TOXICOCINETICA El organismo humano es un complejo sistema biolgico que est organizado en diversos niveles, desde el molecular-celular hasta el de los

tejidos y rganos. Es un sistema abierto, que intercambia materia y energa con su medio ambiente a travs de numerosas reacciones bioqumicas que estn en equilibrio dinmico. El medio ambiente puede estar contaminado por diversos txicos. Cuando molculas o iones txicos penetran en ese sistema frreamente coordinado desde el medio en que un individuo trabaja o vive pueden verse perturbados, reversible o irreversiblemente, los procesos bioqumicos normales de la clula, o incluso producirse lesiones y muerte de la clula (vase Lesin celular y muerte celular). El proceso de penetracin de un txico desde el medio ambiente hasta los lugares en que va a producir su efecto txico dentro del organismo puede dividirse en tres fases: 1. La fase de exposicin, que comprende todos los procesos que se producen entre diversos txicos y/o la influencia que tienen sobre ellos los factores ambientales (luz, temperatura, humedad, etc.). Los txicos pueden sufrir transformaciones qumicas, degradacin, biodegradacin (por microorganismos) y desintegracin. 2. La fase toxicocintica, que comprende la absorcin de los txicos en el organismo y todos los procesos subsiguientes: transporte por los fluidos corporales, distribucin y acumulacin en tejidos y rganos, biotransformacin en metabolitos y eliminacin del organismo (excrecin) de los txicos y/o metabolitos. 3. La fase toxicodinmica, que se refiere a la interaccin de los txicos (molculas, iones, coloides) con lugares de accin especficos en las clulas o dentro de ellas receptores, con el resultado ltimo de un efecto txico. En esta seccin nos ocuparemos exclusivamente de los procesos toxicocinticos que se producen en el interior del organismo humano tras la exposicin a txicos presentes en el medio ambiente. Las molculas o iones txicos presentes en el medio ambiente penetran en el organismo a travs de la piel y las mucosas o a travs de las clulas epiteliales del tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal, segn cul sea el punto de entrada. Esto significa que las molculas y los iones txicos han de atravesar membranas celulares de esos sistemas biolgicos, as como un complejo sistema de membranas interiores de la clula. Todos los procesos toxicocinticos y toxicodinmicos se producen en el nivel molecular-celular. Son muchos los factores que influyen en esos procesos, y que cabe dividir en dos grupos bsicos: La constitucin qumica y las propiedades fisicoqumicas de los txicos. La estructura de la clula, especialmente las propiedades y funcin de las membranas que rodean la clula y sus orgnulos interiores.

Propiedades fisicoqumicas de los txicos

In 1854 el toxiclogo ruso E.V. Pelikan empez a estudiar la relacin existente entre la estructura qumica de una sustancia y su actividad biolgica, es decir, la relacin estructura-actividad. La estructura qumica determina directamente las propiedades fisicoqumicas, algunas de las cuales son responsables de la actividad biolgica. A la hora de definir la estructura qumica se pueden utilizar como descriptores numerosos parmetros, que cabe dividir en varios grupos: 1. Fisicoqumicos:

Generales: punto de fusin, punto de ebullicin, presin de vapor, constante de disociacin (pKa), coeficiente de particin de Nernst (P), energa de activacin, calor de reaccin, potencial de reduccin, etc. Elctricos: potencial de ionizacin, constante dielctrica, momento dipolar, coeficiente masa/carga, etc. Quimicocunticos: carga atmica, energa de enlace, energa de resonancia, densidad electrnica, reactividad molecular, etc. 2. Estricos: volumen, forma y superficie de la molcula, forma de la subestructura, reactividad molecular, etc. 3. Estructurales: nmero de enlaces, nmero de anillos (en compuestos policclicos), grado de ramificacin, etc. En el caso de cada txico es necesario seleccionar una serie de descriptores relacionados con un determinado mecanismo de actividad. No obstante, desde el punto de vista toxicocintico hay dos parmetros que son de importancia general para todos los txicos: El coeficiente de particin de Nernst (P), que establece la solubilidad de las molculas txicas en el sistema bifsico octanol (aceite)agua, la cual est en correlacin con su lipo o hidrosolubilidad. Este parmetro influye considerablemente en la distribucin y acumulacin de las molculas txicas en el organismo. La constante de disociacin (pKa), que define el grado de ionizacin (disociacin electroltica) de las molculas de un txico en cationes y aniones a un determinado pH. Esta constante representa el pH al que se consigue una ionizacin del 50 %. Las molculas pueden ser lipfilas o hidrfilas, pero los iones son solubles exclusivamente en el agua de los fluidos y tejidos corporales. Conociendo el pKa se puede calcular, mediante la ecuacin de Henderson-Hasselbach, el grado de ionizacin de una sustancia para cada pH. En el caso de los polvos y aerosoles inhalados influyen tambin en su toxicocintica y toxicodinmica el tamao, la forma, la superficie y la densidad de las partculas.

Estructura y propiedades de las membranas

La clula eucaritica de los organismos humanos y animales est rodeada por una membrana citoplasmtica que regula el transporte de sustancias y mantiene la homeostasis celular. Tambin poseen membranas los orgnulos de la clula (ncleo, mitocondrias). El citoplasma celular est compartimentado por intrincadas estructuras membranosas, el retculo endoplsmico y el aparato de Golgi (endomembranas). Todas estas membranas son similares desde el punto de vista estructural, pero varan en su contenido de lpidos y protenas. El marco estructural de las membranas es una capa doble o bicapa de molculas de lpidos (fosfolpidos, esfingolpidos, colesterol). El elemento fundamental de una molcula de fosfolpido es el glicerol, con dos de sus grupos OH esterificados por cidos grasos alifticos de 16-18 tomos de carbono, y el tercer grupo esterificado por un grupo fosfato y un compuesto nitrogenado (colina, etanolamina, serina). En los esfingolpidos, la base es la esfingosina. La molcula de lpidos es anfiptica porque consta de una cabeza hidrfila polar (aminoalcohol, fosfato, glicerol) y una cola formada por dos lneas gemelas que es apolar (cidos grasos). La bicapa lipdica est organizada de tal manera que las cabezas hidrfilas constituyen la superficie exterior e interior de la membrana, mientras que las colas lipfilas se extienden hacia el interior de la membrana, que contiene agua, diversos iones y molculas. Las protenas y glicoprotenas se insertan en la bicapa lpidica (protenas intrnsecas) o se unen a la superficie de la membrana (protenas extrnsecas). Estas protenas contribuyen a la integridad estructural de la membrana, pero pueden funcionar tambin como enzimas, transportadores, paredes porosas o

receptores. La membrana es una estructura dinmica que puede desintegrarse y reconstruirse con otra proporcin distinta de lpidos y protenas, segn sus necesidades funcionales. La regulacin de la entrada y salida de sustancias en la clula es una de las funciones bsicas de las membranas exterior e interiores. Algunas molculas lipfilas pasan directamente a travs de la bicapa lipdica. El transporte de las molculas e iones hidrfilos se efecta a travs de los poros. Las membranas responden a los cambios de condiciones abriendo o cerrando determinados poros de diversos tamaos. En el transporte de sustancias, incluidas las txicas, a travs de la membrana intervienen los procesos y mecanismos siguientes: Difusin a travs de la bicapa lipdica. Difusin a travs de los poros. Transporte por un transportador (difusin facilitada). Procesos activos: Transporte activo por un transportador. Endocitosis (pinocitosis).

Difusin
Es el movimiento de molculas e iones a travs de la bicapa lipdica o de poros desde una zona de alta concentracin, o de alto potencial elctrico, a otra de escasa concentracin o potencial (a favor de corriente). La diferencia de concentracin o de carga elctrica es la fuerza impulsora que influye en la intensidad del flujo en ambas direcciones. En el estado de equilibrio, las entradas sern iguales a las salidas. La velocidad de difusin obedece a la ley de Fick, que dice que es directamente proporcional a la superficie de membrana disponible, a la diferencia en el gradiente de concentracin (carga) y al coeficiente de difusin caracterstico, e inversamente proporcional al grosor de la membrana. Las molculas lipfilas pequeas atraviesan fcilmente la capa de lpidos de la membrana, segn el coeficiente de particin de Nernst. Las molculas lipfilas grandes, las molculas hidrosolubles y los iones utilizan para atravesar la membrana los canales acuosos de los poros. En el caso de las molculas influyen su tamao y su configuracin espacial. En el caso de los iones, adems del tamao es decisivo el tipo de carga. Las molculas proteicas de las paredes de los poros pueden cargarse positiva o negativamente. Los poros estrechos tienden a ser selectivos los ligandos con carga negativa permiten pasar slo a los cationes, y los que tienen carga positiva slo a los aniones. Cuando el dimetro del poro es mayor el factor dominante es el flujo hidrodinmico, que permite pasar a iones y molculas segn la ley de Poiseuille. Esta filtracin es una consecuencia del gradiente osmtico. En algunos casos los iones pueden entrar mediante determinadas molculas complejas ionforas que pueden ser producidas por microorganismos de efecto antibitico (nonactina, valinomicina, gramacidina, etc.).

Difusin facilitada o catalizada

Para este proceso es necesario que haya en la membrana un transportador, por lo general una molcula proteica (permeasa). El transportador se une selectivamente a determinadas sustancias, en una especie de conjunto sustrato-enzima. Otras molculas similares (incluidas las txicas) pueden competir por el transportador especfico hasta que se alcanza el punto de saturacin. Los txicos pueden competir por el transportador, y cuando se unen a l de manera irreversible el transporte se bloquea. Cada tipo de transportador presenta una velocidad de transporte caracterstica. Cuando el transporte se efecta en ambas direcciones se habla de intercambio por difusin.

Transporte activo
En el transporte de algunas sustancias que son vitales para las clulas se utiliza un tipo especial de transportador, que es capaz

de realizar su funcin en contra del gradiente de concentracin o de potencial elctrico (contra corriente). Este transportador es muy estereoespecfico y puede saturarse. Para este tipo de transporte contra corriente se requiere energa. La energa necesaria se obtiene mediante la escisin (hidrlisis) cataltica de molculas de ATP a ADP por la enzima adenosin trifosfatasa (ATP-asa). Los txicos pueden interferir ese transporte inhibiendo de manera competitiva o no competitiva el transportador o tambin inhibiendo la actividad de la ATP-asa.

Endocitosis
La endocitosis se define como un mecanismo de transporte en el que la membrana celular rodea material invaginndose para formar una vescula que lo transporta por la clula. Cuando el material es lquido, el proceso se denomina pinocitosis. En algunos casos el material est unido a un receptor, y el conjunto es transportado por una vescula de la membrana. Este tipo de transporte lo utilizan especialmente las clulas epiteliales del tracto gastrointestinal, as como las clulas del hgado y el rin. BBLIOGRAFIA: TOXICOLOGIA Ellen k.Silbergeld TOXICODINAMICA

INTERACCIN ESTRUCTURA ACTIVA-MOLCULA ENDGENA (ADN, ARN, protenas estructurales, libres o asociadas en membranas, enzimas, lpidos, etc.) Efectos txicos No especficos: Sustancias capaces de afectar a diversos rganos (Pb, Cd) Especficos: - por reaccin especfica del txico con los receptores de ese rgano - por distribucin desigual en el organismo - el metabolito txico se forma en ese rgano y no en otro Receptor Estructuras moleculares portadoras de zonas nuclefilas, implicadas en la accin primaria del txico. Reconocer de modo especfico al agente qumico Responder con un efecto bioqumico o biofsico a la accin de ese agente Acciones txicas - afectan a la estructura celular (rganos subcelulares, alteracin de membranas,...) - afectan a la funcin celular (modificacin de AE, alteracin en la permeabilidad membranas, cambios en la reproduccin,...) Rutas para desarrollar efecto txico Accin local en el mismo punto de contacto. Sustancias de pH extremos, agentes oxidantes, deshidratantes,...DESTRUCCIN MASIVA DE TEJIDOS Mera presencia xenobitico en el lugar crtico sin interaccionar con molcula endgena. Interaccin de estructuras activas (estructura primaria, metabolito del producto inicial, compuesto intermediario reactivo) con molcula diana. ALTERACIN DE LA ESTRUCTURA O FUNCIN CELULAR. TIPOS DE REACCIONES INVOLUCRADAS EN EFECTOS TXICOS DE XENOBITICOS FORMACIN DE ENLACE DBIL (REVERSIBLE)

Txicos que actan de modo directo sin bioactivacin previa. Efectos que pueden ser agudos a corto plazo: Estructuras interfieren en neurotransmisin (bien agonistas bien antagonistas), toxina botulnica, alcaloides cornezuelo centeno FORMACIN ENLACE COVALENTE (IRREVERSIBLE) Txicos reactivados por biotransformacin. Al bioactivarse se convierten en estructuras electroflicas: - Por oxidacin dando cetonas, epxidos, quinonas - Por ruptura heteroltica de enlaces covalentes C-O, N-O dando compuestos electrfilos catinicos - Por reaccin con compuestos inorgnicos. La estructura electrfila enlazan con facilidad con las zonas nuclefilas (grupos -NH2, SH, ...) de macromolculas (ADN, ARN, proteinas, lpidos insaturados, ...). INTERFERENCIAS EN ACTIVIDADES ENZIMTICAS Especficas: Plaguicidas OP sobre acetilcolinesterasa No especficas: As, Hg, Pb sobre grupos SH de enzimas INTERFERENCIAS EN FUNCIONES GENERALES DE LA CLULA Sustancias lipfilas por acumulacin en membranas INTERFERENCIAS EN FUNCIONAMIENTO DE SISTEMA ADNARNSINTESIS DE PROTEINAS DAOS POR BLOQUEO DE CAPACIDAD TRANSPORTADORA DE OXGENO DE LA HEMOGLOBINA Oxidacin de Fe2+ a Fe3+ (transformacin de hemoglobina a metahemoglobina) DAOS POR REACCIONES DE SENSIBILIZACIN Desarrollo de mayor susceptibilidad de algunos seres biolgicos a la actividad de un xenobitico. Alrgenos (sustancia muy reactiva frente a protenas y da hipersensibilidad alrgica) DAOS POR IRRITACIN QUMICA DIRECTA DE LOS TEJIDOS Producen dermatitis qumica, irritacin de mucosas FASE TOXICODINMICA TIPOS DE DAOS SOBRE LAS FUNCIONES CELULARES INTERFERENCIAS EN ACTIVIDADES ENZIMTICAS Especficas: Plaguicidas OP sobre acetilcolinesterasa No especficas: As, Hg, Pb sobre grupos SH de enzimas INTERFERENCIAS EN FUNCIONES GENERALES DE LA CLULA Sustancias lipfilas por acumulacin en membranas INTERFERENCIAS EN FUNCIONAMIENTO DE SISTEMA ADNARNSINTESIS DE PROTEINAS DAOS POR BLOQUEO DE CAPACIDAD TRANSPORTADORA DEDAOS POR BLOQUEO DE CAPACIDAD TRANSPORTADORA DE OXGENO DE LA HEMOGLOBINA Oxidacin de Fe2+ a Fe3+ (transformacin de hemoglobina a metahemoglobina) DAOS POR REACCIONES DE SENSIBILIZACIN Desarrollo de mayor susceptibilidad de algunos seres biolgicos a la actividad de un xenobitico. Alrgenos (sustancia muy reactiva frente a protenas y da

hipersensibilidad alrgica) DAOS POR IRRITACIN QUMICA DIRECTA DE LOS TEJIDOS Producen dermatitis qumica, irritacin de mucosas