GENETICA EN RELACION CON LA PERIODONTITIS INTRODUCCIN Se acepta el concepto de la existencia de determinados factores de riesgo que van a modular la susceptibilidad

o resistencia del hospedador a padecer enfermedad periodontal, por lo tanto, en su desarrollo van a intervenir varias causas considerndose dicha patologa de etiologa multifactorial. En el caso de la mayora de las enfermedades infecciosas como la enfermedad periodontal, se conoce que la presencia de microorganismos no siempre va acompaada por los signos o sntomas caractersticos de este trastorno. As, el germen por s slo no es suficiente para causar una presencia patolgica sino que el desarrollo de la enfermedad puede depender de otros factores. El trmino factor de riesgo se refiere a condiciones o caractersticas que se asocian fuertemente con individuos o grupos que tienen una determinada enfermedad en contraste con los que no la tienen. DEFINICION La periodontitis es una enfermedad multifactorial que se caracteriza por una reaccin inflamatoria que afecta al aparato de insercin del diente. Esta inflamacin es consecuencia de la interaccin de ciertas bacterias con los mecanismos de respuesta inmune del husped. Mientras que la infeccin es un requisito necesario para la aparicin de la periodontitis, su curso y severidad depende de un nmero variable de determinantes ambientales, conductuales y genticos. Se ha constatado que los individuos evolucionan de forma diferente ante el acumulo de placa. Algunos, son muy susceptibles y desarrollan formas agresivas de periodontitis en edades relativamente tempranas y la prdida de dientes se produce de forma generalizada en poco tiempo. Otros individuos nunca desarrollan periodontitis o la enfermedad progresa lentamente y la prdida de dientes a lo largo de la vida del individuo es mnima. Aunque en la patognesis de la periodontitis la placa bacteriana es el factor etiolgico primario, su presencia por s sola, no puede explicar la enorme variacin de la enfermedad en la poblacin. En este trabajo revisaremos el papel que la gentica puede tener en los diferentes patrones de periodontitis analizando las bases cientficas y clnicas que soportan esta cuestin. Es hereditaria la enfermedad periodontal? El elemento fundamental para padecer enfermedad periodontal es la predisposicin individual y esta viene condicionada genticamente. Es un error pensar que slo la predisposicin gentica es suficiente para padecer periodontitis, pues se necesita la presencia de bacterias. Con frecuencia las personas que padecen periodontitis, sobre todo las de formas ms severas, encuentran entre sus afectados a sus padres o hermanos, lo que habla del carcter familiarhereditario. El hecho de ser tan frecuentes, muchas veces quita peso a este elemento, para ser consideradas como coincidencia familiar debida a la alta incidencia. Bacterias + predisposicin gentica= Periodontitis Bacterias + predisposicin gentica= Gingivitis Bacterias + predisposicin gentica= Salud Considerando que hoy en da poco podemos hacer por modificar la predisposicin gentica, la forma de prevenir y tratar la periodontitis es el control de la placa bacteriana las enfermedades periodontales son producidas por una interaccin de un agente microbiano nico o mltiple considerado como el factor etiolgico primario necesario pero no suficiente, un husped ms o menos susceptible y unos factores ambientales que influyen sobre ambos.

La importancia de la herencia y la gentica para el conocimiento de la etiopatogenia de la enfermedad periodontal y para la prctica clnica en general fueron destacadas desde muy temprano, pero las complejas interacciones que ocurren entre los mecanismos de respuesta del hospedador y la accin de los microorganismos patgenos han hecho que las aclaraciones sobre el papel de los factores genticos en la enfermedad periodontal sean ms difciles. Aun as, la influencia de los factores genticos en la periodontitis parece ser diferente para los distintos tipos de enfermedad periodontal y ha sido estudiada en cada una de las periodontitis definidas. En general, se considera que hay suficiente base cientfica a favor de la presencia de factores genticos en la aparicin de periodontitis agresivas. En las periodontitis crnicas, en cambio, la evidencia de la participacin gentica es menos manifiesta. Numerosos estudios ponen en evidencia que existe una asociacin entre las periodontitis y una variacin gentica de determinados genes (polimorfismos) que codifican diferentes citoquinas proinflamatorias y mediadores involucrados en la etiopatognia de la enfermedad periodontal como la IL-1,IL- 4, IL10,TNF, PGE2. El fenotipo HLA (Human Leukocite Antigen), tambin ha sido investigado como posible factor de resistencia y susceptibilidad de la enfermedad periodontal as como los polimorfismos del gen de la vitamina D, del receptor fMLP , del receptor FcIIIb de los neutrfilos, del receptor FcgRII y de la N-acetyltransferasa (NAT2). Predisposicin Gentica a la Periodontitis La periodontitis es una enfermedad inflamatoria crnica inducida por bacterias que destruye el hueso y el tejido conectivo donde se asientan los dientes. Alrededor del 30 % de los adultos presentan algn tipo de enfermedad periodontal y entre 7-13 % de la poblacin adulta tiene una forma generalizada y severa de la enfermedad que conlleva una prdida sustancial de dientes o requiere una intervencin quirrgica. Durante los ltimos aos se han obtenido datos significativos por numerosos grupos de investigacin, donde se muestra que la gravedad de la periodontitis en adultos est asociada a un aumento localizado de interleucina-1 beta. La prueba de susceptibilidad a la periodontitis detecta variaciones especficas en los genes de la interleucina-1 alfa y beta. La presencia de estas variaciones en un individuo suponen un aumento del riesgo para la enfermedad periodontal de 3-7 veces y para la prdida de dientes de tres veces. La combinacin de un resultado positivo de la prueba gentica con el hbito de fumar, conlleva un aumento mucho mayor de probabilidades para que se desarrolle una forma severa de periodontitis. Esta prueba gentica de propensin hacia una forma grave de periodontitis puede ser de utilidad al periodoncista en el manejo del paciente. La deteccin temprana de pacientes de riesgo facilita las labores de prevencin, pudiendo ser aconsejable una terapia de mantenimiento a intervalos ms cortos. Para aquellos pacientes ya afectados por la enfermedad periodontal la prueba gentica ayuda al periodoncista en la elaboracin de un plan de tratamiento personalizado. Ante la imperfeccin de los mtodos utilizados por los investigadores para conocer la realidad (las causas de una enfermedad) se recurre a una serie de criterios a los que clsicamente se les ha aplicado un claro matiz de probabilidad y que nos ayudan a definir una variable como factor de riesgo. Los ms conocidos son los de Hill(1965) que constituyen un resumen de los elaborados por otros epidemilogos: 1-Fuerza de la asociacin: Medida a travs del riesgo relativo (RR). Cuanto ms alejado est el RR de la unidad ms fuerte se considera la asociacin.

2-Consistencia: Repeticin de la asociacin en diferentes lugares, personas, circunstancias etc. Influyen los mtodos de investigacin que se ha utilizado y los errores aleatorios. 3-Especificidad: Plantea una relacin biunvoca exclusiva. 4-Precedencia temporal de la causa: La causa debe preceder al efecto. 5-Gradiente biolgico: Asume que todos los fenmeno siguen una relacin creciente o decreciente uniforme con la cantidad de exposicin antes de llegar a la saturacin del efecto. 6-Plausibilidad biolgica: Depende del grado de conocimiento biolgico existente. 7-Coherencia: Criterio asociado al anterior, asume la no conflictividad con los hechos de la historia natural y de la biologa de la enfermedad en el momento presente. 8-Evidencia Experimental: Disminucin o desaparicin del efecto cuando se suprime la causa. 9-Analoga: Valoracin de una relacin por similitud con otras. Ms tarde se incluyeron los criterios de: Probabilidad, que hace referencia a la significacin estadstica, Cumplimiento de las predicciones, que consiste en demostrar que los hechos derivados de la asociacin se producen en la realidad y Ser comprobable No todos estos criterios son esenciales para definir una variable como factor de riesgo. Su presencia ayuda, pero su ausencia no elimina una posible relacin. Solo tres hechos parecen fundamentales. - La existencia de una asociacin - La ausencia de ambigedad temporal - Que la asociacin observada no sea debida enteramente a errores (azar, sesgo de confusin, sesgo de seleccin, sesgo de informacin) Dichos factores se identifican en base a estudios epidemiolgicos y pueden recibir diferentes denominaciones en funcin de su nivel de causalidad. Se establece una jerarqua de la evidencia para los distintos factores de riesgo en relacin con los diferentes tipos de estudios epidemiolgicos que los sustentan. As, el anlisis de una determinada variable como factor de riesgo sigue los pasos siguientes - Primero se sugiere una posible relacin entre determinados factores y la enfermedad basndose en informes de casos, ancdotas, etc. - Se establece una asociacin entre el factor y la enfermedad mediante estudios casos control y transversales. - Le siguen los estudios longitudinales que aportan una fuerte evidencia de que el posible factor es un verdadero factor de riesgo, establecindose una secuencia temporal. - Finalmente, el anlisis de riesgo debe completarse mediante ensayos controlados aleatorios. FACTORES GENTICOS INVOLUCRADOS EN LA ENFERMEDAD PERIODONTAL Odontlogos y cientficos tienen hoy da a su disposicin una gran riqueza de conocimientos sobre la etiologa y patognesis de las enfermedades periodontales. El dentista que nota que el patrn dental de un nio se asemeja al de sus padres se preguntar el porqu de este hecho. La respuesta a esta pregunta puede encontrarse en la base epistemolgica del mismo que nos proporciona un viaje fascinante a travs de la evolucin de la ciencia de la clula y el gen. En el simposio de gentica de 1974, se describieron tres mtodos que pueden ser aplicados para mejorar el conocimiento de la base gentica de las enfermedades periodontales. Estos mtodos se refieren a estudios en humanos: estudios de gemelos (mono y dicigotos criados juntos o por separados), estudios en familias (con periodontitis de inicio precoz) y estudio de poblaciones (asociacin de periodontitis con determinados desrdenes genticos). La importancia de la herencia y la gentica para la prctica clnica en general y la patologa alveolar en particular se destacaron desde muy temprano pues ya desde 1924 Praeger afirmaba que dicho conocimiento podra influenciar la terapia y el pronstico de las enfermedades orales.

En la magnfica revisin realizada por Thomas M. Hassell, se describe con detalle la evolucin a lo largo del siglo XX de la investigacin sobre los factores genticos y la herencia implicados en la enfermedad periodontal. A lo largo de la revisin, y tras el estudio de las numerosas investigaciones llevadas a cabo en gemelos, familias, y poblaciones por diferentes autores se corrobora el papel de los factores genticos en la aparicin y desarrollo de la enfermedad periodontal. CONEXIN ENTRE EL ANLISIS GENTICO Y LAS ENFERMEDADES PERIODONTALES El estudio gentico de una enfermedad es el mtodo que determina la localizacin cromosmica del gen de un rasgo confirmando as que determinados factores genticos estn involucrados en dicho rasgo. Est claro que los factores genticos juegan un papel importante en la susceptibilidad de la enfermedad pero las complejas interacciones que ocurren entre los mecanismos de respuesta del hospedador y la accin de los microorganismos patgenos han hecho que las aclaraciones sobre el papel de los factores genticos en la enfermedad periodontal sean ms difciles. La influencia de los factores genticos en la periodontitis parece ser diferente para los distintos tipos de enfermedad periodontal y ha sido estudiada en cada una de las periodontitis definidas. HEREDABILIDAD DE LA PERIODONTITIS AGRESIVA La hiptesis sobre la presencia de factores de riesgo genticos en el desarrollo de la periodontitis destructiva se origin en principio de la observacin de una serie de sndromes que se suponen determinados genticamente. Las periodontitis prepuberales se han asociado clsicamente con dichos sndromes que predisponen a la destruccin rpida de los tejidos periodontales. Las que se presentan de forma generalizada se asocian frecuentemente con una disfuncin o dficit de neutrfilos lo que causa un reclutamiento local anormal de los neutrfilos y monocitos por consiguiente una respuesta inmune inadecuada. - En el tipo LAD-1 (deficiencia de adhesin leucocitaria) se observan deficiencias en le subunidad b de las protenas de membrana MAC-1, LFA-1 y la glicoprotena P150.95 (molculas que median la adherencia de los neutrfilos a las clulas endoteliales y la unin al complemento). - En el tipo LAD-2 se detecta la ausencia del ligando Sialyl-Lewis X (molcula que une a las clulas endoteliales activadas) Dichas anomalas se asocian a desrdenes hereditarios como el Sndrome de Chediak-Higashi, Papillon Factores de riesgo de la enfermedad periodontal: factores genticos Lefvre y neutropenia cclica y congnita as como a defectos del colgeno como el Sndrome de Ehler- Danlos tipo VIII y defectos enzimticos asociados con la homeostasis del hueso y tejido conectivo como la achalasia e hipofosfatasia. Se han sugerido una herencia Mendeliana tanto autosmica recesiva como autosmica dominante de periodontitis prepuberales (14). Los factores genticos tendran una funcin modificadora especfica junto a los agentes etiolgicos primarios (bacterias periodontopticas) y los factores moderadores del medio ambiente, cuya interaccin conducira a la manifestacin clnica de la salud/enfermedad del periodonto. Las periodontitis precoces (prepuberales y juveniles) que no se asocian a sndromes hereditarios son raras, pero se han descrito casos en los cuales se presentan aisladamente. En el caso de las periodontitis juveniles, se han descrito patrones familiares que pueden deberse tanto a causas genticas como ambientales (transmisin de Actinomyces actinomicetencomitans (Aa). Diversos estudios sugieren que los factores genticos son responsables en parte de un aumento en la susceptibilidad a este tipo de formas agresivas de enfermedad periodontal y otros descartan

que su presencia en miembros de la misma familia se pueda deber solamente a una transmisin de Aa. HEREDABILDAD DE LA PERIODONTITIS CRNICA En general, se considera que hay suficiente base cientfica a favor de la presencia de factores genticos en la aparicin de periodontitis de aparicin temprana. En los adultos, en cambio la evidencia de la participacin gentica es menos manifiesta. Durante los pasados cinco aos, los investigadores han reiniciado la bsqueda de un componente hereditario de la susceptibilidad de la periodontitis del adulto. Los estudios realizados sobre gemelos sugieren que el papel de la herencia es variable y la evidencia no es clara. La identificacin de la posible predisposicin gentica se refiere especficamente a las periodontitis agresivas en pacientes sin enfermedades sistmicas que impliquen una alteracin periodontal. GENES HUMANOS Y POLIMORFISMOS En humanos, los estudios de las variaciones hereditarias del sistema inmune son muy complejas, y el fenotipo observado es frecuentemente el resultado de mltiples influencias genticas y medioambientales. Esto se observa especialmente en la respuesta del hospedador frente a bacterias Gram negativas y Lipopolisacridos, en la cual diferentes factores celulares y moleculares entran en juego. Numerosos estudios demuestran cada vez con ms fuerza la existencia de determinados polimorfismos genticos para dichos factores inmunoinflamatorios. Estos afectan tanto la respuesta cuantitativa (defectos estructurales de los genes) como la cualitativa inmunolgica del hospedador (polimorfismos regulatorios). Kornman y cols en 1997 ponen de manifiesto que existe una asociacin entre la periodontitis y una variacin gentica en el gen que codifica la IL-1 sugiriendo que el 30% de adultos con periodontitis tiene ste genotipo. De este modo, se apunta que la variabilidad clnica que se observa en pacientes periodontales se basa en la influencia de diferentes interleuquinas sobre la reabsorcin sea y la destruccin de tejido conectivo. Aquellos pacientes positivos para la IL-1(IL-1a/IL-1b) presentaran elevadas posibilidades de desarrollar periodontitis agresivas Igualmente se ha sugerido que determinados polimorfismos genticos se han asociado con altos niveles de TNF-a y Prostaglandinas E2 (estimuladoras de endotoxinas de monocitos) relacionndose con la periodontitis de aparicin temprana y la periodontitis del adulto Las Prostaglandinas E2 son potentes mediadores inducidos en la respuesta ante diferentes estmulos inmunoinflamatorios (citoquinas, factores de crecimiento y LPS bacterianos), stas han sido implicadas en periodontitis del adulto as como en periodontitis de aparicin temprana como mediadoras de la destruccin de dichas periodontitis. La IL-1 y el TNF-a son potentes estimuladores de la reabsorcin sea; una hiperproduccin de dichas citoquinas ocasionada por la infeccin de los patgenos periodontales puede ser uno de los mecanismos de la destruccin de los tejidos periodontales. Otros estudios de polimorfismos se han llevado a cabo, como el de la interleuquina IL-4, potente reguladora de la funcin de los macrfagos. Se observ que la aparicin del polimorfismo para la IL-4 era ms frecuente en pacientes con periodontitis agresiva que en los controles. Igualmente, se observ que el polimorfismo para la IL 10 estaba asociado con la periodontitis crnica o agresiva.

La hiptesis de que la variacin gentica de la expresin de citoquinas pueda ser un importante factor de riesgo para la periodontitis agresiva y crnica est hoy da en voga y a la espera de ser aclarada por 74/AVANCES EN PERIODONCIA numerosas investigaciones que se estn llevando a cabo. Como hemos visto, numerosos polimorfismos han sido y continan siendo investigados como futuros candidatos a factores de riesgo para la susceptibilidad a la enfermedad periodontal. Entre ellos, el fenotipo HLA (Human Leukocite Antigen), que tambin ha sido investigado como posible factor de resistencia, ha sido asociado fundamentalmente con la periodontitis juvenil y de evolucin rpida e incluso con la periodontitis del adulto. Las molculas del sistema HLA estn presentes en las membranas de las clulas nucleadas del organismo e intervienen en la respuesta inmune presentando el antgeno a las clulas T; la hiptesis que se han planteado algunos estudios es que la expresin de determinadas molculas HLA (polimorfismos) pudiese interferir a este nivel. Hay varios estudios que han encontrado una relacin del antgeno HLA-A9 as como el HLA-A28, Bw15,Bw35 y DQw1 sugirindose que su presencia aumenta la susceptibilidad para las periodontitis agresivas( HLA-A9,-A28,-Bw15) y crnicas(HLA-A9,-A28). Por otro lado, los antgenos HLA se han asociado con la resistencia a determinadas periodontitis agresivas (HLA-A2) y crnicas (HLA-A10,-B5.-A28). Autores como Shapira (1994) concluyen adems que determinados antgenos HLA estn asociados a una forma localizada de la periodontitis juvenil (HLA A9 y B15) pero no a las formas generalizadas y que ambas son enfermedades diferentes bajo un diferente control gentico. Adems de ser un eje poco explorado, el campo de estudio del HLA es complejo, la evolucin y avance en las tcnicas de biologa molecular hacen que aparezcan nuevos descubrimientos de antgenos y conceptos lo que conlleva una nueva nomenclatura que obstaculiza an ms la interpretacin de numerosos estudios lo que provoca que aparezcan resultados aparentemente divergentes. Se ha sugerido igualmente que el polimorfismo del gen del receptor de la vitamina D podra estar asociado con una prdida del hueso alveolar y el desarrollo de enfermedad periodontal. Gwin y colaboradores sugirieron tras un estudio la asociacin entre el polimorfismo del receptor fMLP y la periodontitis agresiva localizada juvenil. El polimorfismo de los receptores Fc IIIb de los neutrfilos se ha asociado igualmente con la resistencia periodontitis as como el polimorfismo que define el receptor FcgRII que ha aparecido en la literatura como un marcador de la susceptibilidad a la periodontitis juvenil localizada. Dichos polimorfismos comprometen la comunicacin de las clulas fagocticas, claves en la respuesta del husped, ya que son el medio de conexin de las inmunoglobulinas. Adems, se ha observado que el polimorfismo de la N-acetyltransferasa (NAT2) esta significativamente asociado con una prdida de hueso ms severa

CONCLUSIONES El estudio de los factores de riesgo en la periodontitis, indica el papel imprescindible de las bacterias como factor etiolgico de la enfermedad periodontal. Sin embargo, la susceptibilidad del husped, en relacin con una determinada carga gentica, va a determinar las caractersticas clnicas de la respuesta del husped a dicha agresin bacteriana. El carcter hereditario de las periodontitis es uno de los aspectos ms estudiados en los ltimos aos. sta, aparte de ser un proceso multifactorial es una enfermedad multignica; su desarrollo no depende de un nico gen sino de la accin combinada de varios genes y, dependiendo de cuales se encuentren afectados, los polimorfismos que presenten y la poblacin a la que pertenezca un individuo, se presentar un tipo u otro de enfermedad. Las investigaciones que se estn llevando a cabo en este campo apuntan hacia una misma direccin: la posibilidad de entendimiento de la etiopatognia y manejo clnico efectivo de la enfermedad periodontal mediante determinadas pruebas genticas. As como la realizacin de estas pruebas en pacientes Periodontales de riesgo puede proporcionar informacin de cmo va a evolucionar su enfermedad periodontal permitiendo al clnico actuar en la prevencin y la evaluacin del riesgo en pacientes ya afectados. A da de hoy, ya se han elaborado diferentes test genticos para evaluar el riesgo periodontal y se ha iniciado su comercializacin (Periodontal Susceptibility Test, Interleukin Genetics Inc.,Waltham, Mass.) aunque an no se han tenido resultados concluyentes respecto a su uso. La prevencin de una enfermedad comn como la enfermedad periodontal es muy complicada a causa de su naturaleza multifactorial que compromete la gentica, el medioambiente, el nivel social y otros factores. Por lo tanto, podramos pensar que la bsqueda de factores de riesgo abre la posibilidad de un mayor xito en el control y la prevencin de las enfermedades periodontles. Desafortunadamente, como expresan Meisel y Kocher en una carta al editor de la revista Eur J Oral Sci, se ha demostrado que para la mayora de los factores de riesgo de las enfermedades crnicas su utilidad en la prediccin de la enfermedad es limitada, adems la sensibilidad de dichos factores es a veces pequea lo que limita la relevancia clnica y su potencial de prevencin. Viviana Vsquez Penagos Ivan Ricardo Ortiz Castro