Anda di halaman 1dari 8

NAPROXEN SEBAGAI PROFILAKSIS TERHADAP RESIKO FIBRILASI ATRIUM SETELAH OPERASI JANTUNG: UJI COBA SECARA ACAK NAFARM

ABSTRAK : TUJUAN: Kami mencoba untuk menilai pengaruh naproxen dibandingkan dengan plasebo pada pencegahan fibrilasi atrium setelah graft bypass arteri koroner (CABG) operasi. METODE: Dalam acak, double-blind, placebo-controlled trial, satu pusat dari 161 pasien berturut-turut menjalani operasi CABG, pasien menerima naproxen 275 mg setiap 12 jam atau plasebo pada dosis yang sama dan interval lebih dari 120 jam segera setelah operasi CABG. Hasil utama adalah terjadinya fibrilasi atrium dalam 5 hari pertama pasca operasi. HASIL: Insiden fibrilasi atrium pasca operasi adalah 15,2% (12/79) di plasebo versus 7,3% (6/82) pada kelompok naproxen (P = .11). Durasi episode atrial fibrillation secara signifikan lebih rendah di naproxen (0,35 jam) dibandingkan dengan kelompok plasebo (3,74 jam; P = 0,04). Tidak ada perbedaan di hari-hari secara keseluruhan rawat inap antara plasebo (17,23 7.39) dan naproxen (18,33 9,59) kelompok (P = .44). Perawatan intensif satuan panjang untuk tinggal adalah 4,0 4,57 hari pada plasebo dan 3,23 1,25 hari pada kelompok naproxen (P = .16). Sidang ini dihentikan oleh komite pemantauan data sebelum mencapai jumlah target awal 200 pasien karena peningkatan pada gagal ginjal pada kelompok naproxen (7,3% vs 1,3%; P = 0,06). KESIMPULAN: Penggunaan pascaoperasi dari naproxen tidak mengurangi timbulnya fibrilasi atrium tetapi menurun durasinya, dalam sampel terbatas pasien setelah operasi CABG. Ada peningkatan yang signifikan pada gagal ginjal akut pada pasien yang menerima naproxen 275 mg dua kali sehari. Studi kami tidak mendukung penggunaan rutin naproxen setelah operasi CABG untuk pencegahan fibrilasi atrium. Fibrilasi atrium pasca operasi adalah komplikasi umum setelah operasi jantung, pada 25% sampai 40% dari pasien yang menjalani bypass arteri koroner (CAGB) dan sampai 62% bila dikombinasikan dengan prosedur katub. Dalam pengaturan ini atrium fibrilasi dikaitkan dengan biaya rumah sakit yang meningkat, rawat inap yang lama dan penerimaan kembali perawatn intensif yang dapat menyebabkan stroke, gagal jantung kongestif dan ketidakstabilan hemodinamik. beberapa faktor klinis seperti usia, jenis kelamin riwayat fibrilasi atrium, hipertensi, obesitas, penyakit paru obstruktif kronik, kiri ukuran atrium, fraksi ejeksi ventrikel kiri dan penarikan setelah operasi beta-blocker atau angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor telah terbukti berhubungan dengan peningkatan kejadian pasca operasi fibrilasi atrium. Sebaliknya, penggunaan beta-blocker, ACE inhibitor, statin, amiodarone, dan hidrokortison telah dikaitkan dengan penurunan kejadian fibrilasi atrium pada pasien yang menjalani operasi CAGB.

beberapa studi klinis telah menyelidiki hubungan antara peradangan dan studi fibrilasi atrium telah menunjukkan bahwa masker peradangan vaskulars eperti high-sensitivity C-reactive protein dan interleukin-6 lebih tinggi pada pasien dengan fibrilasi atrium dibandingkan dengan mereka tanpa itu, mendukunginflamasi hipotesis dalam generasi atrium fibrilasi pasca operasi mengingat mekanisme inflamasi yang mungkin dari asal usulnya, anti inflamasi non steroid seperti agen mungkin memiliki peran dalam mengurangi kejadian fibrilasi atrium pasca operasi. kami melakukan, pasca operasi buta ganda, uji coba secara acak untuk membandingkan efek dari naproxen (obat inflamasi anti non-steroid) dengan plasebo terhadap kejadian fibrilasi atrium pasca operasi pada pasien yang menjalani operasi CAGB. Metode study desain Semua psien yang dijadwalkan untuk operasi CAGB pada bulan januari 2005 dan januari 2009, kemudian dievaluasi untuk dijadikaan sampel penelitian. Segera semua pasien setelah melakukan operasi, pasien diambil dan dirawat di unit perawatn intensif, 2 kelompok yaitu kelompok acak dengan ukuran blok 50 , kemudian memberikan obat placebo dan naproxen tanpa sepengetahuan siapapun. Blok 50 diberikan ke pasien yang berada di perawatan intensif, setiap tempat obat diberi label dengan angka. Tempat obat tu sudah terdapat ukuran,bentuk,warna,konsistensi dan kemasan. Dari 50 blok itu dicatat dan disegel dalam amplop. Pasien dan peneliti tidak mengetahuinya. Tidak ada seorangpun yang mengetahui bahwa akan diberikan pil ( naproxen atau placebo 275 mg setiap 12 jam) dari tempat obat itu selama 5 hari pasca operasi. Obat naproxen dipilih untuk mengevaluasi keberhasilan dalam mengurangi fibrilasi atrium pasca operasi yang duga menyebabkan peradangan oleh cardiopulmonary bypass serta manipulasi struktur jantung dan pericardium oleh dokter bedah selama operasi CAGB. Studi populasi pasien yang memenuhi syarat jika mereka berumur 18 tahun atau lebih, mampu memberikan informed consent tertulis, berada di ritme sinus sebelum prosedur bedah, dan dijadwalkan untuk menjalani terisolasi di-pompa operasi CAGB. dikecualikan pasien yang memiliki alergi terhadap naproxen atau obatantiinflamasi nonsteroid lainnya, yang terdaftar dalam uji klinis lain, sedang hamil, memiliki off operasi pompa, memiliki riwayat perdarahan gastrointestinal,memiliki penyakit hati kronis, gagal ginjal (kreatinin serum konsentrasi > 132, 6 atau trombositopenia trombosit di bawah 50x109, penggunaan reported preoperative glukokortikoid atau memiliki diagnosis sebelumnya darifibrilasi atrium pasien dengan penyakit katup telah terbukti memiliki insiden yang lebih tinggi fibrilasi atrium postprocedural dibandingkan dengan mereka yang menjalani operasi CAGB.. selain inflamasi disebabkan oleh cardiopulmonary memotong, mekanisme lain seperti tekanan atrium kiri meningkat, lebih besar ukuran atrium kiri, dan manipulasi mekanik langsung dari atrium juga memberikan kontribusi

signifikan terhadap kecenderungan ini lebih tinggi fibrilasi atrium. dengan demikian,tidak termasuk pasien yang menjalani penggantian katup untuk menjaga populasi lebih homogen.

arteri koroner bypass graft pembedahan semua pasien menjalani operasi pada pompa CAGB dengan teknik bedah standar. operasi dilakukan melalui sayatan sternotomy garis tengah. kanulasi dari aorta kanan atrium dan dilakukan sebuah semua pasien, dan hipotermia sistemikdipertahankan pada 30-320C. solusi cardioplegia terdiri dari kristaloid dingin. setelah operasi pasien dirawat di unit perawatan intensif, dan pil diberikan oleh tabung nasogastrik sementara pada ventilasi mekanik dan rute oral setelah menyapih off ventillation mekanis. pasien dengan setidaknya terdapat faktor risiko untuk kerusakan gastrointestinal (misalnya, usia .60 tahun, riwayat ulkus peptikum, atau penggunaan antikoagulan) menerima omeprazole 20 mg / hari. semua pasien terus dipantau dengan monitor elektrokardiografi samping tempat tidur dan harian 12 rekaman elektrokardiografi memimpin sementara di unit perawatan pasca operasi intensif. setelah keluar dari unit perawatan intensifsemua pasien menerima harian elektrokardiogram 12-lead dan kapan saja mereka menunjukkan tandatanda dan gejala didefinisikan sebagai berdebar-debar, nyeri dada, hipotensi atau kelaiana paru.

studi hasil hasil primer adalah kejadian fibrilasi atrium setelah CAGB selama 5 hari I. pasca operasi. fibrilasi atrium didefinisikan sebagai ritme yang luar biasa dengan kurangnya gelombang p dilihat pada elektrokardiogram. episode atrial fibrilasi berlangsung lebih lama dari 3 menit, atau kurang jika disertai dengan gejala ketidakstabilan hemodinamik, telah diidentifikasi. hasil sekunder adalah lama tinggal di unit perawatan intensif, panjang keseluruhan tinggal di rumah sakit,jumlah episode atrial fibrilasi, dan ratarata durasi episode atrial fibrilasi. kami juga melakukan analisis hasil lainnya seperti infark miokard, perikarditis, hipokalemia,hypomagnesemia, perdarahan saluran cerna, angioedema, agranulositosis, penyakit kuning, gagal ginjal, mediastinitis, infeksi luka, stroke, dan kematianrumah sakit. semua peristiwa ini telah diidentifikasi oleh para peneliti data pemantauan komite hasil keselamatan yang ditetapkan oleh komite pemantauan data selama pengembangan protokol penelitian adalah terjadinya perdarahan yang signifikan secara statistik pencernaan bagian atas (didefinisikan sebagai perdarahan yang berasal proksimal dari ligamentum treitz). agranulositosis kegagalan (didefinisikan sebagai tingkat neutrofil 100) ginjal (didefinisikan sebagai> elevasikreatinin serum 50% dari baseline), mediastinitis, infark miokard akut(didefinisikan sebagai elevasi troponin> 5 x batas

atas normal, atau creatinekinase-mb terkait dengan baru patologis q-gelombang, atau baru blok cabang berkas kiri, atau bukti pencitraan kehilangan baru miokardium layak), stroke(didefinisikan sebagai defisit, tiba-tiba non traumatic, neurologis fokal yang berlangsung lebih dari 24 jam), dan angka kematian rumah sakit pada kelompoknaproxen , gagal ginjal ditentukan sebagai kriteria yang diusulkan oleh konferensi konsensus internasional kedua kelompok kualitas dialisis inisiatif akut dan diratifikasi oleh jaringan cedera ginjal akut. panitia dianalisis hasil keselamatan untuk setiap kelompok 50 pasien secara acak dengan cara unblended.

analisisstatistik data dianalisis pada prinsip intention-to-treat. ukuran sampel dihitung dengan asumsi kejadian 10% dari fibrilasi atrium pasca operasi pada kelompok naproxendan 25% pada kelompok plasebo untuk mendeteksi penurunan mutlak 15% pada kedua kelompok dengan kekuatan 80% dan alpha 2 sisi dari 0,05, menggunakanparameter ini, maka perlu untuk mengevaluasi 200 pasien untuk hasil primer.berkesinambungan dengan nilainilai variabel distribusi normal dibandingkan dengan siswa / tes. variabel kategori dibandingkan dengan uji nelayan tepat.variabel kontinyu dinyatakan sebagai sarana sd dan nilai-nilai kategorisdinyatakan sebagai persentase. sebuah kurva Kaplan Meier dengan uji logrankdigunakan untuk membandingkan rasio pasien tanpa atrial fibrilasi pada kedua kelompok dan proporsi ada kegagalan ginjal selama 5 hari pasca operasi.

hasil studi populasi flowchart dari 422 pasien yang diskrining ditunjukkan pada Gambar 1. ini, 261 dan 161 dikeluarkan secara acak. studi itu dihentikan lebih awal oleh komite pemantauan data akibat peningkatan dalam tingkat gagal ginjal pada pasien ditugaskan untuk menerima naproxen (7,3%) jika dibandingkan dengan plasebo(1,3%). baselinedan perioperatif karakteristik karakteristik basaline dari populasi penelitian ditunjukkan pada tabel 1. kelompokdengan baik cocok, pasien althought acak naproxen cenderung lebih sering memiliki penyakit infark miokard. penggunaan obat awal adalah serupa antara kelompok. Tabel 2 menunjukkan teh charecteristics peroperative. pasien secara acak dengan plasebo lebih sering digunakan inotropics bila dibandingkan dengan pasien pada kelompok naproxen (73,4% vs 58,5%, p = 0,04) pasien secara acak menerima naproxen memiliki kecenderungan untuk penggunaan balon pompa lebih intraaortic dibandingkan menerima plasebo, tetapi defference HTI tidak signifikan. tidak ada diffferences statistik yang signifikan antara kelompoksehubungan dengan penggunaan pasca

operasi beta-blocker, ACE inhibitor, atau anti-arrhythmic agen, yang penting, semua pasien dalam kedua kelompok menerima aspirin pra dan pasca operasi, dalam penelitian ini, ada prosedurkardioversi untuk fibrilasi atrium dilakukan dalam 5 hari pertama pasca operasi. hasil klinis data utama dan data hasil sekunder diringkas dalam tabel 3. tidak ada perbedaan statistik yang signifikan antara kelompok sehubungan denganperikarditis, hipokalemia, hypomagnesimia, hemmorhage pencernaan bagian atas, edema angioneurotic, agranulositosis, sakit kuning, mediastinitis, stroke dan kematian rumah sakit. (tabel 3). pasien secara acak menerima naproxenmemiliki kecenderungan lebih infark miokard pasca operasi dibandingkan mereka yang menerima plasebo, tetapi perbedaan ini tidak signifikan (15,9% vs7,6%, p = 0,10). kejadian fibrilasi atrium pasca operasi adalah 15,2% (12/79) pada kelompok plasebo vs 7,3% 96/82) pada kelompok naproxen (p = 0,11) Gambar 2.sebagian besar pasien (94,4%) mengembangkan fibrilasi atrium sampai haripasca operasi keempat, sementara sebagian besar dari mereka masih berada di unit perawatan intensif. durasi rata-rata episode atrial fibrillation secara signifikan lebih rendah pada kelompok naproxen dibandingkan kelompokplasebo (p = 0,04). tidak ada perbedaan dalam panjang keseluruhan rawat inap.(p = 0,44) atau lama tinggal di unit perawatan intensif (p = 0,16) antara kelompokplasebo dan naproxen. kejadian gagal ginjal adalah 7,3% (6/82) pada kelompoknaproxen vs 1,3% (1/79) pada kelompok plasebo (gambar 3). kejadian fibrilasiatrial pada pasien tanpa gagal ginjal adalah 10,4% (16/154) dan 28,6% (2 dari 7 pasien) pada pasien dengan gagal ginjal (p = 0,20). tidak ada pasien perlu kembali ke ruang operasi karena komplikasi perdarahan. diskusi penelitian kami memiliki 2 temuan utama. pertama kita menunjukkan bahwanaproxen obat inflamasi non-steroid anti tidak efektif dalam mengurangi kejadianfibrilasi atrium, tetapi secara signifikan mengurangi durasi arytmia ini ketika hal itu terjadi dalam sampel terbatas pasien yang menjalani operasi terisolasi CAGByang diperlakukan dengan baik dengan bukti berdasarkan obat. kedua, penggunaan naproxen dengan dosis 275 mg dua kali sehari menyebabkanpeningkatan signifficant pada gagal ginjal akut. data ini menunjukkan bahwa penggunaan naproxen sebagai profilaksis untuk fibrilasi atrium pada pasien yang menjalani operasi CAGB dikaitkan dengan lebih banyak ruginya daripada manfaat dan tidak boleh digunakan secara rutin. obat anti inflamasi nonsteroid dipilih karena peran yang diusulkan peradangan12-15. pada fibrilasi atrium pasca operasi dan karena sebuah studiobservasional prospektif dengan 4657 pasien menunjukkan bahwa penggunaananti inflamasi pasca operasi itu berarosiasi dengan kejadian penurunanfibrillation.5 atrium. beberapa studi menunjukkan hubungan positif antara pembuat inflamasi (tingkat serum sensitivitas

tinggi protein c reaktif, interleukin 6, faktor nekrosis tumor) dan kejadian pasca operasi atrium fibrilation.12-15.selanjutnya para 174G / C interleukin 6 varian promotor muncul memodulasi respon inflamasi dan mempengaruhi perkembangan fibrilasi atrium pasca operasi.14 hubungan antara peradangan atrium dan inhomogeneity konduksi atrium telah dibuktikan dalam studi hewan, yang menunjukkan bahwa terapi anti inflamasisecara signifikan menurunkan dalam homogenitas condustion atrium setelahatriotomy dan memperpendek durasi fibrilasi atrium pasca operasi. naproxendipilih karena telah dikaitkan dengan efek samping yang lebih sedikit dari yang lain obat anti inflamasi nonsteroid, sudah digunakan operasi CAGB pasca operasi berikut, dan tidak ada penelitian yang menunjukkan hubungan antaranaproxen dan Adverse Cardiac Events. penelitian kami adalah double blind pertama, prospektif, uji klinis acak untuk menganalisis efek dari naproxen pada fibrillation.when atrium pasca operasidibandingkan dengan plasebo, kami menemukan bahwa naproxen tidak secara signifikan mengurangi timbulnya fibrilasi atrium pasca operasi pada pasiensecara optimal diobati dengan bukti berbasis obat dan menjalani operasi CAGBterisolasi. Naproxen mengurangi resiko relatif fibrilasi atrium pasca operasisebesar 55% tapi ini tidak signifikan secara statistik. karena penelitian kamisebelum waktunya berhenti dan kita tidak mencapai ukuran sampel awal kami, adalah mungkin bahwa kurangnya signifikansi statistik dalam hasil utama kamiadalah karena kurangnya kekuatan statistik. persidangan dimaksudkan untuk mendaftar 200 pasien, tetapi itu dihentikan lebih awal karena tingginya insidengagal ginjal pasca operasi pada kelompok naproxen. durasi fibrilasi atrium lebih pendek, sekitar 3 jam pada pasien yang menerimanaproxen. ini adalah signifikan secara klinis sebagai durasi lebih pendek pada pasien naproxen dapat dikaitkan dengan kejadian yang lebih rendah kejadian buruk. kejadian fibrilasi atrium pada kedua kelompok lebih rendah dari yang dilaporkan sebelumnya, mungkin karena pasien kami secara optimal diobati dengan beta blocker, inhibitor ace, dan statin sebelum operasi dan kebanyakan dari mereka tetap pada narkoba tersebut postoperatively.some meta-analisisdari pra operasi terapi beta blocker telah menunjukkan penurunan risiko relatif65% pada kejadian fibrilasi atrium dibandingkan dengan plasebo. statin telah menunjukkan penurunan risiko relatif 61% dibandingkan dengan plasebo. ACE inhibitor telah dikaitkan dengan penurunan risiko relatif 38%. penelitian open label acak operasi CAGB dengan pasca operasi menunjukkan kejadian 9,8% dari atrial fibrilasi pada ibuprofen dibandingkan 28,6% pada plasebo. perbedaanantara beberapa uji coba ini dan kita bisa menjelaskan tingkat fibrilasi atriumlebih rendah yang kami amati. dalam studi ibuprofen episode atrial fibrilasidianggap signifikan jika berlangsung selama lebih dari 30 detik, tidak adamenyebutkan penggunaan preoperatif statin atau inhibitor ACE ataupemeliharaan pada pengobatan beta bloker selama periode pasca operasi.sebuah penelitian acak buta ganda melaporkan kejadian fibrilasi atrium pasca operasi sebesar 30% dalam kelompok hidrokortison versus 48%.pada kelompok plasebo, tetapi mereka juga termasuk pasien dijadwalkan untuk menjalani replecement katup aorta. tidak ada laporan tentang

penggunaan statin dan ACE inhibitor sebelum operasi dan penggunaan beta blocker pasca operasi, faktor yang berpengaruh terhadap timbulnya fibrilasi atrium pasca operasi. penting, gagal ginjal terjadi 6 kali lebih sering pada kelompok naproxen dari pada kelompok plasebo penelitian ini (7,3% vs 1,3%). variabel ini didefinisikansebagai peningkatan> 50% pada kreatinin pasca operasi, kriteria lebih ketat daripada yang digunakan oleh cheruku dkk. yang melaporkan tidak ada perbedaan dalam kejadian gagal ginjal antara ibuprofen dan kelompok plasebo.dalam sidang itu, gagal ginjal didefinisikan sebagai peningkatan kreatinin serum176,8. kami percaya bahwa kriteria yang lebih ketat diperlukan karena kami inginmemastikan jika naproxen dapat memberikan manfaat tambahan bila digunakan bersama dengan obat dengan terbukti manfaat dan keamanannya dalam mencegah fibrilasi atrium pasca operasi, termasuk beta blockers. dalam penelitian kami kombinasi inhibitor ACE naproxen dan mungkin diperkuat efek buruk pada fungsi ginjal, yang menyebabkan hasil buruk ginjal akut pada kelompok naproxen. di samping itu, diketahui bahwa gagal ginjal setelah operasiCAGB meningkatkan celana pendek dan jangka panjang kematian. insiden komplikasi pasca operasi seperti infeksi pernapasan, sepsis, danperdarahan gastrointestinal dan unit perawatan intensif dan panjang rumah sakit tinggal. depsite insiden yang lebih tinggi fibrilasi atrium dalam akut pasien gagalginjal bila dibandingkan dengan pasien tanpa disfungsi ginjal, penelitian kami tidak didukung statistik cukup untuk mengatasi issue.over ini bertahuntahun,pentingnya prognostik sedikit peningkatan kadar kreatinin serum pra operasi ataupeningkatan kecil nilai kreatinin pasca operasi menjadi jelas, dan elevasi ringantingkat kreatinin pra operasi secara signifikan meningkatkan kemungkinankematian perioperatif, curah jantung rendah, hemodialisis, dan panjang rumah sakit yang berkepanjangan tinggal. sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwagagal ginjal akut pada pasien yang menjalani operasi CAGB dikaitkan denganperistiwa buruk di rumah sakit dan lebih tinggi jangka panjang kematian bahkan pada pasien dengan pemulihan lengkap fungsi ginjal. sehingga kami tidak ingin mengekspos pasien kami untuk risiko ini meningkat.

studi keterbatasan penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, pasien tidak terus-menerus dipantau oleh telemetri selama tinggal di rumah sakit. Namun, semua episode klinis gejala yang relevan fibrilasi atrium dicatat dan episode ini biasanya diperlukan beberapa jenis pengobatan. Meskipun demikian, kita mungkin telah melewatkan beberapa episode atrial fibrilasi tanpa gejala dan sementara. Kedua, karena ini adalah studi satu pusat, hasilnya kita mungkin tak tidak digeneralisasikan ke pusat-pusat lainnya. Namun, lembaga kami adalah rumah sakit akademis dan tersier dengan volume tinggi prosedur, karena itu,temuan kami mungkin berlaku untuk pusat-pusat serupa di seluruh dunia. ketiga,semua pasien termasuk dalam studi kami menjalani on-pompa operasi CAGB sebagai pasien sangat sedikit di lembaga

kami menjalani operasi dari pompa.Oleh karena itu, hasil kami mungkin tidak berlaku untuk pasien yang menjalani off-pompa operasi CAGB. Keempat sayangnya, kami tidak mengumpulkan informasi tentang sel darah merah dan transfusi darah lainnya produk. Firth hasil kami yang terbaik diterapkan pada pasien yang menjalani operasi CAGB terpencil di pompa. akhirnya karena gangguan studi prematur, kurangnya kekuatan statistik yang bisa memainkan peran dalam ketiadaan signifikansi dalam hasil utama kami, bagaimanapun, peningkatan impaiment ginjal (menggunakan kriteria yang sangat ketat) dan implikasi klinis yang terkenal dalam pengaturan sudah cukup untuk kontraindikasi penggunaan naproxen untuk pencegahan fibrilasi atrium pada pasien yang menjalani CAGB. kesimpulan penggunaan naproxen pasca operasi tidak mengurangi timbulnya fibrilasi atrium tetapi hanya menurun durasinya, dalam sampel terbatas pasien setelah operasi CAGB. Sebaliknya, naproxen dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam kejadian kegagalan onset baru pasca operasi ginjal. temuan kami tidak mendukung naproxen penggunaan rutin sebagai profilaksis untuk mencegah atrial fibrilasi pada pasien yang menjalani operasi CAGB.