Anda di halaman 1dari 9

FORMULASI SUSPENSI A.

Kontrol ukuran partikel Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bila ukuran partikel > 5mgritty texture Ukuran partikel suspensi dapat berubah/ bertambah besar dari pada saat produksi/ fabrikasi karena adanya perubahan kelarutan bahan aktif akibat suhu. Parasetamol, makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada penurunan suhu terjadi rekristalisasitumbuh kristal B. Bahan Tambahan Pertimbangan pemilihan bahan tambahan 1. Compatibility with the drug 2. Stability at a specific pH and temperature 3. Compatibilitywithotheradjuvant 4. Cost Jenis bahan tambahan 1. DISPERSING AGENT : wetting agent, deflocculating or true dispersing agent, protective colloid, inorganic electrolyte 1.1. Wetting agent Solvent Surfaktan Anionik : (dapat sbg wetting agent alkohol), gliserin, propilen glikol, polietilen glikol : : sodium lauryl sulphate (SLS), dioctyl sodium sulphosuccinate (docusate sodium) Non ionik : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span) Penggunaan surfaktan sbg wetting agent sampai 0,1% oral : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span) topikal : sodium lauryl sulphate, dioctyl sodium sulphosuccinate Kerugian surfaktan :foam, deflocculated system LANDASAN TEORI WETTING: Tahap kritis pembuatan sediaan suspensi adalah pencampuran partikel padat kedalam pembawa yaitu pembasahan partikel padat untuk mendapatkan dispersi yang stabil Pembasahan (wetting) partikel padat adalah pengusiran udara pada permukaan partikel oleh cairan a. Proses pembasahan melibatkan surfaces and interfaces Umumnya serbuk yang sedikit lyophobic/hydrophobic tidak menimbulkan banyak masalah dan mudah dibasahi Sedangkan serbuk yang sangat lyophobic/ hydrophobic dapat mengambang dipermukaan pembawa air karena besarnya energi interfasial antara serbuk dan pembawa Spreading wetting Cairan yang kontak dengan substrat/zat padat menyebar dan menggantikan udara di permukaan substrat/zat padat. Bila cairan menggantikan kedudukan seluruh udara dari permukaan, maka dikatakan cairan membasahi permukaan dengan sempurna Spreading coefficient : SL/S = SA -(SL +LA ) Cairan menyebar secara spontan bila nilai SL/S positif Gambar : Spreading wetting

(L) cairan, menyebar dari C ke B menutupi area A SA : energi bebas interfacial per unit area dari substrat dlm keseimbangan dgn cairan-udara jenuh diatasnya LA : energi bebas interfacial per unit area dari cairan dlm keseimbangan dgn cairan-udara jenuh SL : energi bebas interfacial per unit area dari interface cairan/substrat Hubungan antara energi bebas permukaan vs energi bebas dari sistem Energi bebas permukaan dari sistem berkurang, sejalan dengan berkurangnya area intarface substrat/udara = A X SA Pada saat yang sama energi bebas dari sistem bertambah karena bertambahnya interface cairan/substrat dan cairan/udara = A X SL b. Critical Surface Tension : Umumnya surface tension cairan sama atau lebih kecil dari critical surface tension partikel padatspreads readily Dengan diketahuinya critical surface tension dari partikel padat membantu pemilihan wetting agent. Bahan yang memiliki CST dibawah 30 dynes/cm2 memerlukan wetting agent CST beberapa serbuk : Sulfadiasin 33 Aspirin 32 Asam salisilat 31 Sulfur 30 Magnesium stearat 22 c. Contact angle Contact angle (sudut kontak), adalah sudut yang terbentuk oleh cairan bila berada pada keseimbangan dengan fase lain. Tetesan cairan pada saat berhenti diatas bahan padat adalah bentuk yang dihasilkan oleh kontrol tiga gaya yaitu, surface tension dari cairan, surface tension dari zat padat dan interfacial tension antara cairan dan zat padat. Nilai sudut kontak digunakan untuk mengevaluasi wetting properties Efek Surfaktan Terhadap Tegangan Permukaan Dan Sudut Kontak Concentration 6 SL 60.1 49.8 45.1 40.6 38.6 37.9 35.0 32.4 29.5 120o 113o 104o 89o 80o 71 o 63o 54o 50o Rumus Young : L cos + L/S =S : surface tension of solid S L/S : interfacial tension of liquid/solid : surface tension of liquid L : contact angle L/S S Cos = ------------L Cos =1pembasahansempurna Pada proses pembasahan terjadi : - penurunan tegangan permukaan cairan - penurunan tegangan interfacial cairan/zat padat Modifikasi pembasahan dengan surfaktan Penambahan surfaktan ke dalam air akan menurunkan tegangan permukaan air dan tegangan interfasial air/zat padat sehingga menghasilkan nilai koefisien penyebaran yang positif Bila zat padat porus atau bila surfaktan ter adsorpsi pada interface zat padat/cairan

penurunan wetting Untuk mempercepat pemilihan surfaktan (1940) Hydrophile-lipophile-Balance (HLB) system Surfaktan dengan HLB rendah lebih larut dlm minyak Surfaktan dengan HLB tinggi lebih larut dlm air Surfaktan yg menurunkan tengangan permukaan air dibawah 30 dyne/cm2 pembasahan spontan untuk wetting agent surfaktan yang sesuai dengan HLB 7-9 Perhatian pada pemilihan surfaktan 1. Compatible 2. Should be used in minimum amount necessary 3. Excessive amount may lead to foaming, solubilization, unpleasant taste and odor Hydrophilic colloids sebagai pembasah: Acasia, bentonite, tragacanth, alginate, cellulose derivate protective colloids, membungkus partikel padat hydrophobic dengan cara multimolecular layer Kerugian :deflocculated system terutama pada konsentrasi rendah 2. ZETA POTENTIAL Electrical charges, terbentuk pada partikel yang tersuspensi oleh karena ionisasi pada permukaan zat padat, adsopsi molekul surfaktan pada permukaan zat padat atau adsorpsi elektrolit yang terlarut oleh permukaan zat padat Muatan partikel akan meningkatkan potensial permukaan, Potensial permukaan akan turun menjadi nol bila ada counter ions dalam fase luar. Lokasi muatan permukaan disebut electrical double layer, dimana lapisan pertama terikat kuat pada permukaan zat padat dan lapisan kedua lebih bebas +++++ --------- -+++ -- --- -+--++ abc d Gambar : electrical double layer pada permukaan antara dua fase, memperlihatkan distribusi ion-ion. Sistem keseluruhan adalah electro-neutral. Zeta potential adalah perbedaan potensial antara permukaan lapisan ion-ion yang terikat kuat pada permukaan zat padat dan bagian electroneutral dari larutan Bila zeta potential relative tinggi 25 mV atau lebih, partikel terdispersideflocculated Sebaliknya bila zeta potential relativ rendah dibawah 25 mV, partikel bergabungflocculated 3. AGGREGATION and CAKING Suspensi adalah sistem yang secara termodinamik tidak stabil, bila tidak dikocok dalam waktu yang lama, partikel-partikel mengalami agregasi, penghendapan kadang-kadang caking Caking merupakan salah satu masalah yang sangat sulit yang harus diatasi pada saat formulasi suspensi Caking tidak dapat diatasi hanya dengan pengecilan ukuran partikel dan peningkatan viskositas medium

Caking dapat diatasi dengan flokulasi, yaitu apabila partikel bergabung dengan ikatan yang lemah dan longgar. Partikel yang terflokulasi cepat mengendap, membentuk volume endapan yang besar tetapi mudah diredispersi Teori DLVO (Derjaguin, Landau, Verwey, Overbeek) VT = VR + VA VT : total energy interactions VR : total repulsive force VA : total attractive force Over-flocculation tidak dikehendaki karena, tumbuh partikel yang sangat besar, menggangu uniformity, viskositas dan penampilan sediaancontrolled flocculation 4. FLOCCULANT Fungsi flokulan adalah menurunkan electrostatic repulsive force atau menambah interparticle attraction Bahan flukolan : elektrolit, surfaktan atau polymer Elektrolit Efisiensi agregasi meningkat dgn meningkatnya valensi ion, efisiensi agregasi ion trivalen > divalen > monovalen Garam dan anionik surfaktan flocculated suspension Efisiensi flukulan ammonium klorid > kalium klorid > sodium klorid Inorganic electrolyte Murah tetapi kurang efektif, Efektifitas dipengaruhi valensi dari elektrolit Contoh : trisodium phosphate aluminum potassium sulfate (alum) aluminum chloride sodium chloride Surfaktan Ionik dan nonionik surfaktan Efek flokulasi oleh surfaktan tergantung dari sifat fisikokimia dan konsentrasinya Surfaktan teradsopsi pada EDLnetralisasi atau pembalikan muatanpenurunan zeta potential Polimer Polimer bekerja sebagai flocculating agent : sebagian rantai polimer (rantai hidrokarbon) teradsopsi pada solid- liquid interface, dan bagian yang lain (gugus polar) berada dalam medium Fenomena adsorpsi polimer dipengaruhi, suhu, solvent dan permukaan adsorben 5. PENGENDAPAN (Sedimentation) Hukum Stokes : d2 ( o ) g V = ------------------18 V = sedimentation velocity d = particle diameter = particle density o = medium density g = gravitation constant = viscosity of continuous external phase Stabilitas fisik suspensi : Dapat ditingkatkan :

1. Meningkatkan viskositas medium dispersi 2. Mengecilkan ukuran partikel terdispersi 3. Mengurangi perbedaan berat jenis partikel dan medium dispersi. Dapat dilakukan dengan meningkatkan densitas cairan dengan menambahkan poliol a.l. gliserin, sorbitol 6. RHEOLOGY Pemilihan tipe aliran sediaan tergantung pada stabilitas sistem dan kemudahan penggunaan Newtonian atau non-Newtonian (psuedoplastic, plastic, thixotropic,dilatan)Pseudopastic : Shear stress meningkathambatan mengalir berkurang sediaan lebih encer ( koloid, larutan polimer) Plastic : Pada shear stress yang rendahtidak mengalir, sampai shear stress sama atau lebih besar dari yield value Thixotropic : Rate of shear tergantung shearing stress yang diberikan Dilatant : Hambatan mengalir meningkat dgn meningkatnya shearing stress Hal 11 bawah 7. SUSPENDING AGENT/ VISCOSITY MODIFIERS Hydrocolloids meningkatkan viscositas air, dengan mengikat atau dengan menjebak molekul air diantara rantai intertwined macromolecularmenghambat pergerakan air Vinkositas miningkathambatan sedimentasi stabilitas fisik suspensi meningkat Hydrocolloids ( 4 katagori), penggunaan sbg suspending agenttunggal atau kombinasi Ideal suspending agent : 1. It should produce a structured vehicle 2. It should have high viscosity al low shear 3. Its viscosity should not be altered by temperature or on aging 4. It should be able to tolerate electrolytes and should be applicable over a wide pH range 5. It should exhibit yield stress 6. It should be compatible with other formula excipients 7. It should be nontoxic Carboxypolymethylene (Carbopol/carbomer) = Synthetic Polymer Sintetis, co-polimer dari acrylic acid dan allyl sucrose Penggunaan sampai 0,5% umumnya untuk topikal grade tertentu dapat digunakan untuk peroral Dispersi dlm air bersifat asam, viskositas rendah Peningkatan pH 6-11viskositas tinggi Colloidal silicon dioxide (Aerosil, Cab-O-Sil) Dispersi dlm air agregat dgn jaring2 tiga dimensi Penggunaan sampai 4% untuk sediaan topikal, dapat sbg thickening agent pada suspensi non aqueous Polysaccharides and gums : Acacia gum (gum Arabic) Bahan alam, kurang bagus sebagai suspening agent perlu jumlah besar, juga sebagi protected colloid, biasanya dikombinasi dengan tragacanth Tragacanth Menghasilkan sifat thixotrophic dan pseudoplastic, sebagai thickening agent lebih baik dari acacia, dapat digunakan untuk sediaan peroral atau topikal Stabil pada pH 4-7.5 perlu beberapa hari hidrasi sempurna setelah didispersikan dalam airmencapai viskositas maksimum, viskositasnya dipengaruhi suhu Hal 19 bawah

Alginate, (alginic acid) Polimer dari d-mannuronic acid, sebagai suspending agent mirip tragacanth. Musilago alginat tidak boleh dipanaskan diatas 60oCdepolimerisasi viskositas menurun. Sangat viskus segera setelah pembuatan, menurun dan konstan setelah 24 jam. Viskositas maksimum pada pH 5-9, pada pH asam presipitasi. Sodium alginate (Manucol) : anionikOTT dengan kationik dan logam berat Penambahan CaCl2 Ca-alginate viskositas meningkat Starch/amilum Dikombinasi dengan tragacanth atau Na-CMC. Sodium starch glycollate (Explotab, Primojel), derivat amilum kentang Water-soluble cellulose ( cellulose derivate) : Menghasilkan larutan koloid yang viskus cocok sebagai suspending agent Methylcellulose (Celacol) Semisintetis polisakarida, lebih mudah larut dalam air dingin dari pada air panas. Didisperikan dalam air hangat kemudian didinginkan dengan pengadukan yang konstan. Non ionik stabil pada pH 3-11. Pemanasan pada 50oCgel Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250) Disukai karena melarut pada air panas maupun dingin, pemanasan tidak menyebabkan menjadi gel Sodium carboxymethylcellulose (Edifas, Cellosize) Na-CMC 50 : 1% larutan = 50 cP ( 50 mPa s) larutan jernih dalam air panas dan air dingin, anionik, stabil pada pH 5-10, OTT dengan kation polivalen, mengendap pada pH rendah. pemanasan pada sterilisasi menurunkan viskositas, Penggunaan sbg suspending agent sampai 1% Microcrystalline cellulose (Avicel) Mudah terdispersi dalam air tetapi tidak larut, membentuk gel thixothropic, penggunaan 8-11% sebagai protective colloid. Hydrated silicate (clays) : Bentonite, veegum, hectorite Hydrasi Mudah, dapat menyerap air 12 kali beratnya terutama bila suhu dinaikkan. Gel yang terbentuk menghasilkan aliran thixotropic Bentonite Penggunaan untuk sediaan topikal 2-3% sediaan calamine lotion Veegum Konsentrasi penggunaan 5%, stabil pada pH 3.5-11 Menghasilkan aliran thixotropic dan plastic dgn yield value yang besar. Hectorite Mirip bentonite, konsentrasi penggunaan 1-2%, untuk topikal dan peroral 8. BUFFERS Alasan penggunaan dapar : Bahan aktif asam atau basa lemah ; sifat fisikokimia, efektifitas dan stabilitas dipengaruhi perubahan pH lingkungannya Demikian juga : organic excipients, preservatives, suspending agent, chelating agent Dapar bentuk garamflocculating agent Kriteria pemilihan dapar :

1. Kapasitas dapar sesuai dengan range p H yg diinginkan 2. harus kompatibel dengan flocculating agent yg digunakan 3. Harus aman secara biologis 4. Tidak /sedikit efek mengganggu stabilitas atau efektifitas sediaan 5. Tidak mengganggu, flavor, fragrance atau warna sediaan Dapar yang umum digunakan dlm sediaan farmasi Dapar 1. NH4Cl 2. Diethanolamine 3. Triathanolamine 4. Boric 5. Carbonic 6. Phosphoric 7. Glutamic 8. Succinic 9. Malic 10. Tartaric 11. Glutaric 12. Aconitic 13. Citric 14. Acetic 15. Benzoic 16. Lactic 17. Glyceric 18. Gluconic Rentang pH efektif 8,5 10,5 8 10 6 8,5 8,5 10,5 5,5 7,5 and 9,5 11,5 13;68,5and >11 2 5,5 and 8,5 10,5 37 2,5 6 25 3,5 6,5 1,8 6,3 2 6,5 3,8 6 3,2 5,2 35 2,5 4,5 2,6 4,6 9. HUMECTANTS AND CO-SOLVENT Untuk mencegah kristalisasi bahan terlarut dalam suspensimencegah cap locking Co-solventmeningkatkan kelarutan molekul elektrolit lemah dan non polar ( pengawet, antioksidan, flavor, fragrance) Bhn aktif tidak boleh larut dalam co-solvent Yang sering digunakan, alkohol, propilenglokol, polietilenglikol, 1,3-butilenglikol 10. PRESERVATIVES Sediaan oral maupun topikal hrs bebas dari mikroba patogen ; E-coli, pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, candida albicans, aspergillus niger, salmonella species Mikroba (bakteri, jamur, yeast/kapang) selain merugikan pasien dpt merubah sifat fisikakimia sediaan Perubahan sifat fisika-kimia pada sediaan : Fisik : warna, viskositas, reologi, gas dan bau Kimia : hydrolisis, pengawet tidak efektif, pH Pengawetan diperlukan dalam sediaan suspensi karena : 1. Mengandung karbohidrat dan solvent yang polar 2. Ada sumber kontaminasi; perlakuan pada wadah, peralatan, komponen bahan pengemas, operator Selain di tambah pengawetfabrikasi dan pengemasan harus sesuai GMPs Faktor yang berkaitan dengan efektifitas pengawet : 1. Kelarutan dalam air 2. Partisi dalam fase polar dan nonpolar 3. Disosiasi pada perubahan pH 4. Interaksi dengan bahan lain dalam formula Pedoman pengawetan : 1. Riwayat bahan yang sama atau mirip 2. Rute penggunaan 3. Desain kemasan 4. Frekuensi penggunaan 5. Proses fabrikasi 6. Lama penyimpanan Kombinasi pengawetada beberapa mikroba dlm sediaan Jenis pengawet : alkohol asam ester ammonium kuarterner derivat fenol donor formaldehid 11. SEQUESTRANTS

Chelating agentmengikat logam bebas dalam sediaan Contoh : asam dan Na EDTA asam sitrat asam glutamik Logam bebaskatalis reaksi oksidasi 12. ANTIOXIDANT Bahan aktif atau bahan tambahan ada yg mudah teroksidasi Oksidasi dapat mengakibatkan : penurunan potensi/efek terapi, perubahan warna, bau, rasa viskositas sediaan dll Beberapa bahan aktif dapat mengalami autooksidasi (reaksi radikal bebas yang dipicu oleh radiasi UV dan dgn adanya sedikit oksigen). Autooksidasi dapat dikatalisa oleh ion2 logam Penggolongan antioksidan : 1. True antioxidant (mencegah/memutus rantai reaksi radikal bebas); BHA, tocopherol, alkyl gallate 2. Reducing agent (memiliki potensial redox lebih rendah); Na-bisulfit, asam askorbat Bahan-bahan antioksidan yg umum digunakan Larut air Na-bisulfit Na-metabisulfit Na-thiosulfat Thioglyserol Thiourea Cystein HCl Asam askorbat LLarut minyak Butylated hydroxy anisole (BHA) Butylated hydroxy toluene (BHT) Propyl gallate Tocopherol Hydroqunone Persyaratan antioksidan yang ideal : 1. Tidak toksik 2. Tidak mengiritasi 3. Tidak menimbulkan sensitisasi 4. Efektif pada konsentrasi rendah 5. Tidak berbau 6. Tidak berasa 7. Tidak berwarna 8. Stabil pada rentang pH yang luas 9. Dapat tercampurkan dengan formula 10.Hasil urainya tidak toksik dan tidak mengiritasi Untuk meningkatkan efektifitaskombinasi dengan chelating agent atau asam lemah 13. COLORING AGENT Tujuan pemberian warna : 1. Estetikasesuai keinginan pasar 2. Identitas produk Hal yg perlu diperhatikan : 1. Dye dan pewarna organikoksidasi, hidrolisa, fotolisis 2. Kelarutan dan stabilitas kemungkinan dipengaruhi pH 3. Suspensi peroral hanya boleh menggunakan pewarna FD&C atau D&C. Suspensi topikal dapat menggunakan D&C external color 4. Undang-undang dinegara tertentu 14. FRAGRANCE Goji - Wolfberry (lycium Barbarum) Tujuan penggunaan : 1. Aseptabilitasmenutupi bau yg tidak enak 2. Estetika 3. Identitas Sifat kimia bahan aktif dapat mempengaruhi efektifitas fragrance; aldehidic fragrance >< amine primer drug ester-fragrance >< pH tinggi Penggunaan fragrance dalam jumlah minimum ~ 0,5 % Pemilihan dan jumlah berdasarkan trial and error Umumnya bentuk minyak, tidak larut air, dilarutkan dengan co-solvent atau solubilizer lain