miembros de una familia existe historia de talla baja, fascies aplanada, dolor articular y miopa severa sin desprendimiento de retina, se podr realizar un anlisis en busca de alguna mutacin gentica que nos ayude a la confirmacin y certeza de un diagnstico.1,2
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Sospecha clnica
Algunas displasias seas son tan severas que pueden ser detectadas por ultrasonido antes del nacimiento. Las displasias seas ms severas, especialmente la acondroplasia y las entidades similares a sta son fcilmente visibles en los neonatos. Podremos notar desproporcin en todas las longitudes corporales, adems de caractersticas asociadas como una cabeza grande y fascies caractersticas que apoyarn la impresin diagnstica.1,3,4 La interpretacin de radiografas esquelticas a esta edad no es fcil y dado que es de suma importancia caracterizar el tipo de displasia sea para determinar el pronstico, se deber tener precaucin para ofrecer un diagnstico de certeza y un pronstico cierto en el primer ao de vida del paciente.2 Se deber tener conciencia del problema, pero posponer tambin el diagnstico de certeza hasta que se obtengan datos radiogrficos, los cuales se empezarn a notar en los primeros aos de vida.5 Durante la infancia y la niez temprana, los desrdenes del crecimiento asociados con las formas ms severas de displasia sea como la acondroplasia y la displasia espondiloepifisaria son bastante obvias. Para hacer un diagnstico de certeza, se necesita una vigilancia esqueltica con radiografas posteroanterior y lateral de trax, anteroposterior de abdomen para incluir la pelvis, anteroposterior de ambos fmures para incluir las rodillas, posteroanterior de manos, lateral de crneo y lateral de columna lumbar. La medicin de las proporciones corporales puede ser de gran ayuda, aunque no es indispensable.5,6 El reportar radiografas seas no es fcil y son pocos los mdicos radilogos que han visto un nmero
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Piana RA Cuadro I. Tipos y caractersticas de displasias seas. Tipo Acondroplasia Hipocondroplasia Displasia tanatofrica Acondrognesis II Presentacin Caractersticas Herencia AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD/AR AR AR AR AD1,2,5,7,8

Displasia espondiloepifisaria congnita Sndrome de Kniest Nacimiento Displasia de Stickler Infancia Displasia de Strudwick Nacimiento Displasia epifisaria mltiple Infancia Displasia metafisaria de Schmid Infancia Pseudoacondroplasia Nacimiento Acondrognesis IB Neonatal Atelostognesis II Displasia diastrfica Displasia metafisaria de Jansen Neonatal Nacimiento Nacimiento

Nacimiento Extremidades cortas, puente nasal bajo, frente prominente Infancia Extremidades cortas Nacimiento (letal) Extremidades muy cortas, puente nasal bajo, trax corto Neonatal Micromelia severa, cuello y tronco cortos, abdomen prominente Nacimiento Trax corto, lordosis, miopa Articulaciones rgidas, ojos prominentes, sordera, miopa Cara plana, miopa severa Extremidades cortas, escoliosis severa Talla baja, articulaciones rgidas y dolorosas Extremidades cortas, lordosis lumbar Extremidades cortas, hiperlaxitud articular, cara normal Micromelia severa, puente nasal bajo, cuello y trax cortos, abdomen prominente Micromelia severa, trax corto Acortamiento rizomlico, otalgia, trax angosto Huesos largos, trax angosto

Gentica molecular
Como resultado de los avances en la gentica molecular, varios genes y sus productos involucrados en las displasias seas han sido identificados y caracterizados. Esto nos permite la confirmacin de diagnsticos clnicos, nos ampla el conocimiento de la fisiopatologa y comienza a presentar una oportunidad para desarrollar una clasificacin racional de las displasias seas con una base gentica del gen afectado. 10 La mayora de las displasias seas son heredadas con un patrn dominante, por lo que existe una aparicin en los progenitores; sin embargo, la mayora aparece por mutaciones de novo y los padres son genticamente normales. Algunas displasias seas se heredan de manera recesiva; en estos casos es confiable el diagnstico prenatal por ultrasonido y/o anlisis bioqumicos y moleculares de vellosidades corinicas o amniocentesis, los cuales son de gran utilidad.10 Las mutaciones del gen del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblstico (FGFR3) estn involucradas en la acondroplasia, la displasia tanatrpica y la hipocondroplasia. Este gen, que se expresa en los condrocitos articulares, se encuentra involucrado en la regulacin del crecimiento cartilaginoso. Ms del 98% de los pacientes con acondroplasia tienen una
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sustitucin de glicina por arginina en el codn 380 del gen del FGFR3. En la displasia tanatrpica existen varias mutaciones en el gen del FGFR3, habindose reportado tanto sustituciones como cambios de sentido. La diferencia en la severidad de la acondroplasia y de la displasia tanatrpica puede ser explicada por el efecto de las mutaciones en la funcin del receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos. Se cree que estas mutaciones activan al receptor, sin embargo su efecto es relativamente dbil en la acondroplasia, teniendo una activacin ms poderosa en la displasia tanatrpica.10 La situacin en la hipocondroplasia, un trastorno ms comn, es complicada. Los casos severos con talla baja y desproporcin notable tienen una sustitucin de aspargina por lisina en el codn 540, pero en algunos casos esta mutacin pasa fcilmente desapercibida. An no se conocen las bases moleculares de este desorden y el espectro del fenotipo y del genotipo necesita aclararse urgentemente para poder saber a quin y cundo dar un tratamiento.8,10 La colgena tipo II se expresa en el cartlago y el vtreo ocular. Varias mutaciones en el gen COL2A1 han sido encontradas en condrodisplasias con anormalidades oculares como la displasia congnita espondiloepifisaria, el sndrome de Kniest y el sndrome de Stickler.10
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Otras mutaciones de los genes de la colgena que han sido asociados a displasias seas son el gen COL10A1 en la displasia metafisaria de Schmid y el gen COL9A2 en la displasia epifisaria mltiple. En otras familias con displasia epifisaria mltiple se han reportado mutaciones en la protena de la matriz del cartlago olimrico, lo que refleja la heterogenicidad de esta patologa. Mutaciones en el gen COMP tambin son causa del 40% de los casos de pseudoacondroplasia.10 Para tres tipos de displasias: acondrognesis, atelostognesis II y displasia diastrfica, las cuales se caracterizan por presentar micromelia y trax corto y angosto con varios grados de severidad, se han encontrado mutaciones en el transportador del sulfato de la displasia diastrfica. Estas tres patologas son heredadas de manera autosmica recesiva, por lo que el anlisis de la mutacin puede ser muy til para realizar un diagnstico prenatal preciso.7,10

Tratamiento
Una vez que se ha llegado al diagnstico, el pronstico resulta obvio, as como las implicaciones genticas, pero an existen dudas con respecto a estas patologas. Se espera que al correlacionar el genotipo con el fenotipo se pueda ofrecer un pronstico seguro en los tipos ms comunes de displasias seas. El genotipo de los probandos puede dar un diagnstico antenatal en un futuro.1,2,5 El tratamiento ha sido confinado a los alargamientos seos de las extremidades. Esto requiere un da de estiramiento para cada milmetro que gane la extremidad. Aunque las tcnicas quirrgicas han ido mejorando con rapidez, son comunes los problemas con los tejidos blandos durante los alargamientos y en algunas ocasiones la unin no se realiza. Sin embargo, este es un procedimiento ya utilizado y probado, que puede aadir hasta 15 cm en una pierna si el alargamiento es aplicado tanto a la tibia como al f-

mur. No existen datos que demuestren cundo es el tiempo ptimo (tanto mdica como psicolgicamente) para llevar a cabo un alargamiento, si se recomienda hacer ms de un alargamiento en un mismo paciente y cunto se debe alargar una extremidad.3,7,9 Existen algunos tratamientos mdicos que se pueden aplicar durante la infancia. Cuando en 1985 se sintetiz la hormona de crecimiento humano y sali al mercado la hormona recombinante del crecimiento humano, los mdicos por primera vez tuvieron a su alcance una hormona de crecimiento que se encontraba limitada nicamente por su costo.1 No existen datos acerca de la talla mxima alcanzada en las displasias seas. Se han podido reestablecer brotes de crecimiento en la pubertad en pacientes con hipocondroplasia administrando hormona recombinante del crecimiento humano en el momento preciso; sin embargo, el administrarla durante la infancia no promete mejorar la talla final del paciente.4 El crecimiento de los nios con acondroplasia no ESTE DOCUMENTO ES ELABORADO PORmantener MEDIGRAtratada es caracterstico, se ha podido un PHIC crecimiento dentro de la percentila 50 al usar hormona recombinante del crecimiento humano a una dosis de 30-40 unidades/m2/semana. El requisito de este tratamiento es empezar a administrarse de manera temprana, antes de que se haya perdido demasiada talla y se ha demostrado que los resultados son ms efectivos si se inicia el tratamiento antes de los 2 aos de edad.6 No existe ninguna garanta de que la hormona de crecimiento por s sola alcance una estatura final normal en estos pacientes. A lo mucho, se podrn alcanzar 10-15 cm si el tratamiento es iniciado de manera temprana, adems de que deber acompaarse de uno o ms alargamientos seos para alcanzar 10-15 cm ms.6 Se tiene poca experiencia acerca del tratamiento mdico en otros tipos de displasias seas y no se cuenta con resultados a largo plazo.1

www.medigraphic.com Bibliografa
1. 2. Ascurra M, Herreros M, Rodrguez S. Displasias seas: a propsito de cuatro nosologas diferentes. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud 2005; 5: 98-100. Baltaxe E, Surez F, Garante I. Displasia campomlica. Descripcin de un caso. Colombia Mdica 2005; 36: 266270. 3. 4. Duchatelet S, Ostergaard E, Corts D. Lemainique A, Julier C. Recessive mutations in PTHR1 cause contrastin skeletal dysplasias in Eiken and Blomstrand syndromes. Human Molecular Genetics 2005; 14: 1-5. Nishimura G, Nakashima E, Mabuchi A, Shimamoto T, Shimao Y, Nagai T, Yamaguchi T, Kosaki R, Ohashi H, Vol. 4 Nmero 1. Enero-Abril 2009 pp 5-9

Piana RA Makita Y, Ikewaga S. Identification of COLA2A1 mutations an platyspondylic skeletal dysplasia, Torrence type. Journal of Medical Genetics 2004; 41: 75-79. Brooh C, de Vries B. Skeletal dysplasias. Archives of Disease in Children 1998; 79: 285-289. Webster M, Davis P, Robertson S, Donoghue D. Profound ligand-independent kinase activation of fibroblast growth factor receptor 3 by the activation loop mutation responsible for lethal skeletal dysplasia, thanatophoric dysplasia type 2. Molecular and Cellular Biology 1996; 16: 4081-4087. Mortier G, Kramer P, Giedon A, Beemer F. Acrocapitofemoral dysplasia: an autosomal recessive skeletal dysplasia with cone shaped epiphysis in the hands and hips. Journal of Medical Genetics 2003; 40: 201-207. 8. Ahuja S, Karande S, Kulkarni M. Skeletal dysplasia with inusual visceral malformations. British Medical Journal 2001; 5: 69-70. 9. Chan Y, Li C, Chu W, Cheng J, Chik K. Deferoxamine-induced bone dysplasia in the distal femur and patella of pediatric patients and young adults. AJR 2000; 175: 15611566. 10. Garjian K, Pretorius D, Budorick N, Cantrell C, Johnson D, Nelson T. Fetal skeletal dysplasia: three-dimensional US initial experience. Radiology 2000; 214: 717-723.

5. 6.

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