ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES: DESMIELINIZANTES ESCLEROSIS MLTIPLE

YOLANDA GARCA BENTEZ (QIR-4) HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. MADRID 18-02-10

INTRODUCCIN
Desafo para la Neurologa:
Etiologa g Afectan a adultos jvenes Diversidad de sus manifestaciones

Inflamacin y destruccin selectiva de la mielina (SNC) No existen pruebas especficas Di Diagnstico ti b basado d en el l reconocimiento i i t d de patrones t clnicos peculiares de la lesin que producen (SNC)

INTRODUCCIN
MIELINA
Bicapa fosfolipdica creada por los oligodendrocitos (SNC) Ndulos de Ranvier son espacios situados entre las vainas de mielina (potenciales d accin) de i ) Aislante electroqumico permitiendo el impulso nervioso saltatorio hacia las distintas partes del cuerpo

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES
Deficiencia de mielina : Esclerosis Mltiple, l leucodistrofias, di t fi encefalomielitis, f l i liti encefalopatas, f l t etc, t LEUCODISTROFIAS
- Enfermedades genticas del metabolismo de la mielina.

- Sndrome clnico general: tetraplejia, ataxia, ceguera, sordera, deterioro mental y es de evolucin progresiva. - Nios (raro jvenes y adultos) - Existen diferentes causas de defectos metablicos (lisosomas, peroxisomas, mitocondrias,..)

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES
ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA
Inflamatoria, aguda y monofsica Inflamatoria Nios y adultos jvenes Comienzo: 1 - 4 semanas despus de una vacunacin o una infeccin sistmica (en ocasiones sin acontecimiento previo) Autoinmunitaria provocada por la sensibilizacin de los linfocitos frente a antgenos del SNC.

ENCEFALOMIELITIS AGUDA HEMORRGICA

Agresiva Pocos das tras una infeccin respiratoria, normalmente inespecfica (gripal y de etiologa incierta), en ocasiones debido a Mycoplasma pneumoniae i . Produce P d un sndrome d meningo-enceflico-mielnico i fli i l i agudo muy grave (mortal en pocos das)

ESCLEROSIS MLTIPLE
Enfermedad E f d dd desmielinizante i li i ms comn d del l SNC Origen desconocido Sistema Inmunitario desempea un papel crucial en la patognesis patognesis.

Epidemiologa: edad de comienzo entre 20-40 20 40 aos. aos Incidencia

ligeramente ms frecuente en mujeres (ratio 3:1)

Prevalencia: ms frecuente en latitudes elevadas, Norte de Europa

occidental y de EE.UU y Canad (60/100.000) R Rara cerca d del lE Ecuador. d E Espaa 10/100 10/100.000 000 Factores ambientales decisivos en la etiologa y patogenia de la enfermedad. ( (vitamina D) )

ESCLEROSIS MLTIPLE
La ubicacin de una lesin del SNC determina el alcance de los sntomas fsicos que provoca. provoca

ESCLEROSIS MLTIPLE
M Manifestaciones if t i clnicas l i muy variadas i d yd dependen d del lugar de la lesin

PATOGNESIS DE LA EM
L EM La EM:
inflamacin

desmielinizacin gliosis (cicatrizacin) Comienzo por un mecanismo inflamatorio autoinmune mediado por linfocitos T autoreactivos t ti activados ti d al l reconocer pptidos expresados por macrfagos (infeccin viral o antgeno) Pptidos tienen la estructura molecular de algunos antgenos (SNC)

PATOGNESIS DE LA EM
Activacin de las clulas T, proliferacin y expresin de receptores de adhesin migracin al tejido nervioso a travs de la barrera hematoenceflica

Reactivacin astrocitos y clulas de la gla que ahora presentan antgenos al SNC.

PATOGNESIS DE LA EM
Nueva cascada de procesos inflamatorios secreccin de citocinas, factores quimiotcticos (interleucinas interfern (interleucinas, interfern, TNF,...) y otras molculas como NO, glutamato y radicales libres libres,

dao la mielina, oligodendrocitos y neuronas

PATOGNESIS DE LA EM
Autoinmunidad humoral (clulas B) sntesis de Ac contra la MBP (Protena Bsica de Mielina) y desarrollo de lesiones de desmielinizacin E Exmen hi histopatolgico t t l i d de l las lesiones muestran linfocitos B, linfocitos T inflamatorios y macrfagos

PATOGNESIS DE LA EM
Aumento local de IgM e IgG en LCR en > 90% de pacientes con EM p Se observa inflamacin en conjuncin con una disrupcin d la de l b barrera h hemato-enceflica t fli (RM con gadolinio) d li i ) Al final activacin de la microglia y la neurodegeneracin crnica: Las lesiones producen prdida acumulativa axonal incapacidad neurolgica progresiva e irreversible

ASPECTOS AMBIENTALES Y GENTICOS DE LA EM

Factores ambientales
la existencia de un gradiente de latitud de la enfermedad Estudios de inmigracin Casos agrupados (clusters) en reas geogrficas concretas Brotes epidmicos (islas Feroe tras 2 Guerra Mundial)

Factores genticos
estudios de concordancia gemelar Recurrencias con los familiares de 1er grado Presencia de etnias resistentes (amerindios, huteritas,) ( ) Riesgo asociado a ciertas clases del Complejo Mayor de p ( (CMH), ), a Histocompatibilidad ciertos genes involucrados en la activacin y regulacin de las clulas T

ASPECTOS AMBIENTALES Y GENTICOS DE LA EM

Asociacin allica entre EM y el CMH se describi hace ya ms de 30 aos.

El complejo HLA:
cromosoma 6 (6p21.3) 224 genes 40% influye sobre el sistema inmunitario. En CMH se observan los polimorfismos ms variables de todo el genoma (DP, DQ y HLA-B)

ASPECTOS AMBIENTALES Y GENTICOS DE LA EM

Los productos de los genes HLA van a presentar t pptidos tid a l los linfocitos T:
la clase I presenta pptidos a los linfocitos T citotxicos en colaboracin con molculas CD8 la clase II presenta pptidos a los linfocitos T colaboradores (helper) con la cooperacin de CD4.

ASPECTOS AMBIENTALES Y GENTICOS DE LA EM

Existen determinados alelos de HLA relacionados con la EM Genes involucrados en la progresin de la enfermedad Genes de proteccin y reparacin de estas lesiones Asociacin de determinados virus con EM :Epstein-Barr (EBV) Vi (EBV), Virus d del lH Herpes H Humano ti tipo 6 (HHV (HHV-6) 6)

ESTUDIO DEL LQUIDO CEFALORRAQUDEO (LCR)

El estudio proteico del lquido cefalorraqudeo (LCR) constituye una fuente importante de informacin en distintos cuadros neurolgicos. 1) para evaluar el grado de afectacin de la barrera hemato-enceflica consecutivo a la inflamacin 2) en la deteccin de procesos que impliquen una respuesta inm ne en el Sistema Ner inmune Nervioso ioso Central (SNC) 3) ) en p procesos degenerativos-destructivos g del SNC, en los cuales existe una liberacin de protenas especficas desde el mismo hacia el LCR.

ESTUDIO DEL LCR EN EL DIAGNSTICO DE LA EM

Hinton (1922): pacientes con EM y sfilis tenan una precipitacin anormal de protenas del LCR (colloidal gold test) a ge ( (1946): 9 6) co control t o de del p pH y ta tamao a o de las as pa partculas t cu as Lange coloidales (Curva D de Lange) Kabat ( (1954): ) electroforesis ( (medida cuantitativa de gamma-globulinas) Laterre (1970s): bandas oligoclonales presentes en LCR pero no en suero (sntesis intratecal) (gel de agarosa)

ESTUDIO DEL LCR EN EL DIAGNSTICO DE LA EM

Charles Poser (1983):
LCR como apoyo diagnstico de la EM Establecen dos categoras: definida y probable (manifestaciones clnicas l i yd de l laboratorio) b t i ) Evidencia Evidencia clnica clnica: : anormalidades documentadas a travs del exmen neurolgico Evidencia paraclnica: anormalidades en las imgenes, en los P t Potenciales i l evocados d o pruebas b urodinmicas di i Apoyo del laboratorio: Bandas Oligoclonales en LCR, ndice de IgG g elevado o un incremento de IgG g en 24h.

CRITERIOS DIAGNSTICOS DE POSER (1983)

CATEGORA DATOS NECESARIOS PARA EL DIAGNSTICO DE EM

EM clnicamente l i t definida d fi id EM clnicamente definida con apoyo del laboratorio EM clnicamente probable EM probable con apoyo del laboratorio

2b brotes t y evidencia id i clnica l i d de 2 lesiones 2 brotes brotes, evidencia clnica de 1 lesin y paraclnica de otra lesin separada 2 brotes y evidencia clnica de 1 lesin Sin datos clnicos

ELECTROFORESIS DE ALTA RESOLUCIN

Separacin por q/m Preconcentracin de la muestra Proteina tau (transferrina desializada) en 2 Regin (IgG)

METODOLOGA ACTUAL: ISOELECTROENFOQUE

Se basa en el desplazamiento de molculas cargadas, en un gradiente de p g pH. separacin en un medio en el q ee que existe iste una na diferencia de potencial y un gradiente de pH (nodo y el ctodo)

METODOLOGA ACTUAL: ISOELECTROENFOQUE

Las molculas inicialmente:

- pH< H< pI I( (q+) +) - pH> pI (q-)

ctodo t d nodo

La migracin las conducir a una regin donde el pH coincidir con su punto isolctrico, (pH=pI) tendrn una carga neta nula y se detendrn. Las protenas se sitan en estrechas bandas donde coincide su pI con el pH pH.

METODOLOGA ACTUAL: ISOELECTROENFOQUE

La alteracin inmunolgica ms frecuente en la EM es la activacin de linfocitos T helper autorreactivos, la estimulacin de los linfocitos B con produccin de IgG dentro del SNC y la aparicin de bandas oligoclonales (BOC) en el lquido cefalorraqudeo (LCR).

Banda oligoclonal: cada una de las zonas

homogneas que aparecen en la zona de la electroforesis l t f i de d las l protenas t del d l LCR, LCR producidas d id por sntesis intratecal de inmunoglobulinas.

ISOELECTROENFOQUE
Separacin de IgG por I Isoelectroenfoque l t f (mayor ( resolucin y sensibilidad) Deteccin del patrn de bandas mediante Inmunoblotting ( (revelado inmunoenzimtico) sobre membrana de nitrocelulosa it l l

ISOELECTROENFOQUE
Patrn de bandas estable a lo l l largo d del l ti tiempo R Respuesta i inmune se mantiene temporalmente y especficamente

Tabla 2 . Enfermedades inflamatorias del SNC asociadas con bandas IgG Incidencia de BOC (%)
95 100 100 80 80 50 20 60 95 60 <5 <5 <5 <5

Enfermedad
Esclerosis Mltiple Panencefalitis Esclerosante Subaguda adrenoleucodistrofia Neuro-SIDA Neuro-Lyme Neuro-LED Neuro-Behcet Ataxia- telangiectasia Neurosfilis Meningitis-uvetis de Harada Neuro-sarcoidosis Encefalitis aguda Meningitis aguda tumor

Anlisis Suplementarios
RM Ac anti-sarampin Ac anti-treponmica Ac anti-VIH Ac anti-borrelia Factor Anti-nuclear C3 y polimorfonucleares en LCR IgA srica cidos grasos de cadena larga PCR srica Test de Kveim Ac antivirales Lactato en LCR, PCR srica Tomografa computarizada

TERAPIA EN LA EM
Depende de las caractersticas y fase de la enfermedad:
Brotes/remisiones Progresiva

La respuesta inmune ocurre mayoritariamente en las fases iniciales. Finalmente, menos inflamatoria y ms degenerativa. Brotes: tpicamente tratados con glucocorticoides

TERAPIA EN LA EM
Agentes inmunomodulatorios o inmunosupresivos (interferon beta- 1a, interferon beta-1b, natalizumab,..) Disminucin del nmero de recadas Reduccin de la progresin de la incapacidad Acumulacin A l i ms l lenta t d de l las l lesiones i (MR) INTERFERN:
Citocina moduladora del Sistema Inmunitario (mecanismo

desconocido) Claras Cl evidencias id i d de di disminucin i i d del lf fenmeno d de desmienilizacin demostrable por RM

TERAPIA EN LA EM
Otros tratamientos inmuno-moduladores/supresores
Transplante de clulas madre hematopoyticas Infusin de Inmunoglobulinas intravenosa (IVIG) ciclofosfamida, ciclosporina y la irradiacin total del sistema linfoide (TLI)

CONCLUSIONES
Activacin de clulas B produce Ac y se ven bandas oligoclonales de IgG en LCR que no aparecen en el suero El patrn de bandas se mantiene temporal y especficamente La respuesta oligoclonal de IgG intratecal tambin se ha encontrado en otras patologas e infecciones. Aunque los Ac carecen de especificidad biolgica como marcadores para la monitorizacin de la EM, en un futuro podran ser utilizados para diferenciar los distintos subtipos, y as los pacientes seguir terapias de acuerdo a su proceso inmunopatognico y etapa de la enfermedad.