RESUMO DOS PRINCIPAIS PONTOS DO ARTIGO Role of Bile Acids Receptors in Metabolic Regulation INTRODUO o Na introduo, o autor comenta

a sobre as propriedades qumicas dos cidos biliares: molculas anfipticas de propriedades detergentes, com um esqueleto sintetizado a partir do colesterol pelos hepatcitos. o A converso do colesterol em AB envolve um aparato enzimtico extenso. o Os ABs so secretados ativamente pelo fgado na bile e essa lanada no lmen intestinal; a reabsoro de AB no leo terminal resulta na acumulao de certa quantidade de AB no corpo isso chamado de pool de AB que passa por ciclos na circulao entero-heptica. o Apenas 5% do pool de AB escapa reabsoro intestinal esses 5% so repostos atravs da chamada sntese de novo de AB. Essa sntese representa a via nica de excreo do colesterol em seres humanos. o A secreo de AB feita predominantemente nos hepatcitos perivenosos (no entorno da veia heptica central); j a capto dos AB que retornam pela circulao ntero-heptica feita majoritariamente pelos hepatcitos pericentrais (que esto no entorno das trades portais, em contato com sangue portal). o O nmero e a posio das hidroxilas dos AB, alm das propriedades do seu stio de conjugao lhes proporciona a capacidade de formar micelas mistas, mas tambm lhes torna citotxicos (da o perigo da colestase heptica, doena em que h interrupo ou diminuio do fluxo de bile para o intestino). o Essas propriedades dos AB impulsionaram os cientistas a pesquisar sobre os efeitos nos diversos tecidos e mecanismos que no estivessem relacionados apenas digesto foi assim que foi descoberto o Receptor Farneside X FXR, por meio do qual os cidos biliares provocam vrios efeitos no corpo humano e por meio do qual a secreo de AB se autorregula. Mais detalhes na figura da pgina 5. o Foi recentemente descoperto que os AB podem agir de maneira independente de FXR atravs do receptor TGR5 (ligado a protena G). Quando age por essa via o AB um integrador metablico, controlando o metabolismo de lipdios, glicose, e metabolismo intermedirio em geral.

METABOLISMO DO CIDO BILIAR o Sntese do AB no fgado. Essa parte eu resumirei apresentando o diagrama da prxima pgina, que traz as principais etapas da sntese. Abaixo, algumas informaes:

Os produtos imediatos da via de sntese dos AB so os chamados AB primrios. So eles o cido Clico e o Quenodeoxiclico. Esses cidos podem ser conjugados a cido Tauroclico e cido Glicoclico (acrscimo dos aminocidos taurina e glicina, respectivamente). Ao invs de conjugados, os AB primrios podem ser, ainda desidroxilados a c. Litoclico (vindo do Quenodeoxiclico) e c. Desoxiclico (vindo do Clico). Quem realiza essa ltima etapa so as bactrias da flora intestinal1.

As mesmas bactrias podem, ainda, transformar os AB secundrios em tercirios: da teremos cido Sulfolitoclico, vindo do Litoclico e o cido Ursodesoxiclico, vindo do cido 7-oxo-litoclico (um outro AB secundrio vindo do Quenodeoxiclico,que no foi mencionado).

Vou resumir as etapas (enzimas em vermelho): CYP7A1, atravs da via chamada clssica, hidroxila o colesterol no carbono da posio 7- e essa a etapa limitante da sntese do AB. Essa enzima considerada a enzima-chave da sntese de AB (mutaes nela podem levar a hipercolesterolemia, colestase e clculo biliar de colesterol). Existe uma via
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alternativa ou cida no to comprovada que envolve a hidroxilao do carbono da posio 27 por CYP27A1. A prxima etapa feita por HSD3B7, que cataliza a isomerizao da ligao dupla da posio 5 para a posio 4, gerando o chamado 3-oxo,4. O autor cita uma srie de fentipos patolgicos para mutaes nessa enzima. Depois disso os intermedirios tomam 2 caminhos: aqueles que passam pela CYP8B1 viram cido Clico; os que no passam viram cido Quenodeoxiclico. Os dois produtos sofrem a ao da AKR1D1. Essa enzima tem um papel importante. Primeiramente, ela est localizada no citoplasma. Todos os processos anteriormente descritos aconteceram no Reticulo Endoplasmtico Liso do hepatcito. Esta etapa marca, ento, a migrao dos AB para o citosol do hepatcito. A AKR1D1 reduz a dupla ligao no carbono da posio 4. A prxima etapa envolve a participao da AKR1C4, que reduz o grupo 3-oxo a um grupo 3-hidroxil e, por fim, a ao da j citada CYP27A1 oxidando e encurtando a cadeia lateral do AB. Dessa forma, o AB est pronto para ser conjugado pela enzima BAAT. Essa, por sua vez, tem como produtos, ento, cido Tauroclico e cido Glicoclico. Importante citar que existem 2 tipos dessa enzima: o tipo peroxissomal age conjugando AB novo, recm-sintetizado; j o tipo citoslico reconjuga os AB reabsorvidos pelo leo terminal e chegaram ao hepatcito pela circulao ntero-heptica.

A conjugao dos AB constitui um importante processo bioqumico. Ela tem os seguintes efeitos: tornar o AB mais hidroflico, o que imprescindvel, por exemplo, pro efetivo auxlio na digesto lipdica; reduzir o pKa da molcula, fazendo com que, em pH normal, esteja quase totalmente ionizada na forma de sais biliares; rebaixar a concentrao micelar crtica dos AB; e servir como um mecanismo adaptativo frente a um quadro de doena colesttica do fgado, permitindo um clearance urinrio mais efetivo.

o Biotransformao dos cidos Biliares pelas Bactrias Intestinais. A flora bacteriana do intestino grosso tem um impacto muito grande sobre o metabolismo dos AB. As bactrias colnicas tem papel importante e agem de duas maneiras: desconjugando os AB de seus esqueletos aminocidos (mais amino do que cidos) e desidroxilando cidos desconjugados nas posies 3, 7 e 12 (com auxlio de hidrolases da famlia coloil), formando cidos tanto primrios desconjugados quanto secundrios secundrios desconjugados. Essa ao combinada aumenta a hidrofobicidade dos AB permitindo sua absoro por difuso passiva no epitlio colnico e, ainda, contribuindo para a excreo de 5% dos AB nas fezes (permitindo que haja sntese de novo pelos hepatcitos), j que a absoro por difuso passiva
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 menos efetiva que o transporte ativo secundrio por gradiente de sdio. As bactrias que agem nesse stio pertencem, sobretudo, ao gnero Clostridium (o mesmo do ttano).

o Transporte de cidos Biliares na Circulao Enteroheptica. A figura abaixo resume bastante:

Pessoal, a secreo pelo hepatcito e a captao do AB por ele tem no Berne. Vou falar um pouco do que no tem no Berne que a reabsoro pelo leo terminal. O artigo, nessa seo, trata do transporte completo na circulao ntero-heptica. Falemos agora sobre Reabsoro no leo Terminal: o No leo terminal, os AB conjugados so transportados para o citoplasma do entercito por um receptor da borda em escova: o transportador ASBT, que faz transporte ativo secundrio por gradiente de sdio. Dentro do Entercito, uma protena-ligante de AB, a IBABP ou ILBP faz o transporte citoslico do AB membrana basolateral. L, o Transportador de Solutos Orgnicos, Ost (ou Ost), realiza o transporte facilitado do AB para a circulao portal, fazendo com que ele atinja o hepatcito, no fgado. o Os AB no-conjugados podem fazer essa entrada no entercito por difuso passiva e, caso no o faam, so eliminados nas fezes.
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Cintica da Circulao ntero-Heptica dos cidos Biliares. O autor aponta que, durante o dia, existe um transporte massivo de AB atravs dos compartimentos corporais; esse fluxo, claro, maior na fase ps-prandial (que quando comea a contrao e esvaziamento da vescula biliar estimulados pela CCK). No seu caminho nessa circulao, os AB podem interagir com diversos moduladores, como componentes da dieta e sistemas de enzimas biotransformantes da flora bacteriana intestinal. Alm disso, a cintica dos BA influenciada pela motilidade intestinal e pela contrao da vescula biliar. Essa seo mais a respeito das tcnicas existentes para determinar os nveis sricos e os padres cinticos dos AB. Por exemplo, para determinar a taxa de sntese de bile pelo fgado, mede-se o output fecal de BA (onde predominam os BA desconjugados e secundrios). Do mesmo modo, medio dos nveis sricos de intermedirios da cascata de sntese do BA so estimadores da taxa de atividade da CYP7A1, que a chefona da sntese. cidos Biliares e Termognese. Essa seo construda para explicar a ao dos AB sobre o metabolismo independente do FXR. Sabe-se hoje que os AB estimulam o aumento das taxas de metabolismo energtico e previnem a obesidade induzida por gordura ou por resistncia insulina, hormnio anabolizante. Os mecanismos pelos quais os AB agem no metabolismo so provavelmente mediados pela induo da enzima DIO2. Essa enzima promove a converso da tiroxina em triiodotironina e tem papel importante no controle da expresso da protena UCP, responsvel por grande parte da termognese corprea advinda da gordura marrom. Como os AB agem nesse sentido? Eles se ligam a um receptor chamado TGR5 (tambm conhecido como Gpbar1), ligado a protena G, que aumenta os nveis de cAMP nas clulas-alvo (da gordura-marrom e outros tecidos ligados a metabolismo corpreo tecido adiposo), levando a elevao dos nveis de UCP. Ainda se discute a efetividade disso em seres humanos, cuja gordura marrom tem to pouca importncia. De toda maneira, o resultado de pesquisas recentes com esse objetivo tem mostrado um papel importante dos AB na regulao do peso corporal. Isso pode nos indicar que doenas hepticas colestticas tm repercusses muito maiores que o que se imagina.

A REGULAO DA SNTESE E TRANSPORTE DO CIDO BILIAR MEDIADOS PELO RECEPTOR FARNESIDE X (FXR) o Inicialmente, vamos l: o que o FXR? Esse receptor encontrado em diversas clulas do corpo humano, incluindo rins, crtex adrenal, e at nas possveis placas aterosclerticas de vasos arteriais. Um dos principais ligantes do FXR o cido Biliar. Um de seus principais antagonistas o cido 9-cis-retinoico. O FXR um receptor nuclear. de se esperar, portanto, que ele fique alocado no ncleo da clula e estimule a transcrio de determinados genes (de acordo com a estimulao do seu ligante, que deve ser um esteride). FXR est, portanto, relacionado ao metabolismo de lipdios e da glicose. Defeitos nesse receptor geram doenas das mais variadas, como a Colestase Intraheptica da Gravidez e doenas colestsicas de um modo geral.
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FXR, sendo um receptor nuclear, recruta coativadores transcricionais assim que seu ligante "entra em cena". O papel desses coativadores, como DRIP205 e CARM-1 parece ser muito importante e determinar a efetividade da relao receptor-ligante. o O cido Quenodeoxiclico (cido Biliar Primrio) o mais potente ligante do FXR. A ativao do FXR pelos AB tecido-especfica, se comportando de maneira diferente, por exemplo, no fgado e no intestino. Os AB se ligam ao FXR num locus chamado LBP Ligand-binding pocket, que uma parte do FXR que acomoda o ncleo esteride do cido biliar numa conformao espacial especfica. Esse acoplamento feito especificamente no carbono 7, da a importncia de CYP7A1, que a enzima que, como j dito, hidroxila esse carbono. o O FXR tem como alvo a represso da transcrio do gene da CYP7A1 e da CYP8B1, o que inibe a sntese de AB. Por isso o FXR um mecanismo da autorregulao dos AB. Como esse receptor faz isso? No entercito: ao entrar na clula do entercito, o AB liga-se ao FXR, fazendo com que esse estimule a transcrio do gene para o Fator de Crescimento de Fibroblastos FGF19. Esse fator agir no receptor FGFR4 localizado na membrana do hepatcito, que leva inibio da sntese de CYP7A1 e CYP8B1 (reao catalisadas pelas protenas transmembrana Klotho e Klotho). No hepatcito: a recaptao de AB ativa o receptor nuclear FXR, fazendo com que ele ative a transcrio do gene para o SHP, um outro receptor nuclear que exerce uma ao repressiva transcrio do fator LHR-1, que, por sua vez, um estimulador da transcrio de CYP7A1. Atravs desse mecanismo o FXR bloqueia a sntese de novos AB no hepatcito. Alm disso, atravs do mecanismo de SHP, O FXR regula a expresso de BSEP no hepatcito; de transportadores semelhantes a ABC (aqueles todos l, o MRP2, MDR1 e MDR3) tambm no hepatcito; inibe NTCP no hepatcito; no intestino, inibe a expresso de ABST. O FXR tambm atua, no entercito, regulando a sua prpria atuao atravs do controle da expresso da protena FABP6, que coativadora do FXR e atua seqestrando o excesso de AB intracelular da reabsoro. o Doenas Colestticas do Fgado. A colestase definida funcionalmente como um impedimento ou a ausncia de fluxo biliar, podendo ser resultante de defeitos no processo de sntese primria da bile a nvel de hepatcitos e colangicitos (esses ltimos, no esqueamos, fazem a concentrao da bile e a sua secreo hidroeletroltica), quando ela chamada de colestase intraheptica, ou da obstruo usualmente mecnica do fluxo, quando ela chamada de colestase extraheptica. A colestase resulta quase sempre no acmulo sistmico de elementos componentes da bile, os colfilos. Isso pode levar a dano celular heptico, inflamao e at mesmo falncia heptica, pois, como vimos, as propriedades txicas da bile em tecidos despreparados so vrias. O fgado passa por uma srie de adaptaes para suportar a colestase: inibio da sntese de AB, induo de reaes de detoxificao dos AB (tornando-os mais hidroflicos) e de rotas alternativas de transporte de AB. Uma das opes teraputicas constitui a reduo da recaptao heptica de AB (antagonistas de NTCP ou OATP), estimulao dos sistemas de detoxificao
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(agonistas das enzimas que hidroxilam o AB e o conjugam, como BAAT), a estimulao de FXR, que acaba por inibir CYP7A1 e induz os transportadores alternativos a BSEP, com MDR2, MDR3 e MRP2. Apesar dessa ltima opo ser bastante utilizada, sabe-se que a queda do BA intraluminal est associada, como vimos, baixa expresso de FGF19 e, assim, a baixa supresso efetiva da sntese dos prprios AB (feedback negativo). Ou seja, essa modalidade teraputica uma faca de dois gumes e ainda est em discusso. Figura que ajudar no entendimento do mecanismo de FXR

- Pessoal, eu no li as outras numerosas pginas que falam dos efeitos do FXR em diversas outras partes do corpo, porque achei que isso no tem muito a ver com o assunto da prova (e o motivo pra que ela nos indicou esse artigo, que era conhecer mais a fundo a questo dos cidos Biliares, to subestimados pelos livros-texto). Espero que tenham gostado. Abraos!

Autor: Victor Hugo de Oliveira Ribeiro

FIM