Anemias hemolticas congnitas Membranopatas congnitas Esferocitosis hereditaria Etiologa y patogenia.

La esferocitosis hereditaria es la anemia hemoltica crnica de origen congnito ms frecuente en los pases desarrollados y sus manifestaciones clnicas, que pueden aparecer a cualquier edad, se inician prcticamente siempre con la clsica trada de anemia, ictericia y esplenomegalia. En la actualidad se admiten dos formas de transmisin de la enfermedad: la autosmica dominante, la ms frecuente y de escasa expresividad clnica (forma tpica) y donde predominan los defectos de la banda 3 y/o la protena 4,2 (palidina) y la autosmica recesiva, ms rara y acompaada casi siempre de anemia hemoltica intensa (forma atpica) en la que el defecto predominante es un dficit parcial de espectrina y/o protena 2,1 (ankirina) (tabla 14.18). La consecuencia comn de todos estos defectos proteicos en la disminucin del cociente superficie/volumen eritrocitario y la aparicin de una alteracin morfolgica por la que los eritrocitos tienden a adquirir forma esfrica (fig. 14.26). Cuadro clnico. La intensidad de la anemia puede variar, desde un carcter grave de inicio neonatal con gran esplenomegalia y alteraciones del desarrollo pondoestatural, hasta situaciones prcticamente asintomticas o incluso sin expresividad biolgica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia del tipo crnico puede agravarse por aparicin de una eritroblastopenia aguda secundaria a una infeccin por el parvovirus B19. Si no hay complicaciones, sta se resuelve espontneamente en unos 15 das. Rara vez el cuadro clnico de la EH se inicia con litiasis biliar, aunque su presencia puede constituir un signo de gran valor clnico. Diagnstico. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemoltica donde el examen de la morfologa eritrocitaria tiene mayor valor diagnstico. La disminucin de la relacin superficie/ volumen, secundaria al defecto proteico del esqueleto, determina la formacin de esferocitos que, adems de su forma caracterstica, poseen una mayor concentracin corpuscular (figs. 14.3 y 14.26) media de Hb (CCMH superior a 360 g/L). La observacin de esferocitos no es, sin embargo, constante y en un nmero no despreciable de casos resulta difcil detectar su presencia, incluso para los observadores experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta enfermedad, ya que pueden observarse tambin en otras anemias hemolticas con intensa destruccin eritrocitaria, como la anemia hemoltica autoinmune, la hemlisis microangioptica o la hemlisis por septicemia (p. ej., por Clostridiumwelchii).

Una caracterstica del esferocito es su elevada sensibilidad a la hipotona del medio, hemolizando incluso cuando ste tiene una concentracin de cloruro sdico (NaCl) prxima a la fisiolgica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tienen disminuida su capacidad para resistir un aumento del agua intracelular, fenmeno que constituye la base de la prueba diagnstica conocida como resistencia o fragilidad osmtica. Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mezclar sangre del paciente con concentraciones decrecientes de solucin salina (1-9 g/dL de NaCl) y medir la hemlisis que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a 37 C durante 24 h. Otra prueba de fragilidad osmtica eritrocitaria, algo ms sensible, es la lisis de los hemates en glicerol acidificado. La prueba de la autohemlisis (incubacin de sangre desfibrinizada a 37C durante 48 h y medida del grado de hemlisis con glucosa y/o ATP) empleada durante muchos aos en el diagnstico de la esferocitosis hereditaria, no se utiliza prcticamente en la actualidad debido a su carcter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos positivos. Por ltimo, otras tcnicas que tambin pueden emplearse en el diagnstico de esta enfermedad son las que miden la deformabilidad del hemate (ektacitometra) o la permeabilidad pasiva de la membrana al sodio (tabla 14.19). Tratamiento. El tratamiento del sndrome anmico en la esferocitosis hereditaria es la esplenectoma. Aunque el momento en que sta debe llevarse a cabo no siempre es fcil de establecer, habitualmente se espera a que el paciente tenga ms de 6 aos, debido al menor riesgo de septicemia. Sin embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenectoma cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones puede prevenirse mediante antibioticoterapia y la prctica de una esplenectoma total o parcial con reimplante de un fragmento esplnico. Antes de la esplenectoma es aconsejable determinar la vida media eritrocitaria (T50 51Cr) y el grado de captacin hepatosplnica de los hemates. Asimismo, dada la elevada frecuencia de litiasis biliar en

estos pacientes, conviene descartarla mediante ecografa y proceder a la colecistectoma aprovechando el mismo acto operatorio. La esplenectoma consigue normalizar el cuadro clnico en prcticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria, ya que elimina el rgano principal de destruccin eritrocitaria, pero en ningn caso cura el defecto intrnseco de membrana, causante de la enfermedad. Si despus de la esplenectoma no se resuelve completamente la sintomatologa, cabe pensar que el diagnstico no era el correcto, que existen bazos supernumerarios, o bien que se trata de una esferocitosis hereditaria atpica. En cualquier caso, es aconsejable revisar nuevamente la historia clnica del paciente y proseguir el estudio con el objeto de averiguar el origen de la hemlisis. Eliptocitosis congnita Etiologa y patogenia. La eliptocitosis congnita es algo menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee, al parecer, un mayor nmero de formas asintomticas. Esta enfermedad se transmite con carcter autosmico dominante y en su forma ms habitual se caracteriza por la presencia de una proporcin variable de ovalocitos y eliptocitos en sangre perifrica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis hereditaria, su variable penetrancia gnica explica que en muchos casos el diagnstico sea difcil, especialmente cuando el nico criterio es el examen de la morfologa eritrocitaria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de membrana que pueden originar la enfermedad: dficit de espectrina, dficit de protena 4.1 y dficit de glucoprotena C. Cuadro clnico. La eliptocitosis congnita puede clasificarse en tres grupos (comn, esferoctica y estomatoctica) que incluyen diferentes formas clnicas de la enfermedad (tabla 14.20). La ms frecuente es eliptocitosis comn asintomtica

(87% de los casos) y la asociada a anemia hemoltica crnica de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante comprende formas clnicas ms graves, entre las que destaca la piropoiquilocitosis congnita (PPC) cuya caracterstica principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al calor. Clnicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con anemia hemoltica intensa y alteracin acusada de la morfologa eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmentacin eritrocitaria), por lo que prcticamente nunca pasa inadvertida. Diagnstico. El diagnstico de la eliptocitosis congnita se basa, prcticamente siempre, en el examen de la morfologa eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretacin del examen morfolgico tiene gran valor el nmero de ovalocitos o eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es exclusiva de esta enfermedad. As, esta alteracin morfolgica puede observarse tambin en otras anemias de diverso origen como la ferropnica, megaloblstica, talasemias y las diseritropoyticas (congnitas y adquiridas), entre otras. Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la esplenectoma parece ser eficaz cuando as lo aconsejan la intensidad de la anemia y/o el efecto mecnico de la esplenomegalia. Trastornos congnitos de la permeabilidad inica En la prctica clnica existen dos formas poco frecuentes y graves de anemia hemoltica crnica debida a un trastorno de la permeabilidad inica de la membrana eritrocitaria: la hidrocitosis congnita y la xerocitosis congnita. Ambas enfermedades, que se transmiten con carcter autosmico dominante, tienen en comn el aumento de la permeabilidad pasiva de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio. Clnicamente se diferencian en que la hidrocitosis congnita suele expresarse bajo dos formas de diferente intensidad (anemia hemoltica bien compensada o hemlisis crnica intensa) mientras que la xerocitosis congnita cursa casi siempre con hemlisis compensada o ligera anemia hipercroma (CCMH >350 g/L) y gran aumento del nmero de reticulocitos circulantes (superior a 200 109/L). En la hidrocitosis congnita la presencia de numerosos estomatocitos constituye el criterio diagnstico fundamental (fig. 14.27). Las alteraciones morfolgicas eritrocitarias son, en cambio, poco evidentes en la xerocitosis congnita. El diferente contenido acuoso de los hemates existente entre ambas entidades puede ponerse de manifiesto mediante dos pruebas hematolgicas elementales: la CCMH y la resistencia osmtica eritrocitaria. As, mientras que en la hidrocitosis congnita existe una disminucin de la CCMH y de la resistencia osmtica eritrocitaria, en la xerocitosis ambos parmetros estn aumentados. En cualquier caso, no obstante, la confirmacin diagnstica exige la determinacin de la permeabilidad de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio.

Enzimopatas Las ertiroenzimopatas constituyen un grupo de anemias hemolticas cuya caracterstica comn es la alteracin cualitativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolismo. Pueden afectar la gluclisis anaerobia, cuyo ejemplo ms caracterstico es el dficit de piruvatocinasa (PK) o el sistema oxidorreductor, como ocurre en el dficit de G-6-PD. Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congnitas de prcticamente todas las enzimas del metabolismo eritrocitario y cuya descripcin detallada corresponde a tratados especializados (tabla 14.21). Aqu se considerarn slo las enzimopatas por dficit de PK y de G-6-PD ya que son las ms frecuentes en la prctica clnica. El dficit de PK constituye el modelo de enzimopata por defecto de la gluclisis anaerobia y su mecanismo fisiopatolgico es la disminucin de la capacidad enrgica del eritrocito (ATP). El dficit de G-6-PD, mucho ms frecuente que el de PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante, con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de sustancias presentes en ciertos medicamentos (cido acetilsaliclico) o en las habas (divicina). Junto al dficit de G-6-PD y PK existe otra enzimopata cuya consecuencia es un bloqueo en la degradacin del RNA propia del proceso normal de maduracin eritrocitaria. Esta enzimopata, que pertenece a la va del metabolismo nucletido, se conoce con el nombre de dficit de pirimidina 5nucleotidasa (P5N) y se acompaa de anemia hemoltica crnica e intenso punteado basfilo. Dficit de piruvatocinasa Cuadro clnico. Predomina en la raza blanca y afecta por igual a ambos sexos. Su forma de transmisin hereditaria es autosmica recesiva y la elevada variabilidad de las mutaciones observadas explica que, en ausencia de consanguinidad, los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y slo rara vez de una misma variante (homocigotos). Los portadores heterocigotos suelen carecer de expresividad clnica o hematolgica de la enfermedad, aunque se han descrito casos con hemlisis neonatal o en el curso del embarazo. La mayora de los casos se diagnostican en la infancia o durante los primeros aos de vida y la intensidad de las manifestaciones clnicas suele ser muy variable (anemia leve o moderada o sndrome hemoltico crnico intenso y de inicio neonatal). Diagnstico. La anemia, generalmente macroctica, se acompaa casi siempre de una intensa reticulocitosis. Al contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones morfolgicas eritrocitarias son poco especficas, con excepcin de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya observacin puede ser de utilidad para establecer una primera orientacin diagnstica. La vida media eritrocitaria (T50 51Cr) est siempre acortada y con relativa frecuencia su interpretacin se halla dificultada por la presencia de

una doble poblacin debida a una destruccin temprana y selectiva de reticulocitos en el bazo. La demostracin del dficit enzimtico exige determinar la actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una actividad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad PK siempre se halle algo por encima de la que correspondera a los hemates maduros. En el dficit de PK los heterocigotos suelen presentar una actividad disminuida en aproximadamente el 50%, aunque si coexiste una cifra elevada de reticulocitos por esta u otra causa, puede ser superior al 70%, en cuyo caso la deteccin de la enzimopata resulta mucho ms difcil. En estos casos, es til comparar la actividad PK del paciente con la de un control con valor de reticulocitos similar o con la de otra enzima que tambin aumente con la reticulocitosis, como por ejemplo la hexocinasa (HK). En el dficit homocigoto de PK y en un nmero relativamente elevado de heterocigotos, el cociente PK/HK se halla siempre disminuido. Tambin puede ser til en el diagnstico del dficit de PK el hallazgo de un aumento del 2,3-DPG que, al favorecer la funcin hemoglobnica, contribuye a la mejor tolerancia clnica de esta enzimopata en comparacin con otras de la misma va metablica (p. ej., dficit de hexocinasa). Tratamiento. En casos de hemlisis intensa se recomienda la esplenectoma, pero su eficacia es mucho menor que en la esferocitosis hereditaria, de forma que incluso en los casos de buena respuesta, el aumento de la Hb no suele ser superior al 10 g/L. A veces, no obstante, este pequeo aumento de la concentracin de Hb suele ser suficiente para disminuir o incluso anular el requerimiento transfusional. Al igual que en cualquier hemlisis crnica, en el dficit de PK es muy recomendable la administracin preventiva de cido flico con el objeto de evitar el agotamiento de las reservas por exceso del consumo. Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Etiologa y patogenia. Es la enzimopata ms frecuente y predomina en las razas negras, asitica y en los individuos de raza blanca oriundos del rea mediterrnea. Su transmisin hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras los varones son los que padecen la enfermedad (hemocigotos), las mujeres pueden ser portadoras asintomticas del defecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un elevado polimorfismo gentico, debido a lo cual se han descrito hasta la actualidad ms de 400 variantes moleculares diferentes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la denomina G-6PD B+ y se la considera como el patrn de la normalidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es tambin normal pero que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra y posee una movilidad electrofortica ms rpida. Entre las variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterrnea (antes conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Mediterrnea es habitual en la regin geogrfica del mismo nombre y clnicamente se

manifiesta casi siempre por favismo. La variante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia de la G-6-PD A+ en un solo aminocido. Recientemente, el empleo de la biologa molecular ha demostrado la presencia de dos mutaciones en la G-6-PD Apresente no slo en la raza negra, sino tambin en individuos de raza blanca con favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de Espaa e Italia. Cuadro clnico. Las variantes G-6-PD Mediterrnea y G-6-PD Ase caracterizan por ser asintomticas hasta que el paciente entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siempre frmacos (tabla 14.22). En este caso, puede desencadenarse una crisis hemoltica intensa que en ocasiones requiere la prctica de una transfusin. La hemlisis por dficit de G-6-PD desencadenada por la ingestin de frmacos suele evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a las 24-48 h (o incluso ms tarde) del contacto, y la segunda o de recuperacin, que se inicia espontneamente a los 2-4 das y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La intensidad de la primera fase o la duracin de la segunda difieren segn se trate de una variante G-6-PD Mediterrnea (primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una variante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda fase ms rpida). En los individuos de raza blanca existe una forma clnica de dficit de G6-PD en la que la hemlisis aguda se desencadena por la ingestin de habas. Debido a ello se denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaa de fiebre, escalofros y hemoglobulinuria. En ocasiones, la eliminacin masiva de Hb por la orina puede acompaarse de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la accin de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se metabolizan en el propio organismo humano y originan sustancias txicas de elevado poder oxidante. La variable expresividad del cuadro clnico, as como del efecto de las habas sobre un mismo individuo (en muchos casos el paciente ha tomado habas con anterioridad sin presentar problemas), puede explicarse tanto por el diferente contenido en agliconas de las habas crudas, como por el efecto que sobre stas puede tener la accin del calor (condimentacin). Diagnstico. En el diagnstico del dficit de G-6-PD tienen gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de frmacos oxidantes. En la regin mediterrnea, el favismo constituye la forma clnica ms frecuente de dficit de G-6- PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de anemizacin brusca de origen no hemorrgico y acompaado de la emisin de orinas oscuras. En tales casos, la observacin de la extensin sangunea ya permite establecer una primera orientacin diagnstica al mostrar la presencia de anisopoiquilocitosis y abundantes hemates con distribucin anmala de la Hb (excentrocitos). La confirmacin diagnstica exige siempre la determinacin de la actividad de la G-6- PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximadamente el 50% en las mujeres heterocigotas). Tratamiento. El tratamiento del dficit de G-6-PD es siempre preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la crisis hemoltica. En el caso de hemlisis aguda con insuficiencia renal, junto a una transfusin de hemates puede ser necesaria la prctica de una dilisis.

Hemoglobinopata Se denomina hemoglobinopata a cierto tipo de defecto, generalmente de carcter hereditario, que tiene como consecuencia una estructura anormal en una de las cadenas de las globina de la molcula de hemoglobina. La hemoglobina est compuesta por dos pares de cadenas polipeptdicas, uno de ellos compuesto por cadenas alfa y el otro por cadenas beta. Las variantes patolgicas pueden deberse a variaciones estructurales (por sustitucin de aminocidos, por acortamiento de cadena o por alargamiento de cadena) o a variaciones en la tasa de sntesis (talasemias). Historia Fue descubierta por primera vez en 1910 James B. describi por primera vez la anemia falciforme en un estudiante de raza negra , desde entonces se a realizado un extraordinario progreso en la deteccin de las hemoglobinopatas y su tratamiento En un principio la demonizacin se estableci basndose en las letras del alfabeto A, B, C, D muy pronto esta clasificacin fue insuficiente y designa en la actualidad por los siguientes patrones

Nomenclatura cientfica La cadena mutada de globina El nmero secuencial del aminocido mutado La naturaleza de la mutacin Fisiopatologa Como consecuencia de la mutacin, cuando la hemoglobina se desoxigena, sufre un proceso espontneo de polimerizacin formando un gel cristalino. Cada polmero est formado por 14 haces longitudinales de deoxi-Hb que se disponen formando un cuerpo tactoide, estructura cilndrica insoluble y rgida. Debido a estos polmeros, se rompe el citoesqueleto del eritrocito, adoptando este la forma caracterstica del drepanocito. Aunque el fenmeno de la falciformacin es reversible, entre el 5 y el 50% de los eritrocitos falciformes no consiguen recuperar su forma original, siendo eliminados por el sistema mononuclear fagoctico. Por otra parte, los eritrocitos alterados presentan un gran descenso del volumen corpuscular y un gran aumento de la concentracin de hemoglobina. Esto es debido a que la deoxi-Hb induce alteraciones de la membrana eritrocitaria (modificacin de la composicin y distribucin de los fosfolpidos en la bicapa) que se traducen por una profunda deshidratacin. Adicionalmente, los drepanocitos exhiben una gran tendencia a adherirse al endotelio vascular favoreciendo la formacin de microtrombos y oclusiones vasculares perifricas Es interesante destacar que la hemoglobina S puede interaccionar con otras formas de hemoglobina, en particular con la hemoglobina fetal (HbF). En presencia de esta forma de hemoglobina, se reduce el grado de polimerizacin de la HbS, lo que explica que la anemia falciforme no se presente nunca durante el perodo neonatal o en la persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal. Manifestaciones clnicas La hemoglobinopata S se presenta en dos formas clnicas: la homocigota, la ms frecuente, en la que los pacientes experimentan anemia hemoltica y la heterocigota, generalmente asintomtica. La intensidad de la enfermedad, que se manifiesta a partir de los 3 o 4 meses de edad, depende de su coexistencia con otras hemoglobinopatas asociadas y es muy variable de unos pacientes a otros. Se reconocen tres fases evolutivas de la anemia falciforme, cada una de ellas con una sintomatologa caracterstica:

La fase estacionaria corresponde a los 1 a 4 primeros aos de vida y los sntomas son los de un sndrome hemoltico crnico moderado o intenso con una intensa retencin esplnica de los eritrocitos y complicaciones vaso-oclusivas. Los nios muestran hiperesplenismo, anemia, palidez cutneomucosa, ictericia subconjuntival y retraso en el crecimiento. La fase de expresividad aguda se inicia a partir de los 4 aos, con agravamiento del cuadro anmico y aparicin de diversas manifestaciones clnicas de carcter vasooclusivo, as como infecciones recidivantes, que son las responsable de un elevado porcentaje de muertes. La ms frecuente de estas infecciones es la osteomielitis, producida casi siempre por Salmonellas. Adems los pacientes experimentan crisis drepanocticas muy dolorosas que obedecen a pequeos infartos de la microvasculatura en los miembros superiores e inferiores (dactilitis con sndrome mano-pie). Cuando ocurren accidentes vasooclusivos en vasos grandes, las consecuencias son ms graves. Son de destacar los infartos mesentricos, que cursan con dolores abdominales agudos, la afectacin del sistema vascular pulmonar que pueden producir hipertensin pulmonar e insuficiencia respiratoria graves y trombosis de la arteria central de la retina que puede ser la causa de amaurosis. La fase de expresividad crnica se observa solo en los pacientes que sobrevivido la infancia, siendo muy numerosas las complicaciones que ocasiona. En ms del 50% de los pacientes aparecen lceras maleolares favorecidas por traumatismos e infecciones. Otras complicaciones ms o menos frecuentes son las necrosis seas aspticas, las retinopatas proliferativas muy parecidas a las diabticas, insuficiencia pulmonar crnica frecuentemente con hipertensin pulmonar, sobrecarga funcional cardaca y complicaciones renales, en particular, incapacidad para concentrar la orina. Tratamiento Por el momento, la anemia falciforme no tiene curacin y, por lo tanto, los tratamientos son paliativos y preventivos de las complicaciones. Los objetivos del tratamiento son el manejo de las crisis vasooclusivas, el alivio de los dolores crnico, el tratamiento de la anemia hemoltica crnicas, la prevencin y tratamiento de las infecciones, el tratamiento de las complicaciones en los rganos afectados por la enfermedad, la prevencin del ictus y la deteccin y tratamiento de la hipertensin pulmonar. La aparicin de una crisis drepanoctica aguda con dolores intensos y fiebre de 38 o ms requiere un tratamiento de urgencia para aliviar el dolor, descartar la posibilidad de una infeccin y prevenir la deshidratacin. Las crisis vasooclusivas son tratadas mediante una hidratacin adecuada con fludos intravenosos (salino y dextrosa al 5%); para el tratamiento del dolor, se recomiendan los

opiceos, siendo la morfina el frmaco de primera eleccin. El tratamiento de la anemia aguda requiere la prctica de frecuentes transfusiones hasta conseguir valores de hemoglobina del orden de los 100 g/L. Es frecuente recomendar pautas de inmunizacin preventiva, en particular frente a Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenza. Algunos pediatras aconsejan administrar de forma preventiva penicilina por va parenteral cada 3 semanas. En los ltimos aos se han intentado utilizar frmacos antidrepanocticos, con objeto de estabilizar le membrana del eritrocito, disminuir la tendencia de la deoxi-hemoglobina a la polimerizacin, aumentar la afinidad de la hemoglobina S hacia el oxgeno y mejorar las propiedades reolgicas de los eritrocitos con objeto de evitar las vasooclusiones. Aunque el clotrimazol por va oral ha demostrado prevenir la deshidratacin celular al estabilizar la membrana eritrocitaria inhibiendo el transporte de iones Cl- y K+, solo existen unos pocos datos clnicos en sujetos normales y pacientes voluntarios. Solo la hidroxiurea, un agente alquilante inhibidor de la fase S del ciclo celular empleado en la policitemia vera, est autorizado para su uso en la anemia falciforme. Este frmaco acta directamente sobre el gen beta de la globina y aumenta los niveles de HbF reduciendo la adhesividad de los eritrocitos y, por tanto, los accidentes vasooclusivos. Sin embargo, la hidroxiurea es muy txica y potencialmente carcinognica. En casos de extrema gravedad, algunos autores consideran el trasplante de mdula sea como una alternativa teraputica Talasemia Talasemia es el nombre genrico con el que se conoce a un grupo de enfermedades hereditarias de la sangre que incluyen anomalas en la hemoglobina, el componente de los glbulos rojos encargado de transportar el oxgeno. La hemoglobina est compuesta principalmente por dos clases de protenas denominadas globina alfa y globina beta. Las personas que padecen talasemia no producen suficiente cantidad de una de estas protenas (y, en ocasiones, de las dos). En consecuencia, sus glbulos rojos pueden ser anormales y no estar en condiciones de transportar suficiente oxgeno por todo el cuerpo. Los dos tipos principales de talasemia se denominan talasemia alfa y talasemia beta. Las personas afectadas por talasemia alfa no producen suficiente cantidad de globina alfa y las afectadas por talasemia beta no producen suficiente cantidad de globina beta. Existen distintos tipos de talasemia alfa y beta, con sntomas que van de leves a graves.

La talasemia se encuentra entre los trastornos genticos ms comunes en todo el mundo. Cada ao nacen en todo el mundo ms de 100,000 bebs afectados con formas graves de talasemia. Esta enfermedad ocurre con mayor frecuencia en personas de ascendencia italiana, griega, asitica y africana, as como en aquellas de familias oriundas del Medio Oriente.

Talasemia Alfa Existen al menos cinco tipos principales de talasemia alfa, que afectan principalmente a personas de ascendencia hind, africana, del sur de China, de Medio Oriente y del sudeste asitico.4 Los genes que controlan la produccin de globina alfa son cuatro. La gravedad de la enfermedad se determina de acuerdo con el nmero de genes anormales o faltantes. Talasemia beta Existen tres formas principales de talasemia beta, que afectan principalmente a personas con ascendencia griega, italiana, africana, de Medio Oriente, del sudeste asitico y del sur de China.4 El control de la produccin de globina beta est a cargo de dos genes y las mutaciones en uno o ambos genes pueden provocar este trastorno. La gravedad de la enfermedad depende de si uno o ambos genes de globina beta son portadores de una mutacin y de la gravedad de la mutacin. La talasemia menor (tambin denominada rasgo talasmico) es causada por una mutacin en un gen de globina beta. La mayora de las personas afectadas no presenta sntomas aunque algunas padecen anemia leve. Las personas afectadas pueden transmitir el gen anormal a sus descendientes. La talasemia mayor, la forma ms grave, es resultado de mutaciones graves en ambos genes de globina beta. Tambin se denomina anemia de Cooley, como hom enaje al mdico que la describi por primera vez en el ao 1925. La mayora de los nios afectados parecen saludables al nacer. No obstante, durante el primer o el segundo ao de vida se vuelven plidos e irritables y pierden el apetito. Su crecimiento es lento y a menudo tienen ictericia (su piel y sus ojos adquieren un color amarillento). Tratamiento para la talasemia Las transfusiones de sangre se utilizan para el tratamiento de los tipos ms graves de talasemia. Los nios y adultos con talasemia beta mayor necesitan recibir transfusiones regularmente. Algunas personas con talasemia beta intermedia, talasemia beta E y hemoglobina H-Constant Spring necesitan recibir transfusiones en forma ocasional o, en algunos casos, con mayor frecuencia. Otras pueden necesitar transfusiones si desarrollan

una enfermedad viral u otras infecciones, que pueden provocar que la anemia se vuelva ms grave. Los profesionales de la salud pueden recomendar transfusiones ms frecuentes si estas personas desarrollan complicaciones. Los nios que padecen talasemia grave, como la talasemia beta mayor, generalmente reciben una transfusin cada dos o tres semanas.4 Las transfusiones regulares los ayudan a mantener la hemoglobina a niveles casi normales y a prevenir muchas de las complicaciones de la talasemia. Este tratamiento mejora el crecimiento y el bienestar del nio y por lo general previene la insuficiencia cardaca y las deformidades seas. Lamentablemente, las transfusiones de sangre repetidas provocan la acumulacin de hierro en el cuerpo. Esta acumulacin puede ser perjudicial para el corazn, el hgado y otros rganos. Para ayudar a prevenir el dao en los rganos, los nios y adultos que se someten a transfusiones regularmente reciben un tratamiento con un tipo de medicamento llamado quelante del hierro. Este medicamento se fija al hierro y ayuda al cuerpo a deshacerse del exceso del mismo.

Anemias Hemolticas Las anemias hemolticas se caracterizan por: 1) el acortamiento de la supervivencia normal de los hemates, es decir, la destruccin prematura de los hemates 2) la acumulacin de los productos del catabolismo de la hemoglobina 3) un notable aumento de la eritropoyesis en la mdula sea, en un intento de compensar la prdida de hemates que se manifiesta clnicamente por aumento del ndice de formacin de reticulocitos a ms del triple de lo normal. Los hemates viven normalmente de 90 a 120 das en la sangre circulante. Las pruebas de laboratorio se pueden emplear para demostrar la existencia de hemlisis y para comprobar su causa. El aumento del nmero de reticulocitos en un paciente anmico es el indicador ms til de la hemlisis, pues refleja la hiperplasia eritroide de la mdula sea. (Los reticulocitos se elevan tambin en los pacientes que estn perdiendo sangre rpidamente, en los que tienen mieloptisis y en los que se estn recuperando de una depresin de la eritropoyesis). Los frotis de sangre perifrica suelen anormales y puede aportar signos tanto de la propia hemlisis como de su causa. Aunque un frotis de sangre perifrica casi nunca permite

descubrir datos verdaderamente patognomnicos, es un recurso de bajo coste que muchas veces proporciona pistas importantes para sospechar la presencia de hemlisis y para el diagnstico. Los hemates pueden ser eliminados prematuramente de la circulacin por los macrfagos (bazo e hgado) lisis extravascular siempre que los hemates resultan lesionados, se convierten extraos o se vuelven menos deformables o, con menos frecuencia, al romperse su membrana durante su trnsito por la sangre hemlisis intravascular. Ambos mecanismos producen aumento del catabolismo del hemo y mayor formacin de bilirrubina no conjugada lo bastante alta como para producir ictericia fcil de observar. La concentracin de bilirrubina no conjugada (indirecta) puede elevarse todava ms si existe un defecto del transporte de la bilirrubina (sndrome de Gilbert). En los pacientes con hemlisis, la bilirrubina no conjugada nunca supera el nivel de 4 a 5 mg/dL, salvo que haya deterioro de la funcin heptica. La haptoglobina es una alfa-globulina que se eleva mucho (aproximadamente 1.0 g/L) en el plasma (y el suero) y que se fija a la protena de la hemoglobina (la globina). El complejo hemoglobina-haptoglobina es depurado en cuestin de minutos por el sistema mononuclear-fagoctico. En los pacientes con hemlisis significativa, sea intravascular o extravascular es caracterstico un descenso de la haptoglobina srica. La sntesis de haptoglobina est disminuida en los pacientes con enfermedades hepatocelulares, y aumentada en los procesos inflamatorios. La hemlisis intravascular provoca la suelta de hemoglobina en el plasma; la hemoglobinemia aumenta paralelamente a la intensidad de la hemlisis. Si la cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de fijacin de la haptoglobina del plasma, la hemoglobina libre restante atraviesa los glomrulos. Una vez filtrada, la hemoglobina se reabsorbe en el tbulo proximal y es catabolizada por las clulas tubulares; el hierro del hemo resultante se incorpora a las protenas de depsito (ferritina y hemosiderina). La presencia de hemosiderina en la orina, que se descubre tiendo el sedimento urinario con azul de Prusia, indica que existe una considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha filtrado en el rin. La hemosiderina aparece 3 a 4 das despus de comenzar la hemoglobinuria y puede persistir durante semanas despus de haber cesado aqulla. Cuando se supera la capacidad de absorcin de las clulas tubulares aparece hemoglobinuria. La existencia de hemoglobinuria es un signo de hemlisis intravascular intensa. SNTOMAS

1. 2. 3. 4. 5.

Cansancio. Dificultad para respirar. Latidos cardiacos irregulares. Ictericia (piel y ojos amarillos, orina oscura). Bazo inflamado.

DIAGNSTICO: Observacin de los sntomas. Historial y reconocimiento fsico por su mdico. Anlisis de sangre, incluido recuento, anlisis de la mdula sea y recuento, con cromo radioactivo, de los glbulos rojos supervivientes.

Tratamiento mdico. Hospitalizacin para recibir transfusiones durante una crisis hemoltica. Ciruga para extirpar un bazo hipertrfico (a veces). Medidas generales Cuando se tiene que extirpar el bazo, ver esplenectoma para explicacin de la ciruga y los cuidados postoperatorios. Medicacin Su mdico le recetar Drogas inmunosupresoras para controlar la respuesta de los anticuerpos. Medicacin para reducir el dolor. En casos de dolor moderado, se pueden utilizar medicamentos sin receta, tales como paracetamol.

Anemias Hemolticas Hereditarias Las anemias hemolticas heredadas se deben a defectos congnitos de alguno de los tres componentes de los hemates: la membrana, las enzimas o la hemoglobina.

Trastornos de la membrana de los hemates. Estos suelen descubrirse fcilmente por las alteraciones morfolgicas de los hemates observables en los frotis de sangre perifrica. Existen tres tipos de alteraciones hereditarias de la membrana eritrocitaria: 1) Esferoctosis hereditaria: se caracteriza por la presencia de hemates esfricos debidos a un defecto molecular que afecta a una de las protenas del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria. Este proceso suele tener una herencia autosmica dominante y una incidencia aproximada de 1:1000 a 1:4500. A veces, el proceso se manifiesta en la primera infancia, pero es frecuente que su diagnstico no se haga hasta la vida adulta.

MANIFESTACIONES CLNICAS Anemia, esplenomegalia e ictericia (ictericia hemoltica congnita) que obedece al aumento de la concentracin de bilirrubina no conjugada (de reaccin indirecta) en el plasma. Es frecuente la litiasis por clculos pigmentarios, incluso en la niez. En los huesos largos se observa hiperplasia eritroide compensadora de la mdula sea acompaada de expansin de la mdula hacia el centro de la difisis

En ocasiones, de eritropoyesis extramedular, lo que a veces da lugar a la formacin de masas paravertebrales visibles en la radiografa de trax. Como la capacidad de la mdula sea para aumentar la eritropoyesis es de seis a ocho veces lo normal y esto supera habitualmente la intensidad de la hemlisis en esta enfermedad, la anemia suele ser leve o moderada y puede incluso faltar. La compensacin puede quedar interrumpida por episodios de hipoplasia eritroide desencadenados por las infecciones (parvovirus). La intensidad de la hemlisis puede aumentar transitoriamente en infecciones generales que inducen nuevos aumentos del tamao del bazo. En ocasiones aparecen lceras crnicas de las piernas parecidas a las que se observan en la anemia de clulas falciformes. La alteracin eritrocitaria caracterstica es el esferocito. El volumen corpuscular medio (VCM) suele ser normal o algo bajo, y la concentracin media de hemoglobina corpuscular (MCHC) aumenta hasta 350 a 400 g/L. La intensidad de la esferocitosis puede evaluarse midiendo la fragilidad osmtica de los hemates expuestos a soluciones hipotnicas, las cuales provocan la entrada de agua en el hemate. Como los esferocitos tienen una superficie disminuida por unidad de volumen, no tienen mucha capacidad para captar agua y por tanto se usan en una concentracin de solucin salina ms elevada que los hemates normales. En el examen microscpico, los esferocitos aparecen como clulas pequeas sin palidez central. De ordinario no se producen cambios en la fragilidad

osmtica salvo si los esferocitos constituyen ms del 1 al 2 % de toda la poblacin de hemates. La esferocitosis hereditaria se caracteriza tambin por aumento de la fragilidad osmtica de los hemates despus de incubar la sangre completa a 37 C en condiciones estriles durante 24 horas. Tambin es til la prueba de la autohemlisis, en la que se mide la intensidad de la hemlisis espontnea que ocurre despus de incubar los eritrocitos durante 48 horas en condiciones estriles. En la esferocitosis hereditaria se usan alrededor del 10 al 50 % de los hemates (frente a una lisis de menos del 4 % de los hemates normales). La autohemlisis de los esferocitos se puede evitar en gran parte aadiendo glucosa antes de la incubacin. Fisiopatologa La alteracin molecular de la esferocitosis hereditaria afecta a las protenas del citoesqueleto estructural, principalmente a la espectrina que es responsable de anclar la doble capa de lpidos a la red del citoesqueleto bsico. Alrededor del 50 % de los pacientes tiene tambin un defecto de ancirina, una protena que forma un puente entre la protena 3 y la espectrna. Los pacientes con herencia recesiva del dficit de ancirina tienen una anemia ms intensa que aquellos otros pacientes, ms frecuentes, que heredan el defecto de forma dominante. Un 25 % aproximadamente de los pacientes tiene una mutacin que origina un dficit de la protena 3 una anemia ligera cuya herencia es dominante. La mayora del 25 % restante tiene mutaciones de la espectrina, lo que ocasiona menor sntesis o autoasociacin de la misma; el dficit de betaespectrina suele ser leve y de herencia dominante, mientras que el dficit de alfaespectrina es grave y de herencia recesiva. Cuando estas protenas son defectuosas, la doble capa de lpidos no est bien sujeta y parte de ella desaparece por vesiculacin, dando lugar a una clula ms redonda y menos deformable. Debido a su forma y su rigidez, los esferocitos no pueden atravesar los intersticios esplnicos, especialmente los que limitan con los senos venosos del bazo, y quedan expuestos a un ambiente donde no puede mantenerse su elevado metabolismo basal, lo que provoca nuevas prdidas de la superficie de la membrana.