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DESENVOLVIMENTO HUMANO

Captulo 6

1 PRIMEIRA SEMANA

1.1 Clivagem O zigoto, durante o seu transporte pela tuba uterina em direo ao tero, sofre a clivagem, que consiste em mitoses sucessivas, sem aumento de volume (Figuras 6.1 e 6.2A-E). Nos mamferos, comparando-se com outros animais, a clivagem um processo lento, levando praticamente um dia para cada diviso mittica: temse um embrio de duas clulas no primeiro dia aps a fertilizao, de quatro clulas no segundo dia, de seis a 12 clulas no terceiro, de 16 clulas no quarto e de 32 clulas no quinto dia (Figura 6.1). Os blastmeros de mamferos no se dividem todos ao mesmo tempo, sendo frequente o nmero mpar de clulas no embrio. O embrio at o estgio de oito clulas apresenta desenvolvimento regulado, isto , mesmo que alguma clula seja perdida, o embrio progride normalmente, porque as demais contm as informaes necessrias para formar todas as estruturas.

Entretanto, a partir desse estgio, h uma expresso gentica diferenciada, e as clulas, conforme a sua posio, tero destinos diferentes. Assim, se alguma clula for perdida, o desenvolvimento no ser normal. Ento, aps o estgio de oito clulas, o desenvolvimento em mosaico.
Devido quantidade limitada de ribossomos e RNA armazenados durante a oognese, o embrio precisa de seus prprios produtos gnicos logo no incio da clivagem. Se a transcrio de RNAm fosse inibida no zigoto de camundongo, o desenvolvimento seria interrompido no estgio de duas clulas, enquanto, em embries de anfbios, um tratamento similar somente o perturbaria no fim da clivagem. No h uma transio brusca entre a dependncia das substncias armazenadas e o incio da transcrio do genoma embrionrio. Por exemplo, isoformas da glicuronidase e 2-microglobulina, que so transcritos do material gentico de origem paterna, aparecem muito cedo no embrio, enquanto os RNAm para actina e histona acumulados na oognese ainda esto sendo usados.

E. Leite e T. Montanari Figura 6.1 - Representao do transporte do embrio pela tuba uterina e da sua implantao no tero.

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No estgio de oito clulas, formam-se junes gap, que permitem a comunicao entre as clulas, junes de adeso, que as unem e, entre os blastmeros externos, junes de ocluso, tornando-os polarizados. A superfcie apical das clulas fica voltada para o exterior, e a basal, para o interior. Cria-se, em consequncia, uma polaridade interno-externa, j que os blastmeros da superfcie e aqueles internos recebem estmulos diferentes e originaro linhagens celulares distintas. O embrio de 16 clulas parecido com uma amora e designado mrula (do latim morus, amora) (Figuras 6.1 e 6.2C). Com a aderncia promovida pelas junes de adeso, os blastmeros externos no so mais identificados individualmente quando vistos da superfcie: um processo denominado compactao (Figura 6.2D). No embrio com 32 clulas, os blastmeros secretam fluido para os espaos dentro do embrio. O lquido concentra-se em uma cavidade, a blastocele, e o embrio chamado de blastocisto (Figuras 6.1 e 6.2E). A formao da blastocele depende da existncia das junes gap e das junes de ocluso. Se o estabelecimento das junes comunicantes for inibido, no haver blastocele. O acmulo de lquido deve-se ao transporte passivo de gua que acompanha o transporte de Na+ pelos canais de Na+ e pelas protenas transportadoras de Na+/glicose e de Na+/H+ da superfcie apical e pelas Na+/K+-ATPases situadas na superfcie basolateral dos blastmeros externos. As junes de ocluso impedem o retorno do fluido. O blastocisto consiste em uma camada superficial, o trofoblasto (ou trofoectoderma), e em um pequeno grupo interno de clulas, o embrioblasto (ou massa celular interna) (Figura 6.2E). A massa celular interna separada da blastocele por processos celulares que se estendem do trofoblasto. O trofoblasto deriva parte da placenta (throfe, em grego, significa nutrio), e o embrioblasto origina o embrio propriamente dito e alguns anexos embrionrios.

informaes so impressas nas clulas germinativas pelo ambiente diverso das gnadas. O imprinting paterno desliga alguns genes responsveis pelo desenvolvimento do embrio propriamente dito, e o imprinting materno suprime a expresso de genes implicados na formao de estruturas extraembrionrias, como a placenta. Em experimentos com ocitos de camundongos recmfertilizados, foi observado que, quando o proncleo masculino era substitudo por um feminino, resultando em um zigoto com dois proncleos femininos, era gerado um embrio normal, com placenta e saco vitelino rudimentares, enquanto, quando o proncleo feminino era trocado por um masculino, tendo-se um zigoto com dois proncleos masculinos, era produzido um embrio atrofiado, com placenta e saco vitelino normais. Um exemplo de imprinting paterno no ser humano a mola hidatiforme que se caracteriza pela proliferao excessiva de tecidos trofoblsticos e ausncia (mola completa) ou subdesenvolvimento do embrio (mola parcial). As vilosidades corinicas no so vascularizadas e possuem um aspecto intumescido, por isso a denominao hidatiforme (do grego hydatos, gota dgua). A mola hidatiforme completa ocorre devido entrada de dois espermatozoides em um ocito que perdeu o seu ncleo ou duplicao do proncleo masculino no ocito sem ncleo. Na mola parcial, o ocito inseminado por dois espermatozoides ou por um espermatozoide diploide, mas como o ncleo do ocito permanece, o embrio triploide. Molas completas geralmente terminam em aborto no incio da gestao, enquanto, nas molas parciais, o aborto ocorre no segundo trimestre. Restos de tecido trofoblstico da mola parcial, aps o aborto ou a curetagem, podem gerar um tumor benigno, em uma condio conhecida como doena trofoblstica persistente. Restos da mola completa formam um tumor maligno, invasivo: o coriocarcinoma. Tanto na mola hidatiforme como no coriocarcinoma, h secreo de altos nveis de hCG (gonadotrofina corinica humana).

2 SEGUNDA SEMANA

2.1 Implantao A primeira etapa da implantao o hatching (ecloso), que consiste na ruptura da zona pelcida por enzimas digestivas, permitindo a sada do blastocisto (Figuras 6.1 e 6.2F). As etapas seguintes so: aposio, adeso e invaso.

Como os produtos da transcrio so importantes para o desenvolvimento, os embries haploides geralmente morrem durante a clivagem ou logo aps a implantao. Entretanto o controle do incio do desenvolvimento envolve mais do que a presena de um conjunto diploide de cromossomos. O material gentico de origem materna possui qualidade diferente daquele paterno. Essas

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Figura 6.3 - Fotomicrografia do tero de camundonga, onde observados, na luz, um embrio em estgio inicial, ainda em clivagem (trs ncleos so vistos) e o sinciciotrofoblasto (S) de outro embrio implantando no endomtrio.

Figura 6.2 - Ocito (A), embrio de duas clulas (B), mrula (C), mrula compactada (D), blastocisto (E) e blastocisto sofrendo hatching (F), obtidos pela lavagem com salina (flushing) dos cornos uterinos de camundonga e fotografados ao microscpio de luz. No blastocisto, so indicados o trofoblasto (T) e o embrioblasto (E).

A aposio e a adeso so promovidas pela interdigitao dos microvilos do trofoblasto/ sinciciotrofoblasto e do epitlio uterino, pela formao de complexos juncionais entre eles e por interaes entre receptores celulares (por exemplo, as integrinas) e componentes da matriz extracelular. As clulas epiteliais sofrem apoptose. O dano do tecido uterino estimula a sntese de prostaglandinas, que aumentam a permeabilidade vascular e, em consequncia, h edema do estroma, recrutamento de leuccitos e produo de citocinas. Na invaso, o sinciciotrofoblasto penetra o endomtrio com suas projees e enzimas que degradam a matriz extracelular. Em roedores, foi observado que o trofoblasto produz espcies reativas de oxignio, como perxido de hidrognio (H2O2) e radicais livres de oxignio. Essas substncias inviabilizam as clulas endometriais ao redor, as quais podem ser fagocitadas pelo sinciciotrofoblasto. O trofoblasto humano extremamente invasivo: atravessa o endomtrio, atingindo glndulas e vasos sanguneos, e alcana o tero interno do miomtrio. O sangue materno extravasa para dentro de lacunas do sinciciotrofoblasto. O endomtrio est na fase secretora, e o embrio capta as substncias produzidas pelas glndulas, como o glicognio. A fagocitose de clulas endometriais e de eritrcitos tambm contribui para a sua nutrio.

O blastocisto encosta no epitlio uterino pelo polo embrionrio (aquele com o embrioblasto). A partir dessa regio do trofoblasto, pela fuso de clulas, surge uma massa celular multinucleada, o sinciciotrofoblasto (Figuras 6.1 e 6.3). As clulas mais internas que permanecem uninucleadas constituem o citotrofoblasto.

O sinciciotrofoblasto e o citotrofoblasto secretam hCG, que, alm de manter a atividade do corpo lteo, contribui para o sucesso da implantao e da diferenciao do trofoblasto. No fim da segunda semana, os nveis desse hormnio so suficientes para o teste de gravidez ser positivo.

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Durante a invaso, o trofoblasto produz proteinases, como a gelatinase B (ou metaloproteinase-9 da matriz), que degradam a matriz extracelular. Ele ainda modifica a expresso de integrinas para favorecer a adeso. Inicialmente sintetizada a integrina 64, receptor para a laminina da lmina basal do epitlio uterino. Depois expressa integrina 51, receptor para a fibronectina do tecido conjuntivo, e posteriormente integrina 11, receptor para a laminina e para o colgeno do tipo IV da lmina basal dos vasos sanguneos. Na pr-eclmpsia, as clulas trofoblsticas tm suas propriedades invasivas alteradas: no produzem gelatinase B, mantm a expresso de 51 e no expressam a integrina 11. A invaso superficial, resultando em uma pobre perfuso sangunea da placenta. No final do segundo trimestre ou no terceiro trimestre, a gestante apresenta presso sangunea aumentada, disfuno renal e edema. O impacto sobre o feto provoca frequentemente retardo do crescimento intrauterino e mortalidade perinatal. A pr-eclmpsia afeta 7 a 10% das gestaes, sendo mais comum na primeira gravidez.

que infiltram o estroma endometrial e por vrios hormnios, como a progesterona, o estrgeno, a prolactina e o lactognio placentrio humano.

O epitlio do endomtrio est reconstitudo no 12 dia, cobrindo totalmente o embrio. Ento o embrio humano no se desenvolve na luz do tero, mas sim dentro da sua parede.

Geralmente a implantao acontece na parede posterior do tero. No entanto, se for muito prximo ao canal cervical (placenta prvia), exige repouso da gestante, porque a separao prematura da placenta causa hemorragia e morte do feto por falta de oxigenao. Quando a implantao se d fora do tero, como na tuba uterina ou na cavidade abdominal, tem-se uma gravidez ectpica. A gravidez tubria o tipo mais comum de gravidez ectpica. Ela pode ser decorrente da obstruo da tuba por processos inflamatrios, como, por exemplo, aqueles causados pela gonorreia e pela bactria clamdia (Chlamydia sp.), responsveis pela Doena Inflamatria Plvica (DIP), ou ainda por aderncias devido endometriose ou cirurgia anterior. At a oitava semana de gestao, em virtude do crescimento do embrio, a tuba rompe-se, o que provoca hemorragia e pode ser fatal. O local mais frequente de implantao na gravidez abdominal a bolsa retouterina (ou bolsa de Douglas), uma prega de peritnio entre o reto e o tero. O desenvolvimento pode chegar a termo. H casos em que o feto no retirado se calcifica, formando o litopdio (do grego lithos pedra, paidion criana). A implantao nos rgos abdominais e no mesentrio provoca sangramento intraperitoneal, sendo alto o risco de morte materna.

Com a implantao, o endomtrio sofre a reao decidual. Os fibroblastos diferenciam-se nas clulas deciduais. Tornam-se poliploides, com grande capacidade de sntese e acumulam glicognio e lipdios (a serem consumidos pelo embrio). Adquirem uma forma polidrica, estabelecem comunicao atravs de junes gap e, pelo surgimento de junes de adeso, as clulas deciduais ficam justapostas, circundando o embrio.

A reao decidual restringe a invaso do trofoblasto e cria uma barreira inicial passagem de macromolculas, inclusive IgG, e de clulas, como micro-organismos, macrfagos e vrios tipos de linfcitos, protegendo o embrio de infeces e contra a rejeio pelo organismo materno. O trofoblasto tambm tem um papel nessa proteo imunolgica, porque suas clulas praticamente no so antignicas. Expressam antgenos do complexo de histocompatibilidade (major histocompatibility complex MHC) da classe I e no os da classe II, que so geralmente utilizados pelas clulas de defesa para distinguir antgenos self de nonself. No expressam molculas MHC da classe Ia comuns em outros tipos celulares, como HLA (antgenos dos leuccitos humanos)-A, B e C, mas sim uma molcula da classe Ib, especfica do trofoblasto: HLA-G, que, ao se ligar aos linfcitos T killer (ou citotxicos), tem um efeito inibitrio e impede a destruio das clulas fetais. H ainda anticorpos maternos que revestem os antgenos MHC de origem paterna, evitando a resposta imune celular. A resposta imunolgica tambm suprimida pelas interleucinas secretadas pelo trofoblasto e pelos leuccitos

Mtodos de controle da natalidade interceptivos

Plula de emergncia (ou do "dia seguinte"): altas doses de estrgeno so tomadas at 72h aps a relao sexual. H um desequilbrio nos nveis hormonais, e ocorre descamao do endomtrio, assim o embrio no tem mais onde se implantar; DIU: um dispositivo de plstico que inserido pelo mdico no tero, podendo durar trs a cinco anos. Como um agente estranho, irrita a mucosa do tero, impedindo a implantao. H modelos que possuem um fio de cobre. A liberao desse on faz com que a cauda dos espermatozoides enrole-se, prejudicando o seu movimento e evitando a concepo. O DIU que libera progesterona age suprimindo a ovulao e espessando o muco cervical.

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2.2 Placentao Durante a gravidez, o endomtrio designado como decdua (deciduus, uma queda), porque a camada do tero que ir descamar no parto. Conforme a sua localizao, a decdua pode ser subdividida em: decdua basal, que est entre o embrio e o miomtrio; decdua capsular, que est entre o embrio e a luz do tero, e decdua parietal, que o restante da decdua (Figura 6.4). Na segunda semana, as projees do sinciciotrofoblasto so invadidas pelo citotrofoblasto, formando as vilosidades primrias. Depois, na terceira semana, elas so penetradas pelo mesoderma extraembrionrio, um tecido rico em matriz extracelular, originado do embrio. Tm-se as vilosidades secundrias. Ainda na terceira semana, surgem vasos sanguneos nesse mesoderma, inclusive nas vilosidades, que so ento as vilosidades tercirias.

Essas vilosidades so denominadas corinicas, porque pertencem ao crion, que se refere ao conjunto sinciciotrofoblasto, citotrofoblasto e mesoderma extraembrionrio. A partir do segundo ms, as vilosidades corinicas em contato com a decdua capsular regridem, por causa do suprimento sanguneo deficiente, enquanto aquelas associadas decdua basal aumentam favorecidas pelo suporte trfico do sangue materno. A regio do crion sem vilosidades o crion liso, e aquela com vilosidades, o crion viloso (ou frondoso) (Figura 6.4). Com o crescimento do embrio, a decdua capsular faz salincia na cavidade uterina e funde-se com a decdua parietal, obliterando a luz do tero. A decdua capsular degenera e desaparece (Figura 6.4). A placenta constituda pela decdua basal e pelo crion viloso, portanto, tem um componente materno e outro fetal (Figura 6.4).

E. Leite e T. Montanari Figura 6.4 - Corte sagital do tero gravdico de quatro e nove semanas e de cinco meses: DB decdua basal; DC decdua capsular; DP decdua parietal; SC saco corinico; SA saco amnitico; SV saco vitelino; CV crion viloso; CL crion liso. Baseado em Moore, 1984. p.79.

A forma discoide da placenta (Figuras 6.5 e 6.6) determinada pela rea circular do crion viloso. O termo placenta vem do grego plakous, que significa bolo achatado. A partir do quarto ms, o crion viloso divide-se em 10 a 38 reas, chamadas cotildones, que so grupos de vilosidades. Os sulcos entre eles so produzidos pelo tecido da decdua basal interposto, os septos placentrios (Figura 6.5). No trmino da gestao, a placenta mede cerca de 20cm de dimetro e 3cm de espessura e pesa 500g.

Cerca de 30min aps o nascimento, a placenta expulsa. A sua integridade deve ser conferida pelo profissional de sade. A reteno no tero de parte dos cotildones causa infeco e hemorragia.

A barreira placentria representada pelos tecidos das vilosidades corinicas que separam o sangue materno do fetal. At o quinto ms, so o sinciciotrofoblasto, o citotrofoblasto, o mesoderma extraembrionrio e o endotlio dos vasos sanguneos

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fetais. Aps esse perodo, fragmentos do sinciciotrofoblasto so perdidos, o citotrofoblasto degenera e o mesoderma extraembrionrio diminui. A barreira placentria resume-se ao sinciciotrofoblasto e ao endotlio, facilitando as trocas entre a me e o filho em crescimento. Geralmente o sangue materno e o fetal no se misturam: embora o sangue materno extravase para os espaos intervilosos, o sangue fetal, conduzido por duas artrias e uma veia pelo cordo umbilical, fica dentro dos vasos no crion (Figura 6.6). Para favorecer a passagem de substncias e gases, os capilares das vilosidades so do tipo fenestrado.

A grande superfcie placentria, promovida pelas vilosidades corinicas e pelas microvilosidades do sinciciotrofoblasto, facilita o transporte de substncias. Gases, gua, hormnios esteroides e ureia so transportados por difuso simples, e a glicose transferida por difuso facilitada. A maioria das vitaminas, os aminocidos e os lipdios internalizada por transporte ativo. Oxignio e nutrientes so encaminhados da me para o embrio/feto, enquanto gs carbnico e ureia difundem-se no sentido inverso. O gs carbnico trocado por oxignio nos pulmes da me, e a ureia excretada nos rins.

Gases txicos, como o monxido de carbono e o dixido de carbono; vrus, como o vrus da rubola e o citomegalovrus; bactrias, como o Treponema pallidum da sfilis, e protozorios, como o Toxoplasma gondii, podem atravessar a placenta e prejudicar o desenvolvimento. O vrus da rubola pode causar surdez (pela leso do rgo de Corti, estrutura responsvel pela audio, presente no ducto coclear), catarata e glaucoma congnitos e defeitos cardacos. A infeco pelo citomegalovrus no primeiro trimestre provoca frequentemente aborto espontneo e, no perodo fetal mais avanado, pode resultar em retardo no crescimento intrauterino, cegueira, distrbios de audio, neurolgicos e neurocomportamentais. Figura 6.5 - Placenta humana a termo. Os cotildones so recobertos por fragmentos da decdua basal e separados por sulcos produzidos pelos septos placentrios (cortesia de Nvia Lothhammer). O T. pallidum causa surdez congnita, defeitos na face e no palato, hidrocefalia, anormalidades nos dentes e nos ossos e retardo mental. Quando a me no tratada, ocorrem natimortos em cerca de um quarto dos casos. A infeco pelo T. gondii pode afetar o desenvolvimento do crebro e dos olhos e levar morte fetal.

Anticorpos maternos, principalmente IgG, so transportados para o feto por endocitose, o que protege o recm-nascido de algumas doenas comuns na infncia, como a varola, a difteria e o sarampo.

Figura 6.6 - O revestimento do lado fetal da placenta e do cordo umbilical dado pelo mnio, devido expanso do saco amnitico. As duas artrias umbilicais (que transportam o sangue do feto para a placenta) e a veia umbilical (que leva o sangue da placenta para o feto) foram coradas artificialmente (cortesia de Nvia Lothhammer).

A placenta produz hormnios. A hCG, alm de sustentar o corpo lteo gravdico, estimula a secreo das clulas de Leydig no feto do sexo masculino de testosterona, o qual promove a diferenciao da genitlia externa masculina e a descida dos testculos para o escroto. A progesterona secretada mantm a decdua, inibindo a contratilidade do miomtrio e desenvolve as glndulas mamrias para a lactao. O estrgeno aumenta o tero e a genitlia externa da me, estimula o crescimento dos ductos mamrios e relaxa os ligamentos plvicos, o que facilita o parto.

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A placenta libera ainda somatomamotrofina corinica (ou lactognio placentrio humano), que tem uma estrutura similar ao hormnio de crescimento. Ela influencia o crescimento, a lactao e o metabolismo da glicose e dos lipdios da me. A me utiliza a gordura para obter energia, e a glicose fica disponvel para o filho.

2.3 Formao do embrio didrmico, do saco amnitico e do saco vitelino No stimo dia de desenvolvimento, por delaminao do embrioblasto, forma-se uma fina camada celular voltada para a blastocele: o hipoblasto. No dia seguinte, entre as clulas do embrioblasto, acumula-se fluido e cria-se a cavidade amnitica. Sob ela, as clulas do embrioblasto arranjam-se em uma camada de clulas colunares: o epiblasto. Ento o embrio, na segunda semana, didrmico, ou seja, composto por duas camadas: o epiblasto e o hipoblasto (Figura 6.7).

Na maioria dos mamferos eutrios (placentrios verdadeiros), a implantao limita-se adeso do embrio ao epitlio uterino, com desenvolvimento na luz uterina, mas h aqueles, como os humanos, em que o embrio penetra no endomtrio e o desenvolvimento ocorre dentro da parede do tero. No primeiro caso, na ocasio do parto, as vilosidades corinicas desprendem-se das pregas da mucosa uterina, sem danific-la e h um parto sem hemorragia. Essa placenta dita indecdua. No segundo caso, h perda de sangue no parto, j que a mucosa uterina se rompe com a sada do feto e de suas membranas. Essa placenta denominada decdua. Placentas indecduas: - Epiteliocorial, difusa: o contato entre as vilosidades corinicas e o endomtrio superficial, no danificando o epitlio deste. Esse tipo de placenta est constitudo pelo crion, com vilosidades rudimentares, e pelo alantoide, bastante vascularizado. considerado do tipo difuso, porque as vilosidades esto distribudas por toda a superfcie do crion. A alimentao do embrio feita pelas secrees das glndulas endometriais. Ex: gua, porca, paquidermes e cetceos. - Sinepiteliocorial, cotiledonria: h a fuso de clulas trofoblsticas e de clulas epiteliais uterinas, resultando em uma delgada camada epitelial de origem materna e fetal. Essas regies de contato esto distantes umas das outras, e as vilosidades corinicas formam grupos chamados de cotildones. Ex: ruminantes (vaca, ovelha). Placentas decduas: - Endoteliocorial, zonria: o trofoblasto destri o epitlio e o conjuntivo uterino e faz contato com o endotlio dos capilares maternos, que conserva sua integridade. As vilosidades esto dispostas em uma faixa, circunscrevendo o crion. O alantoide, com seus vasos sanguneos, penetra nas vilosidades. Ex: carnvoros (gata, cadela). - Hemocorial, discoidal: o sinciciotrofoblasto erode o epitlio, o conjuntivo e o endotlio dos vasos do endomtrio, de maneira que o sangue materno extravasa para as lacunas do sinciciotrofoblasto. O alantoide pouco desenvolvido e fica incorporado ao cordo umbilical, onde se diferencia em vasos que interligam a circulao fetal com a placentria. As vilosidades corinicas persistem em uma regio em forma de disco, que ser o componente fetal da placenta. Ex: primatas, roedores, insetvoros e quirpteros.

8 dias

CT

T. G. Loureiro e T. Montanari

Figura 6.7 - Na segunda semana, o embrio didrmico (ou bilaminar). Ele constitudo por duas camadas: epiblasto (E) e hipoblasto (H). A cavitao entre as clulas do epiblasto origina a cavidade amnitica. ST sinciciotrofoblasto; CT citotrofoblasto, e B blastocele. Baseado em Larsen, 1993. p.36.

O teto da cavidade amnitica originado de clulas do epiblasto. O mnio (membrana amnitica ou ectoderma extraembrionrio) ser o revestimento interno do saco amnitico. As clulas do hipoblasto migram e revestem a blastocele, originando a membrana de Heuser (ou endoderma extraembrionrio), que formar o saco vitelino.

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O saco vitelino estreitado por uma nova migrao de clulas do hipoblasto, resultando no saco vitelino definitivo. O embrio humano no tem vitelo, e o aparecimento do saco vitelino uma recapitulao evolutiva. To logo o saco vitelino se estabelece, um material acelular secretado entre a membrana de Heuser e o citotrofoblasto. Essa matriz extracelular o retculo extraembrionrio e permite a migrao de clulas provenientes do epiblasto, que se organizam em duas camadas: o mesoderma extraembrionrio somtico, vizinho ao citotrofoblasto e ao mnio, e o mesoderma extraembrionrio esplncnico, que est adjacente membrana de Heuser. O retculo extraembrionrio entre as duas camadas substitudo por fluido, tendo-se o celoma extraembrionrio. O sinciciotrofoblasto, o citotrofoblasto e o mesoderma extraembrionrio somtico compem o crion. O saco corinico (ou gestacional) consiste no crion e no celoma extraembrionrio. A regio do mesoderma extraembrionrio somtico acima do mnio que liga o embrio ao citotrofoblasto o pednculo do embrio e ser o cordo umbilical. O mesoderma extraembrionrio somtico tambm far parte do saco amnitico, e o mesoderma extraembrionrio esplncnico, do saco vitelino. A presena de vasos sanguneos no mesoderma extraembrionrio sustenta troficamente esses anexos embrionrios.

Figura 6.8 - Sonograma de saco gestacional com 30,1mm, contendo embrio com oito semanas gestacionais, medindo 16,7mm de comprimento cabea-ndega. * - luz uterina. Cortesia de Tamara Montanari.

O saco amnitico formado pela membrana amnitica (ou ectoderma extraembrionrio) e pelo mesoderma extraembrionrio somtico. O lquido amnitico derivado inicialmente do soro do sangue materno. Mais tarde h contribuio do transudato do cordo umbilical, da pele (ainda no queratinizada), do trato respiratrio e do sistema digestrio. O fluido deglutido pelo feto e absorvido pelo trato gastrointestinal, atingindo a corrente sangunea. A gua ingerida pode deixar a circulao fetal atravs da placenta ou ser excretada pelos rins do feto, retornando ao lquido amnitico. Portanto, o lquido amnitico nada mais que uma urina hipotnica: 98 a 99% de gua e 1 a 2% de solutos, como protenas, enzimas, carboidratos, lipdios, hormnios, vitaminas e eletrlitos. Com a sua expanso pelo acmulo de lquido, o saco amnitico ocupar toda a cavidade corinica, e o mnio funde-se com o mesoderma extraembrionrio do crion, resultando na membrana amniocorinica (Figura 6.6). O lquido amnitico protege o feto do dessecamento, de choques mecnicos e de infeces, permite a sua movimentao e evita a aderncia da pele. Ainda ajuda a controlar a temperatura corporal, mantendo a temperatura relativamente constante. O lquido amnitico tambm absorvido pelos pulmes e, durante o parto, eliminado pela boca e pelo nariz atravs da presso exercida sobre o trax.

Como a data da concepo pode no ser conhecida pela gestante, os obstetras utilizam o primeiro dia do ltimo perodo menstrual (UPM) para estimar o tempo de gravidez: a idade gestacional. A data de nascimento cerca de 280 dias (40 semanas) aps o incio da UPM. Uma regra para calcular a data provvel do parto (DPP) a de subtrair trs meses a partir do primeiro dia do UPM e acrescentar um ano e sete dias. A avaliao pela ultrassonografia do tamanho do saco gestacional e do embrio (frequentemente o comprimento do topo da cabea ndega) (Figura 6.8) permite fazer uma previso confivel da data provvel do parto. So utilizadas ainda como medidas: o maior comprimento nos embries na terceira ou no incio da quarta semana, que so retos; a circunferncia da cabea e do abdmen nos embries com mais de seis semanas, e ainda, aps a oitava semana, o comprimento do p, do fmur e do topo da cabea ao calcanhar. O sistema Carnegie de estagiamento de embries, baseado no comprimento e nas caractersticas externas, usado internacionalmente para estimar a idade de embries recuperados aps o aborto espontneo.

O volume do lquido amnitico alcana, no fim da gravidez, cerca de 1L. Um volume muito pequeno de

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lquido amnitico (abaixo de 500mL) constitui um oligoidrmnio e pode ser decorrente de insuficincia placentria, da ruptura da membrana amniocorinica, da compresso do cordo umbilical, da obstruo do trato urinrio ou da ausncia dos rins do feto. Pela presso do feto contra a parede uterina, devido a pouca quantidade de lquido amnitico, ele pode apresentar hipoplasia pulmonar, defeitos na face e nos membros. O excesso de lquido amnitico (acima de 2L) chamado hidrmnio e est associado gravidez mltipla, anencefalia ou a anomalias obstrutivas do trato digestrio.

Os gmeos monozigticos (ou idnticos) so oriundos do mesmo zigoto, sendo formados pela separao dos blastmeros do embrio de dois a trs dias, pela diviso do embrioblasto na primeira semana ou pela diviso do disco embrionrio na segunda semana. A primeira situao a mais rara. Cada embrio originado pela separao dos blastmeros tem seu saco amnitico, seu saco corinico e sua placenta. Se os dois embries se implantarem prximos, as placentas podem estar fusionadas, e alguns vasos podem estabelecer comunicaes. Se houver uma grande anastomose arteriovenosa, ocorrem distrbios circulatrios que beneficiaro um dos gmeos em detrimento do outro, levando a diferenas de tamanho e at a morte de um deles. Cada embrio proveniente da diviso do embrioblasto tem seu saco amnitico, mas os dois esto cercados pelo mesmo saco corinico e, portanto, h uma nica placenta. No caso daqueles produzidos pela diviso do disco embrionrio, h um saco amnitico comum e, pelo mesmo motivo que o anterior, um saco corinico e uma placenta. Se a diviso do disco embrionrio for parcial, tm-se gmeos xifpagos (ou siameses) (Figuras 6.9 e 6.10). Eles podem estar unidos somente pela pele e/ou pelo tecido subcutneo. Entretanto rgos e parte do esqueleto podem ser compartilhados. Inverso da simetria dos rgos de um dos gmeos comum. H uma variedade de gmeos xifpagos, onde um deles bem menor, consistindo geralmente de torso e membros e est preso regio oral, ao mediastino ou pelve do outro irmo: so referidos como gmeo parasita e gmeo hospedeiro. Os gmeos dizigticos (ou fraternos) so de zigotos diferentes. a situao de gemelidade mais freqente: 2/3 do total. H uma tendncia para gmeos dizigticos, e no para monozigticos, em famlias e com o aumento da idade materna. A sua ocorrncia tambm est relacionada com a ovulao de vrios ocitos provocada pela administrao exgena de gonadotrofinas ou medicamentos, como o clomifeno no tratamento para engravidar. Como evidente pela sua formao, cada embrio tem seu saco amnitico, seu saco corinico e, consequentemente, sua placenta. Se os embries se implantarem muito prximos, os sacos corinicos e as placentas podem ser fusionados. Figura 6.9 - Fetos de gmeos xifpagos, cujo esqueleto foi corado pela Alizarina vermelha (Fotografia pertencente ao acervo do Departamento de Cincias Morfolgicas, UFRGS).

Figura 6.10 - Gato natimorto com uma cabea e dois troncos.

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O saco vitelino formado pela membrana de Heuser (o endoderma extraembrionrio originado pelo hipoblasto) e pelo mesoderma extraembrionrio esplncnico. Nas aves e nos rpteis, o saco vitelino armazena vitelo, que usado para a nutrio do embrio em desenvolvimento. Nos mamferos, a presena da placenta dispensou a necessidade do vitelo, e o saco vitelino no tem mais funo de assegurar a nutrio. No entanto, nele proliferam dois tipos celulares importantes: as clulas sanguneas e as clulas germinativas primordiais. Na quarta semana, com o dobramento do disco embrionrio em um tubo, parte do saco vitelino fica incorporada como intestino primitivo. O restante fica junto ao pednculo do embrio e envolvido pela membrana amnitica na sua expanso, o que resulta no cordo umbilical (Figuras 6.6 e 6.11).

ligamento umbilical mdio, que ligar a bexiga regio umbilical.

3 TERCEIRA SEMANA

3.1 Gastrulao, formao da linha primitiva e do embrio tridrmico O principal evento da terceira semana a gastrulao, um processo que envolve movimentos celulares que estabelecem as trs camadas germinativas no embrio. Apesar do ovo dos mamferos placentrios no ter vitelo, a gastrulao semelhante de rpteis e aves por uma conservao evolutiva. O embrio desenvolve-se como um disco e mais tarde dobra-se e fecha-se em um corpo cilndrico. A gastrulao inicia pela concentrao de clulas do epiblasto em uma linha mediana e caudal, a linha primitiva. Na sua extremidade cranial, h um maior acmulo de clulas, o n primitivo (ou n de Hensen) (Figura 6.12). As clulas do n primitivo secretam cido retinoico, uma importante molcula sinalizadora da morfognese. Com o aparecimento da linha primitiva, so identificados o eixo anteroposterior (craniocaudal) e o eixo direito-esquerdo do embrio.
O hipoblasto determina a origem e o direcionamento da linha primitiva. A rotao do hipoblasto de embries de aves em 90 em relao orientao do epiblasto faz com que a linha primitiva surja 90 da posio normal.

Figura 6.11 - Corte histolgico de cordo umbilical, mostrando o revestimento epitelial proveniente do mnio e o tecido mucoso, do mesoderma extraembrionrio somtico.

Por volta do 16 dia, o alantoide (do grego allas, salsicha) nasce como uma evaginao ventral do intestino posterior revestida por endoderma e por mesoderma extraembrionrio esplncnico. Nos rpteis, aves e em alguns mamferos, um importante rgo respiratrio e depsito de excreo urinria. No ser humano, vestigial. Ficar embutido no cordo umbilical, e, no seu mesoderma, so gerados os vasos umbilicais que ligam os vasos fetais queles da placenta. Mais tarde no desenvolvimento, a parte proximal do alantoide (raco) ser contnua com a bexiga em formao. Aps o nascimento, ela se transformar em um denso cordo fibroso, o

As clulas do epiblasto apresentam caractersticas de clulas epiteliais: so justapostas graas s molculas de adeso celular, sintetizam citoqueratina e possuem lmina basal e polaridade (superfcies apical e basal definidas). Aquelas clulas na linha primitiva adquirem uma morfologia em garrafa, j que a parte apical se estreita pelo deslizamento dos filamentos de actina, deixam de expressar as molculas de adeso celular, como as E-caderinas, e desprendem-se das suas vizinhas e migram. Depois de deixar a linha primitiva, tornam-se estreladas devido aos pseudpodos e so denominadas clulas mesenquimais. A migrao possibilitada pelas substncias da matriz extracelular, como a fibronectina e o cido hialurnico.

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O movimento de clulas atravs da linha primitiva produz um sulco, o sulco primitivo, e a sada de clulas do n primitivo forma a fosseta primitiva (Figura 6.12).

em mesoderma, como indicado pela expresso de -actina, caracterstica de clulas musculares. Certos fatores de crescimento, especialmente o fator de crescimento de transformao-2 (TGF-2) e a ativina, que tambm faz parte da famlia do gene TGF, induzem as clulas do epiblasto a formar o mesoderma.

LP

Quando as clulas migratrias se fixam, elas tornam a expressar as molculas de adeso celular. H tipos diferentes dessas molculas. Elas so responsveis pela unio das clulas de um mesmo tecido e pelo arranjo e pela separao daquelas de diferentes tecidos. Por exemplo, quando clulas do ectoderma e do mesoderma so misturadas em uma suspenso, elas se renem em um agregado com as clulas ectodrmicas na periferia e as clulas mesodrmicas no centro. H duas regies onde o ectoderma se mantm aderido ao endoderma: a membrana bucofarngea e a membrana cloacal. Como no h mesoderma interposto, a falta de irrigao sangunea levar degenerao dessas membranas, resultando na boca e no nus, respectivamente. No fim da terceira semana, a linha primitiva comea a regredir caudalmente at desaparecer.

Figura 6.12 - Vista dorsal de embrio de codorna com 16h de incubao, onde so indicados a linha primitiva (LP), o sulco primitivo (S), o n primitivo (N) e a fosseta primitiva ( ). AP rea pelcida; AO rea opaca (cortesia de Casimiro Garca Fernndez).

As primeiras clulas a migrarem originam o mesoderma extraembrionrio. Outras clulas substituem as clulas do hipoblasto que revestiram a blastocele e constituem o endoderma. As clulas da linha primitiva que se espalham lateral e cranialmente entre o epiblasto e o endoderma estabelecem o mesoderma. O epiblasto agora chamado de ectoderma. Assim, na terceira semana, o embrio um disco tridrmico, isto , com trs camadas germinativas: o ectoderma, o mesoderma e o endoderma (Figuras 6.13 e 6.14). Todas essas camadas se originaram do epiblasto.

Restos da linha primitiva podem gerar grandes tumores, denominados teratomas, na regio sacrococcgea. Eles contm misturas de tecidos, como cartilagem, msculo, adiposo, epitlio glandular e at mesmo cabelo e dente. So encontrados tambm teratomas nas gnadas e no mediastino, mas esses so provenientes das clulas germinativas. Os teratomas sacrococcgenos so os tumores mais comuns em recm-nascidos, ocorrendo um caso a cada 35.000 nascimentos, com incidncia maior no sexo feminino. A maioria dos tumores benigna e removida cirurgicamente.

3.2 Notocorda e neurulao Clulas do n primitivo migram ao nvel do mesoderma, em sentido cranial e formam uma massa compacta de clulas mesodrmicas, a placa prcordal, e um basto oco, o processo notocordal, que logo se consolida na notocorda (Figuras 6.13 e 6.14). A presena da notocorda reuniu vrias espcies em um mesmo filo, o Chordata. Ela serve como eixo de sustentao no embrio e, em alguns cordados inferiores, tambm no adulto. Nos vertebrados superiores, o seu principal papel o de induzir o desenvolvimento do sistema nervoso.

O endoderma adjacente ao epiblasto necessrio para a diferenciao do mesoderma. Experimentos com embries de anfbios mostraram que, quando o ectoderma isolado, ele permanece como tal, possuindo citoqueratina nas suas clulas, mas, quando aposto ao endoderma, diferencia-se

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Membros da famlia do TGF-, Sonic hedgehog e protenas morfogenticas do osso (bone morphogenetic protein BMP) so algumas das molculas sinalizadoras envolvidas na induo do sistema nervoso. EN M

EC N

As clulas do ectoderma suprajacente placa prcordal e notocorda tornam-se mais altas, mantm a expresso das molculas de adeso celular neurais (NCAM) e no sintetizam mais L-CAM. Essa regio a placa neural. O restante do ectoderma continua a produzir L-CAM, mas no N-CAM. A placa neural dobra-se com a elevao das bordas laterais (pregas neurais) ao longo do seu eixo longitudinal e mediano (sulco neural) (Figuras 6.13 a 6.17). O dobramento da placa neural resulta de mecanismos intrnsecos e extrnsecos. As clulas mudam da forma colunar para a piramidal, com a constrio do pice pelo deslizamento dos filamentos de actina. Como as clulas esto unidas por junes de adeso, a placa curva-se. O mecanismo extrnseco o prprio alongamento do embrio que fora as extremidades da placa neural no sentido longitudinal, o que impulsiona o seu dobramento. As pregas neurais encontram-se e fundem-se no tubo neural, que se separa da lmina ectodrmica. O ectoderma de revestimento refeito sobre o tubo neural, internalizando-o. As extremidades abertas do tubo neural so os neurporos. O neurporo anterior fecha-se no 25 dia, e o posterior, no 27 dia (Figuras 6.15 e 6.18). O tubo neural originar o sistema nervoso central: o encfalo e a medula espinhal.

Figura 6.13 - Corte transversal de embrio de galinha com 40h, onde so indicados os folhetos embrionrios: ectoderma (EC), mesoderma (M) e endoderma (EN). Notar o ectoderma espessado da placa neural, cuja diferenciao foi induzida pela notocorda (N).

C EC M N EN

Figura 6.14 - Corte transversal de embrio do quelnio Phrinops hilari (correspondente ao embrio humano no incio da terceira semana), apresentando os trs folhetos embrionrios: ectoderma (EC), mesoderma (M) e endoderma (EN); a notocorda (N), e o fechamento da placa neural em tubo neural. C ectoderma extraembrionrio do crion (ou serosa), membrana extraembrionria presente nos rpteis e nas aves.

18 dias

20 dias

22 dias

23 dias

E. Leite e T. Montanari Figura 6.15 - Representao da neurulao: fechamento da placa neural em tubo neural. As extremidades ainda abertas so os neurporos anterior e posterior. Baseado em Carlson, 1996. p.64.

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Figura 6.16 - Embrio de codorna com 22h de incubao. So observadas a placa neural (P) iniciando o seu dobramento ( ) e a linha primitiva (L), com o sulco primitivo no seu interior e o n primitivo e a fosseta primitiva na sua extremidade cranial (cortesia de Nvia Lothhammer). N

Figura 6.17 - Embrio de codorna com 25h de incubao, mostrando o fechamento da placa neural em tubo neural, o surgimento de somitos e a regresso da linha primitiva (cortesia de Casimiro Garca Fernndez).

Figura 6.18 - Embrio de galinha in toto sofrendo a neurulao. O neurporo anterior indicado (N).

Podem ocorrer defeitos no fechamento do tubo neural, resultando em graves malformaes congnitas. O no fechamento do neurporo anterior leva anencefalia (ou craniosquise). Ocorre em 0,1% das gestaes. O desenvolvimento do crebro anterior interrompido, e a abboda craniana no se forma (Figura 6.19). A poro do encfalo que controla a respirao e os batimentos cardacos formada, o que permite a sobrevivncia at o final do perodo fetal ou alguns dias aps o parto. Como h a formao do tronco enceflico, o termo meroanencefalia mais apropriado do que anencefalia.

Figura 6.19 - Natimorto com anencefalia (cortesia de Nvia Lothhammer).

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Estudos epidemiolgicos constataram uma alta correlao entre a deficincia em cido flico e a incidncia de anencefalia e outros defeitos no fechamento do tubo neural. O cido flico uma vitamina hidrossolvel do complexo B, necessrio para a sntese de cidos nucleicos e protenas. encontrado em vegetais, principalmente aqueles com folhas verdes escuras, frutas e cereais. Entretanto recomendada a suplementao para mulheres em idade reprodutiva, por isso a sua adio a alimentos, como a farinha de trigo e seus derivados. Pode ser tambm administrada em comprimidos, um ms antes da concepo at o primeiro trimestre de gestao.

A alfa-fetoprotena uma glicoprotena sintetizada pelo fgado fetal, pelo saco vitelino e pelo intestino. Est presente em alta concentrao no soro, mas em pequena quantidade no lquido amnitico. Em fetos com defeitos no fechamento do tubo neural ou da parede abdominal, grande quantidade dessa substncia escapa da circulao para o lquido amnitico, de modo que a sua dosagem no lquido amnitico ou no soro materno pode ser utilizada para o diagnstico pr-natal.

A falha no fechamento da placa neural em tubo neural na regio da medula espinhal a mielosquise (ou raquisquise). Ela afeta a induo dos arcos vertebrais, de maneira que so hipoplsicos e no se fundem. H casos em que o tubo neural se fecha, mas no h formao normal da coluna vertebral. Quando poucas vrtebras so afetadas e a medula espinhal e as meninges permanecem no lugar, tem-se a espinha bfida oculta. O local nas costas apresenta uma pequena depresso com um tufo de plos. O indivduo geralmente assintomtico, mas uma pequena porcentagem exibe defeitos funcionais da medula espinhal e das razes dorsais. Se mais vrtebras no se formam corretamente, projetase do canal vertebral uma vescula membranosa com as meninges (espinha bfida cstica com meningocele) ou com as meninges e a medula espinhal (espinha bfida cstica com meningomielocele) (Figura 6.20). Por causa do deslocamento das razes espinhais, esta ltima est associada a problemas graves, como infeco crnica, dficits motor e sensitivo e distrbios da funo da bexiga. Se o defeito na ossificao ocorre no osso occipital, saem da caixa craniana uma parte do encfalo e as meninges (meningoencefalocele) ou ainda parte do sistema ventricular (meningoidroencefalocele).

Das pregas neurais, no momento em que elas se fundem, escapam clulas, que formam as cristas neurais e que migram para vrios pontos do corpo, originando estruturas diferentes, como os gnglios sensitivos e os nervos raquidianos do sistema nervoso perifrico; as meninges do sistema nervoso central; os melancitos; a medula da adrenal, e os msculos e os ossos da cabea. A notocorda tambm um agente indutor da coluna vertebral a partir do mesoderma vizinho. Ela desaparece durante o perodo fetal, mas persiste entre as vrtebras como ncleo pulposo dos discos intervertebrais. Mais tarde, na infncia, esse ncleo pulposo substitudo. 3.3 Diferenciao do mesoderma O mesoderma diferencia-se em: paraxial (ao lado do eixo do embrio, ou seja, do tubo neural e da notocorda), intermedirio e lateral (Figura 6.21). O mesoderma paraxial parece uma faixa homognea de clulas, mas o exame de eletromicrografias de varredura com tcnicas estereoscpicas 3-D revelou uma srie de pares regulares de segmentos, os somitmeros. Quando 20 somitmeros esto estabelecidos, o aumento da adeso entre as clulas do oitavo par em diante gera blocos denominados somitos (Figuras 6.17, 6.18 e 6.22). Em embries humanos, os somitos so formados do 20 ao 30 dia de gestao, cerca de trs por dia. Os sete primeiros pares de somitmeros que permanecem como tal do os msculos da face e da mastigao.

Figura 6.20 - Recm-nascido com meningomielocele (Fotografia pertencente ao acervo do Departamento de Cincias Morfolgicas, UFRGS).

Ao contrrio dos somitmeros, que s foram identificados em 1979, os somitos so conhecidos desde o sculo XVI.

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H uma relao entre a regresso da linha primitiva e a produo de somitmeros e de somitos. Uma vez completada a regresso do n primitivo, nenhum outro somitmero se forma. P A organizao dos somitos a partir do mesoderma paraxial envolve a expresso dos genes da via Notch, dos genes Hox (os produtos proteicos dos genes homeobox ligam-se ao DNA e formam fatores de transcrio que regulam a expresso gnica) e de outros fatores de sinalizao. I LS LE

Os somitos regionalizam-se em: esclertomo (ventral) e dermomitomo (dorsal) (Figura 6.23). As clulas do esclertomo diferenciam-se pela induo da notocorda e da parede ventral do tubo neural. Elas perdem as molculas de adeso celular Ncaderinas e a lmina basal. Secretam proteoglicanas com sulfato de condroitina e outros componentes da matriz cartilaginosa. Migram e envolvem a notocorda e o tubo neural para constituir as vrtebras, as costelas, o esterno e a base do crnio, o osso occipital. O dermomitomo separa-se em duas camadas: a dorsal o dermtomo, responsvel pela derme do dorso do corpo, e a ventral o mitomo, cujas clulas originam a musculatura do tronco e dos membros. No mesoderma intermedirio, so encontrados os tbulos nefrognicos, precursores do sistema urinrio e do sistema reprodutor (Figura 6.23). O mesoderma lateral delamina-se em somtico (ou parietal) e esplncnico (ou visceral) (Figuras 6.21 e 6.23). O mesoderma lateral somtico adjacente ao ectoderma e contnuo com o mesoderma extraembrionrio somtico. Originar o tecido conjuntivo (inclusive os tipos especiais, como cartilagem, osso e sangue) dos membros e das paredes laterais e ventral do corpo. O mesoderma lateral esplncnico vizinho ao endoderma e continua-se com o mesoderma extraembrionrio esplncnico. Derivar o conjuntivo e os msculos do sistema cardiovascular, do sistema respiratrio e do sistema digestrio. O espao entre o mesoderma lateral somtico e o esplncnico o celoma, que, neste momento, contnuo com o celoma extraembrionrio (Figura 6.21). Com o posterior fechamento do embrio em disco para uma forma tubular, o celoma intraembrionrio dar as futuras cavidades corporais: a cavidade pericrdica, a cavidade pleural e a cavidade peritoneal.

Figura 6.21 - Corte transversal de embrio de galinha no estgio tridrmico, onde h a diferenciao do mesoderma em paraxial (P), intermedirio (I) e lateral (L). Note a delaminao do mesoderma lateral em somtico (S) e esplncnico (E). O espao entre eles o celoma.

Figura 6.22 - Corte longitudinal de parte do embrio de galinha, onde possvel identificar os somitos ao lado do tubo neural.

Semelhante ao que ocorre no mesoderma extraembrionrio, vasos sanguneos formam-se no mesoderma do embrio a partir de agrupamentos angiognicos, cujas clulas centrais se tornam as clulas sanguneas primitivas, e as clulas perifricas, o endotlio. Os agrupamentos confluem e so canalizados por fendas intercelulares.
4 QUARTA A OITAVA SEMANAS

4.1 Dobramento do embrio Na quarta semana, o embrio dobra-se nos planos longitudinal e transversal, tornando-se curvado e tubular, com o ectoderma revestindo a superfcie externa, e o endoderma, a superfcie interna.

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intestino anterior, e parte do saco vitelino fica retida na poro caudal, constituindo o intestino posterior. Entretanto o intestino mdio fica ainda aberto, fazendo contato com o resto do saco vitelino. O dobramento do embrio acompanhado pela expanso do saco amnitico, que passa a envolver todo o embrio. Essa expanso contribui para que as extremidades dos folhetos embrionrios fusionem-se na linha mdia, o que encerra mais uma parte do saco vitelino, formando o intestino mdio. O restante do saco vitelino atrofia e incorporado ao pednculo do embrio, o qual ser o cordo umbilical. 4.2 Organognese Entre a quarta e a oitava semanas, a maioria dos rgos se estabelece.

Cabea e pescoo: Na quarta semana, a faringe primitiva delimitada pelo aparelho branquial (ou farngeo), o conjunto dos arcos branquiais, sulcos (ou fendas) branquiais (entre os arcos externamente) e bolsas farngeas (entre os arcos, internamente) (Figuras 6.24 e 6.25). Os arcos branquiais so revestidos externamente pelo ectoderma e internamente pelo endoderma e possuem um centro de mesnquima, que derivado do mesoderma pr-cordal, do mesoderma paraxial e das cristas neurais. Cada arco contm um eixo cartilaginoso, um componente muscular, um nervo associado e uma artria, denominada arco artico (Figura 6.25). Nos peixes e nas larvas de anfbios, h seis pares de arcos branquiais, que do origem s guelras ou brnquias (do grego branchia, que significa guelra), envolvidas nas trocas gasosas entre o sangue e a gua. No embrio de aves e de mamferos, h cinco pares de arcos branquiais (o quinto par dos vertebrados primitivos no se forma) (Figura 6.24). Os sulcos e as bolsas sucedem-se aos arcos, mas no ocorrem aps o sexto par de arcos branquiais. Ao invs de um sistema de guelras, o aparelho branquial origina as estruturas da cabea e do pescoo. O primeiro par de arcos branquiais (tambm denominado arcos mandibulares), graas migrao das clulas da crista neural, forma as proeminncias mandibulares e, da sua poro dorsal, crescendo em sentido cranial, as proeminncias maxilares (Figura 6.24).

Figura 6.23 - Embrio de galinha, onde os somitos diferenciaram-se em dermomitomo (DM) e esclertomo (E). Tbulos nefrognicos so reconhecidos no mesoderma intermedirio (MI). O mesoderma lateral somtico (MS) origina o tecido conjuntivo dos membros. Vasos sanguneos so observados no mesoderma lateral esplncnico (ME). Acima do ectoderma (EC), visualiza-se o saco amnitico, constitudo por duas camadas: o mnio (ou ectoderma extraembrionrio) e o mesoderma extraembrionrio somtico. Subjacente ao tubo neural, h a notocorda (N). So ainda indicados o endoderma (EN) e a aorta dorsal (AD).

O dobramento no plano longitudinal do corpo faz com que a poro mais cranial do tubo neural projetese para frente e para baixo, ultrapassando a membrana bucofarngea e a rea cardiognica. Assim, o encfalo ser a estrutura mais cranial do embrio, e as reas que originaro a boca e o corao so trazidas ventralmente, passando a ocupar a posio que possuem no adulto. Com o dobramento, parte do saco vitelino fica includa na poro anterior do embrio e origina o

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Figura 6.24 - Embrio de codorna (cerca de 72h de incubao) com aparelho branquial: notar os arcos branquiais (foram enumerados) e os sulcos branquiais entre eles. O primeiro par de arcos branquiais forma as proeminncias mandibulares e, da sua poro dorsal, em sentido cranial, as proeminncias maxilares ( ) (cortesia de Nvia Lothhammer).

Figura 6.25 - Corte de embrio de galinha, onde visvel o aparelho branquial (A arco branquial) nas paredes laterais da faringe (F). O arco artico apontado.

A cartilagem do processo mandibular (cartilagem de Meckel) o molde da mandbula at ocorrer a sua ossificao do mesnquima ao redor (ossificao intramembranosa). O posterior crescimento da mandbula, que ocorre at os 10 anos, em virtude da ossificao endocondral a partir de um centro de cartilagem estabelecido no mesnquima do cndilo mandibular, no quinto ms. Nas extremidades dorsais da cartilagem de Meckel (portanto, por ossificao endocondral), forma-se o ossculo da orelha mdia martelo. A poro intermediria da cartilagem de Meckel regride, e seu pericndrio resulta nos ligamentos anterior do martelo e esfenomandibular. A maxila, os ossos zigomticos da face e a parte escamosa dos ossos temporais desenvolvem-se do mesnquima dos processos maxilares. O esfenoide (um pequeno osso localizado na parede orbital) e a bigorna ossificam-se das extremidades dorsais da sua cartilagem.

O outro ossculo da orelha mdia, o estribo, e o processo estiloide do osso temporal ossificam-se das extremidades dorsais da cartilagem do segundo par de arcos branquiais. Da poro ventral dessa cartilagem, formam-se o corno menor e a parte superior do osso hioide (por isso, esses arcos so tambm denominados arcos hiideos). A cartilagem entre o processo estiloide e o osso hioide regride, e o pericndrio forma o ligamento estilo-hiideo. O corno maior e a parte inferior do osso hioide so da cartilagem do terceiro par de arcos. Do quarto e sexto pares de arcos, originam-se as cartilagens da laringe: a epiglote e as cartilagens tireoide, aritenoides, cricoide, cuneiforme e corniculata. A epiglote derivada da eminncia hipobranquial, uma regio resultante da proliferao do mesnquima do terceiro e do quarto pares de arcos branquiais. A poro originada do quarto par de arcos branquiais

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responsvel pela epiglote, enquanto aquela do terceiro par resulta na parte farngea da lngua. As demais cartilagens da laringe surgem dos moldes cartilaginosos dos arcos branquiais. Diferente da cartilagem dos arcos anteriores, que se desenvolvem da crista neural, esses moldes so formados a partir do mesoderma lateral somtico. O componente muscular dos arcos branquiais proveniente dos sete pares de somitmeros e dos primeiros somitos. O tecido muscular do primeiro par de arcos branquiais origina, entre outros, os msculos da mastigao e o tensor do tmpano; o do segundo par, os msculos da expresso facial; o do terceiro par, o estilofarngeo, e os do quarto e sexto arcos, os msculos da faringe e os da laringe (Quadro 6.1). Os nervos que esto nos arcos branquiais provm do encfalo e inervam a pele, a mucosa e os msculos derivados dos arcos. So eles: o V nervo craniano (trigmeo) no primeiro par de arcos; o VII nervo craniano (nervo facial) no segundo arco; o IX nervo craniano (nervo glossofarngeo) no terceiro arco, e o X nervo craniano (nervo vago) nos demais arcos. Cada arco branquial contm uma artria, o arco artico, que se estende da aorta ventral para a aorta dorsal. Seus derivados so citados no Quadro 6.1. O primeiro par de sulcos branquiais aprofunda-se, formando os meatos acsticos externos. Os demais sulcos so obliterados pelo crescimento do segundo par de arcos branquiais sobre eles. Assim, o pescoo adquire um aspecto liso e revestido por epiderme proveniente apenas do segundo par de arcos.

A parte dorsal das terceiras bolsas farngeas origina as glndulas paratireoides inferiores, e a parte ventral, o timo, sendo que, neste ltimo, as clulas reticulares epiteliais surgem do endoderma, e o tecido linfoide e a cpsula formam-se do mesnquima. As paratireoides e o timo migram. As paratireoides inferiores passam a se situar dorsalmente tireoide, e o timo, no mediastino anterior do trax, atrs da parte superior do esterno. Durante o desenvolvimento fetal, linfcitos imaturos migram da medula ssea para o timo, onde sofrem maturao nos linfcitos T. A parte dorsal das quartas bolsas farngeas deriva as glndulas paratireoides superiores, e a parte ventral, as clulas parafoliculares (ou clulas C) da glndula tireoide, que produzem calcitonina. Essas clulas se diferenciam da crista neural. As glndulas paratireoides superiores localizam-se na parte dorsal da tireoide, em posio superior s paratireoides inferiores. Um resumo dos derivados do aparelho branquial apresentado no Quadro 6.1. A face inicia sua formao na quarta semana e a completa na 10 semana. Desenvolve-se a partir da proeminncia frontonasal, das proeminncias maxilares e das proeminncias mandibulares. A proeminncia frontonasal originada do mesoderma ventral poro cranial do tubo neural. As proeminncias maxilares e mandibulares derivam do primeiro arco. No ectoderma acima das proeminncias maxilares, surgem espessamentos, os placoides do cristalino, que derivaro o cristalino dos olhos (Figura 6.24). Em cada lado da proeminncia frontonasal, h um espessamento do ectoderma, os placoides nasais, os quais se diferenciaro no epitlio olfatrio. Em torno deles, o mesoderma prolifera e eleva-se em forma de ferradura, resultando nas proeminncias nasais medianas e laterais (Figura 6.26). Os placoides nasais ficam, portanto, situados em depresses, as cavidades nasais. Entre as proeminncias maxilares e as proeminncias nasais laterais, h inicialmente uma fenda, o sulco nasolacrimal. Um espessamento ectodrmico em forma de basto desenvolve-se no assoalho do sulco nasolacrimal e aprofunda-se no mesnquima. Esse cordo epitelial se canaliza no ducto nasolacrimal, e a sua extremidade cranial se expande no saco lacrimal. O ducto nasolacrimal estende-se do canto medial do olho at a cavidade nasal e serve de dreno para o lquido lacrimal, por isso a coriza no choro.

O espao temporrio criado entre as fendas branquiais pela sobreposio do segundo par de arcos chamado seio cervical. A sua persistncia um evento raro. Devido ao acmulo de lquido e fragmentos celulares, cistos podem ser produzidos. Pelo lento aumento no seu volume, os cistos cervicais geralmente so percebidos aps o final da infncia. Pode ocorrer tambm a abertura do seio cervical na superfcie do pescoo (fstula cervical externa) ou na faringe (fstula cervical interna), com liberao de muco.

O primeiro par de bolsas farngeas aumenta a sua invaginao e origina as tubas auditivas e as cavidades timpnicas. A membrana timpnica derivada da camada de endoderma da bolsa farngea e de ectoderma do sulco branquial, com o mesnquima interposto. O endoderma do segundo par de bolsas farngeas deriva o epitlio das tonsilas palatinas, enquanto o mesoderma diferencia-se no tecido linfoide.

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Quadro 6.1 - Derivados do aparelho branquial. 1 par de arcos branquiais (arcos mandibulares) processos maxilares e mandibulares; maxila, mandbula, ossos zigomticos, poro escamosa dos ossos temporais, esfenoide, bigorna e martelo; ligamento anterior do martelo, ligamento esfenomandibular; msculos da mastigao (temporal, masseter, pterigideos medial e lateral), milo-hiideo, ventre anterior do digstrico, tensor do vu palatino, tensor do tmpano; V nervo craniano (trigmeo); artrias maxilares, artrias cartidas externas estribo, processo estiloide dos ossos temporais, corno menor e parte superior do osso hioide; ligamento estilo-hiideo; msculos da expresso facial (bucinador, auricular, frontal, platisma, orbicular dos lbios e orbicular dos olhos), occipital, estilo-hiideo, ventre posterior do digstrico, estapdio (msculo do estribo); VII nervo craniano (facial); artrias estapdicas corno maior e parte inferior do osso hioide; msculo estilofarngeo; IX nervo craniano (glossofarngeo); artrias cartidas comuns, artrias cartidas internas cartilagens da laringe; ligamentos da laringe; msculo cricotireideo, elevador do vu do palato, constritores da faringe, msculos intrnsecos da laringe, msculos estriados do esfago; X nervo craniano (vago); arco da aorta, poro proximal da artria subclvia direita e das artrias pulmonares, ducto arterioso meatos acsticos externos so obliterados: pescoo liso tubas auditivas e cavidades timpnicas tonsilas palatinas glndulas paratireoides inferiores e timo glndulas paratireoides superiores e clulas C da glndula tireide

2 par de arcos branquiais (arcos hioideos)

3 par de arcos branquiais 4 e 6 pares de arcos branquiais

1 par de sulcos branquiais 2 a 6 pares de sulcos branquiais 1 par de bolsas farngeas 2 par de bolsas farngeas 3 par de bolsas farngeas 4 par de bolsas farngeas

Na quarta semana, as proeminncias mandibulares fusionam-se. Entre a sexta e a oitava semanas, as proeminncias maxilares aumentam em tamanho e crescem para o plano mediano, aproximando os placoides do cristalino e as proeminncias nasais medianas. As proeminncias maxilares fusionam-se com as proeminncias mandibulares, com as proeminncias nasais laterais e com as proeminncias nasais medianas. A proeminncia frontonasal origina a testa e parte do dorso (a raiz) do nariz. As proeminncias nasais laterais formam as asas do nariz. A fuso das proeminncias nasais medianas resulta no restante do dorso e na ponta do nariz e no septo nasal (Figura 6.27). A unio das proeminncias nasais medianas forma ainda o segmento intermaxilar, composto de trs partes: componente labial, que forma o filtro do lbio; componente maxilar, que est associado com os quatro dentes incisivos, e componente anterior do palato. As proeminncias maxilares formam a maxila, os ossos zigomticos, a poro escamosa dos ossos temporais, as regies superiores das bochechas e o lbio superior.

As proeminncias mandibulares so responsveis pela mandbula, pela parte inferior das bochechas, pelo lbio inferior e pelo queixo. Com a fuso entre os processos maxilares e os processos nasolaterais ao longo da linha do sulco nasolacrimal, h a continuidade entre a poro superior das bochechas e as asas do nariz.

Quando o processo maxilar no se funde com o processo nasal mediano, tem-se a fenda labial (ou lbio leporino). Fatores genticos e ambientais (herana multifatorial) so responsveis por essa anomalia. Esses fatores interferem na migrao das clulas da crista neural para o processo maxilar, tornando-o hipoplsico. A incidncia de um caso a cada 1.000 nascimentos, sendo mais frequente no sexo masculino. Uma situao mais severa (e rara) a no fuso do processo maxilar com o processo nasolateral, gerando a fenda facial oblqua, uma fissura que se estende ao lado do nariz, com persistncia do sulco nasolacrimal. A no fuso dos processos nasais medianos resulta no nariz bfido, em que o septo nasal est dividido e as duas narinas esto completamente separadas. Uma variao no grau de fuso desses processos provoca um sulco na ponta do nariz. Da mesma maneira, quando se trata dos processos mandibulares, tem-se a covinha no queixo.

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Figura 6.26 - Embrio de galinha com 72h, onde se visualizam as proeminncias nasais lateral (L) e mediana (M) em torno do placoide nasal.

Figura 6.27- A aproximao dos processos nasais medianos pode ser observada nesse feto (cortesia de Nvia Lothhammer).

O lcool teratognico. No h dose mnima segura para o seu consumo durante a gestao, e deve ser evitado inclusive pelas mulheres em idade reprodutiva, sujeitas a uma gravidez no planejada. A incidncia da sndrome do lcool fetal de dois casos em 1.000 nascimentos (portanto, mais frequente que a fenda labial). Essa sndrome envolve uma srie de distrbios do desenvolvimento, especialmente da face e do sistema nervoso. A face pode exibir defeitos sutis, como olhos com fissuras palpebrais curtas, pregas epicnticas, raiz nasal baixa, hipotelorismo ou hipertelorismo (aproximao ou afastamento demasiado dos olhos), ausncia do filtro do lbio, lbio superior fino e baixa implantao das orelhas. Entretanto a criana pode apresentar holoprosencefalia, um conjunto de defeitos graves, como ciclopia (fuso dos olhos pela ausncia do septo nasal), presena de uma probscide, ao invs do nariz, ou cebocefalia (somente uma narina). O etanol e os seus metablitos interferem na proliferao e na migrao dos neurnios e das clulas gliais, o que pode resultar em retardo na maturao psicomotora, desenvolvimento intelectual diminudo e at mesmo microcefalia. O consumo durante o perodo fetal pode afetar o crescimento e o ganho de peso, at mesmo ps-natal.

At a sexta semana, no h separao entre lbios e gengiva. O ectoderma interpe-se entre o mesoderma, resultando na lmina labiogengival, que degenera na sua maior parte e separa os lbios e a gengiva, com exceo da regio do freio. A lngua comea a se formar no final da quarta semana. A parte oral (2/3 anteriores) da lngua desenvolve-se de duas proeminncias distais e de uma proeminncia mediana (tubrculo mpar). Essas proeminncias resultam da proliferao do mesnquima do primeiro par de arcos branquiais. As proeminncias distais da lngua aumentam rapidamente em tamanho, unem-se e crescem mais do que a proeminncia mediana da lngua. Os planos de fuso das proeminncias distais da lngua so indicados na face superior da lngua pelo sulco mediano e, na superfcie inferior, pelo septo mediano. A parte farngea (tero posterior) da lngua desenvolve-se de duas estruturas: a cpula e a eminncia hipobranquial. A cpula resulta da proliferao de mesnquima do segundo par de arcos

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branquiais, e a eminncia hipobranquial, do terceiro e do quarto pares de arcos branquiais. A linha de fuso das partes oral e farngea da lngua indicada no adulto por um sulco em forma de V, o sulco terminal. O epitlio da lngua diferencia-se do endoderma, e o tecido conjuntivo, do mesnquima dos arcos branquiais. A maior parte da musculatura da lngua deriva dos mioblastos que migram dos somitmeros. As papilas linguais circunvaladas e foliadas aparecem ao final da oitava semana. Mais tarde, surgem as papilas fungiformes e, na 10-11 semana, as papilas filiformes. Durante a 11 e a 13 semanas, desenvolvem-se os corpsculos gustativos.

horizontal (como uma prateleira) para uma posio superior lngua. A elevao dos processos palatinos laterais pode resultar da hidratao devido ao cido hialurnico secretado pelas clulas mesenquimais. O alinhamento para a posio horizontal pode ser determinado pela orientao das clulas mesenquimais e das fibras colgenas. Os processos palatinos laterais crescem um em direo ao outro e fusionam-se em torno da 12 semana, separando as cavidades nasal e oral. A fuso indicada pela rafe mediana. O septo nasal cresce inferiormente e funde-se com o palato. Osso desenvolve-se no palato anterior, na poro pr-maxilar da maxila, que contm os dentes incisivos, e estende-se para os processos palatinos laterais, formando o palato duro. As pores posteriores dos processos palatinos laterais no se ossificam e constituem o palato mole e a vula.

Ao final do sexto ms, as vias reflexas entre os corpsculos gustativos e os msculos faciais j esto estabelecidas como pode ser constatado pela expresso facial do feto a uma substncia amarga colocada no lquido amnitico.

A tireoide forma-se a partir de um divertculo do endoderma do assoalho da faringe primitiva, entre o primeiro e o segundo pares de bolsas farngeas. Esse divertculo migra caudalmente do vrtice do V lingual at seu local definitivo no pescoo, em frente da traqueia. Est conectado inicialmente com a lngua pelo ducto tireoglossal, mas essa ligao desaparece antes do fim do perodo embrionrio. Contudo, a sua abertura persiste no pice do sulco terminal como o forame cego da lngua adulta. O primrdio da tireoide consiste em uma massa compacta de clulas endodrmicas. Com a invaso do mesnquima vascular, h a organizao em uma rede de cordes epiteliais e, posteriormente, em pequenos grupos celulares. Finalmente so formadas vesculas com uma camada de clulas: os folculos tireoidianos, os quais secretam hormnios a partir da 11 semana. O palato proveniente do mesoderma das proeminncias nasais medianas e das proeminncias maxilares. O segmento intermaxilar, resultante da unio das proeminncias nasais medianas, contribui para o processo palatino mediano, que ser responsvel pela parte anterior do palato, em forma de cunha. A parte posterior do palato, que a sua maior poro, derivada dos processos palatinos laterais, do mesoderma das proeminncias maxilares. Esses processos crescem inicialmente para baixo, em ambos os lados da lngua e depois ascendem e projetam-se na

A no fuso dos processos que formam o palato, por serem hipoplsicos por causa de teratgenos, como drogas anticonvulsionantes, ou por razes genticas (ocorre na trissomia do 13), resulta na fenda palatina (Figura 6.28). A incidncia dessa anomalia de 1/2.500 nascimentos, sendo mais comum no sexo feminino, o que pode estar relacionado com o fato de demorar mais uma semana para o palato se fechar nesse sexo, ficando mais tempo suscetvel a teratgenos.

Figura 6.28 - Fenda palatina em feto de camundongo.

A migrao insuficiente de clulas da crista neural para o primeiro par de arcos branquiais resulta em uma hipoplasia desses arcos e dos seus derivados. A sndrome de Pierre Robin e a sndrome de Treacher Collins so duas manifestaes da sndrome do primeiro arco.

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Na sndrome de Pierre Robin, o indivduo apresenta micrognatia (mandbula pequena), fenda palatina (em consequncia da obstruo ao fechamento dos processos palatinos laterais pelo deslocamento posterior da lngua) e defeitos dos olhos e das orelhas. A sndrome de Treacher Collins (disostose mandibulofacial) herdada como condio autossmica dominante. H subdesenvolvimento da mandbula e dos ossos zigomticos da face, inclinao para baixo das fissuras palpebrais, defeitos das plpebras inferiores, orelhas externas deformadas, anormalidades das orelhas mdia e interna, palato alto ou fendido e dentio incompleta. Uma forma extrema de hipoplasia do primeiro arco a agnatia, em que a mandbula deixa de se formar.

BMPs, evitando sua ligao aos consequentemente, inibindo sua atividade.

receptores

e,

Isso condizente com a evidncia filogentica de que os primeiros sistemas nervosos nos metazorios tiveram origem em plexos subepidrmicos. O sistema nervoso como um cordo dorsal (ou ventral) deve ser decorrncia da supresso da diferenciao neural no resto do ectoderma. O tubo neural diferencia-se em regies distintas pela ativao de genes reguladores do desenvolvimento, como paired-box (Pax), genes hometicos (Hox) e genes dedos de zinco (Krox), que codificam fatores de transcrio, determinando domnios de expresso gnica ao longo dos eixos anteroposterior e dorsoventral. A expresso desses genes regulada por molculas sinalizadoras, como os membros da superfamlia do TGF- (BMPs e dorsalina) e o Sonic hedgehog, que so hormnios peptdicos, e o cido retinoico, derivado da vitamina A e membro da superfamlia dos hormnios esteroides/ tireoides.

Sistema nervoso: Como visto anteriormente, na terceira semana de desenvolvimento, o ectoderma suprajacente notocorda induzido a diferenciar-se na placa neural, a qual se fecha no tubo neural (Figuras 6.13 a 6.18). O tubo neural derivar o sistema nervoso central, sendo que a regio anterior ao quarto par de somitos formar o encfalo, e o restante, a medula espinhal.

Em 1924, Hilde Mangold e Hans Spemann, atravs de experimentos envolvendo enxertos entre embries dos anfbios Triturus cristatus (doador no pigmentado) e Triturus taeniatus (hospedeiro pigmentado), constataram que a diferenciao do ectoderma neural era promovida pelo lbio dorsal do blastporo, cujas clulas formavam o mesoderma dorsal, mais precisamente a notocorda. Desde ento intensa a investigao para descobrir quais so os mecanismos e as substncias responsveis pela induo do sistema nervoso. Estudos recentes em embries de Xenopus laevis mostraram que clulas ectodrmicas isoladas diferenciamse em clulas neurais, concluindo-se que, no embrio, a capacidade do ectoderma transformar-se em ectoderma neural suprimida por sinais transmitidos pelas clulas vizinhas. Os mediadores desse sinal supressor so as protenas morfogenticas sseas (BMP) da superfamlia do TGF-. A expresso de uma verso truncada do receptor de BMP nas clulas ectodrmicas evitou a sua sinalizao, e houve o destino neural. Portanto, a sinalizao BMP promove a diferenciao do ectoderma em epiderme, e o seu bloqueio leva formao de tecido neural. Esse bloqueio ocorre atravs das protenas folistatina, noguina (de noggin, referncia cabea em ingls coloquial) e cordina (de chord, medula em ingls), secretadas pelo mesoderma dorsal (notocorda). Cada uma delas foi capaz de induzir a diferenciao do ectoderma do Xenopus em tecido neural. Essas protenas ligam-se s

O neuroepitlio do tubo neural apresenta inicialmente somente uma camada celular, constituda por um tipo de clula glial imatura, a clula glial radial. Essa clula exibe um corpo ovoide, com um prolongamento curto, ancorado na parede da luz do tubo neural e outro mais longo, que se ramifica (por isso, a denominao radial) e termina na superfcie oposta. Seu citoplasma rico em filamentos intermedirios de vimentina, nestina e, s vezes, protena acdica fibrilar glial (GFAP de glial fibrillary acidic protein). A disposio paralela das clulas gliais radiais d um aspecto de paliada ao neuroepitlio. Os ncleos esto posicionados em diferentes alturas conforme a fase do ciclo celular: as clulas em mitose esto prximas luz, e as clulas em interfase, no lado oposto. Quando as clulas sofrem clivagem meridional, as clulas-filhas herdam quantidades iguais dos produtos dos genes Numb e Notch-1, localizados nos polos apical e basal, respectivamente. As duas clulas-filhas originadas so iguais (a diviso dita simtrica): ambas reiniciam o ciclo ou ambas migram. Com a clivagem equatorial, uma clula-filha ter Notch-1, e a outra, Numb (a diviso designada assimtrica): a primeira migra, e a segunda reinicia o ciclo celular. A mitose assimtrica da clula glial radial resulta em uma nova clula glial radial e em um neuroblasto. Portanto, as clulas gliais radiais so clulas-tronco capazes de gerar tanto glicitos como neurnios. Entre a oitava e a 22 semana, h a produo de neuroblastos. Para tanto uma das clulas-filhas da mitose perde o contato com a luz do tubo e desloca-se

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para a extremidade oposta, no mais sintetiza DNA e nem se divide. No incio, os neuroblastos no possuem prolongamentos, mas logo desenvolvem dois processos citoplasmticos opostos, tornando-se bipolares. Posteriormente um dos processos substitudo por vrios dendritos e o outro se alonga no axnio, resultando em neurnios multipolares. Os neurnios, ainda bipolares, enrolam-se em torno dos prolongamentos das clulas gliais radiais e utilizam-nos como guias em sua migrao. H molculas de adeso celular na superfcie do neurnio e na superfcie das clulas gliais radiais. A camada junto luz do tubo neural, que contm as clulas em mitose, denominada zona ventricular (ou ependimria). A nova camada estabelecida com a migrao dos neurnios a zona intermediria (antigamente chamada zona do manto). Os neurnios emitem processos dendrticos e axnios em direo periferia do tubo neural, criando uma regio pobre em clulas, a zona marginal. A gliognese geralmente inicia aps a neurognese. Os glicitos (oligodendrcitos e astrcitos), originados do neuroepitlio, ocuparo a zona intermediria e a zona marginal. Os oligodendrcitos recobrem muitos dos axnios da zona marginal com bainhas de mielina. A mielinizao inicia no fim do segundo ms na medula espinhal e, no encfalo, no terceiro trimestre. Continua durante o primeiro ano aps o nascimento e finalizada quando as fibras nervosas tornam-se funcionais.

As clulas da micrglia (microglicitos) originamse das clulas mesenquimais provenientes da medula ssea que, no final do perodo fetal, alcanam o sistema nervoso central atravs da corrente sangunea. Na quarta semana de desenvolvimento, a poro anterior do tubo neural expande-se e origina trs vesculas enceflicas: prosencfalo, mesencfalo e rombencfalo (Figura 6.29). Essa expanso promovida pela presso de fluido contra as paredes. A presso no se dissipa pela futura medula espinhal, porque h uma ocluso temporria do tubo neural na base do encfalo.

A padronizao anteroposterior do tubo neural comea ainda no estgio de placa neural e est relacionada ao processo de induo neural. O tecido neural induzido por folistatina, noguina e cordina expressa genes que so caractersticos do prosencfalo, mas no dos tecidos mais posteriores. Vias de sinalizao adicionais, como as que envolvem protenas da famlia do fator de crescimento de fibroblasto (fibroblast growth factor - FGF) e o cido retinoico, so necessrias para a formao do mesencfalo e do rombencfalo.

Ainda na quarta semana, surgem duas protuberncias das paredes laterais do prosencfalo, as vesculas pticas, primrdios dos olhos (Figura 6.29). O tubo neural curva-se entre o mesencfalo e o rombencfalo (flexura ceflica) e entre o rombencfalo e o restante do tubo neural (flexura cervical), adquirindo a forma de um C na sua extremidade ceflica. Na quinta semana, o prosencfalo deriva o telencfalo (mais cranial) e o diencfalo. O mesencfalo continua como tal. O rombencfalo divide-se em metencfalo e mielencfalo (mais posterior), e entre eles ocorre a flexura pontina (Figura 6.30). O telencfalo expande-se lateralmente e dar origem aos hemisfrios cerebrais. At a 14 semana, os hemisfrios apresentam uma superfcie lisa, mas, medida que crescem, surgem sulcos e giros (Figura 6.30), o que aumenta a rea do crtex cerebral sem aumento de volume da massa ceflica. O crtex cerebral pode ser dividido em uma rea filogeneticamente mais antiga, o rinencfalo (paleoplio), e em outra mais recente, que apareceu nos rpteis, o neoplio, do qual deriva o neocrtex. O rinencfalo comea a se formar em torno da sexta semana como uma evaginao da parte ventral do telencfalo.

O hormnio da tireoide triiodotironina (T3) tem papel decisivo no desenvolvimento da linhagem oligodendroctica e na mielinizao. A tetraiodotironina (T4), forma imatura do hormnio da tireoide, ao atravessar a membrana das clulas gliais, convertida na forma ativa T3, que se liga a um receptor de localizao citoplasmtica. O complexo receptor-T3 migra para o ncleo, onde possibilita a expresso dos genes reguladores da proliferao e da diferenciao das clulas da glia e da produo de mielina. O atraso da mielinizao no hipotireoidismo neonatal produz um quadro de retardo mental chamado cretinismo.

As clulas que circundam a luz do tubo neural cessam suas divises e diferenciam-se nas clulas ependimrias (ou ependimcitos). Em determinadas ocasies, muitas das clulas do epndima podem se comportar como clulas-tronco, gerando neurnios ou glicitos.

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Figura 6.29 - Embrio de codorna, com 30h de incubao, onde a parte anterior do tubo neural expandiu-se nas trs primeiras vesculas enceflicas: prosencfalo (P) (de onde as vesculas pticas projetam-se lateralmente), mesencfalo (M) e rombencfalo (R) (cortesia de Casimiro Garca Fernndez).

Figura 6.30 - Embrio de galinha, com 48h de incubao, onde so distinguidas as cinco vesculas enceflicas: telencfalo (T), diencfalo (D), mesencfalo (M), metencfalo (MT) e mielencfalo (MI). So ainda indicadas a vescula ptica (VO) e a vescula auditiva (VA).

No ser humano, o neocrtex bastante desenvolvido, com um grande nmero de zonas associativas. responsvel pela aprendizagem, pela memria, pela fala, pela atividade voluntria e pelo controle inibitrio.

A sua poro basal est constituda pelos bulbos olfatrios e pelos pednculos olfatrios. Os neurnios dos bulbos olfatrios recebem informao de clulas que percebem substncias qumicas (odores) e enviam essa informao a uma parte caudal do crtex cerebral para anlise. A sua poro cortical est composta pelo hipocampo, que desempenha um papel importante no aprendizado e na memria, e pela substncia cinzenta, onde h pontos de retransmisso dos impulsos olfatrios. O neocrtex surge entre o terceiro e o stimo ms de desenvolvimento, a partir da migrao das clulas da zona intermediria para a zona marginal, ficando a substncia cinzenta perifrica. As seis camadas de neurnios que compem a substncia cinzenta so estabelecidas pela migrao das clulas da camada mais interna, a primeira a se formar.

O estabelecimento de sinapses inicia na vida intrauterina, aumenta nos trs primeiros anos e diminui o seu ritmo entre trs e 10 anos de idade. Conforme as exigncias do meio, os neurnios mudam morfolgica e fisiologicamente, e as sinapses criam-se, desfazem-se ou so consolidadas (plasticidade neuronal). As sinapses utilizadas tornam-se estveis, enquanto as que no forem usadas sero removidas. Por isso, a importncia de um ambiente rico em estmulos durante a infncia e da atividade intelectual contnua na fase adulta.

Os hemisfrios cerebrais formam os lobos frontal, temporal, parietal e occipital. H ainda o lobo da nsula, que se posiciona profundamente, devido ao crescimento acentuado dos hemisfrios cerebrais.

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Em geral, o hemisfrio cerebral direito recebe sensaes e controla o movimento do lado esquerdo do corpo, enquanto o hemisfrio cerebral esquerdo est envolvido com as sensaes e os movimentos do lado direito do corpo. Na substncia branca, h fibras de associao que interligam os hemisfrios cerebrais. Por exemplo, h a comissura anterior, que conecta os dois bulbos olfatrios; a comissura do frnix, que inter-relaciona as estruturas do hipocampo de cada lado; o corpo caloso, que liga as reas neocorticais das metades direita e esquerda do crebro, e o quiasma ptico (chiasma = cruzamento), onde metade das fibras dos nervos pticos cruza para o lado oposto do crebro (Figura 6.31). Assim, o lado direito do encfalo recebe a informao de ambos os olhos para a interpretao visual do lado esquerdo de um objeto, e o lado esquerdo do encfalo, a informao para a visualizao do lado direito do objeto. As cavidades dos hemisfrios cerebrais so os ventrculos laterais (Figura 6.31). Profundamente na substncia branca, ladeando os ventrculos, h os ncleos (regies de substncia cinzenta) da base. Pelo aspecto, foi denominado corpo estriado. subdividido em dois grandes ncleos: o ncleo lentiforme (globo plido e putmen) e o ncleo caudado. Eles esto envolvidos no controle inconsciente do tnus muscular e nos movimentos corporais complexos.

Ele tambm comanda respostas corporais por intermdio da secreo de hormnios pela hipfise. O tlamo possui ncleos que recebem informaes visuais, auditivas e tteis, de dor e temperatura e que as enviam para o crtex cerebral. Desempenha um papel importante na manuteno da conscincia e na aquisio do conhecimento (cognio). O epitlamo hipotlamo. tem funes associadas ao

O espessamento das paredes laterais do diencfalo comprime a luz, resultando em uma fenda estreita, o terceiro ventrculo (Figura 6.31). Do assoalho do diencfalo (da regio do futuro hipotlamo) projeta-se, em direo cavidade oral subjacente, um divertculo em forma de funil, o infundbulo, que se diferenciar na neuro-hipfise. Uma evaginao do teto da cavidade oral primitiva (estomodeu), a bolsa de Rathke, encontra o infundbulo e perde a conexo com o ectoderma oral. A bolsa de Rathke derivar a adeno-hipfise (Figuras 6.32 e 6.33). Na stima semana, um divertculo mediano do teto do diencfalo (mais precisamente do epitlamo) desenvolve-se na glndula pineal (Figura 6.34). uma glndula filogeneticamente primitiva, que est sob a influncia do fotoperodo e secreta maior quantidade de melatonina noite. Essa substncia inibe a funo do eixo hipfise-gnadas e auxilia na regulao do ciclo sono-viglia. O teto do diencfalo, cranial ao epitlamo, constitudo por uma camada de ependimcitos, recoberta por mesnquima vascular. Esses tecidos originaro o plexo coroide do terceiro ventrculo. Os ependimcitos dos plexos coroides formam o lquido cerebrospinal a partir do plasma sanguneo. Esse lquido circula pelos ventrculos, as cavidades do encfalo, pelo espao subaracnideo (entre as meninges aracnoide e pia-mter) do encfalo e da medula espinhal e pelo canal central da medula. Ele transporta oxignio, glicose e outras substncias importantes para o metabolismo; remove resduos e substncias txicas, e protege o sistema nervoso central contra choques mecnicos. O mesencfalo continua sendo assim denominado no adulto. composto pelo teto e pelos pednculos cerebrais. Os neuroblastos que migram para o teto se agregam em dois pares de grupos de neurnios, sendo o par cranial os colculos superiores, e o par caudal os colculos inferiores (Figura 6.31). Os colculos superiores recebem a informao dos nervos pticos e, atravs do tlamo, encaminham-nas para as reas

Originalmente o crebro deve ter tido uma constituio similar dos ncleos da base, j que est intrinsecamente destinado a adquirir esse fentipo. Sinais moleculares, como FGF e Wnt, na regio dorsal inibem esse curso ontogentico e levam diferenciao das demais estruturas. Os componentes do crebro expressam diferentes genes reguladores em perodos precoces do desenvolvimento. A diferenciao de reas neocorticais tambm depende de controle gentico.

O diencfalo diferenciar-se- no hipotlamo, no tlamo e no epitlamo e contribuir para a formao da hipfise, dos olhos e da glndula pineal (Figura 6.31). O hipotlamo, o tlamo e o epitlamo surgem como trs salincias das paredes laterais do diencfalo. Em relao ao tlamo, o hipotlamo ventral, e o epitlamo, dorsal. O hipotlamo tem ncleos que regulam as funes viscerais, como o sono, a homeostasia, a temperatura corporal, a atividade cardaca, a ingesto de alimento e de lquido e o comportamento emocional e sexual.

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visuais do crtex cerebral (lobo occipital). Os colculos inferiores transmitem os impulsos da cclea para o tlamo, que, por sua vez, os envia para as reas auditivas dos hemisfrios cerebrais (lobo temporal). As ligaes entre os colculos superiores e inferiores auxiliam a coordenao dos reflexos visuais e auditivos. Os pednculos cerebrais (Figura 6.31) so constitudos pelo tegmento e pela base. No tegmento, organizam-se os ncleos eferentes somticos dos nervos cranianos III e IV, que suprem a maioria dos msculos extrnsecos dos olhos; o ncleo de EdingerWestphal, responsvel pela inervao do msculo esfncter da pupila e do msculo ciliar dos olhos; os ncleos rubros (a cor vermelha dada pelo rico suprimento sanguneo e ao pigmento com ferro dos neurnios), e a substncia negra (assim designada pela presena de melanina, precursor do neurotransmissor dopamina). Os ncleos rubros e a substncia negra esto envolvidos no controle do movimento voluntrio. Anterior substncia negra, encontra-se a base dos pednculos cerebrais, onde transitam as vias motoras. O mesencfalo contm axnios que descendem do crtex cerebral at o encfalo posterior e a medula espinhal, como os tratos corticopontino, corticobulbar e corticoespinhal.

3 e 5, e pelo cido retinoico, que expresso no mesoderma adjacente regio organizadora e ativa os receptores retinoicos, uma classe de fatores de transcrio.

As paredes do metencfalo originaro o cerebelo e a ponte, enquanto a sua luz ser a parte cranial do quarto ventrculo (Figura 6.31). Assim como o crebro, o cerebelo tambm apresenta um crtex de substncia cinzenta, a substncia branca interna e, no interior desta, ncleos de substncia cinzenta. A substncia cinzenta perifrica resultado da migrao dos neuroblastos da zona intermediria para a zona marginal, e os ncleos cerebelares derivam de clulas da zona intermediria que permanecem em suas posies originais. O cerebelo responsvel pela coordenao dos movimentos, pela postura e pelo equilbrio. Da medula espinhal recebe informaes sobre a posio do corpo no espao, e da ponte, informao do crtex cerebral, especificando a meta do movimento pretendido. Ele compara essas informaes e calcula a sequncia das contraes musculares para executar o movimento. Ao contrrio dos hemisfrios cerebrais, o lado esquerdo do cerebelo est envolvido com os movimentos do lado esquerdo do corpo, e o lado direito do cerebelo com os movimentos do lado direito do corpo. O cerebelo coordena ainda aprendizagem motora e a memria de procedimentos, alm de complexas funes sensoriais, emocionais e cognitivas. A ponte possui ncleos que so stios de transmisso dos sinais para os movimentos voluntrios, que se originam no crtex cerebral e vo para o cerebelo; ncleos que ajudam a controlar a respirao, e ncleos associados aos nervos cranianos V-VIII. Apresenta a formao reticular (assim denominada pelo aspecto em rede produzido pela disposio de pequenos aglomerados de corpos de neurnios com feixes de axnios, ou seja, uma mistura de substncia cinzenta e substncia branca), que coordena o ciclo viglia-sono. As fibras nervosas que ligam os crtices cerebral e cerebelar com a medula espinhal passam pela ponte. A ponte retransmite os impulsos nervosos entre o bulbo e o mesencfalo e de um lado do cerebelo para o outro. O mielencfalo originar o bulbo. Seus dois ncleos principais so: o centro cardiovascular, que regula o ritmo e a fora dos batimentos cardacos e o dimetro dos vasos sanguneos, e o centro respiratrio bulbar de ritmicidade, que regula a frequncia da respirao. H ainda ncleos associados s sensaes

A diferenciao celular no mesencfalo controlada pelas molculas sinalizadoras Wnt-1 e FGF-8, secretadas pelas clulas do istmo, um centro organizador na juno entre o mesencfalo e o metencfalo. O padro anteroposterior controlado por sinais indutores locais que regulam a expresso das protenas com homeodomnio En1 e En-2 (En de engrailed).

Devido ao crescimento acentuado de suas paredes, a sua luz estreita-se e torna-se o aqueduto do mesencfalo, que une o terceiro e o quarto ventrculos, isto , a luz do diencfalo e a luz do metencfalo e do mielencfalo (Figura 6.31). Do incio da quarta at o fim da quinta semana, observada uma segmentao no rombencfalo (Figura 6.29). Esses segmentos so denominados neurmeros (ou rombmeros) e resultam da proliferao celular acentuada. Os corpos celulares de vrios dos nervos cranianos originam-se a.

Genes Hox especificam a identidade dos neurmeros e seus derivados. A expresso seletiva desses genes regulada por outros fatores de transcrio, como a protena tipo dedo de zinco Krox20, que expressa nos rombmeros

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de toque, presso e vibrao; ncleos que coordenam os reflexos de deglutio, vmito, tosse e espirro, e ncleos que recebem a informao sensitiva ou fornecem a resposta motora dos nervos cranianos VIII-XII. Contm tambm a formao reticular.

Na substncia branca do bulbo, passam os tratos sensitivos (ascendentes) e motores (descendentes) que se estendem entre a medula espinhal e outras partes do encfalo. A sua cavidade ser a poro caudal do quarto ventrculo (Figura 6.31).

Figura 6.31 - Imagem por ressonncia magntica do encfalo adulto (vista medial): hemisfrios cerebrais (hc), comissura anterior (A), frnix (F), corpo caloso (cc), quiasma ptico (Q), septo pelcido limite medial do corno frontal do ventrculo lateral (l); hipotlamo (HI), tlamo (t), hipfise (H), glndula pineal (*), terceiro ventrculo (3); colculos do mesencfalo (C), pednculo cerebral do mesencfalo (m), aqueduto do mesencfalo ( ); cerebelo (ce), ponte (p); bulbo (b), e quarto ventrculo (4).

Devido flexura pontina, a placa do teto do mielencfalo extremamente fina (Figura 6.32), constituda por uma camada de clulas ependimrias e pelo mesnquima vascular, que originar a pia-mter. Essas duas camadas so denominadas tela coroide. O mesnquima vascular prolifera e invagina para a luz do quarto ventrculo, formando o plexo coroide, produtor do lquido cerebrospinal.

Em torno do quarto ms de desenvolvimento, surgem orifcios na placa do teto do quarto ventrculo, os foramens de Luschka (dois laterais) e o forame de Magendie (um mediano). Atravs deles, o lquido tem acesso ao espao subaracnideo, donde ser absorvido pelas vilosidades aracnideas e ir para o sistema venoso.

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VA

Figura 6.33 - Corte de embrio de galinha, onde possvel observar a formao da hipfise e dos olhos. Do diencfalo (D) projetam-se as vesculas pticas, agora invaginadas em clices pticos, os quais derivaro a retina (R). A vescula do cristalino (C) proveniente da internalizao do placoide do cristalino, portanto de origem do ectoderma de revestimento. O ectoderma de revestimento refaz-se e ser a crnea ( ). Figura 6.32 - Corte de embrio de galinha, onde a hipfise estava sendo formada a partir do infundbulo (I), uma evaginao do diencfalo (D), e da bolsa de Rathke ( ), uma evaginao do estomodeu (E). M mielencfalo; VA vesculas auditivas.

Normalmente, o volume do lquido cerebrospinal permanece constante de 80 a 150mL, pois absorvido to rapidamente quanto produzido. Hidrocefalia o acmulo desse lquido por distrbio na sua absoro, por estenose do aqueduto do mesencfalo ou por obstruo das aberturas do quarto ventrculo ou nos espaos subaracnideos. O aumento na quantidade de lquido cerebrospinal causa o adelgaamento das paredes do encfalo e a expanso do crnio no feto, j que as suturas da calota craniana ainda no esto fusionadas. Algumas formas de hidrocefalia so devidas a mutaes de genes no cromossoma X.

Se, no encfalo, a migrao celular, o crescimento diferencial e a morte celular produzem modificaes no padro das zonas ventricular, intermediria e marginal, na medula espinhal, essas trs camadas so mantidas com poucas alteraes. A zona intermediria transforma-se na substncia cinzenta, e a zona marginal, na substncia branca. Em consequncia, a substncia cinzenta localiza-se internamente e em forma de H, e a substncia branca fica ao seu redor. A luz original do tubo neural diminui, mas continua delimitada pelo epndima (Figura 6.35).

O conjunto do mesencfalo, ponte e bulbo denomina-se tronco enceflico.

Duas classes de protenas induzem a diferenciao celular ao longo do eixo dorsoventral do tubo neural para formar a medula espinhal: a Sonic hedgehog atua sobre a regio ventral do tubo neural, e as BMPs padronizam a regio dorsal. Inicialmente a Sonic hedgehog expressa na mesoderme axial (notocorda) e induz a diferenciao das clulas da linha mdia do assoalho da placa neural, formando a lmina do assoalho. As BMPs originam-se da

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ectoderme que ladeia as margens da placa neural (futura epiderme). No estgio de sulco neural, a Sonic hedgehog expressa tambm pelas clulas da lmina do assoalho, e as BMPs, pelas clulas das pregas neurais. Aps o fechamento do tubo neural, as BMPs no so mais sintetizadas na ectoderme epidrmica, mas sim na lmina do teto e na sua vizinhana. No incio da diferenciao neuronal, a expresso de BMPs persiste na regio dorsal do tubo neural, e a expresso de Sonic hedgehog mantida na notocorda e na lmina do assoalho. Vrios membros da famlia BMP e a dorsalina, outro membro da superfamlia do TGF-, est o envolvidos na induo dos diferentes tipos celulares da metade dorsal do tubo neural (clulas da crista neural, clulas da lmina do teto e interneurnios dorsais). O destino celular na regio ventral depende da concentrao da protena Sonic hedgehog (ento essa protena mais do que um simples indutor: um morfgeno). Assim, a grande quantidade de Sonic hedgehog que atinge a linha mdia do assoalho do tubo neural leva formao da lmina do assoalho; a exposio alta concentrao, mas menor que a anterior, nas regies ao lado da lmina do assoalho (placas basais) induz a diferenciao dos neurnios motores, e a menor concentrao que alcana as reas acima das placas basais (regio intermediria) resulta em interneurnios ventrais.

A medula espinhal primitiva dividida nas placas alares e basais. As placas alares so situadas dorsalmente, e as placas basais, ventralmente. As placas alares direita e esquerda so conectadas pela lmina do teto, e as placas basais, pela lmina do assoalho. As placas alares so precursoras dos cornos dorsais (ou posteriores), onde entram os axnios dos neurnios situados nos gnglios sensitivos. As placas basais derivam os cornos ventrais (ou anteriores), que contm neurnios multipolares, cujos axnios conduzem os impulsos para os msculos (portanto, neurnios motores) (Figura 6.35).

PN

Figura 6.34 - Corte da cabea de um embrio de galinha, onde so visualizados: um divertculo do teto do diencfalo, responsvel pela glndula pineal ( ), os olhos em formao e a invaginao dos placoides nasais (PN).

No incio do perodo fetal, aparecem duas camadas de mesnquima em torno do encfalo e da medula espinhal. A camada mais interna, originria da crista neural, derivar a pia-mter e a aracnoide. A camada externa formar a dura-mter e os ossos do epicrnio. No embrio, a medula espinhal estende-se por todo o comprimento do canal vertebral. Os nervos espinhais passam pelos foramens intervertebrais prximo aos seus locais de origem. Com o crescimento da coluna vertebral, a extremidade caudal da medula espinhal situa-se no nvel da primeira vrtebra sacral aos seis meses, da segunda ou terceira vrtebra lombar ao nascimento e entre a 12 vrtebra torcica e a terceira vrtebra lombar no adulto. As razes nervosas espinhais dos segmentos lombar e sacral correm obliquamente da medula espinhal at o nvel correspondente da coluna vertebral. Esse feixe de razes nervosas denominado cauda equina.

Figura 6.35 - Corte histolgico da medula espinhal, onde se observam: a substncia branca externa; a substncia cinzenta interna, em forma de H, com os cornos dorsais (D) e ventrais (V), e o canal ependimrio. HE.

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O sistema nervoso perifrico originado das clulas da crista neural. Essas clulas desprendem-se do neuroepitlio da placa neural (na regio da cabea) ou do tubo neural (no tronco) e formam uma lmina dorsal contnua, por cima do tubo neural, que logo se divide em duas faixas longitudinais e se segmentam. Os blocos tm correspondncia com os somitos.

A primeira atividade reflexa observada na sexta semana, quando o embrio reage ao toque perioral com uma flexo contralateral do pescoo. No incio do terceiro ms, o feto responde estimulao ttil de toda a superfcie do corpo, exceto as costas e o topo da cabea. Ao final do quarto ms, executa movimentos, sendo inclusive capaz de agarrar um basto de vidro. No sexto ms, aparece o reflexo de suco.

As proteoglicanas de sulfato de condroitina criam um ambiente muito viscoso na regio posterior dos somitos (esclertomo), que impede a penetrao das clulas da crista neural. Essas clulas invadem a parte anterior dos somitos, onde muitas se estabelecem e originam os gnglios sensitivos. A migrao das clulas da crista neural possibilitada pelas protenas de adeso celular integrinas e pelos componentes da matriz extracelular, como fibronectina, laminina e colgeno do tipo IV.

Olhos: Quando o prosencfalo divide-se em telencfalo e em diencfalo, as vesculas pticas permanecem em comunicao com o diencfalo (Figuras 6.30 e 6.33). As vesculas pticas contatam o ectoderme de revestimento suprajacente e induzem sua transformao nos placoides do cristalino, os quais se invaginam nas vesculas do cristalino e, posteriormente, se diferenciam nos cristalinos (Figuras 6.33, 6.34 e 6.36). Os placoides e as vesculas do cristalino, por sua vez, agem sobre as vesculas pticas. Elas se invaginam e adquirem uma forma de clice, com parede dupla. Esse clice ptico se transforma na retina, sendo a camada mais interna (prxima vescula enceflica) a camada pigmentar e a mais externa a camada sensorial, com os fotorreceptores (Figuras 6.33, 6.34 e 6.36). No desenvolvimento inicial da retina, o mesnquima invade a cavidade do clice ptico e diferencia-se em um conjuntivo rico em cido hialurnico, semelhante a um gel transparente: o humor vtreo. Ele preenche o espao entre a retina neural e o cristalino, formando o corpo vtreo, o qual protege a retina contra choques e vibraes.

As clulas da crista neural diferenciam-se nos neurnios, nas clulas-satlites e nas clulas de Schwann dos gnglios sensitivos cranianos, dos gnglios espinhais e dos gnglios intramurais. Elas ainda contribuem para formar a bainha conjuntiva dos nervos. Os neurnios dos gnglios sensitivos cranianos e espinhais so pseudounipolares, enquanto aqueles dos gnglios intramurais so multipolares. Os neurnios pseudounipolares tambm surgem como neurnios bipolares, mas, nesse caso, os dois prolongamentos fundem-se prximo ao corpo celular. A mielinizao das fibras nervosas perifricas, promovida pelas clulas de Schwann, ocorre do segundo ao quinto ms, sendo que as razes motoras so mielinizadas antes das razes sensitivas (no sistema nervoso central, a mielinizao inicia nos tratos sensitivos).

H uma interao entre a clula de Schwann e o axnio para a ocorrncia da mielinizao. Os axnios produzem alguns fatores moleculares que sinalizam o incio da mielinizao, sugerindo que seja o axnio que se identifica clula de Schwann para ser mielinizado ou no. Molculas da matriz extracelular, como a laminina presente na lmina basal da clula de Schwann, e fatores de crescimento, como o FGF, o fator de crescimento derivado de plaquetas (platelet-derived growth factor PDGF), o fator de crescimento neural (nerve growth factor NGF), o fator de crescimento epidrmico (epidermal growth factor EGF), a neurorregulina e as citocinas, so os sinais que controlam a mielinizao.

Durante o perodo fetal, o espao entre as duas camadas da retina desaparece quando se tornam justapostas. No entanto, se isso no ocorrer, tem-se o deslocamento congnito da retina. Pode ser consequncia de um crescimento desigual das duas camadas, de modo a no ficarem em perfeita aposio, ou do acmulo de lquido, como o humor vtreo, sangue ou exsudato. O afastamento e a presena de lquido entre as camadas prejudicaro a viso. O deslocamento da retina tambm pode acontecer por um trauma no globo ocular, por infeces intraoculares ou pela retinopatia diabtica, onde h uma proliferao anormal dos vasos sanguneos da retina.

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Os axnios das clulas ganglionares da retina neural juntam-se na base do olho e penetram pelo pednculo que conecta o clice ptico ao diencfalo, formando o nervo ptico. Na face ventral do clice ptico, h uma fenda que se estende ao longo da superfcie ventral do pednculo ptico e que constitui a fissura ptica (ou coroide). No mesnquima que preenche as fissuras pticas, desenvolvem-se os vasos hialoides. A artria hialoide atinge o interior do clice ptico, atravessa o corpo vtreo e ramifica-se no cristalino. A veia hialoide recolhe o sangue dessas estruturas. Posteriormente, os lbios dessa fissura fundem-se, e os vasos so includos no nervo ptico. As partes proximais dos vasos persistem como artria central e veia central da retina, enquanto as partes distais, que supriam o cristalino, regridem antes do nascimento. A abertura redonda do clice ptico originar a pupila.

O no fechamento da fissura ptica durante a sexta ou stima semana resulta no coloboma da retina (ou da ris), em que a retina tem o aspecto de buraco de fechadura. um defeito hereditrio, transmitido como uma caracterstica autossmica dominante. Pode ser tambm causado por fatores ambientais.

Figura 6.36 - Na formao do cristalino, as clulas da vescula do cristalino sintetizam e acumulam as protenas do cristalino e tornam-se cilndricas e alongadas (por isso, so denominadas fibras do cristalino), obliterando o espao que havia.

A camada de ectoderma de revestimento, depois da internalizao do placoide do cristalino, refeita por epibolia e, por induo da vescula do cristalino, gera o epitlio externo da crnea (Figuras 6.33, 6.34 e 6.36). As clulas cuboides do ectoderma tornam-se altas pela aquisio de organelas envolvidas na secreo, como o complexo de Golgi, e produzem colgenos tipos I, II e IX. O estroma formado permite a migrao de clulas da crista neural, provenientes da borda do clice ptico. Essas clulas organizam um epitlio cuboide, denominado endotlio da crnea. Elas secretam grandes quantidades de cido hialurnico para o estroma, o que serve de substrato para outra onda de migrao de clulas da crista neural. Essas clulas se diferenciaro em fibroblastos. A migrao celular interrompida com a secreo de hialuronidase pelas clulas. Com a remoo do cido hialurnico e a consequente perda de gua, a crnea tem sua espessura diminuda. Os fibroblastos contribuem para a matriz do estroma com fibras colgenas. A crnea ainda possui a membrana de Bowman e a membrana de Descemet, que correspondem membrana basal do epitlio externo e do endotlio da crnea, respectivamente.

A transparncia da crnea possibilitada pela desidratao do estroma. Como visto anteriormente, a remoo da maior parte da gua do estroma ocorre com a degradao do cido hialurnico. Outro mecanismo envolve a tiroxina produzida pelas glndulas tireoides em maturao. Esse hormnio age sobre o endotlio da crnea fazendo-o bombear sdio do estroma para a cmara anterior do olho. As molculas de gua acompanham os ons de sdio.

Outro evento importante na morfognese da crnea a curvatura acentuada que sofre devido a fatores mecnicos, como a presso do lquido intraocular. A forma convexa permite que a crnea ajuste-se ao cristalino para conduzir os raios de luz focalizados para a retina. Irregularidades na curvatura da crnea, como acontecem no astigmatismo, causam distores na imagem visual.

Na borda do clice ptico, a ris e o corpo ciliar diferenciam-se. Eles apresentam a camada externa pigmentada e a camada interna no pigmentada, contnuas com a camada pigmentar (interna) e a camada neural (externa) da retina. O estroma da ris superficial em relao camada pigmentada. Ele se origina da crista neural. A concentrao de

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melancitos e de melanina no estroma da ris determina a cor dos olhos.

A cor azulada na maioria dos recm-nascidos fruto da pigmentao intrnseca da camada pigmentar da ris. A pigmentao definitiva do olho desenvolve-se gradualmente durante os primeiros seis a 10 meses de vida ps-natal. Se a melanina ficar restrita ao epitlio da ris, os olhos sero azuis. Se a melanina estiver presente tambm no estroma, sero castanhos.

msculos. As plpebras tornam-se aparentes na stima semana e unem-se ao final da nona semana (Figuras 6.37 e 6.38). Antes que voltem a se abrir, os clios e as glndulas sebceas formam-se do ectoderma superficial (Figura 6.39). A reabertura das plpebras ocorre no sexto ms.

No interior do estroma da ris, esto os primrdios dos msculos esfncter pupilar e dilatador da pupila. Esses msculos so de origem neuroectodrmica e nascem da camada epitelial anterior da ris. A ris circunda parcialmente a parte externa do cristalino e, modificando o dimetro da pupila, controla a quantidade de luz que passa por ele e consequentemente que incide sobre a retina. As clulas da camada interna no pigmentada do corpo ciliar so transportadoras de ons e modificam o plasma sanguneo que circula nos capilares do conjuntivo, secretando-o como humor aquoso na cmara posterior (entre o cristalino e a ris). O humor aquoso entra na cmara anterior (entre a ris e a crnea), passa por uma trama de tecido conjuntivo frouxo, desemboca no canal de Schelmm e drenado para o seio venoso.
Figura 6.37 - Embrio humano com oito semanas (54 a 55 dias, estgio Carnegie 22), onde se notam os olhos ainda abertos, com incio da formao das plpebras.

O desenvolvimento anormal da drenagem do humor aquoso durante o perodo fetal provoca a elevao da presso intraocular, o que leva degenerao das clulas ganglionares da retina e cegueira. O glaucoma congnito pode resultar de infeces, como a causada pelo vrus da rubola.

Abaixo do corpo ciliar est o msculo ciliar, derivado do mesnquima da borda do clice ptico. A sua contrao torna o cristalino mais convexo, o que altera seu poder de refrao na acomodao para viso para perto. O esboo do olho envolvido por mesnquima originado do mesoderma e das clulas da crista neural. Ele se diferencia em duas camadas: a coroide, mais interna, de tecido conjuntivo frouxo, ricamente vascularizado e com melancitos, e a esclera, a parte branca dos olhos, de tecido conjuntivo denso modelado. A esclera contnua com a dura-mter. As plpebras desenvolvem-se como pregas ectodrmicas com mesnquima no interior. O ectoderma interno deriva o epitlio da conjuntiva. O mesnquima diferencia-se no conjuntivo e nos
Figura 6.38 - Feto com trs meses, cujas plpebras esto fusionadas.

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O mesnquima ao redor induzido pela vescula tica e transforma-se em cartilagem e posteriormente em tecido sseo, formando o labirinto sseo (vestbulo, canais semicirculares e a cclea). O labirinto membranoso e o labirinto sseo constituem a orelha interna. Os ossculos da orelha mdia so provenientes do primeiro e do segundo arcos branquiais, e as tubas auditivas e as cavidades timpnicas, do primeiro par de bolsas farngeas. A orelha externa consiste no meato acstico externo, na camada externa da membrana timpnica e no pavilho auditivo. Os meatos acsticos externos derivam do primeiro par de sulcos branquiais. As membranas timpnicas diferenciam-se da camada de ectoderma do primeiro par de sulcos branquiais e de endoderma do primeiro par de bolsas farngeas, com mesoderma interposto. Os pavilhes auditivos surgem, na sexta semana, da modelagem de seis tubrculos de mesnquima, revestidos por ectoderma (trs do primeiro arco branquial e trs do segundo), que crescem ao redor do primeiro par de sulcos branquiais.
Figura 6.39 - Clios, sobrancelhas e cabelos j presentes no feto. A exposio estreptomicina, talidomida e ao cido saliclico durante o primeiro trimestre pode afetar o desenvolvimento do meato acstico externo e do pavilho auditivo.

As glndulas lacrimais so glndulas excrinas compostas, que surgem a partir de invaginaes do ectoderma. Elas produzem lgrimas no segundo ms de vida, por isso o choro sem lgrimas do recmnascido.

Orelhas: Na quarta semana, por induo da notocorda, do mesoderma paraxial e da vescula enceflica, ocorre um espessamento do ectoderma de revestimento de cada lado do rombencfalo (mais precisamente da regio que ser mielencfalo). So os placoides ticos. Eles se invaginam para o mesnquima subjacente e terminam por se separar do ectoderma como vesculas ticas (ou otocistos) (Figuras 6.30 e 6.32). Essas vesculas diferenciam-se no labirinto membranoso, composto pelo utrculo, pelos ductos semicirculares, pelo ducto e saco endolinfticos, pelo sculo e pelo ducto coclear. O rgo espiral (ou de Corti), cujas clulas pilosas so receptoras dos sons, diferencia-se da parede do ducto coclear.

Inicialmente as orelhas esto posicionadas em nvel do pescoo, mas, medida que a mandbula se desenvolve, ascendem para o lado da cabea, na altura dos olhos. Sistema cardiovascular: Mesmo em formao, o sistema cardiovascular permite a circulao sangunea entre o embrio e os anexos, suprindo a necessidade de nutrientes e oxignio e promovendo a eliminao de catablitos. Na terceira semana de desenvolvimento, os vasos sanguneos organizam-se no mesoderma extraembrionrio do crion, do pednculo do embrio e do saco vitelino e no mesoderma intraembrionrio. Eles surgem a partir de ilhotas sanguneas, cujas clulas perifricas se diferenciam nas clulas endoteliais e as clulas internas, nas clulas sanguneas. A confluncia dessas estruturas organiza uma grande rede vascular.

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O mesoderma extraembrionrio do saco vitelino o primeiro local de hematopoese, cujo incio se d na quinta semana. As clulas-tronco hematopoticas que colonizam esse anexo embrionrio so provenientes do mesoderma intraembrionrio. O corao gerado a partir de dois tubos endocrdicos, originados como os vasos, no mesoderma lateral esplncnico da regio cranial (Figura 6.40). Esses tubos se fundem com a aproximao das extremidades dos folhetos embrionrios no dobramento do embrio no plano transversal. O dobramento no plano longitudinal leva a rea cardiognica para uma posio ventral ao intestino anterior.

prprio msculo cardaco e ocorrem em ondas peristlticas do seio venoso para o bulbo cardaco. Do bulbo cardaco, perfurando o pericrdio, sai o tronco-cone, o qual se dilata no saco artico, de onde se originam um par de aortas ventrais primitivas, que se ramificam nos arcos articos no interior dos arcos branquiais. Nos vertebrados com guelras, as artrias dos arcos articos ramificam-se em um leito capilar, onde o sangue oxigenado. Nos embries de mamferos, os arcos articos permanecem como vasos contnuos, ocorrendo a troca de gases na placenta. O sangue dos arcos articos desgua em um par de aortas dorsais. As aortas ventrais e as aortas dorsais formam-se contnuas aos tubos endocrdicos, sendo que as primeiras esto posicionadas ventralmente ao intestino anterior e as segundas, dorsalmente. Na quarta semana, as aortas dorsais fusionam-se em um vaso nico na regio posterior ao aparelho branquial, entre a quarta vrtebra torcica e a quarta vrtebra lombar. As aortas dorsais ramificam-se nas artrias intersegmentares, que penetram entre os somitos e irrigam os seus derivados e o tubo neural, ou seja, a parede corporal, os msculos do tronco, a coluna vertebral, a medula espinhal e os membros. As aortas dorsais tambm distribuem o sangue para o saco vitelino, atravs das artrias vitelinas, e para a placenta pelas artrias umbilicais. O sangue da cabea e do tronco retorna ao corao atravs de um par de veias cardinais anteriores e de um par de veias cardinais posteriores. A unio dessas veias resulta nas veias cardinais comuns (antigamente denominadas ductos de Cuvier), que desembocam no seio venoso. O seio venoso recebe tambm sangue do saco vitelino pelas veias vitelinas e sangue oxigenado da placenta por intermdio das veias umbilicais. Devido ao crescimento diferencial das suas paredes, o tubo cardaco dobra-se. Ocorre um aprofundamento do sulco bulboventricular esquerdo e do sulco atrioventricular direito, fazendo com que o bulbo cardaco se posicione direita e o ventrculo primitivo, esquerda. O trio eleva-se em direo dorsocranial, trazendo consigo o seio venoso (Figuras 6.30 e 6.41). O bulbo cardaco e o ventrculo primitivo ficaro um ao lado do outro, em posio ventral ao trio. O trio primitivo, expandido lateralmente, contornar a poro superior do bulbo cardaco e o tronco-cone. O seio venoso desloca-se para a direita e sofre atrofia do seu lado esquerdo. O corno esquerdo do seio venoso originar o seio coronrio, e o corno direito tornar-se-

E. Leite e T. Montanari Figura 6.40 - Embrio com 19 dias, onde visvel a rea cardiognica situada no mesoderma lateral esplncnico, cranial ao tubo neural.

O tubo cardaco primitivo sofre uma srie de dilataes, sendo identificadas quatro cavidades cardacas primitivas: bulbo cardaco, ventrculo primitivo, trio primitivo e seio venoso, no sentido anteroposterior. O revestimento endotelial do tubo cardaco ser o endocrdio, e o mesoderma ao redor (a gelia cardaca e o manto miocrdio), o tecido subendocrdio, o miocrdio e o epicrdio (ou folheto visceral do pericrdio), sendo que esse ltimo produzido pela proliferao e migrao de clulas mesoteliais do seio venoso. O corao primitivo comea a bater por volta do 22 dia. As contraes musculares tm origem no

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o sinus venarum, a parte lisa da parede do trio direito (o restante da parede tem aparncia trabeculada), no qual se abrem as veias cavas superior e inferior e o seio coronrio. O marcapasso (um agregado de clulas que d incio onda excitatria) situado no seio venoso passa a se localizar no trio direito e corresponde ao n sinoatrial. Um pouco mais tarde, o restante do sistema condutor, como o n atrioventricular e o feixe atrioventricular, ser diferenciado. Na quarta semana, devido proliferao das clulas mesenquimais, surgem espessamentos do canal atrioventricular: os coxins endocrdicos atrioventriculares. Eles servem como valvas primitivas que auxiliam na propulso do sangue. Na quinta semana, esses coxins se fusionam, formando o septo intermdio. Do teto do trio primitivo, cresce uma fina membrana, o septum primum, em direo ao septo intermdio. O espao entre o septum primum e o septo intermdio o ostium primum. Antes que esse espao seja obliterado, apoptose de clulas na parte dorsal do septum primum resulta no ostium secundum. Na sexta semana, surge, direita do septum primum, uma membrana muscular, o septum secundum. Ele ultrapassa a localizao do ostium secundum, mas, prximo ao septo intermdio, cessa o seu crescimento. Essa abertura conhecida como forame oval. O forame oval e o ostium secundum permitem a passagem do sangue do trio direito para o trio esquerdo durante a vida intrauterina. O refluxo do sangue impedido pela aposio do septum primum ao septum secundum. Do assoalho do ventrculo, no limite com o bulbo cardaco, cresce o septo interventricular ao encontro do septo intermdio. O bulbo cardaco ser o ventrculo direito, e o ventrculo primitivo, o ventrculo esquerdo. No tronco-cone, duas cristas derivadas do mesnquima da crista neural projetam-se para a luz em espiral e fusionam-se entre si e com o septo intermdio, separando o tronco pulmonar, que se abre no ventrculo direito, e o tronco artico, que contnuo ao ventrculo esquerdo. A septao em espiral do tronco-cone explica o arranjo contorcido da artria pulmonar e da aorta. Entre a sexta e a oitava semanas, h mudanas na disposio primitiva dos arcos articos, levando estrutura arterial adulta (Quadro 6.1).

Figura 6.41 - Poro cranial do embrio de galinha in toto, onde, alm das vesculas enceflicas e pticas, v-se o corao iniciando a sua formao a partir do tubo cardaco: B bulbo cardaco; V ventrculo primitivo; A trio primitivo, e SV seio venoso.

Na oitava semana, as veias cardinais anteriores conectam-se por uma anastomose que desvia o sangue da veia cardinal anterior esquerda para a direita. Esse vaso anastomtico se torna a veia branquioceflica esquerda quando a poro caudal da veia cardinal anterior esquerda se degenera. A veia cardinal comum esquerda far parte do seio coronrio. A veia cardinal anterior direita e a veia cardinal comum transformarse-o na veia cava superior, que, assim como o seio coronrio, desembocar no trio direito. As veias cardinais anteriores tambm se diferenciam nas veias jugulares internas. As veias cardinais posteriores contribuem para a formao da veia cava inferior e originaro a maioria das veias das cavidades torcica e abdominal.

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As veias vitelinas, provenientes do saco vitelino, entram pelo pednculo do embrio e ascendem ventrolateralmente ao intestino anterior at o seio venoso. Com a organizao do fgado, os sinusoides confluem para as veias vitelinas esquerda e direita. Quando da regresso do corno esquerdo do seio venoso e da poro proximal da veia vitelina esquerda, o sangue do lado esquerdo do fgado canalizado para a veia vitelina direita, que deriva as veias hepticas e, da sua poro cranial, origina parte da veia cava inferior. A veia vitelina direita tambm gera a veia mesentrica superior, a qual drena o sangue das alas intestinais. O segmento da veia vitelina esquerda que persiste d a veia-porta. As veias umbilicais, que trazem o sangue oxigenado da placenta, entram no embrio pelo pednculo (cordo umbilical) e, no seu trajeto para o corao, passam ao lado do fgado, estabelecendo conexes com os sinusoides hepticos. A veia umbilical direita e o segmento proximal da veia umbilical esquerda degeneram, e o restante da veia umbilical esquerda que leva sangue da placenta para o fgado. Cria-se uma comunicao entre a veia umbilical esquerda e a veia cava inferior: o ducto venoso, o qual permite que o sangue atravesse o fgado sem passar pelos sinusoides. No feto, ao atingir o fgado, cerca da metade do sangue oxigenado vindo da placenta drenada pelo ducto venoso veia cava inferior, entrando rapidamente ao trio direito. O resto do sangue corre pelos sinusoides hepticos e, atravs das veias hepticas, desemboca na veia cava inferior. Para essa veia tambm conflui o sangue no oxigenado dos membros inferiores, do abdmen e da pelve. O trio direito recebe o sangue da veia cava inferior, da veia cava superior e da coronria. Do trio direito, o sangue passa para o trio esquerdo ou para o ventrculo direito. No trio esquerdo, o sangue misturado com uma pequena quantidade de sangue no oxigenado proveniente das veias pulmonares e vai para o ventrculo esquerdo e da para a aorta (poro ascendente). Apesar da mistura com sangue venoso, as artrias que suprem a metade superior do corpo possuem sangue bem oxigenado. Do ventrculo direito o sangue sai do corao via tronco pulmonar. Como os pulmes ainda se encontram colapsados, o volume e o fluxo sanguneos so baixos. A presso na artria pulmonar alta, e a maior parte do sangue contido nessa artria desviada, por intermdio do ducto arterioso, para a aorta (descendente), indo irrigar a parte inferior do corpo e retornando para a placenta, atravs das artrias umbilicais, para a oxigenao.

Durante as contraes uterinas, o ducto venoso fecha-se, e o sangue passa pelos sinusoides hepticos, dispersando o seu fluxo, o que evita sobrecarga ao corao. Logo aps o nascimento, a musculatura lisa das artrias umbilicais contrai-se, e o fluxo sanguneo do feto em direo placenta impedido. A interrupo da circulao placentria provoca uma queda na presso sangunea da veia cava inferior no trio direito. Com o incio da respirao pulmonar e o aumento de seu leito vascular, decai a presso nas artrias pulmonares, bem como no trio e no ventrculo direitos. O sangue das artrias pulmonares direcionado aos pulmes e no mais ao ducto arterioso, que agora se encontra obliterado. O trio esquerdo recebe o sangue proveniente dos pulmes pelas veias pulmonares, aumentando a presso nessa cavidade, o que faz com que o septum primum seja empurrado contra o septum secundum, resultando no fechamento entre os trios. A justaposio desses septos leva sua fuso no perodo de cerca de um ano.

Um ostium secundum aumentado e a hipoplasia do septum secundum so defeitos comuns que provocam a persistncia da comunicao interatrial. Sintomas, como hipertenso pulmonar, podem aparecer aps os 30 anos.

Sistema respiratrio: O nariz formado pelo processo frontonasal e pelos processos nasais laterais e medianos. O processo frontonasal origina parte do dorso (a raiz) do nariz, e os processos nasais laterais derivam as asas do nariz. O restante do dorso e a ponta do nariz e ainda o septo nasal resultam da fuso das proeminncias nasais medianas (Figuras 6.26 e 6.27). Os placoides nasais, espessamentos do ectoderma no processo frontonasal, invaginam-se para originar o epitlio olfatrio das cavidades nasais (Figura 6.34). Alguns dos sinusoides areos paranasais surgem na vida fetal, enquanto outros no aparecem at o nascimento. Inicialmente a cavidade nasal e a cavidade oral esto em comunicao, mas, na sexta semana, comea a separao com o estabelecimento do palato a partir do processo palatino mediano e dos processos palatinos laterais. Na quarta semana, h uma invaginao do endoderma da extremidade caudal da faringe (posterior ao quarto par de arcos branquiais) para o

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mesoderma lateral esplncnico subjacente, formando o tubo laringotraqueal. Ele se aprofunda caudalmente, em posio ventral ao intestino primitivo e d surgimento laringe, traqueia e, ao se ramificar, rvore brnquica (Figuras 6.42 e 6.43). O sulco laringotraqueal torna-se a abertura da laringe.

Devido proximidade do tubo laringotraqueal e do intestino primitivo, erroneamente pode ocorrer uma comunicao entre a traqueia e o esfago: fstula traqueoesofgica. Sua incidncia de 1/2.500 nascimentos, sendo mais comum no sexo masculino.

A diferenciao do endoderma no epitlio respiratrio est associada expresso de vrios fatores de transcrio, incluindo o fator de transcrio tireoidiano e o fator nuclear do hepatcito; receptores de cido retinoico, e genes contendo domnio homeobox. O FGF-10 e outros sinais do mesoderma esplncnico provavelmente induzem o crescimento do tubo laringotraqueal. A sua ramificao depende da interao entre o endoderma e o mesoderma e envolve o Sonic hedgehog e outras vias sinalizadoras.

O endoderma diferencia-se no epitlio de revestimento e nas glndulas, e o mesoderma lateral esplncnico origina o tecido conjuntivo, a cartilagem, a musculatura lisa e os capilares do sistema respiratrio (Figura 6.42). Entretanto, como visto anteriormente, os msculos e as cartilagens da laringe so provenientes do mesoderma dos quarto e sexto pares de arcos branquiais.

Com dois meses, o feto comea a executar movimentos respiratrios. Perodos de respirao rpida so alternados com paradas da respirao (apneia). Esses movimentos preparam os msculos respiratrios e estimulam o desenvolvimento dos pulmes. No sexto ms, os pulmes apresentam alvolos de epitlio simples cbico. Contudo, at os oito anos, os pneumcitos do tipo I modificam-se para uma forma pavimentosa, favorecendo as trocas gasosas entre a luz do alvolo e os capilares sanguneos localizados no septo interalveolar.

Figura 6.42 - O sistema respiratrio surge a partir de uma invaginao da extremidade caudal da faringe, o tubo laringotraqueal. Esse tubo aprofunda-se e ramifica-se, originando a traqueia, os brnquios e os bronquolos. O endoderma diferencia-se no epitlio, e o mesoderma lateral esplncnico, no tecido conjuntivo (inclusive na cartilagem hialina) e no msculo liso do trato respiratrio. Baseado em Moore, 1984. p.140-3.

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TL

Figura 6.43 - Corte de embrio de galinha, onde se visualiza a bifurcao do tubo laringotraqueal (TL). Notar a sua proximidade com o intestino primitivo anterior ( ).

Os pneumcitos do tipo II (ou clulas septais) iniciam a produo de surfactante pulmonar na 20 semana. Essa lipoprotena diminui a tenso superficial dos alvolos, facilitando a sua expanso na inspirao e evitando que colapsem na expirao.

estomodeu (cavidade oral primitiva) e o proctodeu do intestino primitivo. O estomodeu e o proctodeu so revestidos de ectoderma, responsvel pelo epitlio da cavidade oral (inclusive pelas glndulas salivares) e do tero inferior do canal anal. Como descrito na formao da cabea e do pescoo, a lngua desenvolve-se a partir do mesnquima dos arcos branquiais. O intestino primitivo dividido em: anterior, mdio e posterior.

Os recm-nascidos prematuros, com menos de sete meses, no sobrevivem sem a administrao exgena de surfactante. Ao nascerem, como no possuem quantidades suficientes dessa lipoprotena, apresentam dificuldade em respirar, exibindo um quadro definido como sndrome da angstia respiratria. O esforo na expanso dos alvolos pode lesion-los, produzindo a doena da membrana hialina.

A regionalizao do intestino primitivo regulada pelos genes Hox e ParaHox e pelo Sonic hedgehog.

O folheto visceral da pleura pulmonar oriundo do mesoderma lateral esplncnico, e o folheto parietal, do mesoderma lateral somtico. Ao nascimento, metade do volume dos pulmes preenchida pelo lquido amnitico. Ele removido pela boca e pelo nariz, quando o trax pressionado durante o parto, e pela rede capilar sangunea e linftica. Sistema digestrio: No fechamento do embrio em disco para um tubo, as extremidades do endoderma aproximam-se e incorporam a parte dorsal da vescula vitelina, formando o intestino primitivo. Ainda em virtude do dobramento do embrio, a membrana bucofarngea e a membrana cloacal ficam posicionadas, separando, respectivamente, o

O intestino anterior origina a faringe, o esfago, o estmago, a primeira poro do intestino delgado (o duodeno), o pncreas, o fgado e a vescula biliar. O intestino mdio deriva o resto do intestino delgado (o jejuno e o leo) e parte do intestino grosso (ceco, apndice, clon ascendente e metade ou 2/3 do clon transverso. O intestino posterior forma a ltima poro do intestino grosso (metade ou o tero distal do clon transverso, clon descendente, sigmoide, reto e a poro superior do canal anal). O endoderma do intestino primitivo origina o epitlio de revestimento do trato digestrio (da faringe aos 2/3 superiores do canal anal) e as glndulas anexas, e o mesoderma lateral esplncnico, o tecido conjuntivo, o msculo liso e o revestimento epitelial do peritnio visceral. O mesoderma lateral somtico tambm contribui para o peritnio na face adjacente parede do corpo

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(peritnio parietal). ainda responsvel pela musculatura da parede ventral do corpo e pela pele do abdmen.

O endoderma prolifera bastante, e a luz obliterada, posteriormente sendo canalizada por apoptose. Erros nesse processo resultam em: atresia esofgica, quando o esfago termina em fundo cego (a ocorrncia dessa anomalia geralmente est associada com a de fstula traqueoesofgica); estenose esofgica, quando h o estreitamento da luz, e atresia ou estenose duodenal.

O msculo liso do esfago deriva do mesoderma lateral esplncnico, mas o msculo estriado da poro inicial e mediana do esfago proveniente do mesnquima dos quarto e sexto pares de arcos branquiais. O estmago resultado de uma dilatao da regio caudal do intestino anterior. Inicialmente a dilatao uniforme, e o estmago, na quinta semana, tem um aspecto fusiforme. Entretanto um desenvolvimento mais rpido da parede dorsal do que da ventral provoca a grande curvatura. Ele sofre rotao de 90 no sentido horrio e uma inclinao, ficando praticamente transversal ao eixo longitudinal do corpo do embrio, com a parede dorsal posicionada no lado esquerdo do corpo e a parede ventral no lado direito. No segundo ms, a mucosa gstrica apresenta dobras e fossetas gstricas. Os tipos celulares diferenciam-se no perodo fetal, e a secreo de cido clordrico inicia pouco antes do nascimento. O FGF e a ativina promovem o brotamento do endoderma da poro caudal do intestino anterior, que origina o fgado, a vescula biliar e o pncreas. O mesoderma lateral esplncnico ao redor responsvel pelo tecido conjuntivo desses rgos. O fgado desenvolve-se bastante devido produo de clulas do sangue a partir da sexta semana (Figura 6.44). A funo hematopotica declina no sexto ms quando assumida pela medula ssea. No terceiro ms, os hepatcitos comeam a produzir bile, que drenada para a vescula biliar, onde armazenada, e posteriormente liberada para o intestino delgado. O pncreas formado da fuso de dois brotos: o dorsal (maior) e o ventral (menor). O broto dorsal cresce diretamente do intestino anterior, e o ventral, do divertculo heptico, embora de uma populao de clulas endodrmicas diferente daquela precursora do fgado e da vescula biliar. Com a rotao do estmago em torno do seu eixo, o broto ventral encontra o broto dorsal, com qual se fusiona.

Figura 6.44 - Corte histolgico de fgado de feto de camundongo, realizando hematopoese (M megacaricito).

Pncreas anular: estrangulamento do duodeno em virtude da fuso incorreta dos brotos pancreticos. Um broto ventral bfido pode circundar o duodeno de ambos os lados.

O endoderma dos brotos pancreticos estabelece uma rede de tbulos. Agregados celulares nas extremidades dos tbulos desenvolvem-se na poro glandular acinosa serosa, produtora de enzimas digestivas. Os tbulos diferenciam-se nos ductos, que conduzem as enzimas para o duodeno. As ilhotas de Langerhans surgem do desprendimento de clulas dos tbulos para os espaos entre os cinos. Essas glndulas endcrinas cordonais secretam insulina e glucagon no quinto ms de gestao. Como a cavidade abdominal ainda pequena e ocupada pelo fgado aumentado, medida que a ala intestinal se expande, ela projetada para dentro do cordo umbilical (hrnia umbilical fisiolgica). Ainda no interior do cordo umbilical, a ala sofre rotao de 90 no sentido anti-horrio (a rotao tem como eixo a artria mesentrica superior). Em consequncia, a parte cranial da ala do intestino mdio (a que desenvolve o intestino delgado) voltada para a direita, enquanto o segmento caudal (intestino grosso) se estabelece para a esquerda. No terceiro ms, devido diminuio do fgado e ao aumento da cavidade abdominal, as alas intestinais retornam ao abdmen.

O no retorno das alas intestinais de modo a permanecerem no cordo umbilical configura a onfalocele. O saco herniado revestido pelo mnio e pelo peritnio. Essa malformao pode ser decorrente de uma cavidade

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abdominal hipoplsica e/ou de defeitos da musculatura abdominal. A sua incidncia de 1/3.500 nascimentos, mas metade dos casos de natimortos. Quando os intestinos retornam normalmente cavidade abdominal, mas sofrem herniao no perodo pr-natal ou ps-natal, tem-se a hrnia umbilical. A ala intestinal herniada recoberta pela pele. A protruso ocorre porque a musculatura da parede ventral, a musculatura retoabdominal, no fecha o anel umbilical. Na gastrosquise, as vsceras ficam expostas pela no formao apropriada da parede abdominal, devido a um fechamento incompleto das pregas laterais do embrio na quarta semana. Ocorre em 1/10.000 nascimentos.

mesoderma e, em consequncia, pela presena de vascularizao. O nus imperfurado pode tambm resultar de um desenvolvimento anormal do septo urorretal, ocasionando a separao incorreta da cloaca em suas regies urogenital e anorretal.

Com a ruptura da membrana cloacal, adicionado ao lquido amnitico o mecnio, um material esverdeado, composto de clulas descamadas da pele e do intestino, de bile e de substncias engolidas junto com o fluido amnitico.

Sistema urinrio: O intestino delgado (formado pelo ramo cranial) retorna primeiro e ocupa a parte central do abdmen. Quando o segmento do intestino grosso se internaliza, sofre mais uma rotao de 180 no sentido antihorrio, situando o ceco direita na cavidade abdominal, em posio sub-heptica. O ceco cresce para baixo, enquanto o clon se alonga e resulta no clon ascendente. O intestino delgado, que antes era uma linha contnua com o intestino grosso, agora desemboca nesse quase em ngulo reto. Um divertculo do ceco, o apndice cecal, formado. Parte do clon transverso diferencia-se do intestino mdio, e o restante, do intestino posterior, que tambm origina o clon descendente e o sigmoide. A poro terminal do intestino posterior, a cloaca, inicialmente comum aos sistemas urinrio e digestrio. Um septo de tecido conjuntivo, o septo urorretal, separa a cloaca em duas regies: o seio urogenital (ventralmente) e o canal anorretal, ou seja, o reto e 2/3 superiores do canal anal (dorsalmente). Ao alcanar a membrana cloacal, o septo urorretal divide-a em membrana urogenital e membrana anal. A rea de fuso do septo urorretal com a membrana cloacal constitui o tendo do perneo (ou corpo perineal). As membranas bucofarngea e cloacal consistem somente de ectoderma e endoderma. A ausncia de vascularizao, por no haver mesoderma interposto, leva degenerao dessas membranas e, por conseguinte, comunicao do tubo digestrio com o exterior. A membrana bucofarngea rompe-se na quarta semana, e a membrana cloacal, na oitava semana. O mesoderma intermedirio origina acmulos segmentados, que se canalizam, formando os tbulos nefrognicos (Figura 6.23). medida que se estabelecem os tbulos mais caudais, os mais craniais vo degenerando. Surgem trs sistemas renais sucessivos, com sobreposio cronolgica: o pronefro (no incio da quarta semana), o mesonefro (no fim da quarta semana) e o metanefro (na quinta semana).

A organizao desses trs sistemas renais um exemplo de recapitulao evolutiva. O pronefro o rim das larvas de anfbios, dos peixes ciclstomos e de alguns telesteos. O mesonefro o rim dos anfbios e da maioria dos peixes. Ele tambm funcional durante a maior parte do desenvolvimento embrionrio nas aves e nos rpteis. O metanefro o rim definitivo dos rpteis, das aves e dos mamferos.

O pronefro constitudo por alguns aglomerados celulares e tbulos situados na regio cervical. Confluem em um par de ductos, os quais correm longitudinalmente no embrio em direo cloaca (Figura 6.45). O pronefro logo degenera, mas a maior parte dos ductos utilizada pelo mesonefro. O mesonefro est localizado em posio posterior ao pronefro, nas regies torcica e lombar. Os tbulos mesonfricos diferenciam-se em unidades excretoras que correspondem a uma verso primitiva do nfron. A extremidade proximal dos tbulos mesonfricos expande-se e envolve um enovelamento de capilares, o glomrulo, proveniente da ramificao da aorta dorsal. A extremidade expandida a cpsula de Bowman, e o conjunto dela e do glomrulo o corpsculo renal (Figura 6.46).

O orifcio anal pode ser ausente devido a no perfurao da membrana cloacal pela invaso de

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E. Leite e T. Montanari

O filtrado sanguneo proveniente do corpsculo renal segue pelo tbulo mesonfrico, que est bastante contorcido. Durante esse trajeto, ons e outras substncias so absorvidos para a rede capilar em torno dos tbulos. O restante do filtrado sai pela outra extremidade dos tbulos mesonfricos para os ductos mesonfricos (ou ductos de Wolff), que eram originalmente os ductos pronfricos. Esses ductos desembocam na cloaca. O mesonefro no forma um sistema elaborado para concentrao da urina, porque o embrio est em um ambiente aqutico, assim como os peixes e anfbios, onde esse tipo de rim presente. Portanto, h pouca necessidade de conservar gua.

Figura 6.45 - Representao do pronefro: da aorta dorsal (A) projeta-se um ramo vascular, onde o sangue filtrado. Esse filtrado vai para o celoma e da para o tbulo pronfrico (T) e para o ducto pronfrico (D), o qual corre longitudinalmente no embrio e desemboca na cloaca.

O mesonefro funciona at a 10 semana, tempo suficiente para o desenvolvimento dos rins definitivos. Os ductos mesonfricos e alguns tbulos mesonfricos caudais persistem nos indivduos do sexo masculino e contribuiro para a formao de ductos genitais.

E. Leite e T. Montanari Figura 6.46 - Esquema da formao do mesonefro: a aorta dorsal (A) ramifica-se e origina o glomrulo; os tbulos mesonfricos (T) alongam-se, a sua extremidade proximal envolve o glomrulo, formando a cpsula renal, e a extremidade distal abre-se no ducto mesonfrico (D), que conflui para a cloaca. Baseado em Carlson, 1988 apud Browder et al., 1991. p.302. neurotrfico derivado da glia (GDNF de glial-derived neurotropic factor), que regula a induo e a ramificao do broto uretrico. O receptor para GDNF, c-ret, inicialmente expresso no ducto mesonfrico, torna-se localizado no pice do blastema metanfrico. FGF-2, BMP7 e citocina LIF (de leukemia inhibitory factors fatores inibidores de leucemia), sintetizados pelo broto uretrico, evitam a apoptose no blastema metanfrico e promovem a diferenciao das clulas mesenquimais nas clulas epiteliais do nfron. A expresso de fatores de transcrio, como Pax-2, BF-2 e Wnt-4, no mesnquima parece ter um papel nesse processo.

O metanefro constitudo por duas pores distintas: o broto uretrico (ou divertculo metanfrico) e o blastema metanfrico. O broto uretrico um divertculo do ducto mesonfrico, prximo da abertura na cloaca. Derivar o ureter, a pelve renal, os clices e os tubos coletores. O blastema metanfrico a massa de mesoderma intermedirio ao redor da extremidade distal do broto uretrico, onde se diferenciam os nfrons.

H uma induo recproca entre o broto uretrico e o blastema metanfrico. O fator de transcrio WT-1 expresso no blastema e controla a sntese de fator

A diviso do broto uretrico resulta em ureter bfido, e o desenvolvimento de dois brotos uretricos de um mesmo

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lado induzir a formao de um rim a mais, ou seja, de um rim supranumerrio. A falta do broto uretrico faz com que o blastema metanfrico no sofra induo para a formao do rim. Enquanto a ausncia de um dos rins no causa sintomas pela compensao funcional do outro, o no estabelecimento dos dois rins incompatvel com a vida ps-natal. A agenesia renal unilateral ocorre em 1/1.000 nascimentos, e a agenesia renal bilateral, em 1/3.000 nascimentos. Os bebs com agenesia renal bilateral, devido presso mecnica do tero por causa da baixa quantidade de lquido amnitico, exibem a sndrome de Potter, caracterizada por: hipoplasia pulmonar, defeitos dos membros e face com nariz achatado, olhos bastante separados e com pregas epicnticas, orelhas em posio baixa e queixo recuado.

Os rins plvicos esto sujeitos infeco e a obstrues dos ureteres.

O seio urogenital, originado da diviso da cloaca entre a quarta e a stima semana, formar a bexiga e a uretra. Portanto, o epitlio desses rgos de origem endodrmica, com exceo do epitlio da parte terminal da uretra masculina que derivado do ectoderma superficial. O tecido conjuntivo e o tecido muscular so provenientes do mesoderma lateral esplncnico adjacente. Inicialmente a bexiga contnua com o alantoide, mas ele se torna um cordo fibroso, o raco, que prende o pice da bexiga ao umbigo e ser o ligamento umbilical mediano. Sistema reprodutor: As clulas germinativas primordiais (ou goncitos) so procedentes do epiblasto. Elas passam pela linha primitiva e formam um agrupamento no mesoderma extraembrionrio, junto ao alantoide. Na quarta semana, essas clulas so encontradas no endoderma da parede posterior do saco vitelino. Elas migram, por movimento ameboide, pela parede do intestino at as gnadas em formao no mesoderma intermedirio (cristas gonadais), onde so observadas na quinta semana.

medida que os tubos coletores vo se ramificando, organizam-se ao lado aglomerados de clulas do blastema, que se transformam em pequenas vesculas e posteriormente em tbulos em forma de S. A extremidade proximal desses tbulos envolve o glomrulo, ramificao da aorta, originando a cpsula de Bowman, enquanto a extremidade distal conflui no tubo coletor. A partir desse primrdio se diferencia o nfron, constitudo por: corpsculo renal, tbulo contorcido proximal, ala de Henle e tbulo distal.

A ausncia de ligao entre a parte tubular do nfron e o sistema de ductos coletores proposta como causa da doena policstica renal congnita, uma condio autossmica recessiva.

Os rins, que se estabeleceram na regio plvica, sero localizados no abdmen com o crescimento da parte caudal do embrio em direo oposta e com o alongamento do ureter. Novos ramos da aorta passam a nutrir os rins, e os ramos inferiores regridem. Os rins tambm sofrem rotao durante a subida, sendo que a pelve renal muda de uma posio anterior para uma medial. Os rins atingem sua posio adulta em torno da nona semana, quando tambm inicia a filtrao glomerular.

Durante a migrao, as clulas germinativas primordiais proliferam sob a influncia de fatores mitognicos, como o fator inibidor da leucemia e o fator da clula-tronco (SCF de stem cell factor). Fatores quimiotticos secretados pelas cristas gonadais atraem as clulas germinativas primordiais.

Podem ocorrer erros no deslocamento dos rins, como, por exemplo, um dos rins pode cruzar a linha mdia e fundir-se com o outro rim (ectopia renal cruzada); o rim pode permanecer na regio plvica (rim plvico), ou os rins no migram para fora da cavidade plvica, porque ficam presos na raiz da artria mesentrica inferior e, com a proximidade dos seus polos inferiores, fundem-se, formando o rim em ferradura (incidncia de 1/400 indivduos).

Nas cristas gonadais, as clulas do epitlio celomtico (regio do mesoderma em contato com o celoma) originaro os cordes sexuais primrios, os quais crescem para o mesnquima subjacente, tambm derivado do mesoderma intermedirio. A gnada indiferenciada, nesse momento, consiste em um crtex e em uma medula. Em um grupo de clulas somticas da gnada em desenvolvimento, h a expresso do gene SRY (sex determining region of the Y chromosome), localizado no brao curto do cromossomo Y. Esse gene codifica o fator determinante testicular (TDF), o qual promove a diferenciao das clulas dos cordes sexuais em clulas de Sertoli e das clulas mesenquimais em clulas de Leydig.

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Os cordes sexuais primrios resultam nos cordes seminferos, com as clulas de Sertoli e as clulas germinativas primordiais, nos tbulos retos e na rede testicular. Na criana do sexo feminino (sem SRY), os cordes sexuais primrios, situados na medula, degeneram, e uma nova migrao de clulas do epitlio celomtico para o mesnquima do crtex origina os cordes sexuais secundrios. Os goncitos so incorporados neles e diferenciam-se em oognias. Essas clulas proliferam atravs de mitoses e sofrem interfase, resultando nos ocitos primrios. A fragmentao dos cordes sexuais produz os folculos primordiais. Na stima semana de desenvolvimento, os testculos esto formados. Os ovrios estabelecem-se mais tarde: da 13a a 17a semana.

uretra. O mesoderma associado diferencia-se no estroma e no msculo liso da prstata. As glndulas bulbouretrais desenvolvem-se do endoderma da poro membranosa da uretra, sendo que o estroma e as fibras musculares derivam do mesoderma adjacente. Os andrgenos produzidos pelo feto tambm so importantes para a virilizao da genitlia externa. As clulas de Leydig degeneram aps o parto. Na puberdade, com a secreo de LH pela hipfise, ocorre a diferenciao de clulas de Leydig a partir das clulas mesenquimais e a retomada da sntese de testosterona, que estimula a espermatognese: os cordes seminferos tornam-se tbulos seminferos. No feto feminino, os ductos mesonfricos desaparecero (devido falta de testosterona), e os ductos paramesonfricos originaro as tubas uterinas, o tero e o tero superior da vagina, sendo que as pores craniais, cujas extremidades se abrem no celoma, do as tubas uterinas e as pores caudais, que se fundem no primrdio uterovaginal, derivam o tero e parte da vagina. Os 2/3 restantes da vagina diferenciam-se do seio urogenital. Portanto, o epitlio vaginal de origem endodrmica. O hmen constitudo de duas lminas de epitlio (uma oriunda do primrdio uterovaginal e outra do seio urogenital) com tecido conjuntivo, derivado do mesoderma, interposto. O desenvolvimento completo do trato reprodutor feminino depende dos hormnios estrognicos secretados pelos ovrios fetais. As genitlias externas masculina e feminina so indiferenciadas at o terceiro ms, consistindo de tubrculo genital, pregas urogenitais e pregas labioescrotais. Essas estruturas se desenvolvem do mesnquima (recoberto pelo ectoderma) ao redor da membrana cloacal, sendo que as pregas labioescrotais e as pregas urogenitais esto dispostas nas laterais e o tubrculo genital se encontra ventralmente, fruto da fuso parcial das pregas urogenitais. O tubrculo genital origina a glande do pnis ou o clitris; as pregas urogenitais fusionam-se no corpo do pnis ou continuam separadas e do os pequenos lbios, e as pregas labioescrotais fusionam-se na linha mdia, formando a bolsa escrotal ou continuam separadas, resultando nos grandes lbios (Quadro 6.2, Figura 6.47).

Em situaes raras, pode haver tecido testicular e tecido ovariano na mesma gnada ou a presena de um testculo e de um ovrio (geralmente no funcionais). A maioria dos hermafroditas verdadeiros 46, XX, com genitlia externa feminina, embora o clitris seja hipertrofiado.

Nos embries com seis semanas, de ambos os sexos, h dois pares de ductos no mesoderma intermedirio: os ductos mesonfricos, comuns ao sistema urinrio, e os ductos paramesonfricos, laterais aos ductos mesonfricos, provenientes da invaginao do epitlio celomtico. As extremidades craniais dos ductos paramesonfricos abrem-se no celoma, futura cavidade peritoneal. Os ductos paramesonfricos correm paralelamente aos ductos mesonfricos, mas os segmentos caudais fundem-se, de modo que os ductos paramesonfricos exibem uma configurao em Y. A parte fusionada o primrdio uterovaginal, o qual se projeta na parede dorsal do seio urogenital, entre as extremidades dos ductos mesonfricos. As clulas de Sertoli produzem AMH (hormnio antimlleriano) que inibe o crescimento dos ductos paramesonfricos (antigamente denominados ductos de Mller), responsveis pelo trato reprodutor feminino. Sob a influncia da testosterona secretada pelas clulas de Leydig, os ductos mesonfricos (ou ductos de Wolff) progridem e originam os epiddimos, os ductos deferentes e as vesculas seminais. Os canais eferentes so provenientes dos tbulos mesonfricos remanescentes. O epitlio glandular da prstata surge de proliferaes endodrmicas da poro prosttica da

Devido exposio a estrgenos in utero, o meato uretral pode estar localizado em posio incorreta: na hipospadia, encontra-se na superfcie ventral do pnis e, na epispadia, na superfcie dorsal.

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Quadro 6.2 - Derivados da genitlia indiferenciada:

sexo masculino sexo feminino tubrculo genital glande do pnis clitris pequenos lbios

pregas urogenitais corpo do pnis pregas labioescrotais

bolsas escrotais grandes lbios

Figura 6.48 - Sonograma de feto com 17 semanas, mostrando genitlia masculina. Cortesia de Denise Schiel Santiago. Figura 6.47 - Fotografia da genitlia de feto com trs meses, onde ocorreu a fuso das eminncias labioescrotais.

Pseudo-hermafroditismo feminino: a constituio cromossmica 46, XX, porm, devido produo excessiva de andrgenos pela adrenal do feto ou da me ou a tratamento com andrgenos ou progestgenos, a genitlia masculinizada, podendo exibir desde um aumento clitoriano at a fuso parcial ou total dos grandes lbios. Pseudo-hermafroditismo masculino: esses indivduos so 46, XY, mas, por causa de uma produo inadequada de hormnios pelos testculos fetais, apresentam hipoplasia do falo e estruturas derivadas dos ductos paramesonfricos. Sndrome da insensibilidade andrognica (ou sndrome da feminizao testicular): apesar do caritipo 46, XY e da presena de testculos (retidos), o fentipo feminino, com o desenvolvimento de genitlia externa feminina, de mamas e de caractersticas sexuais secundrias, devido a mutaes na sequncia que codifica o receptor para andrgenos. A menstruao no ocorre, porque o tero ausente ou rudimentar.

No terceiro ms, os testculos esto situados perto da regio inguinal, mantidos pelo gubernculo, um cordo mesenquimatoso que liga a gnada superfcie interna das pregas labioescrotais. Nessa poca, devido ao aumento da presso intra-abdominal em consequncia do rpido desenvolvimento dos rgos e do fechamento do cordo umbilical, h uma herniao do peritnio ao longo de cada gubernculo para o interior da bolsa escrotal. Essa evaginao o processo vaginal, e seu alargamento forma o canal inguinal. Entre o stimo ms e o nascimento, h a perda de proteoglicanas da matriz extracelular do gubernculo, diminuindo sua extenso, o que contribui para o movimento dos testculos pelos canais inguinais para a bolsa escrotal. Esse processo depende de andrgenos. O gubernculo reduzido a um pequeno ligamento fibroso. Logo aps a migrao, a poro cranial do processo vaginal destruda, e o canal inguinal fechado. A poro caudal ser a tnica vaginal, uma camada dupla de mesotlio que circunda o testculo.

A identificao do sexo do beb atravs da ultrassonografia realizada com mais segurana a partir do quinto ms (Figura 6.48), porque o clitris, originrio do tubrculo genital, ainda relativamente grande no feto com 18 semanas, o que pode levar interpretao incorreta de uma genitlia feminina como sendo masculina.

A insuficincia de andrgenos e o no encurtamento do gubernculo podem levar reteno de um ou dos dois testculos na cavidade abdominal, o que denominado criptorquidismo. Se os testculos no descerem para a bolsa escrotal at o primeiro ano de vida, deve ser realizada a correo cirrgica. Assim, evita-se o dano morfofuncional da gnada e o risco de malignizao.

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Normalmente o canal inguinal fechado aps a entrada dos testculos no saco escrotal. Se esse fechamento no ocorrer, alas intestinais podem descer para a bolsa escrotal, resultando em uma hrnia inguinal.

Sistemas muscular e esqueltico: A segmentao craniocaudal do mesoderma paraxial resulta nos somitos (Figuras 6.17, 6.18 e 6.29). No somito recm-formado, surge uma cavidade central que ocupada por uma populao de clulas dispostas frouxamente. Essas clulas e outras da parede ventromedial do somito constituem o esclertomo e migram em torno da notocorda e do tubo neural para formar a coluna vertebral (Figuras 6.23, 6.49 e 6.50). As clulas da poro ventral do esclertomo, estimuladas por substncias da notocorda, formam o corpo da vrtebra, enquanto a poro dorsal do esclertomo, sob a induo do tubo neural, origina o arco vertebral. Cada vrtebra constituda da metade caudal do somito anterior e da metade cranial do somito seguinte. A metade cranial do primeiro esclertomo fusiona-se com o osso occipital do crnio. A metade caudal do primeiro esclertomo e a metade cranial do segundo esclertomo compem a primeira vrtebra cervical e assim segue. A metade caudal do oitavo esclertomo ser parte da primeira vrtebra torcica. O espao entre duas vrtebras preenchido por clulas que se originam da poro cranial do corpo vertebral e formam o anel fibroso e pela notocorda, que deriva o ncleo pulposo. O anel fibroso e o ncleo pulposo constituem os discos intervertebrais. As vrtebras, inicialmente de tecido mesenquimal, sofrem condrificao na sexta semana e ossificao da stima semana de desenvolvimento at por volta dos 25 anos de vida. Alm do esclertomo, o somito apresenta o dermomitomo, posicionado dorsalmente. Ele se separa em dermtomo (mais dorsal) e mitomo (mais ventral) (Figuras 6.23 e 6.49). O dermtomo, como o nome indica, origina a derme (o tecido conjuntivo) da pele do pescoo e do tronco. O mitomo divide-se em epmero (dorsal) e hipmero (ventral). O epmero diferencia-se nos msculos extensores da coluna vertebral. Pela origem segmentada, cada msculo derivado de um mitomo faz conexo com duas vrtebras vizinhas, o que facilita o movimento da coluna vertebral.
Figura 6.49 - Esquema da diferenciao do somito em esclertomo (E), dermtomo (D) e mtomo (M) e da migrao das clulas do esclertomo em torno da notocorda.

Figura 6.50 - Nessa ecografia de feto com seis meses, notase a segmentao da coluna vertebral em virtude da sua origem a partir dos somitos. Cortesia de Micheli da Silva R. Ornaghi.

O hipmero segmenta-se em trs camadas musculares anterolaterais na regio torcica e na regio abdominal. No trax, so formados os msculos intercostais internos e externos e o msculo transverso. No abdmen, originam os msculos oblquos externo e interno e o msculo transverso. H ainda a migrao de clulas do hipmero para a parede ventral do corpo. Essas clulas organizam uma coluna de musculatura longitudinal que, na regio cervical, forma o escaleno, o gnio-hiideo e a musculatura infra-hiidea; na regio torcica, geralmente desaparece, mas pode formar o msculo esternal, e no abdmen, ser o msculo reto abdominal.

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Os nervos espinhais brotam do tubo neural no mesmo nvel dos mitomos que inervam. Os nervos dividem-se em um ramo dorsal para o epmero e um ramo ventral para o hipmero. O primeiro nervo espinhal localiza-se entre a base do crnio e a primeira vrtebra cervical. O oitavo nervo espinhal situa-se entre a stima vrtebra cervical e a primeira vrtebra torcica.

origina-se dos endocondral.

somitos

sofre

ossificao

Os demais ossos do crnio (o maxilar, os ossos zigomticos, a mandbula, o anel timpnico, a parte interparietal do osso occipital, a parte escamosa dos ossos temporais, os ossos parietais e os ossos frontais) formam-se por ossificao intramembranosa, o que tem incio no terceiro ms.

A organizao da coluna vertebral e da musculatura e dos nervos associados persiste como uma recordao do passado ontogentico e filogentico segmentado do ser humano. Mecanismos moleculares semelhantes esto na base do desenvolvimento embrionrio inicial dos animais e envolvem genes hometicos. A expresso de genes HOX comea quando aparece o mesoderma pr-somtico e prossegue at a formao da cartilagem das primeiras vrtebras. Uma combinao especfica de genes HOX determina os diferentes tipos de vrtebras ao longo do eixo cefalocaudal. Molculas sinalizadoras, como membros da superfamlia do TGF-, as protenas morfogenticas sseas (BMP-5 e BMP-7) e o fator de crescimento GDF-5 regulam o desenvolvimento do sistema esqueltico.

Interaes indutivas entre o encfalo e o mesoderma suprajacente estimulam a ossificao intramembranosa da abboda craniana. Por isso, a ausncia da abboda craniana (acrania) na anencefalia.

Ao nascimento, a ossificao dos ossos frontais ainda incompleta, tendo-se a fontanela anterior entre eles. A fuso das duas lminas ocorre em torno dos dois anos de idade. A fontanela posterior, na convergncia dos parietais e do occipital, fecha-se pelo terceiro ms. H ainda mais dois pares de fontanelas: os anterolaterais (esfenoides) e os posterolaterais (mastoides). As fontanelas anterolaterias desaparecem pelo terceiro ms, e as posterolaterais, por volta do primeiro ano de vida. A presena dessas seis fontanelas permite a deformao da abboda craniana na passagem pela vagina, no parto, e sua ossificao e fuso das suturas tardiamente acomodam o crnio expanso do encfalo durante a infncia. Os somitmeros constituem a principal fonte da musculatura da cabea e do pescoo. Os membros comeam a se desenvolver na quarta semana, sendo que os superiores iniciam a sua formao antes dos inferiores. Inicialmente os primrdios dos membros so brotos de mesoderma lateral somtico, revestidos pelo ectoderma (Figura 6.23).

As costelas desenvolvem-se de processos mesenquimais (os processos costais) que se projetam lateralmente dos corpos das vrtebras torcicas. Tornam-se cartilaginosas e iniciam a ossificao na sexta semana. Na unio entre o processo costal e a vrtebra, estabelece-se a articulao sinovial.

A projeo de processos costais das vrtebras cervicais ou lombares resulta em costelas acessrias, que podem ser rudimentares ou bem desenvolvidas.

O esterno forma-se a partir de duas barras mesenquimais, as barras esternais, posicionadas ventrolateralmente. Elas sofrem condrificao e se fundem craniocaudalmente e com as extremidades ventrais das sete primeiras costelas. A ossificao do manbrio e das esternbras comea durante a vida fetal. O centro de ossificao do processo xifoide aparece na infncia. As clavculas so os primeiros ossos a se estabelecerem, o que ocorre por ossificao intramembranosa na stima semana. Mais tarde, surge cartilagem nas extremidades. Assim como a coluna vertebral, a base do crnio (ossos esfenoide e etmoide, pores petrosa e mastoide dos temporais e a maior parte do occipital)

Por influncia do mesoderma, h um espessamento do ectoderma ao longo do pice do broto do membro: a crista ectodrmica apical. Essa crista, atravs da expresso de FGF, promove a proliferao das clulas mesenquimais, diferenciadas do mesoderma, resultando no crescimento dos membros no eixo proximodistal, que se estende da base do membro at a ponta dos dedos. O padro do desenvolvimento dos membros regulado por genes HOX. A ausncia da crista ectodrmica apical leva interrupo do desenvolvimento do membro, enquanto a presena de uma crista adicional forma um membro supranumerrio. As clulas mesenquimais agregam-se na margem posterior do broto do membro, constituindo a zona de

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atividade polarizadora. O FGF ativa as clulas dessa regio, que induzem a expresso do gene Sonic hedgehog. A secreo de Sonic hedgehog controla o padro do membro ao longo do eixo anteroposterior, ou seja, do primeiro ao quinto dedo. As clulas expostas concentrao mais alta do morfgeno organizam-se nas estruturas posteriores, ao passo que aquelas submetidas concentrao mais baixa derivam estruturas anteriores. O eixo dorsoventral (as costas das mos e dos ps so dorsais e as palmas e as plantas so ventrais) determinado pela expresso de Wnt-7 do ectoderma dorsal do broto e de engrailed-1 (EN-1) da face ventral.

epidrmicas em forma de arcos ou espirais. Na ponta dos dedos, essas figuras geram um padro caracterstico para cada indivduo: as digitais. As cristas epidrmicas so reconhecidas na superfcie da pele espessa no fim do quinto ms de gestao.

Na quinta semana, os primrdios tm forma de remo e nele ocorrem condensaes mesenquimais que derivam cartilagem hialina. A crista ectodrmica apical inibe a condrognese logo abaixo do ectoderma. Na sexta semana, h a diferenciao do punho, do cotovelo e dos raios digitais, condensaes mesenquimais que so primrdios dos dedos. Na extremidade de cada raio digital, parte da crista ectodrmica apical permanece e induz o desenvolvimento do mesnquima nos moldes cartilaginosos das falanges.

Figura 6.51 - Embrio com oito semanas (54 a 55 dias, estgio Carnegie 22). Observar os membros superiores mais longos do que os inferiores, dobrados nos cotovelos e os dedos curtos.

A formao de raios digitais extras responsvel pela polidactilia. O dedo supranumerrio no funcional, porque no tem a musculatura apropriada. Essa anomalia herdada como um trao dominante ou recessivo.

Na stima semana, inicia a ossificao endocondral. Centros primrios de ossificao, localizados na difise, esto presentes em todos os ossos longos na 12 semana. No incio da oitava semana, os dedos das mos so curtos e apresentam membrana interdigital, mas, no final dessa semana, os dedos esto separados devido apoptose da membrana (Figuras 6.51 e 6.52). Esse processo mediado por BMPs.

Se no ocorrer a morte das clulas da membrana interdigital, haver a fuso de dedos: uma anomalia denominada sindactilia. herdada como um trao dominante ou recessivo simples. Sua incidncia de cerca de 1/2.200 nascimentos.

O ectoderma deriva o epitlio da epiderme. Entre a sexta e a oitava semana, surgem na palma das mos, na planta dos ps e na ponta dos dedos, os coxins volares (Figura 6.52). Neles se organizam as cristas

Figura 6.52 - Feto com trs meses. Os dedos das mos e dos ps so compridos e sem membrana interdigital. Nas pontas dos dedos, h os coxins volares.

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medida que os ossos longos se formam, os mioblastos, provenientes dos somitos, agregam-se em uma grande massa muscular. Esse msculo se separa em componentes dorsal (extensor) e ventral (flexor) e posteriormente nos msculos individuais. Da stima nona semana, os membros superiores e inferiores sofrem rotao. Os membros superiores giram cerca de 90 lateralmente, e os membros inferiores, cerca de 90 medialmente. Assim, os cotovelos apontam para a regio dorsal, e os msculos extensores localizam-se nas faces lateral e posterior dos membros superiores, enquanto os joelhos situamse na face ventral, e os msculos extensores, na face anterior. Os axnios motores que saem da medula espinhal penetram nos brotos dos membros na sexta semana e inervam as massas musculares dorsal e ventral. Os axnios sensitivos entram no broto do membro depois dos axnios motores e usam-nos como guia. Clulas da crista neural que migraram para o primrdio do membro derivam as clulas de Schwann dos nervos e os melancitos. Os vasos sanguneos dos membros organizam-se das clulas endoteliais de vrios ramos segmentares da aorta e das veias cardinais e do prprio mesoderma lateral somtico.

pescoo, a derme descende da crista neural ceflica (portanto, de origem ectodrmica). No segundo ms de desenvolvimento, a epiderme consiste de uma camada basal (ou germinativa), cujas clulas sofrem mitose, e de uma camada superficial de clulas pavimentosas, denominada periderme, a qual permite a passagem de gua e eletrlitos para o lquido amnitico. No terceiro ms, entre essas duas camadas, as clulas provenientes da camada basal compem a camada intermediria. Durante o sexto ms, com a completa descamao das clulas da periderme e a diferenciao das demais camadas, a epiderme apresenta os estratos: basal (onde as clulas proliferam), espinhoso (assim designado por causa do aspecto produzido pelas interdigitaes e pelos desmossomos que unem as clulas), granuloso (as clulas acumulam grnulos de querato-hialina) e crneo (camada de clulas mortas, ricas em queratina) (Figura 6.53).

O uso de talidomida por mulheres grvidas para aliviar enjoos e nusea, nos anos 60, provocou uma elevada incidncia de crianas com um ou mais membros ausentes (amelia) ou desenvolvidos parcialmente (meromelia), alm de outros defeitos, como anotia (ausncia da orelha), estenose duodenal e problemas cardacos. O perodo de desenvolvimento em que a droga foi ingerida est relacionado com o dano provocado. O bloqueio da formao dos membros no incio da quarta semana leva amelia, enquanto, se ocorrer na quinta semana, gera meromelia.

Sistema tegumentar: A pele composta da epiderme, de epitlio estratificado pavimentoso queratinizado, e da derme, de tecido conjuntivo. A epiderme e seus anexos (cabelos, pelos, unhas, glndulas sudorparas, sebceas e mamrias) originam-se do ectoderma, enquanto a derme diferencia-se do mesoderma subjacente ao ectoderma, sendo a maior parte do dermtomo (dos somitos). A derme dos membros e do abdmen proveniente do mesoderma lateral somtico. Na face e em partes do
Figura 6.53 - Corte histolgico da pele de feto de camundongo a termo, onde so observados os estratos basal (B), espinhoso (E), granuloso (G) e crneo (C), ainda pouco queratinizado.

A morfologia e a distribuio dos pelos tambm esto relacionadas com a derme subjacente epiderme. O feto com quatro meses exibe sobrancelhas, cabelos e finos pelos, o lanugo (do latim lana, que

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significa l fina). Esses pelos retm o verniz caseoso (ou vernix caseosa), uma mistura de sebo e de clulas descamadas, que protege a pele da exposio ao lquido amnitico. Eles caem pouco antes do nascimento e so substitudos por pelos definitivos, mais grossos, denominados velos (do latim vellus, l grosseira). Na sexta semana, duas faixas de espessamento do ectoderma estendem-se ao longo das paredes ventrolaterais. So as linhas mamrias, onde se desenvolvem as glndulas mamrias. Como as outras glndulas da pele, essas glndulas tambm so formadas pelo ectoderma em resposta s influncias indutivas do mesoderma.

pelos receptores a esse hormnio presentes no mesnquima. A contnua proliferao dos ductos lactferos e o acmulo de tecido adiposo subjacente a eles so promovidos pelos nveis crescentes de estrgeno na puberdade. Com a gravidez, a progesterona, a prolactina e o lactognio placentrio estimulam o desenvolvimento dos alvolos na extremidade dos ductos. A prolactina, produzida pela hipfise, faz com que as clulas dos alvolos mamrios secretem as protenas e os lipdios do leite. Em resposta suco, oxitocina liberada pela hipfise. Ela causa a contrao das clulas mioepiteliais que circundam os alvolos. O leite ejetado. Quando a me parar de amamentar seu filho, a sntese de prolactina reduzida, e a produo de leite cessa. As glndulas mamrias retornam ao estado morfolgico de no gravidez. Aps a compreenso da organognese, apresentado um resumo sobre os derivados dos folhetos embrionrios no Quadro 6.3.

Mamilos supranumerrios podem ocorrer nos locais que correspondem s linhas mamrias.

Enquanto os ductos lactferos desenvolvem-se nos embries do sexo feminino, eles regridem naqueles do sexo masculino pelo efeito da testosterona mediado

Quadro 6.3 - Derivados dos folhetos embrionrios.

Ectoderma: revestimento epitelial externo (epiderme e seus anexos - pelos, unhas, glndulas sudorparas, glndulas sebceas e glndulas mamrias); epitlio da cavidade oral e anal; glndulas salivares; esmalte dentrio; sistema nervoso e rgos dos sentidos; medula da adrenal. Mesoderma: endotlio e mesotlio; tecido conjuntivo (inclusive tecido adiposo, cartilagem, osso, tecido hematopetico e sangue); tecido muscular. - mesoderma dos arcos branquiais: crnio; tecido conjuntivo e msculos da cabea e do pescoo; tecido linfoide do timo e das tonsilas palatinas; dentina; - mesoderma paraxial (somitos): esqueleto (parte do crnio - osso occipital, coluna vertebral e costelas); tecido conjuntivo e msculos do tronco; msculos dos membros; - mesoderma intermedirio: sistema urinrio (rins e ureteres) e sistema reprodutor; - mesoderma lateral somtico: folheto parietal das membranas serosas da pleura, do pericrdio e do peritnio; tecido conjuntivo dos membros; derme da pele do abdmen; musculatura da parede ventral do corpo; - mesoderma lateral esplncnico: folheto visceral das membranas serosas da pleura, do pericrdio e do peritnio; clulas do sangue; sistema cardiovascular; tecido conjuntivo e msculos das vsceras; - notocorda: ncleo pulposo das vrtebras. Endoderma: revestimento epitelial interno (do sistema digestrio da faringe ao reto, do sistema respiratrio, da bexiga, da uretra e da vagina); anexos do trato digestrio (fgado, vescula biliar e pncreas); glndulas do sistema respiratrio; tuba auditiva e cavidade timpnica; tonsilas palatinas e clulas epiteliais reticulares do timo; tireoide e paratireoides.

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5 TERCEIRO AO NONO MS

5.1 Perodo Fetal No fim do perodo embrionrio, na oitava semana, o embrio adquire um aspecto humano, ento passa a ser denominado, ao iniciar o terceiro ms (na nona semana), de feto. O desenvolvimento durante o perodo fetal est relacionado com a diferenciao dos tecidos e rgos que surgiram durante o perodo embrionrio e com o crescimento do corpo, diminuindo a diferena entre a cabea e o corpo. No fim do primeiro trimestre, o comprimento vrtice-ndega do feto igual ao da largura da palma da mo. No fim do segundo trimestre, equivalente palma da mo. A seguir apresentado um resumo dos eventos que ocorrem no perodo fetal (Quadro 6.4). O nascimento ocorre 266 dias (38 semanas) aps a fertilizao. O hipotlamo do feto d incio ao trabalho de parto pela secreo do hormnio liberador de corticotrofina, o qual estimula a hipfise anterior a produzir adrenocorticotrofina. Esse hormnio provoca a secreo de cortisol pelo crtex da adrenal. O cortisol est envolvido na sntese de estrgenos. O aumento de estrgeno estimula a liberao de oxitocina pela hipfise posterior e a sntese de prostaglandinas pela decdua. Essas substncias provocam a contratilidade do miomtrio. As contraes uterinas, inicialmente espaadas, foram um cone de mnio, com o crion liso que o envolve, para dentro do canal cervical, o qual responde com uma lenta dilatao. O tampo mucoso que fechava o canal cervical desprende-se. A membrana amniocorinica rompe-se, e o lquido amnitico extravasa pela vagina. As contraes do tero tornam-se mais fortes, e os msculos abdominais tambm se contraem, ajudando na expulso do beb, da placenta e das demais membranas anexas. A placenta separada no nvel da decdua basal, e as contraes uterinas comprimem as artrias, impedindo a perda excessiva de sangue.

O crescimento intrauterino prejudicado por uma nutrio deficiente, pelo uso de lcool, fumo e drogas, pela insuficincia placentria, que acarreta diminuio do fluxo sanguneo e, consequentemente, de oxignio para o feto.

Quadro 6.4 - Eventos do perodo fetal. 3 ms: crescimento do corpo; ossificao; definio da genitlia; produo de urina; o feto comea a se mover, mas a me no sente devido ao seu pequeno tamanho. 4 ms: crescimento do corpo; ossificao; nos ovrios, h a formao dos folculos primordiais; presena dos cabelos, clios, lanugo e verniz caseoso;o feto chupa o dedo (Figura 6.54). 5 ms: os movimentos do feto so reconhecidos pela me; surgimento do tecido adiposo multilocular, especializado na produo de calor, o que ajudar a manter a temperatura corporal do recm-nascido. 6 ms: formao do tecido adiposo unilocular, com consequente ganho de peso; produo de surfactante; eritropoese no bao; reabertura das plpebras. 7 ms: o sistema nervoso central amadureceu at o estgio no qual ele pode dirigir os movimentos rtmicos da respirao e controlar a temperatura do corpo; eritropoese comea a ocorrer na medula ssea; devido ao formato do tero e ao peso do feto, ele fica de cabea para baixo; comea a descida dos testculos para o escroto. 8 ms: orientao espontnea luz. 9 ms: aperta a mo firmemente; perda do lanugo.

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Figura 6.54 - Imagem por ultrassonografia de feto com 17 semanas. Cortesia de Denise Schiel Santiago.

6 REFERNCIAS

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desenvolvimento dos sistemas cardiovascular, respiratrio, digestrio, urinrio e reprodutor. 16) Quais so as causas do sopro cardaco? 17) Por que recm-nascidos prematuros, com menos de sete meses, tm dificuldade em sobreviver? 18) O que so atresia esofgica, estenose esofgica e fstula traqueoesofgica? 19) Como se formam os membros? Explique o que so as anomalias amelia, meromelia, polidactilia e sindactilia. 20) A partir de que idade usa-se o termo feto? Que mudanas ocorrem nele?
8 PRTICA

1) O que clivagem? 2) Por que as denominaes mrula e blastocisto? 3) Quando e como ocorre a implantao do embrio? 4) Como se d a formao da placenta? Quais so os seus constituintes? 5) Quais so as funes da placenta? 6) Como surgem os gmeos? 7) Descreva o desenvolvimento do embrio didrmico e dos anexos embrionrios (saco amnitico e saco vitelino). 8) Como se d a gastrulao em mamferos para o surgimento do embrio tridrmico? 9) Justifique a afirmao de que o n primitivo equivale ao lbio dorsal do blastporo dos anfbios. 10) Explique a formao do sistema nervoso e dos rgos sensoriais. 11) Compare anencefalia e hidrocefalia; espinha bfida oculta, meningocele e meningomielocele. Mencione como se formam e as consequncias para o indivduo. 12) O que aparelho branquial? Quais so os seus constituintes e seus derivados? 13) Como se d a formao da face e por que ocorrem as fendas labial e palatina? 14) O que a ingesto de lcool pode provocar durante a gravidez? 15) Em qual perodo da gestao (em semanas) acontece a organognese. Faa um resumo do

122

Unidade: Desenvolvimento embrionrio Lm._____ - Embrio de galinha com 28h

estabelecimento dos folhetos embrionrios e neurulao apontar o ectoderma, o mesoderma, o endoderma, a notocorda e a placa neural fechando-se no tubo neural

Unidade: Desenvolvimento embrionrio Lm._____ - Embrio de galinha com 48h

diferenciao do mesoderma apontar o saco amnitico, se presente; o ectoderma; o mesoderma diferenciado em paraxial, intermedirio e lateral somtico e esplncnico; o endoderma; a notocorda, e o tubo neural

Aum: 100X

Data: _____________

Aum: 100X

Data: _____________

Unidade: Desenvolvimento embrionrio Lm._____ - Embrio de galinha com 48h/72h

corte longitudinal ou oblquo, mostrando a segmentao do mesoderma paraxial em somitos apontar o tubo neural, os somitos ao lado, o ectoderma de revestimento e o saco amnitico, se presente

Unidade: Desenvolvimento embrionrio Lm._____ - Embrio de galinha com 72h

diferenciao do mesoderma paraxial em somitos apontar o saco amnitico e os seus componentes ectoderma extraembrionrio e mesoderma lateral somtico extraembrionrio; o ectoderma; o mesoderma paraxial diferenciado em somitos e segmentado em dermomitomo e esclertomo; o mesoderma intermedirio com tbulos nefrognicos; o mesoderma lateral somtico e esplncnico; o endoderma; a notocorda, e o tubo neural

Aum: 100X

Data: _____________

Aum: 100X

Data: _____________

123

Unidade: Desenvolvimento embrionrio Lm._____ - Embrio de galinha com 72/96h

aparelho branquial apontar os arcos branquiais, os sulcos branquiais, as bolsas farngeas e a faringe primitiva

Unidade: Desenvolvimento embrionrio Lm._____ - Embrio de galinha com 72/96h

formao dos olhos apontar o diencfalo; as vesculas pticas invaginadas em clices pticos para formar a camada pigmentada e sensorial da retina; as vesculas do cristalino, e o ectoderma de revestimento que derivar a crnea

Aum: 100X

Data: _____________

Aum: 100X

Data: _____________

Unidade: Desenvolvimento embrionrio Lm._____ - Embrio de galinha com 48h/72h

formao da hipfise apontar o diencfalo, o infundbulo, que derivar a neurohipfise, e a bolsa de Rathke, proveniente da faringe, que responsvel pela adeno-hipfise

Unidade: Desenvolvimento embrionrio Lm._____ - Embrio de galinha com 72h

organognese apontar as vesculas cardacas, o tubo laringotraqueal e o intestino primitivo

Aum: 100X

Data: _____________

Aum: 100X

Data: _____________

124

Unidade: Perodo fetal Lm._____ - Feto de camundongo com 18 dias

epiderme, folculos pilosos, vibrissas, encfalo, olhos, orelha interna, cavidade oral, lngua ou alvolos dentrios (conforme o plano de corte), timo, glndulas salivares, vrtebras ou costelas (conforme o plano de corte) e membros (ossificao endocondral), corao, pulmes, diafragma, fgado (hematopoese megacaricitos), estmago, alas intestinais, pncreas, rim e gnadas (sexo masculino testculos com cordes seminferos)

Aum: 10X

Data: _____________

Unidade: Perodo fetal Lm._____ - Feto humano (nove semanas)

apontar os rgos e as estruturas presentes

Aum: 10X

Data: _____________