Ctedra: MEDICNA NUCLEAR Y RADIOISOTOPOS Ao 2012

RADIOFARMACOS
Un radiofrmaco o trazador es un medicamento que puede poseer un objetivo de diagnostico, pronstico o hasta teraputico. Su principio activo se funda en la propiedad de emisin radiactiva que posee un radioelemento. Puede ser prescripto slo por un mdico nuclear. El radiofrmaco puede estar compuesto por uno o varios istopos radioactivos denominados radionclidos radioelementos y frecuentemente esta combinado con un vector. Este medicamento se puede presentar bajo diferentes formas: Como solucin inyectable, en la mayora de los casos. En forma gaseosa. En forma de cpsulas, etc.

Un vector es una molcula orgnica con distinto grado de complejidad que, combinada con el radionclido, forma el medicamento radiofrmaco. El objetivo del vector es de hacer llegar el istopo al rgano o al conjunto de los rganos que se desea explorar. Cada vector permite la visualizacin de un tipo de rgano y puede ser de naturaleza diferente. Por ejemplo, el metildisfosfanato (MDP) asociado al Tc 99m se fija sobre el tejido seo proporcionalmente al remodelado seo, es decir, a la actividad osteoblstica en funcin de la vascularizacin y de la permeabilidad capilar. ELABORACION DEL RADIOFARMACO. Los isotopos utilizados en medicina nuclear pueden producirse de diferentes maneras. El Tl 201, el F18 son producidos en ciclotrones. Este procedimiento consiste en bombardear un blanco con partculas cargadas como los electrones, los protones o aun partculas alfa, todas ellas previamente aceleradas gracias a una diferencia de potencial dentro de una cavidad donde existe un gran vaci y luego desviadas con la ayuda de un campo magntico. Otros istopos tales como el I131 o el Mo 99 son producidos por reactores nucleares. Son el resultado ya sea de una fisin nuclear o del bombardeo neutrnico de un blanco. La otra forma de producir un radiofrmaco es el generador. Como es el caso del Tc99m este sistema consiste en separar el radionclido padre del elemento hijo. El elemento radiactivo de inters es recuperado por elucin de un generador en el mismo servicio de medicina nuclear. El generador Mo 99/Tc99m, est compuesto por una solucin de NaCl 0,9 % unida por una tubuladura a la columna de almina. Sobre esta columna se encuentra el molibdeno, que de manera espontnea y aleatoria se desintegra en tecnecio 99m. El 87 % del molibdeno se

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desintegra directamente en Tc 99m y el 13 % restante se desintegra directamente en Tc 99, que posee un periodo de 2,13x10 a la 5 aos. Cuando el NaCl penetra a esta columna, el tecnecio que se ha formado, se separa de la alumina mientras que el molibdeno tiene la propiedad de quedar fijado a la misma. Se obtiene as el tecnecio en forma de pertecnectato (forma oxidada del Tc99m). Es lo que denominamos hacer una elucin y el producto final obtenido se denomina eluato. Este generador est integrado a un recinto de plomo con el fin de limitar la irradiacin. Adems este generador est ubicado dentro de una campana, que es un recinto blindado, ventilado y mantenido en depresin de aire. El proceso de produccin es permanente y el Tc 99m puede ser eluido a distintos tiempos. Por ejemplo, un generador de 13 GBq, desde el momento de ser comercializado, es utilizado durante 3 das y permite preparar dosis radiactivas para setenta pacientes aproximadamente. Es necesario eluir al menos una vez por da el generador, con el fin de limitar la cantidad de Tc 99, el cual es intil como radiofrmaco. En las exploraciones se procura disminuir en lo posible la exposicin de los pacientes a las radiaciones. Para ello se tiende a utilizar radionclidos con perodo de semidesintegracin (T 1/2) corto, del orden de varias horas, con emisin radiactiva gamma, de una energa adecuada para las gammacmaras disponibles y sin emisin beta. Con energas de 100-200 Kev. En la actualidad el radionclido ms utilizado es el Tecnecio-99 metaestable (Tc99m), un emisor gamma puro, con energa de 140 Kv y un T de 6.05 horas. Tiene la ventaja adicional de proceder de generador, lo que permite su uso a un precio aceptable, lejos de los centros de fabricacin. Para uso teraputico se utilizan radionclidos emisores de partculas beta y gamma. La radiacin gamma permite seguir el RF en su trnsito por el organismo y la radiacin beta, que es de menor penetracin, permite administrar dosis de radiaciones al rgano blanco suficientes para conseguir el efecto teraputico deseado. El ejemplo ms tpico es el I131, un emisor beta negativo y gamma utilizado en el tratamiento de hipertiroidismo y del cncer diferenciado de tiroides. Existe otra serie de radionclidos, emisores de positrones, que presentan un perodo de semidesinegracin ultracorto, de 2 a 110 minutos, y que son los utilizados en PET. Los cuales se limita a centros que disponen de ciclotrn en sus inmediaciones.

MARCACION DEL VECTOR. Un radioistopo puede ser utilizado en forma qumica simple (por ejemplo el Tc04, es decir el pertecnectato con el fin de realizar un centellografa tiroidea) o ser acoplado a una estructura orgnica. En este ltimo caso, es necesario efectuar un radiomarcado. Este marcado puede ser realizado de dos maneras distintas.

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Desde un punto de vista radioqumico, es conveniente proceder a la marcacin de un vector que tenga una alta afinidad por un rgano definido. El marcador puede asociarse al vector ya sea por unin covalente simple, por complejamiento. En la prctica, el marcador con Tc99m es el utilizado con mayor frecuencia debido a su rapidez y facilidad de ejecucin tcnica. En este caso, encontramos en un estuche dentro de un frasco de vidrio, un reductor y un ligando en forma liofilizada. Inyectando la solucin que contiene el isotopo en el frasco de vidrio y evitando toda sobrepresin, se produce la reduccin de los iones pertecnetato, que se asocian con el ligando. De este modo se sintetiza el radiotrazador. Con el fin que la reaccin qumica sea total la cantidad de vector esta siempre en exceso (no queda tecnecio libre en el frasco). Tanto en las exploraciones diagnsticas como en las aplicaciones teraputicas, rara vez se utiliza un radionclido aislado, sino formando parte de una molcula o preparado ms complejo que se denomina radiofrmaco (RF).

CONTROLES DE CALIDAD La validez diagnstica de un examen centello grfico depende de su calidad. La imagen centellogrfica puede estar alterada si la calidad del radiofrmaco es defectuosa. Por lo tanto, es indispensable, efectuar un control de las preparaciones con el mismo cuidado que cualquier otra preparacin medicamentosa. Que se trate del eluato producido por el generador, de los radioelementos listos para su empleo o aun de preparaciones de radiofrmacos realizados dentro del servicio, estos controles deben hacerse en los diferentes estadios de elaboracin, ya sea industriales o dentro de los servicios. Por lo tanto, deben satisfacer las exigencias de la farmacopea local. Controles Fsicos Se trata, en un primer momento, de identificar el istopo midiendo su perodo fsico para determinar la naturaleza y, finalmente, la energa de la radiacin emitida. En una segunda etapa, es importante verificar la pureza del radionucledo, es decir, la relacin expresada en porcentaje de la radiactividad del radionucledo con respecto a la radiactividad total de la fuente. En el caso de un generador molibdeno 99 en el eluato. Controles qumicos Los controles qumicos consisten en: Medir el pH de los productos en solucin: un pH alcalino puede revelar una forma qumica distinta del pertecnetato o una contaminacin microbiana.

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Controlar la pureza radioqumica, ms frecuentemente, por cromatografa sobre capa delgada. Esta corresponde a la relacin, expresada en porcentaje, de la actividad del radionucledo en la forma qumica indicada con respecto a la actividad total de este mismo radionucledo presente en la fuente. Por ejemplo, ms del 95% del Tc99m debe estar en forma de pertecnetato dentro del aluato. Controlar la pureza qumica, que es la relacin, expresada en porcentaje, de la masa de materia presente bajo la forma qumica indicada con respecto a la masa total de materia contenida en la fuente, por ejemplo, la concentracin de aluminio en el estudio de pertecnetato.

Otros controles Se trata de verificar la esterilidad de los productos, la transparencia, la coloracin, la osmolaridad, la apiroginicidad, etc. Un sistema que asegure la calidad debe integrar los procedimientos de preparacin, de control y de distribucin de los radiofrmacos. Permite una trazabilidad de las preparaciones. BIODISTRIBUCION DE LOS RADIOFARMACOS La va de administracin ms utilizada es la intravenosa, pero en ocasiones se usan la inhalatoria, la oral, la intersticial y otras. Dependiendo de la va de administracin y de la funcin o forma de rgano que hay que estudiar, el RF tendr distinta forma fsica. La ms frecuente es la solucin, que permite su uso por va tanto intravenosa como oral. Pueden presentarse en forma de soluciones verdaderas, como sales inorgnicas y compuestos orgnicos quelantes o de soluciones coloidales, que son partculas de tamao comprendido entre 0.1 y 500 nm. Tambin existen suspensiones, gases, aerosoles y cpsulas. El RF debe administrarse con la actividad necesaria para proporcionar la mxima informacin diagnstica con la mnima exposicin del paciente a las radiaciones. El radionclido utilizado, la actividad administrada, el tiempo que el RF permanece en el organismo y las radiaciones se refiere al cuerpo completo y al rgano crtico, que es el que recibe una mayor dosis radiactiva. La nica limitacin es en las mujeres embarazadas. Es necesario conocer perfectamente el metabolismo y la eliminacin de cada frmaco, as como las dosis de radiacin absorbida en cada rgano. Los mecanismos de localizacin de los radiofrmacos en los distintos rganos y tejidos son muy variables y dependen de sus propiedades fsico-qumicas. Los ms comunes son: Transporte activo. Por este mecanismo un trazador se incorpora a procesos metablicos especficos de un rgano determinado, aportando informacin morfolgica y funcional. Ejemplos de este mecanismo son el uso de I131 para el estudio de la glndula tiroidea o de Pgina 4

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Tc99m en forma de pertecnetato sdico para el estudio de tiroides, glndulas salivales o mucosa gstrica ectpica. Bloqueo capilar. Es el mecanismo de localizacin de los RF formados por partculas en suspensin de gran tamao. Mediante esta tcnica se estudian la perfusin pulmonar con macroagregados o microesferas de albmina. Consiste en producir con estas partculas marcadas, cuyo tamao oscila entre 10 y 60 um, una microembolizacin de los capilares pulmonares. El reparto de estas partculas, y por tanto la microembolizacin, es proporcional a la distribucin regional del flujo sanguneo, producindose reas fotopnicas o hipocaptantes en aquellas regiones donde la circulacin del trazador este bloqueada por embolia. Se obtiene tanto informacin morfolgica como de la medida real de la perfusin. Fagocitosis. Es el mecanismo de localizacin de los RF formados por suspensiones coloidales cuyas partculas tienen un dimetro inferior a 1 u. Tras la inyeccin intravenosa las partculas circulan libremente por el rbol vascular y son captadas activamente por las clulas fagocitarias del sistema retculo endotelial. Los coloides marcados con Tc99m son los trazadores ms utilizados para el estudio del hgado, bazo y mdula sea. Secuestro celular. Se marcan hemates de un paciente con un trazador radiactivo y se debilitan con calor o agentes qumicos antes de reinyectarlos, stos sern atrapados selectivamente por el bazo, que es el rgano encargado de extraer de la circulacin los hemates alterados o destruidos. Este mecanismo permite obtener imgenes selectivas del bazo, sin interferencia de actividad heptica. Localizacin compartimental. El organismo est formado por varios compartimentos bien definidos (circulatorio, cefalorraqudeo, etc.). Una vez introducido el RF en estos compartimentos, nos e difunde ni sufre transporte activo hacia el exterior. Ejemplos de este mecanismo son los estudios de flujo sanguneo del corazn con hemates o albmina marcados con Tc99m y el estudio cefalorraqudeo tras la administracin de Tc-DTPA por va intratecal. Difusin simple. El RF alcanza una estructura determinada y penetra en ella libremente, sin intervencin de los mecanismos anteriormente citados. Es un proceso pasivo y no est limitado por las distintas barreras orgnicas. Tras la difusin los RF sufren modificaciones moleculares que le impiden volver a difundirse, por lo cual se quedan fijos en el rgano que se est estudiando. Este mecanismo de localizacin intracelular de frmacos como el HMPAO, que se utiliza para el estudio de flujo cerebral. Absorcin. El RF se fija directamente mediante enlaces electroqumicos, en la superficie de algn componente orgnico. Esto ocurre con los complejos fosfonatos que se usan para estudios seos y que se fijan en los cristales de hidroxiapatita. Reaccin antgeno-anticuerpo. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que marcados con Tc99m o In111, e inyectados endovenosamente, se unen especficamente a ciertos antgenos presentes en la membrana celular.

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Intercambio inico. La PET permite marcar con C11 anlogos de neurotransmisores dopaminrgicos, opiceos, muscarnicos y benzodiacepnicos. Esto abre enormes posibilidades a estudios funcionales y metablicos de estructuras cerebrales selectivas.

Las caractersticas de la cintica de cada RF condicionan la actuacin exploratoria que se debe seguir. El rgano que se estudia en las exploraciones in vivo puede ser un rgano de acumulacin o un rgano de trnsito o excrecin de radiofrmaco. La diferente afinidad de los ranos y tejidos y de sus partes sanas y alteradas por los RF es el fundamento de las exploraciones de medicina nuclear. Los RF participan de los mecanismos bioqumicos y fisiopatolgicos de los rganos que estudian. Esto hace que la informacin que se obtiene en los estudios de medicina nuclear sea distinta de la que se obtiene en otras tcnicas de imagen, ya que no slo informa de la forma, sino que ofrece un mtodo nico para estudiar in vivo la fisiologa y el metabolismo de un rgano determinado, en situacin normal o patolgica, proporcionando una imagen funcional.

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