Taller Etapas del neurodesarrollo y su enseanza tridimensional Dra. en C. Ma.

Cristina Mrquez Orozco Profesor Titular de Carrera Departamento de Embriologa Facultad de Medicina, UNAM, Mxico Neurulacin primaria El esbozo del sistema nervioso central humano aparece en el embrin presomtico, durante la tercera semana del desarrollo, debido a que el complejo cordomesodrmico u organizador primario, constituido por tres categoras de mesodermo, el axial o notocordal, el ceflico o placa precordal y el somtico o paraxial, liberan evocadores. Los evocadores son sustancias qumicas que actan como hormonas morfogenticas, y son las responsables de inducir al neuroectodermo, situado en el centro del ectodermo superficial, sobre el complejo cordomesodrmico, a diferenciarse en la placa neural y ms adelante en el surco y el tubo neural. Factores que intervienen en el cierre del tubo neural En la actualidad, se sabe que las clulas neuroepiteliales, que al principio del desarrollo eran cuboides, tienen en su citoplasma microtbulos y microfilamentos dispuestos al azar. Cuando son inducidos por el organizador primario para formar la placa neural, las clulas se vuelven columnares, porque los microtbulos se colocan paralelos al eje mayor de las clulas neuroepiteliales. Los microfilamentos de actina se colocan en el pice de las clulas, y se unen a desmosomas por medio de una protena llamada espectrina, que es caracterstica de su membrana plasmtica. Por contraccin de los microfilamentos, se reduce poco a poco el pice de las clulas, como si se tratara de la jareta de una bolsa de tabaco, y se forman el surco y el tubo neural. Los estudios realizados sobre el genoma humano han permitido identificar una serie de factores que participan en la diferenciacin del sistema nervioso central. Entre estos se encuentra la nogina y la cordina, producidas por la notocorda que determinan la diferenciacin del prosencfalo o cerebro anterior en presencia del factor de crecimiento fibroblstico 8 (FGF8). Su accin consiste en inhibir la accin de las protenas morfogenticas seas 4 y 7 (BMP-4 y BMP-7) que inducen al ectodermo a formar neuroectodermo, en donde se expresan antes de la diferenciacin de la parte dorsal y ventral, los genes Pax-3, Pax-7, Msx-1 y Msx-2. Las protenas BMP-4 y BMP-7 inducen la expresin del gen slug en el ectodermo de las crestas neurales y los genes Pax-3 y Pax-7 en la mitad dorsal del tubo neural. El gen sonic hedgehog (Shh) que libera un factor de transcripcin notocordal, el cual determina la formacin de la placa del piso del tubo neural en el que tambin inhibe la expresin de los genes Pax-3 y Pax-7 en la parte ventral del tubo. En esta regin se manifiesta la accin del gen Pax-6.

La activina participa en el desarrollo de las estructuras axiales en las aves y en los mamferos e induce la flexin del embrin hacia el lado izquierdo, al inhibir la accin del Shh. El gen nodal es un factor de crecimiento que interviene en la formacin de la lnea primitiva, de donde se forma la notocorda y provoca la flexin hacia la izquierda del tubo cardaco y del cuerpo del embrin, en conjunto. El factor nuclear heptico-3 (HNF-3) es indispensable para que se diferencie el ndulo de Hensen, la notocorda, las estructuras de la lnea media craneales al ndulo, la placa del piso y para que inicie su funcin el ndulo. En ausencia de HNF-3, no existe notocorda, ni placa del piso en el tubo neural. El gen-T que determina el movimiento de las clulas del mesodermo de la lnea primitiva, para formar la notocorda es otro de los factores importantes en el desarrollo de la cabeza del embrin. Ratones mutantes T braquiurus tienen desarrollado el cuerpo con los cuartos traseros malformados y la cola corta. Defectos que son semejantes a los encontrados en embriones humanos. El gen Lim-1, perteneciente a una familia de genes homeoboxes, detectado primero en el ndulo de Hensen y despus en la placa precordal, participa en la induccin de la cabeza del embrin, desde el prosencfalo, hasta la segunda rombmera. Por esta razn los ratones mutantes de este gen, carecen de cabeza. En el desarrollo de la cabeza tambin participan el gen goosecoide y el cerebrum. Los genes engrailed-1 y 2 o En-1 y En-2, participan en la diferenciacin del mesencfalo y el cerebelo. El Wnt-1 y el Wnt-2 se expresan desde el prosencfalo, en el diencfalo, en forma difusa y dbil, en el mesencfalo (rombmera 1) y de la rombmera 3 a la 8, que abarcan del cerebelo a la mdula espinal. Wnt-7 participa en la diferenciacin de los hemisferios cerebrales y el diencfalo. El grupo de genes hometicos, homeoboxes u Hox como los Hoxa y Hoxb intervienen en la diferenciacin de las rombmeras, 3 a la 8 y la segmentacin de las mismas. El gen Krox-20, que tiene dedos de zinc, regula la expresin de los genes Hox junto con el cido retinoico. La alteracin de cada uno de los genes determina malformaciones especficas como agenesias a diferente nivel. Diferenciacin del tubo neural La placa neural tiene contorno piriforme, debido a que la regin ceflica es ms amplia que la caudal. A los lados de la placa neural hay dos bandas de neuroectodermo, que dan origen a las crestas neurales, que hacia el lado externo estn en contacto con el ectodermo superficial La placa neural es un epitelio engrosado, constituido por clulas columnares, que tienen su ncleo colocado a diferentes niveles y sus membranas son muy delgadas. Por esta razn, durante muchos aos los investigadores pensaron que se trataba de un epitelio multinucleado, es decir, un sincicio. Con el perfeccionamiento de las tcnicas histolgicas y el uso del microscopio electrnico, se precis su estructura real. Cuando la placa neural, engrosada, se invagina en sentido longitudinal, desde la regin dorsal del embrin y toma el aspecto de una zapatilla, ya que el surco neural se profundiza, sobre todo en la parte media del embrin, y sus bordes se acercan. Al principio de la cuarta semana, en el embrin con siete pares de somitas, sus bordes se unen y empiezan a formar el tubo neural a la altura del cuarto al sexto par de somitas. El tubo neural contina su cierre, al mismo tiempo, en sentido ceflica y caudal, como si dos cierres de cremallera avanzaran en ambos sentidos. Por estudios recientes se sabe que este proceso se presenta en esta primera zona de cierre, que empieza de la cuarta a la sexta somitas cervicales y avanza en sentido craneal y caudal, a las somitas cervicales y a las primeras lumbares, pero existen cuatro zonas ms de cierre.

La segunda zona se produce a partir de la futura fontanela frontoparietal y avanza tambin en ambos sentidos, abarca aproximadamente entre la regin frontal y la parieto-occipital. La tercera zona corresponde al cierre del neuroporo anterior que se produce en sentido crneo-caudal. La cuarta empieza en donde concluye el cierre de la primera; avanza en sentido craneal y concluye en la fontanela parieto-occipital, que donde termina el cierre de la segunda zona. La quinta corresponde al cierre del neuroporo posterior, que se produce en sentido caudocraneal y termina en la regin lumbar, donde concluye el cierre de la zona uno. Si en estas zonas de contacto de los bordes del surco neural, fallan la formacin del tubo, produce diferentes tipos de defectos, como la anencefalia, que se presenta cuando la zona dos permanece abierta lo que ocasiona la falta de desarrollo en los hemisferios cerebrales. Otra alteracin frecuente es la espina bfida, que a nivel lumbosacro se puede originar cuando la zona cinco permanece abierta. En la etapa de diez pares de somitas, el cuarto par corresponde a la parte cervical de la mdula espinal; por lo que aproximadamente las dos terceras partes de esbozo del SNC originan las vesculas cerebrales, y el tercio caudal, la mdula espinal. Las ltimas partes del tubo neural que se cierran son: el neuroporo anterior y el posterior. El neuroporo anterior se cierra el da 24, en la etapa de 20 somitas, y el neuroporo posterior el da 26, en el embrin de 25 somitas; de manera que al final de la cuarta semana, termina el cierre del tubo neural. Neurulacin secundaria El neuroporo posterior se cierra en la parte subterminal en la placa neural y en la parte final del tubo neural se lleva a cabo la neurulacin secundaria, que consiste en la invaginacin directa del tejido slido de la placa neural, que por lo tanto parece una varilla, que no forma un surco ni un tubo neural, como sucede durante la neurulacin primaria. Cuando esta parte de la placa neural se invagina, queda cubierto por ectodermo, igual que el resto del tubo neural. Despus, por muerte celular programada o apoptosis, las clulas del centro de la placa desaparecen y por cavitacin, se forma la luz del tubo, que se contina con la que se origin durante la neurulacin primaria, por invaginacin y plegamiento de la placa neural. La neurulacin secundaria es muy importante, porque se ha observado que, si no se invagina la placa neural en esta zona, se produce la espina bfida expuesta a nivel lumbosacro, y estos nios, en general, no sobreviven. Formacin de las vesculas cerebrales La regin ceflica de la placa neural, que es ms amplia, durante la tercera semana del desarrollo, por crecimiento diferencial de sus paredes, forma el esbozo de las vesculas cerebrales primitivas o neurmeras primarias, que son: el prosencfalo o cerebro anterior, el mesencfalo o cerebro medio y el rombencfalo o cerebro posterior, mientras que la regin caudal, ms angosta, origina la mdula espinal. El crecimiento diferencial consiste en que las clulas del embrin se reproducen a diferente velocidad por presentar una duracin distinta en su ciclo celular, lo que provoca que las estructuras modifiquen su forma.

Entre el final de la cuarta semana el rombencfalo da origen al metencfalo y al mielencfalo, por lo que el encfalo queda constituido por cuatro vesculas, ya que el mesencfalo no se divide. Al principio de la quinta, la primera vescula cerebral o prosencfalo se subdivide en el telencfalo y en el diencfalo. De esta manera el encfalo queda constituido por cinco neurmeras secundarias. El resto del tubo neural forma la mdula espinal. Flexiones del tubo neural Antes del cierre de los neuroporos (tercera semana), el esbozo de las tres vesculas cerebrales es recto, igual que la mdula espinal. Entre las vesculas hay constricciones que las delimitan. En el prosencfalo se desarrollan las vesculas pticas, que son un par de evaginaciones de sus paredes. El mesencfalo es una vescula dilatada, y se adelgaza el techo del rombencfalo. Los mensajes qumicos, que pasan del organizador primario bajo la accin de los genes mencionados, el neuroectodermo, son particulares para cada parte de ste, y le programan un ritmo de multiplicacin celular caracterstico. Por esta razn, durante la cuarta semana, se inicia la diferenciacin de las flexiones cerebrales. La primera que aparece que es la ceflica, es la ms profunda y se diferencia a nivel del mesencfalo, que por esto tambin se llama mesenceflica. La segunda es la cervical, su nombre se debe a que se forma entre el rombencfalo y la regin cervical de la mdula espinal. Ambas flexiones tienen concavidad ventral. La tercera flexin que se forma, es la pntica o pontina, se diferencia en la quinta semana del desarrollo, entre el metencfalo y el mielencfalo. Al acentuarse estas flexiones, la extensin del encfalo se reduce, y su forma se modifica hasta que se parece a la del adulto en el cuarto mes fetal, cuando las vesculas telenceflicas se colocan en su posicin definitiva. De las vesculas cerebrales derivan: Del telencfalo: los hemisferios cerebrales que forman la corteza cerebral, el cuerpo estriado y el cuerpo calloso, los bulbos y las cintillas olfatorias, el hipocampo.el frnix y la amgdala, entre otras estructuras. Del diencfalo: el epitlamo, el tlamo, el subtlamo el hipotlamo, el quiasma ptico, la neurohipfisis, el tallo hipofisiario, la glndula pineal y los cuerpos mamilares. Del mesencfalo, que se conserva como mesencfalo, se diferencian: los colculos superiores, que son visuales, y los inferiores, que tienen funcin acstica; los ncleos de los pares craneales III, IV y la parte mesencfalo del V, los ncleos rojos, la sustancia nigra y los pednculos cerebrales. Del metencfalo: el cerebelo y el puente, con los ncleos de los pares craneales V, VI, VII y VIII. Del mielencfalo: la mdula oblongada, en la que se diferencian los ncleos de los pares craneales V, VIII, IX, X, XI y XII. Cada una de las tres primeras vesculas cerebrales y la mdula tiene cavidades primitivas que son: la del prosencfalo, la del mesencfalo, la del rombencfalo y el conducto medular del tubo neural o epndimo. La cavidad del prosencfalo se subdivide en: la del telencfalo y la del diencfalo. La del mesencfalo es nica. La del rombencfalo forma la del metencfalo y la del mielencfalo. La de la regin medular del tubo neural tambin es nica. En una etapa posterior:

La cavidad del telencfalo origina los ventrculos laterales y la parte rostral del III ventrculo. La del diencfalo forma la mayor parte del III ventrculo. La cavidad mesenceflica constituye el acueducto cerebral. Las cavidades del metencfalo y la del mielencfalo, constituyen el IV ventrculo. La de la parte medular del tubo neural origina el conducto medular o del epndimo. DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Neuroectodermo de las crestas neurales Las crestas neurales derivan de dos bandas de neuroectodermo localizadas en los bordes de la placa neural. Su importancia radica en que origina una gran cantidad de tejidos embrionarios y por eso se ha propuesto considerarla como la cuarta hoja blastodrmica. Sus principales derivados son: Raqudeos Ganglios Simpticos

Parasimpticos Los de algunos pares craneales como el V, VII, VIII y X Melanocitos de la cabeza Clulas de Merkel (de la piel) de la cabeza. Clulas de Schwann ceflicas Clulas de la piamadre y de la aracnoides Endotelio y estroma de la crnea Msculo constrictor de la pupila Coroides Msculo ciliar Mesodermo ceflico tejido conectivo y huesos de la cabeza Ectomesnquima de los arcos branquiales (migran a las somitmeras) Clulas parafoliculares de la tiroides Clulas de las paratiroides y del timo Clulas de los cuerpos ltimobranquiales

 Clulas de las crestas troncoconales del corazn Fibras simpticas y parasimpticas del corazn Odontoblastosoriginan la dentina Las arterias Clulas del sistema cromafn de La mdula suprarrenal Plexos nerviosos del intestino (submucoso y mientrico) Melanocitos del tronco y los miembros Clulas de Schwann del tronco y los miembros Defectos del cierre del tubo neural Se pueden originar por la falta del cierre de los neuroporos, de cualquier parte del tubo neural o a fallas en la neurulacin secundaria, causada por una alteracin de la induccin a falta de respuesta del neuroectodermo o produccin anormal de evocadores provocados por teratgenos de diferente naturaleza. Espina bfida. Es el defecto en el cierre de la columna vertebral, a nivel de los arcos neurales, que al permanecer separados producen la raquisquisis, por ausencia de los procesos espinosos. Cuando el defecto se presenta en una sola vrtebra, se produce la espina bfida oculta, que se relaciona con nevos pilosos, con frecuencia localizados en la regin lumbosacra, que pueden hacer sospechar al mdico de la existencia de una espina bfida oculta, que en raras ocasiones causa problemas, ya que la mdula est en el canal medular. En el 10% de las personas normales, se presenta a nivel lumbosacro. Seno drmico raqudeo. Se observa como una foseta en la piel del nio, en la parte media de la regin sacra, a nivel del cierre del neuroporo posterior. Con frecuencia, la foseta est rodeado por un mechn de pelo y hacia el interior se conecta por medio de un cordn fibroso con la duramadre. En general no produce alteraciones funcionales. Meningocele. Cuando los arcos neurales estn muy separados en una espina bfida o abarca ms de una vrtebra, se pueden herniar las meninges y originar una espina bfida con meningocele que se hernia en la espalda del nio. En general, est cubierto por piel, o por una membrana delgada. Los meningoceles muy voluminosos en general se ulceran y se perforan, antes o despus del nacimiento y por esa fstula se pierde lquido cerebroespinal y entran microorganismos que producen una meningitis. La regin lumbosacra es la zona en la que se localizan la mayora de los meningoceles, seguida por la cervical, y en menor proporcin en otras regiones. Dependiendo del tamao del meningocele, llega o no a provocar compresin de la mdula espinal y pueden causar inmovilidad de las piernas e incontinencia urinaria y anal por parlisis de sus esfnteres. Cuando se paralizan los esfnteres siempre se produce la anestesia en silla de montar porque se pierde la sensacin de la parte interna y la posterior de los muslos y la de los glteos. Mielomeningocele o meningomielocele. Es un tipo de espina bfida qustica, en la que la mdula espinal y las races e incluso los ganglios raqudeos se encuentran dentro del meningocele, lo que provoca que por debajo de la zona de la alteracin el nio pierde la Los cuerpos carotdeos

sensibilidad en la piel, que produce la impresin de que est anestesiada. Los msculos se inmovilizan, el nio no puede caminar; el esfnter anal o el vesical, o ambos, estn paralizados, hay incontinencia y anestesia en silla de montar. Se asocia con anencefalia o a meroanencefalia. La posicin en la que se encuentra con mayor frecuencia es la lumbar y es ms comn que el meningocele. De acuerdo a la zona geogrfica tambin vara la proporcin en la que aparece, por ejemplo en la India 0.6:1,000; en los Estados Unidos 1:1,000, en la Gran Bretaa se presentan en el sur de Inglaterra en 1.5:1,000 y en el sur de Gales en 4.5:1,000, en Irlanda 10:1,000 y en el mundo 2.6:1,000. Mieolosquisis o mielomeningorraquisquisis. Es una espina bfida expuesta en la que la mdula espinal permanece en la posicin primitiva de la placa neural, como una capa gruesa de neuroepitelio que no se pliega. En la piel cercana a la mielosquisis se forma un mechn de pelo, que a veces se acompaa de glndulas sebceas. Su origen puede ser una alteracin en la neurulacin primaria, en la que la distribucin primitiva, al azar, de los microtbulos y los microfilamentos se conserva, en lugar de que los microtbulos se colocan en sentido paralelo al eje mayor de las clulas neuroepiteliales y los microfilamentos en el pice, lo que determina que ste reduzca su dimetro, se acerquen los bordes primero para formar el surco y despus el tubo neural. El proceso se ha reproducido por computadora. Otras posibles causas son, que el neuroporo posterior permanezca abierto despus de la cuarta semana, en que habitualmente se cierra o una falla de la neurulacin secundaria por la cual, la parte de la placa neural localizada en posicin caudal al neuroporo posterior permanece en la superficie dorsal del embrin, en lugar de invaginarse y despus canalizarse por apoptosis. De manera experimental se ha logrado reproducir la mielomeningorraquisquisis en embriones de pollo y en el ratn al reproducir las dos condiciones descritas. Es probable que una causa ms sea una alteracin bioqumica del hialuronato de la membrana basal del neuroepitelio primitivo, que normalmente interviene en la divisin celular y en la diferenciacin de ste. Dependiendo de la posicin y de la extensin de la mielosquisis, se producen diferentes grados de alteraciones neurolgicas, entre las que se encuentra la prdida de la sensibilidad cutnea y la parlisis parcial o total del msculo esqueltico, la anestesia en silla de montar, la parlisis del esfnter anal y del vesical o slo uno de los dos. Una de las complicaciones ms frecuentes es la infeccin de la zona alterada, que provoca daos ms graves e incluso la muerte, que es inevitable en los nios que se asocia con anencefalia o meroanencefalia. Como recordars la espina bfida con meningocele o con mielosquisis se puede diagnosticar prenatalmente por ultrasonografa entre las 10 y las 12 semanas gestacionales, que corresponden a las ocho a 10 semanas de edad de fecundacin. Cuando el tejido nervioso est en contacto con el lquido amnitico aumenta en la sangre materna y en el lquido amnitico el alfa-feto protena, que se puede cuantificar en el suero sanguneo materno y en el lquido amnitico obtenido por amniocentesis y estos son dos mtodos ms de diagnstico prenatal de los defectos del cierre del tubo neural. Los defectos del cierre del tubo neural son multifactoriales, ya que se han asociado con la hipervitaminosis A, en especial del cido 13-cis-retinico, la hipovitaminosis en especial del cido flico, el cido valprico, que es un anticonvulsionante que causa 1 a 2% de estos defectos si se administra durante el embarazo cuando se cierra el tubo neural, en la cuarta semana del desarrollo. Las radiaciones y la hipertermia tambin se han asociado a este defecto, lo mismo que con genes alterados. Cada tres de cada 1,000 recin nacidos tienen alguna de las anomalas del cerebro, que son de origen multifactorial, al igual que los del tubo neural.

Anencefalia* o meroanencefalia**. Junto con el meningoencefalocele son las anomalas del cerebro, ms frecuentes, que se debe en el primer caso a la falta de cierre del neuroporo anterior en la cuarta semana del desarrollo y en el segundo por herniacin del encfalo sobre las meninges y entre las suturas de la bveda craneana. Se llama **meroanencefalia por formarse parte del encfalo (de meros, parte, an, sin, y enkephalos, encfalo) en lugar de *anencefalia (de an, sin, yenkephalos, encfalo) que corresponde a una agenesia del encfalo. En la meroanencefalia o anencefalia se diferencian de manera rudimentaria los ncleos basales del encfalo y del tallo cerebral, pero como el crneo es bfido y existe una acrania y por lo tanto excencefalia los hemisferios cerebrales al estar en contacto con el lquido amnitico, el tejido de la corteza degenera. En estos nios por la ausencia de la bveda craneana da la impresin de que la cara es muy grande y que los ojos estn fuera de las rbitas. El efecto se debe a falta de desarrollo de los arcos superciliares, derivados del frontal. Experimentalmente se ha evitado el cierre o reabierto el neuroporo anterior y provocado anencefalia y tambin se ha reproducido la alteracin cuando se impide el cierre temporal de la luz, entre el rombencfalo y la mdula espinal, ya que, esta obstruccin, en condiciones normales favorece el ensanchamiento de las vesculas cerebrales y la proliferacin de las clulas. En estos nios el crneo est completo, pero el cerebro no se desarrolla. Todos los nios anencfalos mueren; aproximadamente el 50% en etapa prenatal, la mayora dentro de las 48 horas postnatales y en los que tienen el crneo cerrado han sobrevivido hasta 48 das. En ocasiones han sido transplantados rganos de anencfalos a nios normales. Es frecuente que la anencefalia se asocie con mielosquisis y mielomeningocele. Como el nio no puede deglutir debido a la alteracin tan profunda del cerebro, se produce polihidramnios y el nacimiento es prematuro. Tiene una mayor incidencia en el primer embarazo que en embarazos sucesivos y se presenta en una proporcin de 2 o 3:1 en mujeres con respecto a los hombres, lo que concuerda con una anomala multifactorial, en la que intervienen factores genticos y ambientales, como la situacin geogrfica, en donde se pueden producir matrimonios en consanguinidad o haber contaminantes que se encuentran en esas zonas. Por ejemplo, en Belfast y Dubln en Irlanda del Norte se encuentra la frecuencia mayor que es de 10:1,000, aunque en todo el mundo es de 3:1,000. Factores raciales pueden asociarse a la anencefalia y a otros trastornos del sistema nervioso central. En lugares en donde existen maquiladoras o en los que la contaminacin ambiental por plomo, mercurio y otros metales como el cromo, es muy severa, aumenta la incidencia. Virus como el de la influenza, cuando actan en el perodo crtico del desarrollo provocan este tipo de anormalidades. En Mxico, las infecciones por el virus de la influenza aumentan en invierno y nueve meses despus nacen los nios afectados, en Estados Unidos la infeccin se presenta en abril y los nios nacen en enero. La hipervitaminosis A, y la deficiencia de cido flico y frmacos como la aminopterina tambin provocan anencefalia. El diagnstico prenatal se hace cuantificando la alfa-feto protena en la sangre materna y en el lquido amnitico obtenido por amniocentesis y por ultrasonido, fetoscopa o radiografa. Cuando se diagnostica precozmente, en los pases en que est permitido el aborto, se interrumpe el embarazo.

Cuando el desarrollo del crneo es defectuoso, por ser bfido en el plano sagital, sobre todo a nivel de la escama occipital se pueden herniar las meninges y producirse un meningocele craneal, que tambin se llama crneo bfido con meningocele. Si no es muy grande se opera y no produce daos severos en el cerebro, pero si es muy voluminoso lo altera. En los casos en los que la extensin del crneo bfido es mayor y junto con las meninges se hernia parte del encfalo, se produce un meningoencefalocele, que puede ser occipital, interparietal o frontal y dependiendo del sitio en el que se encuentre se producen diferentes tipos de dao cerebral, que provocan la muerte de los nios si es extenso. Si adems del encfalo y las meninges se proyecta en la hernia parte de los ventrculos laterales se desarrolla un meningohidroencefalocele y es ms grave el defecto. En conjunto los tres defectos se presentan en 0.5:1,000 recin nacidos. En algunos nios que presentan mielomeningocele el crneo no se osifica bien en la parte interna de los huesos planos de la bveda craneal que se deprimen. A este defecto se le conoce como craneolacunia. La microcefalia o cabeza pequea, se debe a que el encfalo tiene un desarrollo deficiente, la cual es una microencefalia, que determina hipoplasia de la bveda craneal, ya que el encfalo induce la diferenciacin del crneo, en cambio la cara es de tamao normal, aunque da la impresin de ser ms grande. La frente es muy angosta, la piel a nivel del cuero cabelludo forma pliegues y el permetro ceflico es menor al normal. En los nios en que toda la cabeza es pequea y las suturas se osifican a consecuencia de una sinostosis prematura la bveda craneal es delgada y se marcan mucho las circunvoluciones. Todos los nios con estas anomalas tienen retardo mental profundo, ya que el desarrollo del encfalo es muy escaso y con frecuencia hay microgiria, esto es, giros muy pequeos, con surcos menos profundos. La histognesis de la corteza cerebral es incompleta. Las causas pueden ser problemas en la induccin primaria a nivel del complejo cordomesodrmico, de la produccin insuficiente de evocadores, o de la competencia del neuroectodermo, lo que repercute en la diferenciacin de la gla, de los factores de crecimiento neural, de los CAMs o molculas de adhesin celular, y de la matriz extracelular. Es una anomala multifactorial determinada por factores genticos y ambientales, entre los que se encuentran: trisomas como la 18 y la 15, frmacos o drogas como el alcohol ingerido por la madre, la cocana, la aspirina y la difenilhidantona, infecciones por citomegalovirus, virus de la encefalitis equina venezolana, del HIV, de la rubela, de la varicela, el herpes simple, el Toxoplama gondii y radiaciones ionizantes. La agenesia o la hipoplasia del cuerpo calloso en algunos casos es asintomtica, a pesar de ser la mayor comisura del neopalio y se descubre en autopsias o por imagenologa, pero en otros se ha asociado a convulsiones ocasionales y ligeras o recurrentes. El coeficiente intelectual puede ser el promedio o presentarse deficiencia mental. Su origen es desconocido y no se ha identificado si es hereditario.