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Hipoxia de la mdula renal y sus distintas implicaciones por enfermedades

En los mamferos terrestres la mayor tarea de los riones, es reabsorber agua para permitirles sobrevivir en un ambiente seco. La conservacin del agua es mejorada por la mdula renal, la cual concentra la orina a un nivel superior a cuatro veces la osmolaridad del plasma. Para producir este nico gradiente de osmolaridad, la mdula tiene un sistema de contracorriente de vasos y tbulos que dirigen la actividad de reabsorcin de sodio en un ambiente pobre en oxigeno (FIG.1). En esta revisin describiremos como la hipoxia de la mdula puede relacionarse con la susceptibilidad a un dao renal agudo y crnico.

LA MDULA RENAL. CONCENTRNDOSE EN MECANISMOS COMO LA FISIOLOGA BASE DE LA HIPOXIA MEDULAR


El flujo de sangre renal es, un cuarto del gasto cardaco y el mayor en el cuerpo en relacin al peso del rgano; es dirigido principalmente a la corteza para optimizar el filtrado glomerular y la reabsorcin de solutos. En contraste, el flujo sanguneo en la medula renal es bajo, para preservar los gradientes osmticos e incrementar la concentracin de la orina. Dentro de la medula, los tbulos y vasos rectos estn dispuestos en un patrn especfico de horquilla, para maximizar la concentracin de la orina por intercambio de contracorriente (fig. 1). El oxgeno difunde de la arteria a la vena recta, lo que deja el exterior de la mdula deficiente de oxgeno. En esta regin la porcin gruesa ascendente del asa es responsable de la generacin de un gradiente osmtico por reabsorcin de sodio, un proceso que requiere una gran cantidad de oxgeno. La hipoxia medular, bajo condiciones normales, ha sido documentada en varas especies de mamferos, incluyendo humanos. La presin parcial medular de oxgeno va de 10 a 20 mm Hg, mientras que la de la corteza es de sobre 50 mm Hg. La lesin medular hipxica, que ocurre cuando la oxigenacin est adems daada, se caracteriza por

Figura 1. Caractersticas anatmicas y fisiolgicas de corteza y mdula renal. La corteza, cuyo amplio suministro sanguneo optimiza la filtracin glomerular, esta generalmente bien oxigenado, excepto por las reas de rayos medulares desprovistas de glomrulos, que se suministran de sangre venosa ascendiendo por la mdula. La mdula, cuyo suministro de sangre es pobre para optimizar la concentracin de la orina, est pobremente oxigenada. La hipoxia medular resulta tanto, del intercambio por contracorriente de oxgeno dentro de los vasos rectos y por el consumo de oxigeno por las ramas gruesas ascendentes del asa. La hipoxia renal medular es una parte obligatoria del proceso de concentracin urinaria.

necrosis de los tbulos que estn ms lejos de los vasos (fig. 2). El rin es, as como otros rganos, en que las regiones ms susceptibles por anoxia estn ms lejos del aporte de oxgeno. Otro ejemplo de esto son los infartos cerebrales, el dao centro lobular en el hgado, y la necrosis crtico-medular en la glndula adrenal. El principal determinante de los requerimientos de oxigeno medular, es el alto ritmo de reabsorcin a lo largo de la rama gruesa ascendente del asa de Henle (tambin se conoce como tbulo distal recto; en ingls se le pone como gruesa, esto porque ambas ramas ascendente y descendente tienen una parte delgada y otra gruesa, en la imagen del Netter se ve bien). La inhibicin de la actividad de transporte de la porcin ascendente del asa de Henle por drogas diurticas incrementan la presin parcial de oxigeno de 16 a 35 mm Hg. Reduciendo la velocidad de filtracin glomerular, lo que disminuye la entrega de orina para la reabsorcin de solutos en la porcin gruesa del asa, tambin mejora la oxigenacin medular. Como en el

msculo cardaco y neuronas, la reduccin del trabajo es la mejor forma de proteccin contra la anoxia y es mucho ms eficiente que la glicolisis anaerbica. En el rin, como en otros rganos, la disminucin de la funcin involucra un mecanismo de proteccin para la mdula. La hipoxia medular es un acompaamiento inevitable de una eficiente concentracin urinaria. Si es excesivo, el flujo sanguneo medular interrumpe la gradiente de osmolaridad (generado por el cambio de contracorriente); y si es muy bajo, se daan los tbulos. Un prerrequisito crtico de la concentracin urinaria, es un exacto mantenimiento de la oferta y demanda de oxgeno por una precisa regulacin del flujo sanguneo medular y el trabajo tubular.

de NO, predispone a una persona a dao medular y falla renal, un hecho que es consistente con un importante rol del xido ntrico en el incremento de la oxigenacin medular. Urodilatina, homloga al pptido natriureico atrial y producida en los tbulos distales, es otro vasodilatador renal. Receptores para potentes vasoconstrictores (endotelina y angiotensina II, fig. 3B) estn concentrados en la mdula. El balance de vasodilatadores y vasoconstrictores es importante para una regulacin precisa del flujo sanguneo medular.

Adenosina
La Adenosina, liberada del ATP durante la hipoxia en cualquier tejido, es generalmente un vasodilatador y tiende a restaurar el balance local de oxgeno. En el rin, la adenosina induce tanto vasoconstriccin cortical (con una reduccin en la filtracin glomerular) como vasodilatacin medular (con una inhibicin del transporte tubular); lo que dice que tiene un rol importante en la homeostasis intrarrenal que atena la hipoxia medular

MECANISMOS ADAPATIVOS PARA MINIMIZAR LA HIPOXIA MEDULAR


Una variedad de agentes actan en coordinacin para regular la homeostasis de oxgeno medular (tabla 1). Las clulas, fuera de la mdula, tienen receptores para mediadores, como se ilustra en la fig. 3, que controlan el suministro de oxgeno medular por vasoconstriccin (p. ej. angiotensina) o vasodilatacin (p. ej. prostaglandina E2). La demanda de oxgeno en funcin de la velocidad de reabsorcin tubular, es determinada por la velocidad de filtracin glomerular y la entrega de orina a las ramas medulares gruesas y la regulacin del transporte por medidores locales.

Feedback tbulo-glomerular
La filtracin glomerular es controlada por un feedback tbulo-glomerular. La reabsorcin insuficiente de sodio por los tbulos renales, activa (distal, en la mcula densa) seales que contraen el glomrulo, reduciendo la filtracin y por lo tanto, la entrega y reabsorcin de solutos tubulares. As, el dao hipxico de reabsorcin en las ramas gruesas, reduce la filtracin glomerular, lo que repone la oxigenacin medular insuficiente, cuando sea que la carga de trabajo exceda su capacidad. Una respuesta relacionada del rin con cualquier declinacin en el flujo sanguneo es la redistribucin de la circulacin corticomedular en beneficio de la oxigenacin medular. El flujo sanguneo cortical superficial (y la filtracin glomerular) est reducida, mientras el flujo sanguneo yuxtamedular (y el suministro de oxgeno medular) se mantiene.

Prostaglandinas y metabolitos relacionados


La prostaglandina E2, producida por la mdula, dilata los vasos medulares e inhibe el consumo de oxgeno en las clulas tubulares. El citocromo P-450 dependiente de metabolitos del cido araquidnico y el factor activador de plaquetas, tambin inhibe la reabsorcin tubular de solutos. As, los metabolitos de lpidos pueden ser liberados por hipoxia medular, para alterar el flujo sanguneo y el transporte tubular para una ptima concentracin de orina.

Factores de crecimiento
Los tbulos medulares sintetizan factores de crecimiento, como el factor de crecimiento similar a insulina I, factor de crecimiento epidrmico, y factor de necrosis tumoral, que actan como mediadores

Otros mediadores vasoactivos


El vaso dilatador local xido ntrico es sintetizado por las ramas medulares gruesas. La inhibicin de la sntesis

intrarrenales autocrinos o paracrinos. La hipertrofia renal, por la tanto, puede ser modulada por seales originadas en la mdula que ascienden a travs de la corteza, por el sistema portal de vnulas rectas. En la falla renal experimental, la recuperacin se acelera por factor de crecimiento similar a insulina I exgeno y factor de crecimiento epidrmico. Cambios en la expresin gnica a lo largo de las porciones gruesas de las ramas medulares, despus de dao renal, tambin sugiere que el exterior de la mdula es un sitio importante para el control del crecimiento renal.

Neuroendocrino y otros mecanismos de proteccin


Hormonas y neuromediadores modulan el transporte en la porcin gruesa del asa, lo que sugiere que hay algn control neuroendocrino de la oxigenacin medular. Los tbulos medulares tambin tienen sistemas de defensa bioqumicos intrnsecos, como protenas de shock trmico. Mecanismos potentes y coordinados por lo tanto, regulan la oxigenacin intrarrenal para permitir la concentracin de orina con un mnimo dao medular. Enfermedades y drogas pueden tener efectos considerables en la delicada homeostasis de la oxigenacin medular.

MEJORA Y EXACERBACION EXPERIMENTAL DE LA HIPOXIA MEDULAR


Mltiples efectos farmacolgicos y fisiopatolgicos afectan la oxigenacin medular (tabla 2). Reduciendo la actividad de transporte, se protege a los tbulos medulares de dao hipxico, particularmente en la rama gruesa ascendente del asa y en menor grado, en la ltima porcin (S3) de los tbulos proximales. Inhibiendo el transporte de electrolitos con furosemida, ouabana (un potente inhibidor de la bomba Na/K ATPasa) o el cese de la filtracin glomerular, previene el dao por hipoxia medular en riones de rata perfundidos aislados. La administracin de furosemida y la reduccin de la velocidad de la filtracin gromerular tambin atenan la lesin hipxica medular in vivo.

Figura 3. Anatoma Vascular de la mdula externa. Mltiples mecanismos de control humoral, actan en la mdula external (sitio con mayor riesgo de hipoxia medular) facilitando el balance entre oferta y demanda de oxgeno. En el Panel A, inyeccin arterial de caucho de silicona Microfil revela los vasos rectos en un corte sagital de rin de rata. En B una autorradiografa revela receptores para angiotensina II y en C, de prostaglandina E2, en las rayas internas de la mdula externa.

Figura 2. Lesin medular hipxica in vitro e in vivo . A, B y C muestran secciones de la mdula externa del rin de rata (grosor, 1 m) cortado perpendicularmente a los tbulos. Las ramas medulares ascendentes gruesas, las cuales son normales en A, muestran fragmentacin celular y picnosis nuclear despus de perfusin in vitro por 90 minutos sin portador de oxgeno en B, y necrosis extensiva despus de la inyeccin de medio de contraste radiogrfico en un animal, en el cual la sntesis de prostaglandinas y xido ntrico estaba inhibida, en C. Los vasos rectos estn en la parte superior y fondo de cada panel. Los ductos colectores (C) y el epitelio de la rama medular ascendente gruesa (*) adyacente a los vasos rectos, estn relativamente preservados (en B y C). Algunos tbulos estn solo parcialmente intactos, y el epitelio daado (flechas en el panel B) est en una porcin del tbulo que est lejos de los vasos rectos. El panel D muestra una seccin de rin de una nia de siete aos de edad, con leucemia linfoctica aguda y septicemia cndida quienes recibieron anfotericina B continuamente, por siete meses. La columnas de fibrosis y tbulos atrficos, se extienden desde la mdula (fondo) en la corteza a lo largo de los rayos medulares, y hasta el rea subcapsular (parte superior), donde la fibrosis invade en el laberinto cortical. Este patrn prominente de rayos medulares es tpico de daos crnicos causados por un nmero de nefrotoxinas, incluyendo elevadas concentraciones de calcio srico, ciclosporina, tacrolimus (FK 506), y anfotericina B (cido Perydico de Schiff y hematoxilina, x22.)

El trabajo tubular incrementado exacerba la hipoxia medular. Agentes antibiticos polinicos, tales como anfotericina B, son notoriamente nefrotxicos. La permeabilidad mejorada de la membrana, producida por antbiticos polinicos, gatilla un aumento en el transporte activo de sodio y la demanda de oxgeno, mientras que la vasoconstriccin renal reduce el suministro de oxgeno. En riones perfundidos aislados, la toxicidad polinica es prevenida por transporte inhibitorio con ouabana. En humanos, como en animales, la anfotericina B induce lesin hipxica en los tbulos que tienen el suministro de oxgeno ms limitado, aquellos en la mdula externa y los rayos medulares (Fig 2D). La hipertrofia compensatoria de nefrones remanentes despus de la prdida de masa renal funcional, causa hipermetabolismo tubular. El suministro medular de oxgeno puede no aumentar en proporcin al aumento

de la demanda. Hay una predisposicin al dao medular por la hipertrofia medular en pacientes con lesin hipxica aguda y riones remanentes, lo cual aumenta an ms la carga de trabajo de los tbulos residuales. Las concentraciones incrementadas de angiotensina II son perjudiciales para el balance medular de oxgeno porque ellas mantienen el ritmo de filtracin glomerular (por la constriccin preferencial de los vasos glomerulares eferentes) mientras se reduce la entrega de oxgeno. Las drogas antiinflamatorias no esteroidales predisponen a los pacientes a la falla renal. Su inhibicin de la sntesis de prostanoides (prostaglandinas y tromboxano) exacerba la hipoxia medular por dos mecanismos: hipoperfusin regional y transporte tubular incrementado. La indometacina, aspirina, meclofenamato, y naproxeno inducen a la isquemia medular selectiva. La prostaglandina E2 inhibe el

transporte activo en la rama medular ascendente gruesa, y la administracin exgena o estimulacin endgena de la produccin de prostaglandinas, la protege de lesin hipxica. La exposicin a largo plazo a drogas antiinflamatorias no esteroidales, causa nefropata analgsica y necrosis medular (potenciada por cafena, un antagonista de los receptores de adenosina).

contra la hipoxia, la incapacitacin de varios mecanismos protectores es necesaria para producir lesin medular. Los modelos de falla renal aguda estn basados, a menudo, en daos individuales intensos, suficientes para causar falla renal reproducible, tales como restriccin de la arteria renal o la administracin de grandes dosis de gentamicina. Estos insultos inducen dao difuso tubular proximal y cortical, resultados raramente encontrados hoy en falla renal aguda humana. Modelos combinando mltiples insultos (que solos, no causaran dao renal substancial) demuestran la susceptibilidad de la mdula renal al dao. Por ejemplo, dando a ratas pobres en sal, un agente de contraste radiogrfico con indometacina, gentamicina combinada con hipoperfusin renal induce dao prominente en la mdula externa. En humanos, la falla renal aguda es caracterizada por dao focal de nefrn. La obstruccin completa del flujo sanguneo renal (excepto en trasplante renal y restriccin artica) o sobredosificacin deliberada con nefrotoxinas, es inusual. En cambio, las combinaciones de factores, como diabetes mellitus e hipoperfusin renal, predisponen a los pacientes a efectos txicos de drogas dadas en dosis teraputicas. El ejemplo de nefropata por radiocontraste, es particularmente explicativo. En animales, y humanos, incluso grandes dosis de un agente de contraste radiogrfico causa poco dao a los riones. La nefrotoxicidad clnica ocurre en la presencia de factores de riesgo, como la diabetes mellitus y la preexistencia de dao renal, lo que est asociado a menudo con compromiso en la circulacin renal. Para producir un modelo simple de nefropata por contraste radiolgico, las ratas fueron pre-tratadas por la inhibicin simultnea de la produccin de prostaglandinas y xido ntrico, antes de la administracin del agente de contraste. Neutralizando estos mecanismos protectores, transformaron una respuesta vasodilatadora medular al agente de contraste, en una vasoconstriccin profunda, necrosis selectiva de las ramas medulares gruesas ascendentes, y falla renal (=insuficiencia renal). Vasorelajacin alterada derivada de endotelio, en pacientes con diabetes mellitus, hipertensin, o aterosclerosis; resulta en vasoconstriccin paradjica e

Los agentes de contraste radiogrficos reducen la presin parcial medular de oxgeno, aun cuando ellos incrementan el flujo sanguneo medular, probablemente debido a la diuresis osmtica y la carga de trabajo aumentada en los tbulos medulares. Los prostanoides y el xido ntrico tienen un rol de proteccin importante en la respuesta renal a los agentes de contraste radiogrficos. Un exceso de calcio interacta adversamente con la hipoxia medular e induce el dao tbulo-intersticial. La hemoglobina y la mioglobina unen xido ntrico, promoviendo as la vasoconstriccin medular e hipoxia. La vasoconstriccin intrarenal asociada con nefrotoxicidad por ciclosporina desfavorablemente afecta a la integridad medular.

SINERGIA DE INSULTOS TXICOS E HIPXICOS EN EL RIN


Debido a la gran variedad de mecanismos homeostticos, que protegen los tbulos medulares

hipoxia regional. Desde que estas enfermedades estn frecuentemente asociadas con nefropata por contraste radiolgico, la disfuncin endotelial en enfermedades renales crnicas y vasculares, pueden predisponer a los pacientes a dao medular, por agentes de radiocontraste, lo cual ilustra la vulnerabilidad del delicado balance de oxgeno dentro de la mdula, hacia la disrupcin. La interferencia con los mecanismos homeostticos controlando el balance medular de oxgeno predispone a los pacientes a dao hipxico focal, en importantes sitios del rin. La sinergia entre la hipoperfusin renal e insultos txicos, resulta de una concentracin renal incrementada de toxinas en un tiempo donde la reabsorcin de sodio y concentracin urinaria son aumentadas y el suministro de oxgeno es reducido. La hipoxia intrarenal y las nefrotoxinas incrementan la demanda de oxgeno, causando dao en la membrana y disfuncin mitocondrial. La interferencia de drogas (p. ej. drogas antiinflamatorias no esteroidales) con mecanismos renales protectores, incrementaron la produccin de angiotensina II y feedback tbuloglomerular, y una aumentada probabilidad de precipitacin intraluminal de cristales o coprecipitacin de una toxina con protena Tamm-Horsfall (liberada en la orina de clulas de las ramas gruesas), tambin contribuyen a la falla renal en insultos hipxicos y txicos combinados. La susceptibilidad del rin a la hipoperfusin es as, grandemente agravada, por insultos que incrementan la vulnerabilidad renal medular a la hipoxia, y culminan en dao celular y falla orgnica (Fig. 4).

fosfolipasas y cambios en la expresin gnica. La hipoxia renal induce la prdida de la polaridad epitelial a lo largo de los tbulos proximales y la induccin selectiva de genes de respuesta a crecimiento, con una rpida fragmentacin del DNA (lo que sugiere apoptosis) a lo largo de las ramas medulares gruesas. La lesin isqumica a los vasos renales aumenta la reactividad renovascular y predispone a los pacientes a daos isqumicos secundarios, que van desde hipotensin durante la recuperacin, a insuficiencia renal aguda. La isquemia induce la expresin de antgenos de histocompatibilidad en las clulas tubulares renales y de molculas de adhesin intercelular sobre las clulas del endotelio, lo que conduce a la agregacin local de neutrfilos y plaquetas. Anticuerpos contra molculas de adhesin intercelular y antagonistas del factor activador de plaquetas protegen al rin de una lesin isqumica. Despus de la isquemia, la congestin intrarrenal es prominente en la mdula externa debido a la hipoxia regional y porque los vasos rectos son fcilmente comprimidos por un edema tubular circundante. Lesiones morfolgicas agudas en los tbulos Dao anxico a lo largo de los tbulos se rige por la vulnerabilidad intrnseca de los diferentes segmentos del nefrn y por las gradientes de oxigenacin de tejidos. Los glomrulos y los conductos colectores son relativamente resistentes a la falta de oxgeno. Por el contrario, tanto los tbulos proximales y distales (especialmente los segmentos gruesos medulares) son intrnsecamente susceptibles a la hipoxia. Sin embargo, la distribucin de dao tubular in vivo parece estar determinado en gran medida por gradientes de oxigeno intrarrenal. Distribucin de los gradientes de hipoxia en el rin Los gradientes intrarrenales de oxigenacin determinan la distribucin de la lesin tubular renal despus de isquemia. La mdula externa es un importante objetivo a causa de la hipoxia regional y la presencia de tbulos vulnerables a la hipoxia (tbulos S3 y ramas gruesas). La mdula interna es mucho menos vulnerable, debido a que sus estructuras tienen una menor demanda metablica. En la corteza, los rayos medulares,

DIVERSIDAD DE LA EXPRESION DE LESIN RENAL HIPXICA


La anoxia induce diversas alteraciones moleculares y morfolgicas influenciadas por los gradientes intrarenales de oxigenacin. Alteraciones celulares, moleculares y funcionales Al igual que en cualquier clula, la anoxia en clulas del rin resulta en el agotamiento de las reservas de energa, colapso del gradiente de electrolitos, la alteracin del citoesqueleto de actina, activacin de

perfundidos por la sangre venosa que sale de la mdula, son un objetivo esperado ya que se encuentran ms lejos del suministro de oxgeno y contienen una estructura susceptible, los tbulos S3. Expresin estructural de la lesin hipxica Tubular Despus del agotamiento leve de las reservas de energa celular, los tbulos proximales se hinchan y pierden sus microvellosidades. Aunque visualmente impactante, estas lesiones no necesariamente causan insuficiencia renal, y a menudo el dao se dispersa a lo largo de los tbulos distales, caracterizado de fragmentacin citoplasmtica. Una reduccin en los trabajos de transporte, minimiza la lesin hipxica en las ramas gruesas medulares, pero no impide la inflamacin de clulas en los tbulos proximales. Los tbulos S3 responden a la hipoxia con fragmentacin de clulas o con hinchazn, si el transporte se inhibe. Estas respuestas dispares a la hipoxia se relacionan con las diferencias funcionales entre los distintos segmentos del nefrn: para permitir la reabsorcin de filtrado glomerular, los tbulos proximales son mucho (diez mil veces) ms permeables al agua que las ramas gruesas medulares, que son impermeables para permitir la concentracin ptima urinaria. Lesiones estructurales crnicas e hipoxia intrarrenal El grado de atrofia tubular y fibrosis intersticial, que se desarrollan despus de una injuria renal prolongada, es correlacionada con la gravedad de la insuficiencia renal. El aumento de la fibrognesis en los riones con enfermedad crnica puede deberse a hipoxia intrarrenal debido al aumento del consumo de oxgeno por nefrones residuales; la hipoxia provoca la expresin alterada de antgenos en los tbulos y la liberacin de citoquinas tales como el factor de crecimiento transformante por fibroblastos, que estimula la formacin de colgeno intrarrenal. La angiotensina II, que se libera localmente en la mcula densa debido al aumento de suministro distal de sodio a partir de tbulos medulares fallados, tambin puede actuar como un factor de crecimiento, promoviendo la proliferacin de fibroblastos y la deposicin de colgeno.

Como se muestra en la Figura 2D, la lesin hipxica intrarrenal comienza en la mdula externa y en los rayos medulares. A medida que el grado de isquemia avance, la fibrosis progresa para abarcar el resto del rin, incluyendo la corteza ms superficial, que tambin est en riesgo de hipoxia, y eventualmente invade algunos de los laberintos corticales (reas que rodean a los glomrulos y estn en menor riesgo de lesin hipxica). La fibrosis intersticial de los rayos medulares, a menudo descrita como "fibrosis rayada", es prominente en la nefrotoxicidad crnica causada por hipercalcemia, amfotericina B, tacrolimus (FK 506) y la ciclosporina. La proliferacin fibroblstica con depsito de colgeno a lo largo de los rayos medulares puede ser la base del patrn de fibrosis intrarrenal en la insuficiencia renal progresiva. IMPLICACIONES CLNICAS DE LESIN HIPXICA MEDULAR Dado que cuantificar el flujo de sangre y la oxigenacin intrarrenal no es posible en la prctica clnica, la deteccin de hipoxia y lesin medular sigue siendo indirecta. Nuevas formas de tecnologa, como la tomografa por emisin de positrones puede resultar adecuada para este propsito en el tiempo. La prdida de la capacidad de concentracin urinaria (isostenuria) es una de las medidas ms sensibles de dao renal intrnseco durante la hipoperfusin renal o lesin txica. Una reduccin en la osmolalidad urinaria indica que la azotemia prerrenal, que se caracteriza por la concentracin urinaria normal o aumentada, se ha transformado en la insuficiencia renal establecida. La poliuria con slo una reduccin de leve a moderado de la tasa de filtracin glomerular es a veces el sndrome clnico predominante (en pacientes con efectos txicos de los aminoglucsidos o cisplatino, por ejemplo). La prdida de la capacidad de concentracin urinaria refleja lesin en la mdula renal. Los mecanismos de proteccin activados, tales como la reduccin de transporte tubular medular o el aumentado del flujo sanguneo medular, tambin atenan la capacidad para concentrar la orina. La aparicin de grnulos marrones en el orina, caracterstico de la insuficiencia renal aguda, indica la liberacin de la protena Tamm-Horsfall por las ramas

gruesas ascendentes. Dado que esta protena se hace solamente por las ramas gruesas, su precipitacin en el lumen tubular refleja lesiones en stas. Correlaciones clnico-patolgicas han indicado una relacin entre la desaparicin de la protena de Tamm-Horsfall de las clulas tubulares y la funcin renal reducida. La morfologa de la mdula renal a menudo se ha descuidado. Muestras de biopsia renal, tomadas de la corteza para el diagnstico de enfermedades glomerulares, y los tejidos obtenidos en autopsia, procesadas por la fijacin en bloque, no permiten la fcil evaluacin de las ramas gruesas medulares. Sin embargo, las viejas y nuevas observaciones (incluyendo los resultados de la microscopa electrnica) sugieren la implicacin medular en la insuficiencia renal, sin alteraciones histolgicas especficas debido a nefrotoxinas. Las descripciones originales de nefrosis

del nefrn inferior en pacientes que murieron de insuficiencia renal aguda, se enfatiz en la presencia de necrosis focal a lo largo de los nefrones distales. Vasos rectos son a menudo infiltrados por clulas inflamatorias, lo que sugiere una reaccin a dao focal en la mdula, tal vez en respuesta a la expresin de molculas de adhesin leucocitaria. La FRANK necrosis de las papilas renales se desarrolla en una variedad de condiciones asociadas con la isquemia medular, tales como la enfermedad de clulas falciformes, daos causados por abuso de analgsicos, pielonefritis, obstruccin urinaria y la diabetes mellitus. En la enfermedad de clulas falciformes, la hipoxia medular y la hipertonicidad causan el incremento en la formacin de eritrocitos falciformes, aumento de viscosidad de la sangre, y la disminucin del flujo sanguneo. Por ltimo, en muchas formas de enfermedad renal crnica, el dao tbulo-intersticial

Figura 4. Supuestos mecanismos lderes de hipoxia medular de la insuficiencia renal. Las seales homeostticas fisiolgicas mostradas a la izquierda mejoran la oxigenacin medular (al aumentar el flujo de sangre y disminuir el transporte) y a menudo contribuyen a disminuir la funcin renal. Algunas de las consecuencias fisiopatolgicas de la hipoxia medular ms avanzada, como el dao tubular y la reduccin de los niveles de factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), se muestran a la derecha. Los potenciales efectos adversos de algunas nefrotoxinas y deplecin de volumen tambin son mostrados. Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) evitan los beneficios vasodilatadores medulares mediados por prostanoides en respuesta a la hipoxia local. La deplecin de volumen aumenta la disminucin de la filtracin glomerular mediada por retroalimentacin tbulo glomerular. En los riones de pacientes con mieloma, las protenas Bence Jones (BJP) precipitan con las protenas Tamm-Horsfall liberadas como resultado de daos en las extremidades gruesas ascendente de la mdula (mTAL), lo que aumenta la probabilidad de obstruccin tubular e insuficiencia renal de otros insultos (como los AINE, deplecin de volumen, o agente de contraste radiogrfico). Insuficiencia renal resultado de una obstruccin tubular (por yesos), escape de filtrado glomerular del lumen a la sangre (por epitelio daado); microcirculacin intrarrenal alterada, que se produce, por ejemplo, a travs de la activacin de la retroalimentacin tbulo glomerular (por el aumento de suministro distal de soluto a la mcula densa), y la falta de produccin local de factores de crecimiento.

(que se correlaciona con la progresin a uremia) puede ser causado por un crculo vicioso de alteracin del balance de oxgeno medular causada por la hipertrofia de nefrones remanentes (o residuales). Claramente incompleta, estas observaciones sin embargo sugieren que la lesin hipxica medular tiene un papel importante rol en la insuficiencia renal crnica.

PELIGROS ADICIONALES A LA MDULA RENAL Adems de la hipoxia, otros factores pueden conducir a dao celular en la mdula renal, principalmente debido a su funcin de concentracin de solutos. Hiperosmolaridad en s misma impone grandes esfuerzos de presin hidrosttica en membranas celulares de la mdula renal durante los cambios entre estados de la diuresis de agua y la conservacin del agua. Pequeas molculas intracelulares (tales como sorbitol) que sirven para mantener el volumen celular en respuesta a las tensiones osmticas son rpidamente aumentadas (sobrerreguladas) o disminudas por clulas tubulares en la mdula renal. Seguramente se encontrar que los defectos en el metabolismo de estas molculas, afectarn la estructura medular y funcin adversamente. Los iones de amonio se acumulan en la mdula renal y pueden inducir un dao local mediante la activacin del sistema del complemento. Calcio se concentra en la mdula y puede ser txico para las clulas. Los efectos txicos pueden resultar de la concentracin dentro de la mdula de protenas circulantes anormales, tales como cadenas livianas, la hemoglobina y la mioglobina. La acumulacin de litio en la mdula contribuye a poliuria en los pacientes que reciben este medicamento. Estos factores adicionales pueden actuar en adicin de, o sinrgicamente con la hipoxia para generar lesiones tisulares en la mdula renal. IMPLICACIONES TERAPUTICAS Dado que el trabajo de concentrar la orina predispone a una persona a dao hipxico medular, reducir este trabajo es una manera importante de evitar lesiones medulares. La deshidratacin, la sal y la reduccin de volumen, la hipoperfusin renal son los principales estmulos de concentracin de la orina; debe hacerse

todo lo posible para reconocer y corregir estas ccondiciones a menudo insospechadas y sin diagnosticar. Nefrotoxinas, tales como, agentes para radiografa de contraste y gentamicina son administrados para deshidratar pacientes con un riesgo frecuentemente reconocido, slo despus de que se ha producido una insuficiencia renal aguda. Es importante sospechar y corregir una hipovolemia (incluso sin una prueba definitiva) antes de la exposicin a nefrotoxinas, que debe ser evitado si la hipoperfusin renal (de bajo gasto cardaco o ateromatosis) no se puede corregir. Debido a que las injurias son sinrgicas, es imprescindible para evitar las combinaciones de riesgos, como la deplecin de volumen y el uso de antiinflamatorios no esteroideos y agentes radiogrficos de contraste. La hidratacin y la carga de sal, que reduce el trabajo de concentracin de la orina (y estimulan sistemas de proteccin intrarrenales tales como la prostaglandina y la produccin de dopamina), son por lo tanto, la profilaxis ptima contra lesin hipxica a la mdula renal. Cuando la insuficiencia cardaca limita la administracin de fluidos, se puede dar furosemida para reducir el trabajo medular, pero puede inducir deplecin de volumen, si el fluido no es cuidadosamente sustituido. La hidratacin salina es la mejor proteccin contra insuficiencia renal de medios de contraste radiogrficos, cisplatino, anfotericina B, los antiinflamatorios no esteroideos, rabdomiolisis, o mieloma mltiple. Manitol no tiene ventaja sobre soluciones cristaloides y puede ser perjudicial en grandes dosis, tal vez porque la diuresis osmtica agrava la hipoxia medular. La administracin de dopamina no previene la insuficiencia renal en pacientes en estado crtico. Una vez que el dao hipxico intrarrenal ha provocado insuficiencia renal

aguda clnica, ningn tratamiento ha demostrado mejorar, an, la recuperacin (el efecto beneficioso de pptido natriurtico auricular est en un estudio en espera de confirmacin). En el futuro, la estimulacin de mecanismos de proteccin endgena, vasodilatacin renal con aumento de la circulacin medular, la prevencin de la agregacin de leucocitos o plaquetas, y la administracin exgena de factores de crecimiento perdidos del tbulo distal daado puede tener un lugar importante en el tratamiento de la insuficiencia renal aguda.

CONCLUSIONES
Hipoxia medular es una parte obligatoria de los mecanismos de conservacin renal de agua, y que plantea una constante amenaza para la integridad celular en esta regin del rin. En el curso de la evolucin, un notable sistema de defensa autocrino y paracrino se ha desarrollado para preservar la integridad y funcin medular. El fallo de uno o ms de estos mecanismos pueden dar lugar a lesiones hipxicas y falla renal.

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