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Seminario IF Mayo 2013

Expositores:
Kimberly Guadalupe Gonzlez Ramos Elena Berenice Martnez Shio Gabriel Mata Moreno

Profesores:
Asesor: QFB Ana Cristina Cubillas Tejeda Co-Asesor: QFB Cristian Jazmn Rodrguez Pinal

IL-6 Receptor Inhibition Positively Modulates Bone Balance in Rheumatoid Arthritis Patients with an Inadequate Response to Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy: Biochemical Marker Analysis of Bone Metabolism in the Tocilizumab RADIATE Study (NCT00106522)
A. Karsdal, M., Schett, G., Emery, P., Harari, O., Byrjalsen, I., Kenwright, A., y otros. (2012). IL-6 Receptor Inhibition Positively Modulates Bone Balance. Semin Arthritis Rheum(42), 131-139.

129 veces citado

Artritis reumatoide
Enfermedad crnica autoinmune caracterizada por: Sinovitis, ostetis y prdida de hueso y cartlago. Se han detectado citoquinas en el lquido sinovial. Sntesis y liberacin de un rango de enzimas catablicas, incluyendo metaloproteinasas de matriz (MMPs), catepsinas, y agrecanasas.

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Relevancia de la AR
Demogrficamente, la AR es la forma ms comn de los tipos de artritis (0.5 a 1% de la poblacin mundial). Tiene un impacto econmico comparable con el de la enfermedad coronaria. Prevalencia unas 2.5 veces mayor en mujeres que en hombres. En Mxico, las enfermedades reumticas ocupan el primer lugar como causa de incapacidad permanente por enfermedad general. En Mxico se calcula deben de existir entre 270,000 a 900,000 pacientes con AR.
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Reumatologa 404 A 20 Principales Motivos de Consulta enero-diciembre 2009 Causa Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistmico Artrosis Gota Fibromialgia Espondilitis anquilosante Sindrome seco [sjorgren Esclerosis sistmica Dermatomiositis y dermatopolimiositis Sndrome del tunel carpiano Espondilopata Femenino 5,781 2,963 1,462 62 478 146 370 317 160 117 38 Masculino 538 225 179 527 30 268 13 9 43 5 58 Total 6,319 3,188 1,641 589 508 414 383 326 203 122 98 % 42.35 21.35 11.00 3.95 3.40 2.77 2.57 2.18 1.36 0.82 0.64

Poliartritis
Dolor en articulacion Sindrome de raynaud Persona que teme estar enferma, a quien no se hace diagnostico Granulomatosis de wegener Lumbago Lesiones del hombro Lupus eritematoso discoide Artritis juvenil Otros Total

71
70 62 37 21 31 35 29 21 523 12,794

21
13 3 6 19 7 2 2 4 156 2,128

92
83 65 43 40 38 37 31 25 679 14,922

0.62
0.58 0.44 0.29 0.27 0.25 0.25 0.21 0.17 4.55 100.00

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Los tratamientos para la AR son divididos en 4 clases: las drogas antiinflamatorias no esteroideas ( AINES), corticosteroides, los modificadores de la enfermedad(DME) y analgsicos.

TRATAMIENTO ACTUAL

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Tratamiento actual
AINES. Corticosteroides.dosis bajas puede reducir la proporcin de progresin del dao de la articulacin. DME.- retardan el dao articular (de alta toxicidad heptica).
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Qu es Tocilizumab?
Es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado dirigido contra el receptor de IL6. Fecha de aprobacin: 8/01/2010.

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Farmacologa
Mecanismo de accin: Farmacodinamia:

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Farmacologa
Farmacocintica:
Distribucin Volumen de distribucin central: 3,5 l y volumen de distribucin perifrico: 2,9 l. Eliminacin (internalizacin) Aclaramiento lineal: 12,5 ml/h. t1/2 aparente dependiente de la concentracin de hasta 13 das .

Posologa:
Diluir a 100 ml con SS al 0,9% m/v estril. 8 mg/kg cada 4 semanas en infusin i.v. Infusin durante 1 hora. Personas > 100 kg no se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusin.

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Seguridad
No se observaron reacciones a la infusin. Anafilaxia en 0.1% de los pacientes. No se detect inmunogenicidad. No se observ un alta considerable de ALT o AST. No favorece la perforacin gastrointestinal. Incidencia de infecciones serias del 3.6% (no administrar en caso de infeccin). No se ha establecido carcinogenicidad. Incremento de LDL, HDL, colesterol total y TAG.
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Objetivo.- evaluar los cambios en los marcadores bioqumicos del metabolismo del hueso, en respuesta a Tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide refractaria a anti-TNF.

INVESTIGACIN REFERIDA EN EL ARTCULO SELECCIONADO


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Justificacin de la metodologa

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Metodologa
Esquema de estudio:
RADIATE Aleatorio Doble ciego Placebo controlado Grupos paralelos Normalmente usado para frmacos en fase 3 Aprobado por comit tico y autoridades regulatorias Aplicacin i.v. de TCZ (4 u 8 mg/kg) o placebo cada 4 semanas (junto con metotrexato (10-25 mg) por 24 semanas

Pacientes: 449 adultos 18 aos AR moderada o activa 6 meses De inadecuada respuesta a uno o ms tratamientos con antagonistas TNF Consentimiento informado

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Metodologa
Nivel de IL6 en suero MMP3

Formacin de hueso

PINP u OC

Catepsina K

Degradacin de colgeno tipo I

CTX-I

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Lneas base

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La aplicacin de Tocilizumab baj los niveles de PCR e inhibi significativamente la resorcin de hueso mediada por catepsina K. Se mejor el balance neto de hueso; as mismo, se observ una reduccin en la degradacin del colgeno tipo I.

RESULTADOS

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Resultados

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Resultados

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Resultados

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Discusin
Relacin entre citocinas proinflamatorias y la inclinacin del balance de hueso hacia la resorcin (activacin de los osteoclastos). Relacin entre PCR, CTX-1, inflamacin y resorcin de hueso. Diferencias entre los estados pre y post tratamiento.

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En pacientes refractarios a anti-TNF, Tocilizumab reduci significativamente los niveles de los biomarcadores de catepsina K (mediador de la resorcin de hueso) y MMP (mediador de la degradacin y remodelacin de tejidos. Estas observaciones sugieren que Tocilizumab tiene un efecto positivo en el balance de hueso, lo que puede explicar en parte la retardacin del dao estructural progresivo observado.

CONCLUSIONES DEL ARTCULO


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Conclusiones
Decremento en los biomarcadores caractersticos en AR Irrupcin de los efectos de IL6 Modulacin positiva del balance de hueso Viabilidad de la terapia Efectos secundarios Importancia del estudio Viabilidad de la metodologa

Bibliografa
1. A. Karsdal, M., Schett, G., Emery, P., Harari, O., Byrjalsen, I., Kenwright, A., y otros. (2012). IL-6 Receptor Inhibition Positively Modulates Bone Balance. Semin Arthritis Rheum(42), 131-139.
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