Alim. Nutr., Araraquara v.16, n.3, p. 293-298, jul./set.

2005

ISSN 0103-4235

BASES MOLECULARES DA ABSORO DO FERRO

Alexandre Alves MACHADO* Clarice IZUMI** Osvaldo de FREITAS* RESUMO: O ferro um elemento essencial a todos os organismos vivos e alteraes em sua homeostase resultam em quadro de deficincia ou acmulo, ambos com alta prevalncia e relevncia clnica. A ltima dcada foi marcada pela gerao de conhecimentos importantes, que esto contribuindo para a elucidao dos mecanismos moleculares da homeostase do ferro. Foram identificadas protenas, envolvidas na absoro intestinal do ferro no-heme, e progressos significativos foram feitos no entendimento da regulao da absoro intestinal do ferro, sendo identificadas vrias molculas candidatas. As bases moleculares da homeostase do ferro ainda no foram totalmente elucidadas, porm as informaes j existentes sugerem que, em condies fisiolgicas, a absoro, o transporte e o armazenamento sejam feitos por molculas altamente especializadas e, em especial, a absoro, com mecanismos saturveis em baixa concentrao. No entanto, a absoro pode ocorrer por vias menos sujeitas ao controle, dependendo da sobrecarga e da natureza qumica do composto utilizado. Estas informaes advogam a favor de uma reviso nas estratgias de combate anemia ferropriva. PALAVRAS-CHAVE: Absoro do ferro; DMT-1; hepahestina; ceruloplasmina; ferroportina; hepcidina. e morte celular21, 33. Devido a este potencial reativo tem sido atribudo ao ferro, quando em excesso, participao no desenvolvimento da carcinognese, aterosclerose e desordens neurodegenerativas como mal de Parkinson e Alzheimer9, 45. Para evitar o potencial txico e atender s necessidades biolgicas essenciais, os nveis de ferro no organismo devem ser rigorosamente controlados, pois tanto a deficincia quanto o excesso alteram o equilbrio bioqumico-fisiolgico e possuem alta prevalncia e relevncia clnica. Absoro do ferro Em mamferos a absoro do ferro ocorre principalmente no intestino delgado proximal. Em condies normais, a quantidade absorvida no deve exceder a quantidade perdida diariamente pelas vias fisiolgicas. Uma vez que o ferro absorvido avidamente retido pelo organismo e a capacidade de excreo limitada, o controle da absoro intestinal o principal meio de regulao dos estoques11. Embora muitos aspectos do metabolismo de ferro tenham sido estabelecidos antes de 1960, os mecanismos moleculares que regulam a absoro, passagem e transferncia do ferro dos entercitos para a corrente circulatria ainda no foram completamente elucidados10, 42. O mecanismo de absoro do ferro heme, proveniente da hemoglobina e mioglobina, difere daquele do ferro no heme11. A hemoglobina catabolizada no lmen intestinal e a molcula heme absorvida pelo entercito como uma metaloporfirina intacta, sendo a internalizao realizada por endocitose40. Mais recentemente foi demonstrado que clulas Caco-2 transportam heme, mas no foi identificado o transportador52. Uma vez absorvido, o ferro liberado do anel porfirnico por ao da heme oxigenase37. A absoro do ferro no-heme pelos entercitos pode ocorrer por trs mecanismos: 1) mecanismo paracelular que inespecfico, no-regulado e tem uma baixa afinidade pelo ferro; 2) mecanismo transcelular de difuso passiva, parcialmente regulado; 3) mecanismo de transporte altamente regulado, envolvendo carreador, glicoprotena, cidos graxos e/ou um complexo protico31. Os mecanismos moleculares envolvidos na absoro paracelular e por difuso passiva ainda no foram totalmente

Introduo O ferro um dos metais amplamente utilizados pelos organismos vivos, participando de processos bioqumicosmetablicos vitais, como sntese de DNA, RNA, protenas, transporte de eltrons, respirao, proliferao celular e regulao da expresso gnica31. A atividade biolgica do ferro est relacionada s suas caractersticas qumicas e ao estado de oxidao (Fe+2 ou Fe +3 ), sendo capaz de doar ou receber eltrons, participando da reao de Fenton47. No entanto, o ferro em excesso pode gerar espcies altamente reativas de oxignio, radicais OH- e [O]35. Estes radicais podem produzir danos ao DNA, prejudicando a sntese de protenas, lipdeos de membrana e carboidratos; ativao de proteases e alteraes na proliferao celular24, 44. Adicionalmente, o ferro livre pode reagir com cidos graxos insaturados e induzir a peroxidao lipdica, provocando danos integridade celular

*Departamento de Cincias Farmacuticas - Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto - USP - 14040-903 - Ribeiro Preto - SP - Brasil. **Centro de Qumica de Protenas - Departamento de Biologia Celular, Molecular e Bioagentes Patognicos e Centro Regional de Hemoterapia - Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP - 14049-900 - Ribeiro Preto - SP - Brasil.

294 elucidados. Porm, a eles tem sido atribuda participao ativa na absoro de ferro, principalmente aps ingesto de altas doses6, em homens participantes em programas de fortificao7. Em funo deste risco, a FAO18 recomendou a monitorao do impacto das prticas de fortificao de alimentos nos estoques de ferro da populao, bem como que fossem avaliados os riscos, em longo prazo, da ingesto excessiva de ferro, especialmente em homens adultos, uma vez que o consumo de alimentos fortificados no est restrito a grupo de alto risco de deficincia de ferro. Quanto ao ltimo mecanismo de absoro do ferro no heme, h consideraes fundamentadas na regulao da absoro por protenas codificadas por genes regulados pelos elementos responsivos ao ferro Iron Responsive Elements, IRE32. Protenas envolvidas na absoro do ferro A absoro do ferro no heme atravs da membrana apical do entercito mediada por um transportador identificado como transportador de ction ou metal divalente (Nramp2/DCT1/DMT-1)16, 22, 34. O mecanismo de transporte dependente de um gradiente de prtons, portanto, requer um gradiente de pH. O mRNA para DMT-1 contm iron responsive elements (IRE) e est aumentado na deficincia de ferro23. A associao dos estudos de transporte com as evidncias genticas sugere que o DMT-1 esteja envolvido na regulao da absoro do ferro pelo duodeno. O ferro divalente mais eficientemente transportado por DMT-1 e o trivalente, atravs da paraferritina, um complexo de 520 KDa, que contm -integrina, mobilferrina e flavina monoxidase, que participa da captao do ferro mediada pela mucina no lmen intestinal12. Porm, o mecanismo ainda no est completamente elucidado, sendo que o mais provvel que o ferro trivalente seja solubilizado pela mucina no lmen intestinal, mobilizado pelo complexo e internalizado11. Uma vez no entercito, o Fe+3 sofre reduo mediada pela flavina monoxidase. O fato do DMT-1 no ser um transportador especfico de ons ferro pode explicar a interao entre ctions bivalentes durante o processo de absoro e o aumento da absoro de metais txicos, como Pb e Cd na deficincia de ferro15. Por outro lado, tem sido mostrado que o Zn e o Cu modulam a expresso de DMT-1 46, 53, sugerindo outro possvel mecanismo de interao de metais com a absoro de ferro. Regulao da absoro do ferro A absoro do ferro no-heme pelos entercitos regulada em trs nveis, em resposta s necessidades de ferro do organismo. Em primeiro lugar, a absoro pode ser regulada pela quantidade de ferro recm ingerida atravs da dieta (regulao pela dieta)2, 3. Aps o consumo de ferro em quantidades adequadas s necessidades momentneas, os entercitos ficam resistentes absoro de uma quantidade adicional de ferro2, 3, o que pode ser atribudo a Uma vez absorvido, tanto o ferro heme quanto o ferro no-heme estocado complexado a protenas (ferritina ou hemossiderina) ou transportado, atravs da membrana basolateral, para o plasma. Utilizando tcnica de clonagem posicional de genes, foi identificado o transportador Ferroportina ou IREG-1 (Iron regulated transporter protein1), responsvel pelo influxo de ferro atravs da membrana basolateral dos entercitos para a corrrente circulatria13, 36, 51 . Este mecanismo requer a participao de uma oxidase, a um mecanismo de saturao do transportador. Este mecanismo de regulao advoga a favor da estratgia de administrao de doses intermitentes de ferro na preveno e tratamento da deficincia de ferro e anemia ferropriva48, em substituio administrao diria. O segundo mecanismo baseado no nvel de ferro dos estoques do organismo, (regulao pelos estoques)14. A regulao pelos estoques pode aumentar a absoro de ferro em duas ou trs vezes em condies de deficincia de ferro. Aparentemente, a absoro do ferro disponvel na dieta indiretamente influenciada pela saturao da transferrina no plasma. Entretanto, os detalhes moleculares da regulao pelos estoques ainda no esto completamente elucidados31. O terceiro mecanismo, chamado regulao eritropoitica, tem maior capacidade em aumentar a absoro de ferro que a regulao pelos estoques. A regulao eritropotica no responde aos nveis intracelulares de ferro14, mas modula a absoro de ferro em resposta necessidade da eritropoese. Tanto na regulao pelos estoques quanto na eritropoitica, o intestino recebe sinais sistmicos para alterar a absoro do ferro atravs dos nveis, atividade e localizao dos transportadores, porm as molculas responsveis pelo estmulo ainda no foram completamente definidas. Frazer & Anderson19 propuseram que a hepcidina (Liver-Expressed Antimicrobial Peptide (Human)LEAP-1/ Hepcidina ), um peptdeo de 20 a 25 resduos de aminocidos, isolado inicialmente da urina e sangue humano, mas com expresso predominante no fgado e dependente da ligao de ferro aos IRE, seja o sinal solvel que modula a expresso dos transportadores de ferro nos entercitos. A hepcidina interage com o transportador de ferro da membrana basolateral dos entercitos da cripta intestinal, promovendo eventos intracelulares que regulam a expresso do transportador de ferro (DMT-1) na membrana dos entercitos, dependendo do grau de deficincia de ferro. A homeostase do ferro seria regulada pela expresso de hepcidina no fgado, em resposta a mudanas na quantidade de transferrina difrrica circulante, detectada pelo receptor para transferrina 1 e 2 e pelo complexo HFE/receptor para transferrina 1 20, 43. A deficincia de hepcidina causa sobrecarga de ferro enquanto que a superexpresso causa deficincia de ferro40. Transferncia do ferro do entercito para a corrente circulatria

295 hepahestina1. Alm disso, o FPN-1 tambm foi encontrado na superfcie basal do sinciciotrofoblasto da placenta, sugerindo seu papel no transporte de ferro para a circulao embrionria, porm por mecanismo ainda desconhecido34. Os genes que codificam FPN-1, em camundongos e humanos, possuem estruturas tpicas de IRE em uma regio no traduzida na posio 513, 34. A ligao destes IRE s protenas regulatrias Ireg1 e Ireg2 sugere que a expresso de FPN-1 seja regulada pelos nveis intracelulares de ferro34. Hepahestina e ceruloplasmina no so transportadores, mas sim oxidases que auxiliam FPN-1 na transferncia do ferro da membrana basolateral do entercito para a transferrina na corrente circulatria 25, 30. Esta participao foi demonstrada em animais com anemia geneticamente ligada ao sexo (defeito funcional congnito na hepahestina). Estes animais apresentam anemia microctica, porm a absoro do ferro diettico normal, ou seja, o ferro absorvido, mas no transferido para a corrente circulatria49. Estas informaes subsidiam o entendimento dos casos de anemia que no respondem ao tratamento medicamentoso com ferro e sugerem que, nestes casos, h necessidade de suplementao com mltiplos micro-nutrientes, em especial o cobre, uma vez que tanto a hepahestina quanto a ceruloplasmina so oxidases cobre dependente. Transporte do ferro A transferrina, uma glicoprotena formada por uma nica cadeia polipeptdica com dois domnios capazes de ligarem a um tomo de ferro cada, a responsvel pelo transporte do ferro entre os locais de absoro, estoque e utilizao. A transferrina tem afinidade por Fe+3, dependendo do pH, sendo que o ferro liberado em pH abaixo de 6,5. A transferrina pode estar envolvida no transporte de outros metais como alumnio, magnsio, cobre e cdmio. Entretanto, devido alta afinidade, o ferro capaz de deslocar estes metais quando ligados protena. A transferncia do ferro da corrente sangunea para os tecidos depende da ligao da transferrina a receptores especficos na superfcie da membrana celular. Embora estes receptores no interajam diretamente com o ferro, eles controlam o estoque intracelular. Esto bem caracterizados dois tipos de receptores para transferrina, com distintos padres de expresso em diferentes clulas e tecidos. O receptor 1 uma glicoprotena expressa em todos os tecidos, exceto nos eritrcitos maduros, enquanto o receptor 2 expresso principalmente no fgado, onde a expresso do receptor 1 est diminuda. Aps a ligao, o complexo transferrina-receptor internalizado por uma via endoctica clssica e o ferro liberado da transferrina, em pH cido. O ferro ento passa pela membrana do endossomo e entra no pool lbil intracelular. O ferro pode ser utilizado para sntese de protenas contendo ou no o grupo heme, ou ainda, ligarse ferritina, a protena de estoque de ferro. O complexo transferrina-receptor reciclado de volta superfcie da clula. A transferrina liberada para participar de outro ciclo de transporte de ferro50. A maior densidade de receptores de transferrina encontrada em clulas que se multiplicam rapidamente como os eritrcitos, responsveis pela sntese de hemoglobina e as clulas placentrias, cujo nvel de exigncia grande durante todo o perodo gestacional26, 38. O receptor 2 possui homologia de 66% com o receptor 1, porm no possui na estrutura de seu gene IRE, sugerindo que sua expresso no seja regulada por mecanismo de feedback mediado por protena em resposta concentrao de ferro, como ocorre com o receptor 128. Em cultura de clulas tratadas com nitrato frrico (sobrecarga de ferro) e desferroxamina (quelante de ferro) a expresso do mRNA do receptor 1 foi alterada enquanto que para o receptor 2 no, reforando a sugesto da ausncia de IRE no receptor 229. Camundongos com maiores nveis de deposio heptica de ferro apresentam maiores nveis de mRNA para receptor 2 de transferrina quando comparado aos animais normais17. Isto sugere que o receptor 2 pode contribuir para a deposio de ferro nos hepatcitos, mediando a entrada de ferro na clula, apesar dos altos nveis de ferro intracelular promoverem a diminuio da expresso do receptor 1. A excreo de ferro ocorre principalmente pela descamao da pele e do epitlio intestinal e por secrees intestinais, porm estes mecanismos no tm a mesma eficincia e controle que a absoro na regulao dos estoques de ferro41. O conhecimento atual sugere que, em condies fisiolgicas, a homeostase do ferrro seja mantida por um complexo mecanismo envolvendo molculas altamente especializadas, tendo o processo de absoro papel fundamental. No entanto, quando o organismo submetido a doses maiores que aquelas normalmente contidas em uma dieta normal, a absoro pode ocorrer no s pela via fisiologicamente controlada, mas tambm por difuso passiva segundo um processo de primeira ordem5, 7. Em ratos, Reissman & Coleman41 demonstraram que solues contendo altas doses de Fe+2, na forma de sulfato ferroso, foram absorvidas no intestino delgado rapidamente e de forma dependente da concentrao. Enquanto que Park et al39, utilizando dieta suplementada com ferro carbonila em quantidade suficiente para uma absoro acima das necessidades fisiolgicas, demonstraram deposio heptica de ferro semelhante s observadas na hemocromatose. Por outro lado, quando o ferro foi administrado na forma complexada com aminocido (ferro glicina), houve uma deposio heptica de ferro diferenciada, entre machos e fmeas, sendo que nos machos o aumento da deposio heptica de ferro s foi significativo nas doses de 50 e 100mg Fe/kg de peso corporal, ainda de forma no linear, enquanto que nas fmeas, somente na dose de 100mg27. Em outro estudo, utilizando como fonte o Fe+3EDTA ou o sulfato ferroso, foi demonstrado que a deposio heptica desse elemento foi sempre menor nos animais suplementados com Fe+3EDTA, quando comparado ao grupo suplementado com sulfato ferroso4. Resultados similares foram demonstrados

296 por Machado33, utilizando um complexo de ferro com um hidrolisado parcial de casena8. Apesar de estes estudos apresentarem resultados fenomenolgicos e no mecansticos, eles sugerem que o controle da absoro seja mais ou menos eficiente dependendo da forma de apresentao do ferro. Concluso Os mecanismos envolvidos na homeostase do ferro ainda no foram completamente elucidados, porm o conhecimento atual j suporta e deve ser utilizado no aprimoramento das estratgias de preveno e tratamento da deficincia de ferro e da anemia ferropriva. Porm, para resolver o problema da anemia por deficincia de ferro a ampliao do conhecimento sobre as bases moleculares da homeostase do ferro, incluindo fatores genticos, tnicos e relacionados a sexo fator crucial. Paralelamente deve ser ampliado o conhecimento bioqumico acerca dos diferentes compostos de ferro, utilizados no combate a anemia e sua relao com os mecanismos de absoro. MACHADO, A.A.; IZUMI, C.; FREITAS, O. Molecular basis of iron absorption. Alim. Nutr., Araraquara, v.16, n.3, p. 293-298, jul./set. 2005. ABSTRACT: Iron is an essential element to all living organisms. Alterations on its homeostasis lead to states of deficiency or excess, both highly prevalent and clinical relevant. Important information, emerged during the last decade, is contributing to the elucidation of the molecular mechanisms in iron homeostasis. New proteins involved in the intestinal absorption of nonheme iron were identified, and significant progress was seen in the understanding of its regulation and collaborating molecular candidates. The molecular bases of iron homeostasis are not yet fully understood, but available information suggests that absorption, transport and storage, in physiological conditions are mediated by specialized molecules and specifically, that low concentrations saturation mechanisms are at work in absorption. However, absorption may also occur by less controlled pathways depending on the overload and chemical nature of the utilized compounds. These informations favor a revision in the preventing strategies against iron-deficiency anemia. KEYWORDS: Iron absorption; DMT1; hepahestin; ceruloplasmin; ferroportin; hepcidin. 02. ANDREWS, N. C. Disorders of iron metabolism. N. Engl. J. Med., Waltham, v. 34, p. 1896-1995, 2000. 03. ANDREWS, N. C. The iron transporter DMT1. Int. J. Biochem. Cell. Biol., Oxford, v. 31, p. 991-994, 1999. 04. APPEL, M. J.; KUPER, C. F.; WOUTERSEN, R. A. Disposition, accumulation and toxicity of iron fed as iron (II) sulfate or as sodium iron EDTA in rats. Food Chem. Toxicol., Oxford, v. 39, p. 261-269, 2001. 05. BEARD, J. L.; DAWSON, H.; PINERO. D. Iron metabolism: a comprehensive review. Nutr. Rev., Washington, v. 54, p. 259-317, 1996. 06. BENONI, G.; CUZZOLIN, L.; ZAMBERI, D. Gastrointestinal effects of single and repeated doses of ferrous sulphate in rats. Pharmacol. Res., London, v. 27, n. 1, p. 73-80, 1993. 07. BOTHWELL, T. H. Overview and mechanisms of iron regulation. Nutr. Rev. , Washington, v. 553, n. 9, p. 237- 245, 1995. 08. CHAUD, M. V. et al. Iron derivatives from casein hidrolysates as potential source in the treatment of iron deficiency. J. Agric. Food. Chem., Washington, v. 50, p. 871-877, 2002. 09. CONNOR, S. L. et al. The diet habit survey: a new method of dietary assessment that relates to plasma cholesterol changes. J. Am. Diet. Assoc., Chicago, v. 92, n. 1, p. 41-47, 1992. 10. CONRAD, M. E.; UMBREIT, J. N. Iron absorption and transport an update. Am. J. Hematol., New York, v. 64, p. 278-298, 2000. 11. CONRAD, M. E.; UMBREIT, J. N.; MOORE, E. G. Iron absorption and transport. Am. J. Med. Sci. , Philadelphia, v. 318, p. 213-229, 1999. 12. CONRAD, M. E. et al. Separate pathways for cellular uptake of ferrous and ferric iron. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol., Bethesda, v. 279, p. G767-774, 2000. 13. DONOVAN, A. et al. Positional cloning of zebrafish ferroportin identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature, London, v. 403, p. 776-781, 2000. 14. FINCH, C. Regulators of iron balance in humans. Blood, Philadelphia, v. 84, p. 1697-1702, 1994. 15. FLANAGAN, P. R.; HAIST, J.; VALBERG, L. S. Comparative effects of iron deficiency induced by bleeding and a low-iron diet on the intestinal absortive interactions of iron, cobalt, manganese, zinc, lead and cadmium, J. Nutr., Bethesda, v. 110, p. 1754-1763, 1980. 16. FLEMING, R. E. Advances in understanding the molecular basis for the regulation of dietary iron absorption. Curr. Opin. Gastroenterol., Philadelphia, v. 21, p. 201-206, 2005. 17. FLEMING, R. E. et al. Transferrin receptor 2 continued expression on mouse liver in the face of iron overload and in hereditary hemocromatosis. Proc. Natl. Acad. Sci. Washington, v. 97, p. 2214-2219, 2000. 18. FOOD AND AGRICULTURAL ORGANIZATION OF THE UNITED NATIONS. Food fortification

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