Tema: Gentica en la Medicina Materia: Gentica en la Medicina Escuela: Universidad Autnoma de Durango Maestro: MC.

Antonio Loera Castaeda Alumno: Javier Eduardo Soto Cejas Fecha: 21 de septiembre 2010

Gentica y Genmica en medicina: La gentica en medicina tuvo su origen en comienzos del siglo 20, tras el reconocimiento de Garrod y otros investigadores que las leyes de herencia de Medel explicaban ciertas recurrencias en las enfermedades de grupos familiares. Durante los siguientes 100 aos, la gentica medica se convirti de ser una pequea subespecialidad a una especialidad medica reconocida cuyos conceptos y enfoques constituyen de una gran importancia en el diagnostico medico de muchas enfermedades. Esta situacin es todava llamativa a comienzos del siglo 21, tras la finalizacin del proyecto del genoma humano. En la actualidad podemos estudiar el genoma humano, definido como la suma total de la informacin gentica correspondiente a nuestra especie, La gentica medica se ha convertido en una parte del campo mas amplio de la medicina genmica, que persiguen la aplicacin del estudio del genoma humano ,incluyendo el control de las expresiones genticas, la variacin de los genes humanos y las interacciones delos genes y el ambiente, con el objetivo de mejorar la asistencia medica. La gentica medica no solo se centra en el paciente individual sino de toda la familia. La elaboracin de una historia familiar detallada es el primer paso importante en el anlisis de cualquier enfermedad ,con independencia de que se o no se conozca dicha enfermedad sea gentica. Como dice Childs: la elaboracin de una historia familiar apropiada es una mala praxis mdica. La historia familiar es importante ya que tiene un valor clave para el diagnostico, puede demostrar si una enfermedad es concreta o hereditaria, ofreciendo informacin con respecto ala evolucin de una enfermedad y la variacin en su expresin y aclarar patrones de herencia, adems, el reconocimiento de componente familiar de una enfermedad medica permite la determinacin de riesgo de dicha enfermedad que presenta a otro familiar, de manera que el paciente reciba el tratamiento, las medidas preventivas y la orientacin adecuada . Durante los ltimos aos, el proyecto de genoma humano ha determinado la secuencia completa de todo el DNA humano, el conocimiento de este permite la identificacin de todos los genes humanos, la determinacin de las variantes de estos genes en las diferentes poblaciones y la definicin de la manera con la que las variaciones de estos genes contribuye ala salud y enfermedad, con ayuda del resto de la disciplinas de la biologa moderna ,el proyecto del genoma humano ha revolucionado la gentica humana y la medicina mediante al aportacin de informacin fundamental para el conocimiento de muchas enfermedades y el desarrollo de diagnsticos mejores, as como la aplicacin de medidas preventivas y mtodos teraputicos fundamentales en una consideracin global del genoma. A continuacin una aplicacin de la gentica y la genmica en la medicina actual:

1.-Un nio que sufren mltiples deformidades congnitas y que muestra un anlisis cromosmico convencional normal, en el se puede realizar un estudio genmico de alta resolucin para la deteccin de deleciones o duplicaciones cromosmicas submicroscpicas. 2.-En una mujer joven con antecedentes de cncer de mama que recibe asesoramiento, informacin para la interpretacin de las pruebas y apoyo de un asesor gentico especializado de cncer de mama. 3.-Un gineclogo enva una muestra de vellosidad coriales de una mujer embarazada con una edad de 38 aos, aun laboratorio citogentica para descartar la existencia alteraciones en el numero de cromosomas o la estructura en los cromosomas fetales. 4.-Un hematlogo que combina antecedentes familiares y mdicos con pruebas genticas de un adulto joven que sufre de una trombosis venosa profunda, con el objetivo de determinar los efectos beneficiosos y los riesgos de iniciar y mantener un tratamiento anticoagular. 5.-El anlisis la expresin gentica de una muestra de tumoral se utiliza en el pronstico para la toma de una decisin teraputico. 6.-Un onclogo estudia a sus pacientes las variaciones genticas para predecir una buena respuesta o una reaccin adversa frente aun frmaco de quimioterapia. 7.-Un patlogo forense utiliza las bases de datos delos polimrficos genticos en el anlisis de las muestras de DNA obtenidas en los objetos de identificar los restos humanos recogidos. 8.-el descubrimiento de un mecanismo de seal oncogenetica reactividad de manera inapropiada por una mutacin somticas ,con la aparicin de un tumor maligno, permite el desarrollo de un inhidor especifico y potente de este mecanismo para tratar el cncer. Los principios y fundamentos genticos no estn limitados a una sola especialidad o subespecialidad medicas, si no alcanza muchas reas de la medicina. para que los pacientes y sus familiares puedan beneficiarse de los nuevos avances genticos, todos los mdicos y profesionales de sanitarios debe conocer lo fundamental de la gentica humana. En la practica clnica, el principal objetivo de la gentica es identificar las variaciones y mutaciones genticas que predisponen ala enfermedad, para modificar su evolucin o impedirlo incluso prevenir su aparicin. casi todas las enfermedades son el resultado de combinacin de genes y el ambiente, entre los trastornos causados o parciales se reconoce 3: Cromosmicos, Monogenticos y Multifactorial.

Trastornos cromosmicos.: Se debe a un exceso o defecto en el contenido de un cromosoma entero o fragmentos cromosmicos, por ejemplo: la presencia de un cromosoma extra, el 21 produce el trastorno especifico de sndrome Down. Defectos monogenticos: Causados por genes mutantes independientes, la mutacin se puede presentar en un cromosoma par gentico o en ambos cromosomas conocido como par gentico. En pocos casos la mutacin se encuentra en el genoma mitocondrial en lugar del genoma nuclear en cualquier caso es un error critico en la informacin gentica contenida en un solo gen, por ejemplo: los trastornos como la fibrosis quistina, la anemia de las clulas falciformes y sndrome de marfan. Herencia multifactorial: responsable de la mayora de las enfermedades, las cuales poseen una contribucin gentica, segn se demuestra por el aumento en el riesgo de recurrencia en los familiares de los pacientes y el aumento de frecuencia de los gametos idnticos, adems de la agregacin familiar en este tipo de enfermedades no siguen ningn patrn caracterstico en los defectos monogenticos. Entre la enfermedades multifactoriales esta trastornos de desarrollo, prenatal dan lugar a enfermedades congnitas y numerosas enfermedades que se presentan en la adultez como alzheimer, la diabetes y la hipertensin

Genoma humano y las bases cromosmicas de la herencia El genoma humano se compone de grandes cantidades de desoxirribonucleico (DNA), que contienen informacin gentica necesaria para la especificacin de todos aspectos embrionarios, el desarrollo, el crecimiento, metabolismo y la reproduccin todo lo esencial para hacer el cuerpo un rgano funcional. Todas las clulas nucleadas contienen su propio copia del genoma humano que son alrededor de 25,000 genes, los genes son unidades de informacin gentica codificados en DNA, su estructura son una serie de organelos con forma de bastones llamados cromosomas y se encuentran localizado en el ncleo de las clulas.

Cada especie tiene un complemento cromosmico caracterstico (cariotipos) en los que se respeta el numero y morfologa de sus cromosomas, los genes se alinean a lo largo de los cromosomas y ocupan un lugar preciso o locus. El mapa gentico es el mapa de la localizacin cromosmica de los genes y tambin es caracterstico de cada especie y de los individuos de cada especie. El estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia se denomina citogentica, la citogentica humana moderna data desde 1959, cuando se demostr que el numero de cromosomas del humano es de 46, desde entonces, se han aprendido mucho del genoma humano, su estructura composicin molecular, la localizacin de los genes que contiene y sus nmeros y variadas anomalas. El anlisis cromosmico se ha convertido en un importante diagnostico en la medicina clnica a continuacin unos ejemplos: Diagnostico clnico: Muchos trastornos mdicos entre algunos comunes como el sndrome de Down, se asocian con cambios microscpicamente visibles en el nmero de estructuras de los cromosomas, por lo que se requiere un anlisis cromosmico para diagnosticar y aconsejar sobre este. Mapeo gentico: Este estudio consiste en determinar las posiciones relativas de los genes en un cromosoma y la distancia entre ellos. Existen 2 tipos de mapas de genes pueden ser mapas Genticos o de ligamiento, los cuales determinan una distancia estadstica entre dos genes, o

pueden ser un mapa fsico, el cual determina la distancia entre dos genes por los nucletidos o pares de bases del ADN. Ambos son tiles y generalmente se hace primero un mapa de ligamiento y luego un mapa fsico en el proceso de clonado posicional o el aislamiento gnico de las enfermedades humanas hereditarias. Citogentica del cncer: El inicio y el progreso de muchos tipos de cncer estn relacionados con los cambios cromosomaticos y genmicos en las clulas somticas. Diagnostico prenatal: El anlisis cromosmico y del genoma es un procedimiento esencial en el diagnostico prenatal, ya que con este se puede realizar estudios a un fenotipo para descubrir anomalas en su estructura gentica para prevenir y tratar estas anomalas.

El genoma humano y sus cromosomas. A excepcin de las clulas que se transforman en gametos (lnea germinal)todas las clulas contribuyen ala formacin dela estructura corporal llamada somtica(cuerpo),el genoma contenido en un ncleo celular somtico esta constituido por 46 cromosomas, en 2 pares de 23, de estos 23 pares, 22 son semejantes en los hombre y mujeres y se denominan autosomas, el par restante esta constituido por los cromosomas sexuales(2 cromosomas X en las mujer y la combinacin de un cromosoma X y un cromosoma Y en los hombres). Cada cromosoma contiene un conjunto deferentes de genes dispuestos linealmente en el DNA, los miembros de un par de cromosomas (cromosomas homlogos o homlogos) poseen los mismos genes y en la misma secuencia, sin embargo el locus especfico puede existir en formas idnticas o ligeramente diferentes en el mismo gen llamado alelos. Uno de los miembros de cada par es heredado por el padre y la madre, por lo general son indistinguibles microscpicamente entre si. En las mujeres los cromosomas sexuales son indistinguibles entre si, sin embargo en los hombre los cromosomas son diferentes uno de ellos es un cromosoma X es indntico a uno de los 2 cromosomas X de la mujer; el hombre hereda ese cromosoma X de su madre y lo trasmite a sus hijas, el otro cromosoma del hombre es el Y, que es heredado del padre y que lo trasmite a sus hijos.

Estructura del DNA: una revisin sucinta. El DNA son macromolculas de acido nucleico polimrico constituido por 3 tipos de unidades: un azcar con 5 carbonos, una dexoxirribosa (una base que contiene nitrgeno, y un grupo de fosfato.

Las bases son de 2 tipos, purina y pirimidinas. En el DNA hay 2 bases de purina: adenina(A) y guanina(G),y 2 bases de pirimidina: timina(T) y cotosina(C).

Los nucletidos estn constituidos por una base, un grupo de fosfato y un azcar y se polimerizan en cadenas largas de polinucleotidos debido a los enlaces fosfodiester que se forman entre las unidades adyacentes de desoxirribosa, en el genoma humano estas cadenas de polinucleotidos estn constituidos por millones de nucletidos y su tamao oscila entre 50 y 250 millones de pares de base. La estructura del DNA transporta la informacin qumica que le permite la transaccin exacta de la informacin gentica desde una clula hasta las clulas hijas, y de una generacin ala siguiente. al mismo tiempo la estructura primaria del DNA especifica las secuencias de aminocidos de las cadenas de polipptidos de las protenas . El DNA presenta caractersticas idnea que le permiten poseer estas propiedades, la configuracin original descrita por James Watson y Francis Crick es de una doble hlice, esta estructura es parecida a una escalera en espiral, en la que 2 cadenas de polinucletidos siguen direcciones opuestas y se mantienen unidas por enlaces hidrogeno existentes de la pares de la base : La A (adenina) de una la cadena se une con la T (timina) de la otra, y la G (guanina) con la C (citosina), esta informacin gentica se codifica en el genoma humano a secuencia de C,G,A y T, existen en las 2 cadenas de doble hlice que se disponen a cada cromosomas ,tanto en el ncleo celular como en las mitocondrias, por la naturaleza complementaria de 2 cadenas de DNA ,el conocimiento de la secuencia de las bases existentes en otra cadena. La estructura de la cadena doble de la molcula de DNA le permite llevar a cabo una replica precisa mediante la separacin seguidas por la sntesis de 2 nuevas cadenas complementarias, segn la secuencia de las cadenas original actan como una plantilla .Asimismo siempre es necesario la complementariedad de las bases que permiten una reparacin eficiente y correcta de las molculas de DNA que han sufrido alteracin.

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Organizacin de los cromosomas humanos La composicin de los genes existen en el genoma humano y as su determinante expresin, queda especifica en DNA de los 46 cromosomas humanos existentes en el ncleo, as como el DNA del cromosoma mitocondrial ,cada cromosoma humano esta constituido por una nica doble hlice de DNA continuo, es decir cada cromosoma nuclear es una nica molcula larga y lineal de DNA en forma de cadena doble, de manera que el genoma nuclear esta formado por 46 cromosomas de DNA que suman un total de 6,000 millones de nucletidos.

Los cromosomas no son solo simples dobles hlices de DNA, en el interior de cada clula est formado de cromatina ,en la que el DNA genmica forma complejos con varios tipos de protenas cromosmicas, excepto en la divisin celular la cromatina se distribuye en todo el ncleo .Pero cuando las clulas se divide su genoma se condesa y aparece formando los cromosomas. En la cromatina, las molculas de DNA de un cromosoma forman un complejo con una familia de protenas cromosmicas bsicas (histonas),y con un grupo heterogneo de protena no histona que desempear el papel clave del establecimiento de un entorno apropiado que permite el comportamiento normal de los cromosomas y la expresin gentica adecuada. Existen 5 clases de histonas que desempean el papel del correcto empaquetamiento de la fibra de cromatina ,2 copias de cada una de las histonas nucleares H2A, H2B,H3 y H4 que constituyen a un octamero ,del cual se enrolla un segmento de doble hlice de ADN, cada octamero se asocia con unos aproximados 140 pares de base a su alrededor dando al menos 2 vueltas, tras un corto segmento se forma el siguiente complejo(entre 20 y 60 pares de bases)se forma el siguiente complejo de DNA octamero y as sucesivamente, cada complejo de DNA con su ncleo de histonia se llama nucleosoma es la unidad bsica de la cromatina, cada uno de los 46 cromosomas humano contienen cientos de miles y basta mas de un milln de nucleosoma. La quinta histonia,H1 se enlaza con el DNA en el margen de cada nucleosoma ,con su regin espaciadora de alrededor de 200 pares de bases En los principales tipos de histonas, hay histonas especializadas que pueden sustituir con H3 y H2A dando un lugar ala aparicin de caractersticas especificas del DNA genmico en esas localizaciones.

Las histonas H3 y H4 pueden ser modificadas por cambios qumicos (denominadas postralacionales)que pueden modificar las propiedades delos nucleosomas que las contienen, el patrn de los tipos de histonas, junto a sus modificaciones ,se denomina cdigo histonas ,este cdigo varia en cada clula y se considera responsable de la manera como se empaqueta en DNA ,de forma que quedan accesibles a las molculas reguladoras que determinan la expresin gentica y otras funciones del genoma. Durante el ciclo celular los cromosomas pasan atraves de una serie de fases ordenadas de condensacin y descondesacion ,pero incluso cuando los cromosomas estn en su estado de mayor descondesacion, el DNA empaquetado en la cromatina se mantiene en un grado de empaquetamiento sustancialmente mayor de lo que tendra lugar en su forma nativa de doble hlice en ausencia de protena, adems las largas hebras de nucleosomas estn empaquetada en estructura cromatinica helicoidal secundario ,son gruesas fibras de 30 nm de dimetro ,cilndricas parecen ser la unidad principal de la organizacin de la cromatina, al mismo tiempo los solenoides se organizan en forma de bucles o dominios y se acoplan en intervalos de 100 kb, a un conjunto de protenas no histonas que forman la matriz nuclear .Se a especulado de que los bucleas sean unidades funcionales replicadoras de ADN o de transcripcin gentica o incluso ambas y que los puntos de acoplamiento de cada bucle estn fijados al DNA cromosmico, y as uno de los niveles de control de la expresin gentica depende de cmo esta empaquetado el DNA y los genes en los cromosomas se asocian con las protenas de la cromatida con el fin de observar el andamio proteico subyacente, cuando el DNA es liberado de los cromosomas de esta forma se puede visualizar largos bucles en el DNA y el andamiaje que reproduce el perfil de un cromosoma tpico.

Cromosomas mitocondriales Los genes mitocondriales se heredan exclusivamente por va materna, las clulas humanas tienen entre cientos y miles de mitocondrias que contienen pequeas molculas de DNA circular, el cromosoma mitocondrial, la molcula de DNA solo tienen 16 kb de largo y codifica solo 37genes.Aunque los productos de estos genes solo realizan su funcin en la mitocondria, por la inmensa cantidad de protenas que se encuentra en la mitocondria son productos de genes nucleares . Organizacin de genoma humano Las regiones del genoma con caractersticas similares, no estn repartidas de manera aleatoria si no estas tienden a agruparse, estn organizacin funcional del genoma se correlaciona perfectamente con su organizacin estructural, el significado de esta organizacin funcional no es una coleccin aleatoria de tipos de genes y otras secuencias de DNA. Algunas regiones cromosmicas, tienen un elevado contenido de genes, mientras otro lo tiene bajo, ciertas secuencias son tpicas en las diferentes estructuras del cromosoma humano. Las anomalas de los cromosomas se presentan ser ms graves clnicamente ms en regiones cromosmicas ricas en genes que en las regiones o partes de los genomas pobres en genes.

Como resultados del conocimiento del proyecto del genoma humano, esta claro que La organizacin del DNA es ms complejo de lo que parece, de los 3,000 millones de pares de base del DNA existente en el genoma, realmente solo el 1,5% codifica protenas y tan solo el 5% contiene elementos reguladores que influyen o determinan la expresin gentica en el desarrollo de los diferentes tejidos. Alrededor de la mitad de la longitud total del genoma se compone del DNA de copia simple o nica ,este DNA su secuencia de nucletidos esta representada una sola vez o como muchos algunas veces, el resto del genoma consiste en varias clases de DNA repetitivo incluyendo DNA con secuencias de nucletidos repetidas, ya sea en en forma indentica o con unas pocas variaciones en el genoma. La mayora de los genes (aunque no todos) de los 25,000 que existen el genoma estn representados por DNA de copia nica, mientras que las secuencias de la fraccin del DNA repetitivo contribuyen a mantener la estructura cromosmica y son una fuente importante de variacin entre los diferentes individuos. Secuencias de DNA de copia nica El DNA de copia nica constituye al menos la mitad del DNA del genoma, pero su funcin sigue siendo un misterio ya que las secuencias que realmente codifican las protenas constituyen a una pequea proporcin de todo el DNA de copia nica. La mayor parte del DNA de copia nica se encuentran en tramos cortos, entre mezclados con miembros varias familias de DNA repetitivo. Secuencia de DNA repetitivo Una caracterstica distintiva til del consiste en determinar si las secuencias repetidas estn agrupadas en una o unas pocas se hallan dispersas por el genoma, mezcladas con secuencias de copia nica a lo largo del cromosoma. Se estima que las secuencias repetidas agrupadas constituyen entre un 10 o 15 % del genoma humano, que forman conjuntos de varias repeticiones cortas organizadas en tndem y ordenadas en una sucesin de la cabeza y cola. Los diferentes tipos de estas repeticiones en tndem se llaman DNA satlites, por que muchas de las familias originales de repeticiones en tndem fueron purificadas por centrifugado y separacin del resto del genoma como fracciones de DNA, las familias del DNA en tndem varia con respecto a su localizaciones en el genoma, su longitud total de su forma de tndem y de las unidades de repeticin que integran su formacin, en general las formaciones satlite pueden extender varios millones de pares de bases o mas, y constituye a varias unidades de porcentaje del contenido de DNA de un cromosoma humano. Muchas secuencias de satlite son importantes como herramientas moleculares que han revolucin la citognica clnica ya que son reconocidas fcilmente, algunas secuencias satlites se basan en repeticiones de secuencia corta,(como los pentanucleotidos).En las regiones heterocromaticas proximal de los brazos largos de los cromosomas 1,9 y 16 ,y en casi todos los brazos largos del cromosoma Y. Otros DNA satlite se basa en repeticin bsicas mas largas, por ejemplo la familia del DNA satlite alfa esta compuesto por formacin en tndem de copias diferentes de una unidad de aproximadamente 171 pares de bases que se encuentran en el

centromero de cada cromosoma humano una estructura clave para la insercin de los cromosomas en los microtubulos del huso mittico durante la divisin celular, adems esta familia de repeticin desempea un papel en la funcin del centromero, asegurando una adecuada segregacin cromosmica en la mitosis y meiosis. Adems existe otro grupo de DNA repetitivo en el genoma que se compone de secuencias relacionadas dispersas por el genoma(repetitivos dispersos), Entre estas esta la familia Alu, los miembros de esta familia tienen una longitud de 300 pares de bases y presentan secuencias de DNA parecidas, son un milln de miembros en la familia Alu en el genoma y constituyen un 10% del DNA humano ,sin embargo en algunas regiones del genoma integran un porcentaje mayor del DNA. Una segunda familia del DNA repetitivo y disperso en la familia de elementos nucleares entremezclados largos (LINE), estos LINE son secuencias repetitivas largas que se encuentran en alrededor de 850,000 copias por genoma y constituyen el 20% de este ,en algunas zonas del genomas estn llenas de este y en otras hay muy pocas DNA repetitivo y enfermedad Las familias de repeticin tienen una gran importancia medica, tanto las secuencias Ali como las LINE han sido implicadas en la causa de mutaciones en enfermedades hereditarias, al menos unas cuantas de la familia LINE y Ali generan copias de si mismas que pueden integrarse en cualquier genoma ,causando en ocasiones inactividad por insercin en un gen medicamente importante, Hoy en la actualidad se desconoce la frecuencia de los eventos de este tipo que causan enfermedades genticas en humanos, pero se supone que esto ocurre de 1 de cada 500 mutaciones, adems los eventos de recombinacin aberrante entre diferentes repeticiones LINE y Alu pueden ser causantes de algunas de estas enfermedades genticas. Una clase adicional importante de ADN repetitivo es la constituida por secuencias que estn duplicadas en un grado extraordinariamente elevado de conservacin, y se sitan en muchas localizaciones diferentes alrededor del genoma. Las duplicaciones que afectan a segmentos sustanciales de un cromosoma (duplicaciones segmentarias), esta pueden abarcar cientos de pares de kilobases constituyendo al menos el 5% del genoma. Cuando las regiones duplicadas contienen genes, los reagrupamientos genmicos que afectan la secuencia duplicada puede dar delecion de la regin existente entre las copias, lo que causa una enfermedad, y adems los reagrupamientos entre distintos segmentos del genoma constituyen una fuente de variacin significada entre las personas respecto al numero de copias de estas secuencias de DNA.

Divisin Celular Existen 2 tipos de divisin celular: mitosis y la meiosis: La mitosis es la divisin de las clulas somticas gracias ala cual el cuerpo crece, se diferencia y lleva acabo la regeneracin tisular, la divisin mittica se da lugar en 2 clulas hijas, cada una con los mismos cromosomas y genes de los de la clula originaria. Pueden producirse docenas o incluso centenares de mitosis sucesivas en la lnea de clulas somticas. La meiosis solo se produce en la clula de la lnea germinal, esta ocasiona la formacin de clulas reproductoras (gametos),cada uno con solo 23 cromosomas, de cada clase de autosomas un X y un Y, por lo tanto, mientras las clulas somticas tienen el complemento diploideo o 2n, (46 cromosomas) los gametos tienen el complemento haploide o n( 23 cromosomas) Por error en la divisin celular se producen anomalas en el numero de cromosomas o en su estructura tanto en las clulas somticas como en clulas de lnea germinal. Ciclo celular El ser humano comienza la vida como un ovulo fecundado (cigoto),una clula diploide de la que deriva todas las clulas del cuerpo(alrededor de 100 billones) a travs de una serie de centenares de mitosis, la mitosis es crucial para el crecimiento y la diferenciacin, existe un periodo de entre 2 mitosis sucesivas llamadas interface y es en la que la clula pasa la mayor parte del ciclo vital, despus de la mitosis la clula entra ala fase G1(no hay sntesis de DNA),algunas clulas atraviesan esta fase en cuestin de horas, otras permanecen das o aos. Aun no se conoce por completo el mecanismo que controla el progreso del ciclo celular, se sabe que estn gobernadas por una serie de puntos de control que determinan la cronologa de los pasos de la mitosis, adems estos puntos vigilan y comprueban la precisin de la sntesis del DNA, as como tambin como el ensamblaje de la red de microtubulos que permiten el fcil movimiento de los cromosomas, si se detecta dao en el genoma, estos controles mitticos detienen el progreso del ciclo celular hasta que se repare, y si el dao es excesivo, la clula recibe la instruccin de morir por muerte celular programada(apoptosis). Durante la fase G1,cada clula contiene una copia diploide del genoma, despus de la fase G continua con la fase S(se tiene lugar la sntesis del DNA),en esta etapa cada cromosoma, que durante la etapa G1 una molcula de DNA se replica y se convierte en un cromosoma bipartido esta compuesto de 2 cromatidas hermanas, cada una contiene una copia idntica de la molcula lineal de DNA, los extremos de cada cromosoma (cromatide) estn formados de telomeros, compuestos por secuencias de DNA especializados en asegurar la integridad del cromosoma durante la divisin celular, el mantenimiento correcto de los extremos de los cromosomas requiere de la enzima telomerasa, que garantiza que la sntesis de DNA incluye los extremos finales de cada cromosoma, en la ausencia de la telomerasa, los extremos de los cromosomas se hacen cada vez mas cortos, lo que da lugar a muerte celular. Las 2 cromatides hermanas estn

fsicamente unidas al centromero, esta es una regin del DNA que se asocia con una serie de protenas para formar el cinetocoro. Esta estructura sirve para acoplar cada cromosoma a los microtubulos del huso mittico y gobernar los movimientos cromosmicos durante la mitosis, la sntesis de DNA durante la fase S no esta sincronizada en todos los cromosomas ni en un mismo cromosoma, sino que a lo largo de cada cromosoma comienza en cientos y miles de sitios, denominado orgenes de replicacin de DNA, cada segmento cromosmico individual tiene su tiempo de replicacin caracterstico durante las 6 a 8 horas durante la fases S. Al final de la fase S ,el contenido de DNA de las clulas se ha duplicado y ahora la clula contiene 2 copias del genoma diploide. Despus de esta fase, la clula entra a una breve etapa denominada G2 .Durante este ciclo se produce cidos ribonucleicos y protenas, y la clula va creciendo para finalmente doblar su masa total antes de la siguiente mitosis. La etapa G2 termina cuando la clula entra ala mitosis, empieza cuando los cromosomas comienzan a condesarse y se hace visible en el microscopio. Las fases G1, S y G2 constituyen la interfase. En clulas humanas tpicas, las 3 fases duran de 16 y 24 horas, mientras la mitosis dura 1 o 2 horas, pero existe una gran variacin en la duracin del ciclo celular que oscilan unas pocas horas en clulas en rpida divisin, como la dermis o la mucosa intestinal, y varios meses en otras clulas. Mitosis Durante la fase mittica del ciclo celular se entra un juego de elaboracin para asegurarse que cada clula hija reciba un juego completo de la informacin gentica, esto se consigue mediante un mecanismo que distribuye una cromatide dcada cromosoma en cada clula hija, el proceso de distribuir una copia de cada cromosoma a cada clula hija se denomina segregacin cromosmica ,este permite el crecimiento celular normal se ilustra con la observacin de muchos tumores se caracteriza por un estado de desequilibrio gentico resultante de errores mitticos en la distribucin de clulas hijas. La mitosis se distingue por 5 etapas: Profase: Etapa inicial de la mitosis y se caracteriza por la condensacin gradual de los cromosomas y comienza la formacin del huso mittico, un par de centros de organizacin de microtubulos llamados centrosomas forman focos de los que irradian microtubulos, los centrosomas se mueven gradualmente lacia los polos de la clula. Prometafase: La clula entra a esta fase cuando se rompe la membrana nuclear, lo que permite que los cromosomas se dispersen por la clula y acoplarse, mediante sus cinetocoros a los microtubulos del huso mittico, los cromosomas empiezan a moverse hacia un punto situado a medio camino entre los polos del huso ,en un proceso denominado reunin, y los cromosomas continan condesndose.

Metafase: Los cromosomas alcanza su mxima condensacin, se disponen en el plano ecuatorial de la clula, equilibradas por las idnticas fuerzas ejercidas sobre los cinetocoros de cada cromosoma por lo microtubulos que surgen de los polos de huso. Anafase: Comienza de manera abrupta cuando los cromosomas se separan por su centromero, la cromatidas hermanas de cada cromosoma se convierten en cromosomas hijos independientes que se mueven a los polos opuestos de la clula. Telofase: Los cromosomas comienzan a descondesarse a partir de su estado altamente condesado, se empieza a formar la membrana nuclear alrededor de cada ncleo hijo y cada ncleo vuelve de forma gradual a su estado interface. Al completarse el proceso de divisin celular el citoplasma se escinde por un proceso denominado citocinesis, que comienza cuando los cromosomas se acercan a los polos de huso, existe una diferencia importante entre una clula que entra en mitosis y otra que acaba de completar el proceso, cada uno de los cromosomas de la clula original en G2 tienen un par de cromatidas, mientras que los cromosomas de las clulas hijas alcanza a su vez la fase S de su siguiente ciclo celular, por lo tanto todo el proceso de la mitosis asegura la duplicacin y distribucin ordenada de genoma atreves de sucesivas divisiones celulares. Cariotipo humano Los cromosomas condesados de una clula humana en divisin pueden analizarse con facilidad en interface y prometafase, en estas etapas los cromosomas son visibles al microscopio en una extensin cromosmica y se puede observar que cada cromosoma se compone de sus cromatidas hermanas unidas por centriolos, La mayora de los cromosoma se pueden distinguirse no solo por su longuitud,si no tambin por la localizacin de su centromero, este presenta una constriccin primaria(estrechamiento de las cromatidas hermanas debido ala formacin del cinetocoro,el centromero es una marcador citogenetico reconocible que divide el cromosoma en dos brazos:Un brazo corto denominado p(petit) y un brazo largo o q, los 24 tipos de cromosomas(22 autosomas X y Y)pueden ser identificado individualmente mediante tcnicas citogenticas y moleculares actual.

Aunque los expertos pueden analizar los cromosomas en metafase directamente al microscopio, un procedimiento de cortar los cromosomas de una microfotografa y ordenarlos en parejas en

una clasificacin estndar, el conjunto complejo se denomina cariotipo, este termino hace referencia ala serie cromosmica estndar de un individuo. Al contrario de lo observado en preparacin con tincin de microscopio o en fotografa, los cromosomas de las clulas vivas son estructuras fluidas y dinmicas, durante la mitosis la cromatina de cada cromosoma en interface se condesa en forma sustancial. En la profase, cuando los cromosomas se hacen visibles al microscopio ptico el cromosoma1 se ha condesado hasta una longitud total de cerca de 50 um Cuando los cromosomas alcanzan su mxima condensacin en la metafase, su DNA ocupa la diezmilsima parte de su estado complementario extendido, cuando los cromosomas son preparados para observar sus bandas se puede reconocer hasta 1000 o mas bandas citogenticas que contiene 50 o mas genes, tras la metafase, a medida que los cromosomas se descondesa y vuelven a su estado relajado como cromatina en el ncleo interfacito para comenzar de nuevo el ciclo.

Meiosis Tipo de divisin celular por la que las clulas diploides dan lugar a gametos haploides, es un tipo de divisin celular especifico en clulas germinales. La meiosis consiste en una ronda de sntesis de DNA seguidas de 2 rondas de segregacin cromosmica y divisin celular, las clulas de la lnea germinal sufre mitosis, los espermatocitos y ovocitos primarios, derivan del cigoto por una larga serie de mitosis entes de de entraren mitosis.

Los gametos masculinos y femeninos se diferencian aun ritmo diferente, aunque su secuencia de acometimientos es igual su cronologa es distinta. Las 2 divisiones meioticas se denominan meiosis 1 y meiosis 2: La primera conocida como divisin reduccional ya que en esta se reduce el numero de cromosomas de diploides a haploides por el apareamiento de los homlogos en profase y su segregacin a diferentes clulas en la anafase de la meiosis 1, la meiosis 1 es notable debido ala etapa que se produce recombinaciones genticas (entrecruzamientos meioticos) tambin en este proceso se intercambia segmentos homologo del DNA entre cromtidas no hermanas de las parejas de cromosomas homlogos lo que permite que ninguno de los gametos sea idntico a otro. Este proceso es fundamental para el proceso de mapeo de genes responsables de trastornos hereditarios, la combinacin que implica el proceso de de entrelazamiento fsico entre los cromosomas homlogos durante la meiosis1, si no se produce una apropiada recombinacin puede aparecer errores en la segregacin de los cromosomas en meiosis 1,causante de anomalas genticas como sndrome de Down. La meiosis 2 se produce tras la primera sin que haya replicacin de DNA, como en la mitosis, los cromosomas se separan y una cromatida de cada cromosoma pasa cada clula hija. Primera divisin meiotica (meiosis 1) Profase 1: Son varias etapas en lasque los cromosomas se van condesando, hacindose cortos y gruesos. Leptoteno: Los cromosomas que se replicaron en la fase S se hacen visibles como finos filamentos que empiezan a condesarse. Cigoteno: Los cromosomas homlogos comienzan a emparejarse a lo largo de su longitud, el proceso de emparejamiento o sinapsis es en general preciso y alinea las secuencias de DNA en el cromosoma. Paquiteno: En esta base los cromosomas se enrollan de manera estrecha, las sinapsis se completa cada par homologo aparece con un bivalente, en esta etapa tambin se produce el entrecruzamiento meiotico. Diploteno: Despus de la recombinacin desparecen los sinaptonemico y los 2 componentes de cada bivalente se separan uno del otro y por ltimo los 2 homlogos de cada bivalente permanecen unidos en puntos llamados quiasma (cruces). Diacinesis: Etapa en que los cromosomas alcanzan su mxima condensacin. Metafase 1: Esta empieza cuando desparece la membrana nuclear, se forma un huso y los cromosomas apareados se alinean en planos ecuatoriales, con su centromero orientado en polos diferentes.

Anafase 1: Los 2 miembros de cada bivalente se separan y sus respectivos centromeros con su cromatida hermana dirigidas a los polos opuestos de la clula (Disyucion), y as el numero de cromosomas se reduce ala mitad y cada clula resultante bivalente se reparten en forma independiente unos de otros, de manera que los conjuntos maternos y paternos originales se distribuyen en combinaciones aleatorias. EL numero de combinaciones de los 23 pares de cromosomas puede estar presente en los gametos mas de 8 millones, de hecho las variaciones en el material gentico que se transmite de padres a hijos es mayor al debido al proceso entrecruzamiento, por resultado de este proceso las cromosomas contiene segmentos derivados de ambos de cada par de los progenitores. En la divisin celular pueden producirse muchos errores, algunos se dan en una parada meiotica con muerte celular, mientras otras son causadas por alteraciones en la agregacin de los cromosomas en la anafase. Telofase 1:2 conjuntos haploiedes de cromosomas se hallan en los polos opuestos de la clula. Citocinesis Despus de la telofase 1 la clula se divide en 2 clulas hijas haploides y entran ala interface meiotica, en la espermatogenesis, el citoplasma se divide partes casi iguales entre 2 clulas hijas, pero en la ovognesis un producto recibe casi todo el citoplasma, mientras que el otro se convierte en el primer corpsculo polar. Al contario de la mitosis, la interfaces breve y comienza con la meiosis 2. Segunda divisin meiotica ( meiosis 2) Esta es similar a una mitosis normal excepto que el nmero de cromosomas de las clulas que entran ala meiosis 2 es haploide, y da como resultado 4 clulas haploides, cada una con 23 cromosomas. Y cada cromosoma paterno y materno de un par homologo se segrega aleatoriamente a cada clula hija en la meiosis1.

Gametognesis y fecundacin humana La clulas germinales humanas primordiales se reconocen ala cuarta semana de desarrollo, fuera del embrin, desde all empiezan a migrar en la sexta semana, alas crestas genitales, y se asocian con clulas somticas para formar las gnadas primarias, que con el tiempo se diferencia en testculos o ovarios dependiendo de la constitucin cromosmica (XY o XX). Tanto en la espermatogenesis como en la ovognesis se requiere meiosis, pero presentan diferentes procesos y cronologas que tener consecuencias clnicas y genticas para la descendencia . La meiosis femenina comienza durante la vida fetal incipiente en un numero limitado de clulas en la meiosis masculina se inicia de manera continua en muchas clulas de una poblacin celular durante la vida del varn . En las sucesivas etapas de la meiosis en la mujer se produce en el ovario fetal, en el ovocito cuando se acerca la ovulacin y despus de la fecundacin, el material testicular del hombre es ms fcil de conseguir, ya que en la evaluacin de varones en clnicas de infertilidad se incluye la biopsia testicular.

Espermatogenesis Los espermatozoides se forman en los tbulos semiesfricos de los testculos una vez cuando alcanzan la madurez sexual, los tbulos revestidos de con espermatogonias, estas clulas se desarrollan a partir de clulas germinales primordiales mediante una larga serie de mitosis, el ultimo tipo de clulas de desarrollo es el espermatocito primario que sufre meiosis 1 para formar 2 espermatocitos secundarios haploides, los espermatocitos secundarios entran rpidamente en la meiosis 2, cada2 forman un espermatides que se diferencia sin dividir mas el espermatozoide, este proceso dura 64 das, el numero de espermatozoides es alrededor de 200 millones por eyaculacin, y estos requieren de cientos de mitosis sucesivas.

Ovogenesis Esta se concentra en el periodo de desarrollo prenatal, los vulos se desarrollan de ovogenias estas son clulas de la corteza ovrica que descienden de las clulas germinales primitiva por una serie de 20 mitosis. Cada ovogenio ocupa el centro de un folculo en desarrollo, hacia el tercer mes de gestacin, las ovogonias del embrin han comenzado a desarrollarse como ovocitos primarios, la mayora ya han entrado en profase de la meiosis 1.El proceso de ovognesis no esta sincronizado, de manera que el ovario fetal coexiste estandios y tardos .En el momento del nacimiento hay millones de ovocitos, pero la mayora se degeneran y unos 400, son expulsados en la ovulacin, al nacer todos los ovocitos primarios han alcanzado la profase y los que no se van degenerado permanecen en esta etapa hasta aos ,hasta que se inicia la ovulacin como parte del ciclo menstrual de la mujer.Despus de que la mujer alcanza la madurez sexual, los folculos crecen y maduran y unos pocos son expulsados con la ovolucion, cada ovocito completa la meiosis 1 con rapidez antes de la ovulacin, dividindose en forma que una clula se convierta en el ovocito secundario, que contiene la mayor parte del citoplasma con sus organelos y otras se convierten en corpsculos polares, la meiosis 2 comienza inmediatamente y sigue hasta la etapa de metafase durante la ovulacin, pero solo se completa si se produce fecundacin.

Fecundacin Estas se producen en las trompas de Falopio en las 24 horas siguientes ala ovulacin, aun que exista grandes cantidad de espermatozoides, la penetracin de un solo ovulo desencadena una serie de de acontecimientos bioqumicos que impiden la entrada de espermatozoide. La fecundacin es seguida por la finalizacin de la meiosis2 con la formacin del segundo corpsculo polar, los cromosomas de ovulo fecundado y de los espermatozoides se convierten en pronucleos cada uno con una membrana celular. Los cromosomas del cigoto diploide se replican por la fecundacin, y el cigoto se divide en por mitosis para formar 2 clulas hijas diploides, esta mitosis es la primera de una serie de divisiones que inician el proceso de desarrollo embrionario. Importancia medica de la mitosis y la meiosis Estas son importante por que garantizan la constancia de nmeros de cromosomas de una clula a su progenie, y de una generacin siguiente, estos procesos son importantes se basa en los errores de la divisin celular que provoca la formacin de un individuo o lnea celular con un numero anmalo de cromosomas y con una cantidad anmala de material gentico. Genoma humano: estructura y funcin de los genes SE estipula que el genoma tiene alrededor de 25,000 genes, pero esta cifra solo indica la complejidad que alcanza la decodificacin de esta informacin gentica, este nmero parece insuficiente para explicar la compleja funcin de los genes.

En primero muchos genes pueden producir mltiples protenas distintas no solo una, estas facilitan una amplificacin sustancial de la informacin contenida en el genoma. En segundo, las protenas individuales no actan por si mismas, si no que establecen complejas redes funcionales en las que participan muchas protenas distintas que responden de una manera coordinada frente a numerosas seales genticas, adems la naturaleza combinatoria de las redes de genes que generan una diversidad incluso mayor que en las posibles funciones celulares. Los genes se localizan en todo el genoma, pero tiende a agruparse en algunas regiones y cromosomas, mientras que son realmente escasos en otras regiones. Estos genes no estn distribuidos aleatoriamente en el cromosoma si no que se localizan predominante en 2 regiones cromosmicas en las que la densidad de gen por cada 10 kilo bases, algunos de estos genes se organizan en familias de genes relacionados, otras regiones contienen pocos genes, y hay incluso regiones llamadas desiertos de genes en las que solo existe 1 milln o mas pares de bases sin que hayan detectado genes conocidos. En lo que se refiere a los genes localizados en los autosomas, cada en posee 2 copias, una en el cromosoma heredado por la madre y una por el padre, ambas copias presentan expresiones y generan un producto. El dogma central: DNA-RNA-PROTEINA Como lo e mencionado antes la informacin gentica esta contenida en el DNA de los cromosomas, en el ncleo celular. Pero la sntesis de protena la que se utiliza la informacin codificada en el DNA para la especificacin de las funciones celulares, esta tiene lugar en el citoplasma. Este comportamiento refleja de que el organismo humano es eucariota, ya que las clulas humanas tienen ncleo, estos ncleos contiene el DNA que son separados del citoplasma por una membrana nuclear. Lo opuesto son los organismo procariotas como las bacterias intestinales (Escherichia coli) el DNA no esta contenido en un ncleo debido ala compartimentazacion de las clulas eucariotas, la transferencia de informacin del ncleo al citoplasma es un proceso muy complejo que a sido el centro de atencin para bilogos moleculares y celulares.

El enlace molecular ente estos 2 tipos de informacin relacionados es el acido ribonucleico (RNA), la estructura qumica del RNA es similar ala del DNA, excepto de que cada nucletido de tiene un

azcar de ribosa en lugar de desoxirribosa; adems el uracilo remplaza ala timina como una pirimidinas del RNA. Otra diferencia del DNA al RNA, es que el RNA que existe en la mayora de los organismos es una molcula de una sola cadena, y el DNA es una doble hlice. Las relaciones de informacin entre el DNA, el RNA y las protenas estn entremezcladas: el DNA genmico dirige la sntesis y el RNA la sntesis y la secuencia de pilipeptidos, as mismo, existen protenas implicadas en la sntesis y metabolismo del DNA y del RNA, este flujo de informacin se llama dogma central. La informacin gentica se almacena en el DNA del genoma mediante cdigos(cdigo gentico) en el las secuencias de bases adyacentes determinan extremo la secuencia de aminocidos del polipptido codificado. Primero se sintetiza RNA a partir de la plantilla de DNA mediante el proceso de transcripcin, el RNA portador de la informacin codificada en forma de RNA mensajero (mRNA), es entonces que el transportador desde el ncleo al citoplasma, en del que la secuencia del RNA es decodificada, para determinar la secuencia de aminocidos de la protena que se estn sintetizando. El proceso de traduccin ocurre en los ribosomas, estos son unos organelos citoplasmticos con puntos de unin para todas las molculas que interacten, incluyendo el RNA,involucrado en la sntesis de protena, los mismo ribosomas estn compuestos de muchas protenas estructurales diferentes asociadas con un tipo de RNA conocido como RNA ribosmico(rRNA) la traduccin requiere de un tercer RNA, es conocido como RNA de transferencia(tRNA), este proporciona los enlaces moleculares entre el cdigo contenido en las secuencias bases del mRNA y la secuencia de aminocidos de la protena. Debido al flujo interdependiente de informacin que implica el dogma central, la gentica molecular puede investigar a cualquier nivel de informacin (DNA,RNA o protenas) . Estructuras y organizacin de los genes

De manera simple un gen se resume como un segmento de molculas de DNA que contiene cdigos para la secuencia de aminocidos en una cadena de polipeptidos, sin embargo esta descripcin es inadecuada para los genes del genoma humano, debido a que existen pocos genes que sean secuencias codificadas continuas, la gran cantidad de genes esta interrumpidos por secuencias no codificadas llamados intrones, estos se transcriben inicialmente a RNA en el ncleo pero no se presentan en el mRNA en el citoplasma, por lo tanto la informacin de las secuencias intronicas no estn representadas en el producto proteico final . Los intrones alterados o con secuencia codificada o exones, son lo que al final codifican la secuencia de aminocidos de la protena, tambin ciertas secuencias flaqueantes que contiene la regin 5 y 3 no traducida, algunos pocos genes del genoma humano carecen de intros, la mayora contienen uno y generalmente varios, tambin en muchos genes la longitud acumulada de los intrones representan

un proporcin mucho mayor de la longitud total del gen constituido por exones. Mientras que otros genes solo tienen pares de kilobases de longitud, otros se extienden a lo largo de cientos de de pares de kilobase y existen otros genes excepcionalmente largos, como el gen la distrofia ligado al cromosomas con mas de 2 millones de pares de base (2,000 kilobases) de los cuales menos del 1% son exones codificados. Caractersticas estructurales de un gen humano tpico Un gen no solo incluye las secuencias codificadas si no otras secuencias de nucletidos adyacente necesarias para la expresin adecuada del gen, es decir para la produccin de una molcula normal de nRNA en cantidad suficiente, en el lugar adecuado y en el momento preciso durante el desarrollo o ciclo celular. Las secuencias de nucletidos adyacentes aportan seales moleculares de inicio y terminacin en la sntesis de mRNA transcrito en el gen, en el extremo 5 del gen se encuentra la regin del promotor, que incluye secuencias responsables del inicio adecuado de la transcripcin. En la regin 5 hay varios elementos de DNA cuya secuencia se conserva en muchos genes diferentes, esta conservacin junto con estudios funcionales sobreexpresin gentica, indica que estas secuencias desempean un papel importante en la regulacin gentica, en cada tejido concreto solo se expresa un subgrupo de genes del genoma, existen varios tipos de promotores en el genoma humano, con propiedades reguladores diferentes estas especifican los modelo de desarrollo, y as como los niveles de expresin de un gen concreto en los tejidos y clulas. Las funciones de los elementos promotores conservados se exponen con mayor detalle en el apartado, tanto los promotores como otros elementos reguladores(localizada en los extremos 5 o 3 de un gen) puede ser sitios de mutaciones en enfermedades genticas que pueden interferir con la expresin normal de un gen. Estos elementos reguladores, incluido los pontenciadores, los silenciadores y la regin de control de locus. Algunos de estos elementos se sitan a una distancia significativa de la porcin codificadora del gen, lo que refuerza el concepto de que el ambiente en el que residen los genes es un elemento importante en su evolucin y regulacin, al tiempo en que algunos casos se pueden explicar el tipo de mutacin que puede interferir con su expresin y funcin normal, mediante el anlisis comparativo de de muchos miles de genes que estn siendo estudiados hoy en da por el proyecto de genoma humano, se estn identificando los elementos genmicos adicionales importantes, y se busca las funciones que tienen en el cuerpo humano. En el extremo 3 de un gen se encuentra una regin no traducida que contiene una seal para aadir secuencias de residuos de adenosina Aunque, en general se acepta estas secuencias reguladoras tan cercanas son parte de lo que se denomina gen ,las dimensiones precisas de cualquier gen sern inciertas hasta que sean completamente caracterizadas las funciones potenciales de la secuencia mas alejadas.

Familias de genes Muchos genes pertenecen a familias de secuencias de DNA estrechamente relacionadas, que se reconocen debidos ala similitud de las secuencias de nucletidos de los mismos genes o de las secuencias de aminocidos de los polippticos codificados. Los miembros de 2 de estas familias de genes se localizan en una pequea regin del cromosoma e ilustra diversas caractersticas que define las familias de genes en general. Una de esta familias es pequea pero medicamente importantes, ya que esta compuestas por los genes que codifican las cadenas de protenas de hemoglobina, los grupos de genes alfa y beta-globinas en los cromosomas 16 y 11,estas parecen haber originado por duplicacin de un gen precursor primitiva de hace 500 millones de aos. Estos 2 grupos contienen genes que codifican cadenas de globinas relacionadas que se expresan en diferentes etapas del desarrollo desde embrin al adulto. Los genes de cada grupo tienen secuencias mas similares entre si que entre cada uno los del otro grupo, por lo que se cree que cada a evolucionado mediante una serie de duplicaciones gnicas secuenciales a lo largo de los ltimos 100 aos. Los patrones exn-intron de los genes de la lobinas parecen haber sido extremadamente conservados durante la evolucin, cada uno de los enes funcionales de la globina tiene 2 intrones en una localizacin similar, aun que las secuencias intronicas han acumulado muchos mas cambios nucletidos a lo largo del tiempo que las secuelas codificadas de cada gen. La familia de genes OR ,existe al menos 350 genes OR funcionales en el genoma y estos son responsables del sentido del olfato, que puede reconocer y diferenciar miles de compuestos qumicos estructuralmente diversos. Los genes OR se localizan en todo el genoma y en casi todos los cromosomas ,aun que mas de la mitad se sitan en el cromosoma 11,incluyendo los miembros de dicha familia localizados en los conjuntos de los genes de la beta-globina. La familia de los genes OR forman parte realmente de una sper familia de genes mucho mayor que codifican una gran variedad de los que se han denominado receptores con acoplamiento a protena que abarca todo el espesor de la membrana y muestran un elevado grado de conservacin, su presencia es clave para la funcin de un repertorio de receptores distintos. Seudogenes Las secuencias de DNA que muestran una gran similitud con genes conocidos per que carecen de funcin se llama seudogenes.Existen miles de pseudogenes relacionados con numerosos genes y familias de genes distintos. Los pseodugenes estn distribuidos por todo el genoma y son de 2 tipos, procesados y no procesados. Los no procesados son producto intermedio la evolucin y presentan genes muertos que en algn momento fueron funcionales pero que en la actualidad son vestigios, tras haber sido inactivos por mutacin en las secuencias de codificacin y regulacin

Los procesados son seudogenos que se han formado atreves de mutacin sino de un proceso llamado retrotransposicin que conlleva transcripcin general de una copia de DNA a partir del mRNA y finalmente la reintegracin de estas copias de DNA originadas a partir del mRNA procesados, carecen de intrones y no necesariamente se localizan en el mismo cromosoma y que su gen progenitor, que es precisamente lo que suele ocurrir. En muchas familias de genes el numero de seudoenes es igual o superior al de enes funcionales. Genes RNA no codificados No todos los genes del genoma humano codifican protenas, por ejemplo: el cromosoma 11 presenta adems de sus 1300 genes codificados de protenas alrededor de 200 genes de RNA no codificado cuyo producto final no es una protena, aunque las funciones de estos no estn detallados, algunos de ellos implican en la regulacin de otros genes, mientras que en otros casos desempean funciones estructurales en diversos procesos nucleares y citoplasmicos. Una clase importante de genes RNA no codificados es la constituida por los genes micro RNA (miRNA) de los que hay 250 en el genoma humano. Fundamentos de la expresin gnica El inicio de un transcriptor de un gen se encuentra bajo la influencia de promotores y por otros elementos reguladores, as como otras protenas especificas llamadas factores de transcripcin, que interactan con secuencias especificas de esa regiones y determinan el patrn espacial y temporal de la expresin del gen. La transcripcin de un gen inicia lugar de inicio de de la trascripcin en el DNA cromosmico en la regin 5 pero no traducida, inmediatamente hacia arriba de las secuencias codificadas, despus continua a lo largo del cromosoma hasta un lugar situado desde millones de pares de bases, atravez de de intrones y exones y mas all casi al final una secuencia codificante, Tras una modificacin en los extremos 5 y 3 del transcrito primario de RNA, las porciones corresponden a los intrones son separados y el segmento correspondientes a los axones son empalmados unos de otros.Despues del ensamblaje del RNA, el Mrna resultante es transportado del ncleo al citoplasma, donde el mRNA es finalmente traducido ala secuencia de aminocidos de polipetidos codificado. Transcripcin Las transcripciones de los genes que codifica protenas mediante la RNA polimerasa 2, se inicia hacia arriba de la primera secuencia codificante, en el lugar de inicio de la transcripcin, el punto que se corresponde con el extremo 5, del producto final de RNA., la sntesis de transcrito primario del RNA se desarrolla en sentido 5 a 3., mientras la cadena del gen esta siendo transcrito sirve de plantilla para el RNA se lee en sentido 3a 5 con respecto ala direccin de eje de desoxirribosa fosfodiester. Debido a que el RNA sintetizado se corresponde, tanto en polaridad como en secuencia de base, ala cadena 5a 3 del DNA, esta cadena no transcrita de DNA es denominada

algunas veces DNA codificante o con sentido y la cadena de DNA 3a 5 no codificadas o antisentido.La trascripcin continua atreves de intrones y exones de gen, mas all de la posicin en el cromosoma que corresponde al extremo 3 del mRNA maduro. La transcrito primario de RNA es procesada aadiendo una estructura qumica llamada caperuza al extremo 5del RNA y cortando el extremo 3en un punto especifico hacia abajo del final de la informacin codificada. A este corte le sigue la adicin de una cola poli-A en el extremo 3del RNA lo que parece incrementar la estabilidad de RNA poliadenilacion especificada por la secuencia AAUAAA, que en general se encuentra en la porcin 3no traducida del transcrito de RNA, todas estas modificaciones postrascripcionales tienen lugar en el ncleo, as como tambin el proceso desensamblaje del RNA, del RNA del todo procesado, denominado mRNA es finalmente transportado al citoplasma, donde ocurre la traduccin.

Traduccin y cdigo gentico La clave para la traduccin es un cdigo que relaciones aminocidos especficos con combinaciones de 3 bases configuradas en el mRNA, cada serie de 3 bases constituye un codn, que es especifico para cada aminocido. En teora las posibles variaciones en el orden de bases a lo largo de una cadena polinunucletida casi infinitas, existen 4 posibilidades(A, T,C o G) ,para 3 bases hay 64 combinaciones posibles de tripletes. Estos 64 condos constituyen el cdigo gentico. Debido a que solo existen 20 aminocidos y 64 condos posibles, la mayora de los aminocidos estn especificados ms de un condo, es decir el cdigo es degenerado. <la leucina y la arginina estn especificadas por un solo 6 condos cada uno, solo la metiotina el trifostato estn especificados por un solo condo.3 de los condos se denominan codones de terminacin, por estos indican el final de la traduccin del mRNA en ese punto. La traduccin de un mRNA procesados se inicia siempre en un codn de metionina, la metionina es el primer aminocido codificado de cada cadena de polipeptidica, aun que generalmente es eliminada antes de que se complete la sntesis de la protena. El condo de metionina establece el marco de lectura del mRNA, cada codn que le sigue se lee por turno para establecer la secuencia de aminocidos de la protena. Los enlaces moleculares entre los condos y aminocidos son establecidos por molculas de tRNA, en cada tRNA existe un lugar determinado donde se forma un anticodon de 3 bases complementarias con un codn determinado del mRNA. El enlace del codn y el anticodon, lleva el aminocido apropiado a la siguiente posicin en el ribosoma para su incorporacin, mediante el establecimiento de un enlace peptidico con el extremo carboxilo de la cadena `polipeptica en formacin. El ribosoma se desliza entonces lo largo del mRNA, exponiendo el siguiente condo para que sea reconocida por otro tRNA con el siguiente aminocido, de esta forma las protenas sintetizan desde el amino-terminal hasta el carboxilo terminal, que corresponde ala traduccin del mRNA en direccin 5a 3

Procesamiento pos traduccin Muchas protenas sufren grandes modificaciones pos traduccin, las cadenas de polipptidos que constituyen el producto primario de de la traduccin se pliega y forma enlaces para formar una estructura tridimensional determinada por su propia secuencia de aminocidos. Estas pueden combinarse en 2 o mas cadenas polipeptidos, producto del mismo o otros genes, para formar un complejo proteico completo. Los productos proteicos pueden ser modificados qumicamente, estas modificaciones pueden tener una influencia significativa respecto ala funcin o la abundancia de la protena modificada, otras modificaciones pueden implicar la participacin de la protena para eliminar determinadas secuencias amino-terminales que han servido para dirigirla a su localizacin correcta dentro de la clula.

Transcripcin del genoma mitocondrial El genoma mitocondrial presenta un sistema de distinto de transcripcin y de sntesis de protena, para transcribir el genoma mitocondrial se utiliza una RNA polimerasa especializada que contiene 2 secuencias de promotor relacionado, una para cada cadena del genoma circular. Cadena se transcribe en su totalidad y los transcritos mitocondriales son procesados despus para generar los diferentes mRNA, tRNA y Rrna mitocondriales individuales. La expresin gnica en accin: el en de la -globina EL flujo de esbozado localizado en la seccin anterior se aprecia mejor, el gen de -globina se transcribe desde el centromero hacia el telomero, pero esta orientacin es diferente en otros genes y depende de cual sea la cadena codificada. La secuencia de DNA necesaria para la transcripcin de la -globina se localiza en el promotor, a unos 200 pares de bases arriba del lugar de inicio de transcripcin. La secuencia completa de 2,0 kb en el cromosoma 11 incluyen el gen de -globina este nucletido solo representa el 0000067% del genoma humano. La caractersticas estructurales mas importantes de la -globina son los elementos de la secuencia conservadora del promotor, los limites entre iones y exones, los sitios de corte y empalme del RNA , los codones de iniciacin y terminacin y la seal de poliadenilacion,en todos estos lugares se conocen mutaciones causadas por el defecto del gen de la -globina. Inicio de la transcripcin El promotor del gen -globina como otros promotores, se compone de elementos funcionales cortos que se cree interactan con protenas especificas llamadas factores de transcripcin, regulan la transcripcin como el gen -globina estas protenas que restringen la expresin de las clulas eritroides (donde se produce la hemoglobina. As mismo la caja TATA es una importante

secuencia promotora.es una regin rica en adeninas y timinas estas se sitan a unos 25-30 pares de bases hacia arriba del sitio de inicio de transcripcin. El gen de la -globina esta aproximadamente 50 pares de bases en sitio de inicio de la traduccin, adems en este en hay 50 pares de bases de la secuencia que se transcriben pero no se traducen. En otros genes en la regin 5trascrita pero no traducida (UTR 5) puede se mas larga y puede hallarse interrumpida por uno o mas intrones. Una segunda regin conservada llamada caja CAT, esta situada una cuantas docenas de pares de bases mas arriba, en esta se producen mutaciones, tanto inducidas de forma experimental como natural, estas mutaciones provocan fuerte reduccin del nivel de transcripcin, esta transcripcin es importante para la expresin gnica normal. No en todos los promotores genticos contiene estos elementos descritos. Los enes que se expresan de forma constitutiva en la mayora de tejidos, con frecuencia carecen de las cajas TATA y CAT, los promotores de muchos genes de mantenimiento suelen contener un elevado proporcin de citosinas y guaninas,en comparacin con el DNA que les rodea, estos promotores ricos en CG se suelen localizar en regiones del genoma llamados islas CG(o CpG), se cree que algunos de los elementos de las secuencias ricas de CG sirven para enlaces para determinados factores de trascripcin. Las islas CpG tambin son importantes ya que tiene el objetivo de modificar el DN mediante la adicin de un grupo de metilo a uno de los carbones existentes en lacitosina. La metilacion de las islas CpG se asocian a una represin de la transcripcin gnica, este tipo de inactivacin gnica se observa en muchos tumores malignos y es caracterstico de algunos eventos importantes en el desarrollo. Adems de las secuencias que componen el promotor. Existen otros elementos de la secuencias que pueden cambiar la forma sustancial la eficacias de la transcripcin, los elementos mejor caracterizados de estas secuencias se llaman potenciadores, estos son elementos se la secuencia que pueden actuar a cierta distancia de un gen. Al contrario de los promotores , los potenciadores y se localizan en 5 o 3 del lugar de inicio de transcripcin Los elementos potenciadores funcionan solo en ciertos tipos de clulas y estn implicadas en el establecimiento de la especifidad tisular o nivel de expresin de los genes,cordinado con uno o varios factores de trascripcin, el gen de la -globina tiene varios potenciadores especficos de tejido, dentro del gen y la regin colindantes, la interaccin de los potenciadores mas una protena especifica incrementan los niveles de transcripcin. La expresin normal del gen -globina durante el desarrollo embrionario necesita la participacin de secuencias alejadas, llamada regio de control de locus (LCR) esta esta localizada arriba del gen de la E-globina estos son necesarios para establecer el contexto apropiada en la cromatina pata un elevado nivel de expresin, las mutaciones que alteran las secuencias potenciadoras o RLC interfieren y impiden la expresin del gen -globina. Procesado del RNA atreves de corte y empalme (splicing)

En el trascrito primario del RNA del gen de -globina contiene 2 exones, de cerca de 100 y 850 pares de bases, que son eliminadas atreves de cortes y empalmes (splicing),este proceso de corte y empalme del RNA es exacto y muy eficiente, el 95% de los trascritos de -globina son ensamblados para producir mRNA funcional de globina, las reacciones de corte y empalme son dirigidas por secuencias especificas de RNA en los 2 extremos,5 y 3 de los intrones. La secuencia 5 se compone de 9 nucletidos, de los cuales 2 son virtualmente invariables en los lugares de corte y empalme de los diferentes genes, y la secuencia 3 se compone de una docena de nucletidos, de los cuales 2 ,los AG localizados en el 5 del limites intron/exn, son obligados para el corte y empalme y son independientes del marco de lectura de un mRNA especifico. En la medicina la importancia del ensamblaje del RNA es que las mutaciones en las secuencias conservadas de los limites intron/exn suele daar el proceso de corte y empalme de RNA,lo que ocasiona una reduccin en la cantidad de mRNA de la -globina maduro y normal, las mutaciones en los dinucletidos GT y AG eliminan de forma invariable el proceso de corte y empalme normal de intrones que contiene la mutacin. Ensamblaje alternativo En el transcrito primario pude seguir mltiples vas alternativas de empalme ,dando lugar ala sntesis de numerosos mRNA relacionados pero distintos, cada uno de los cuales puede ser traducido posteriormente para generar producto proteico diferente, Al menos la tercera parte de todos los genomas presentan un corte y empalme alternativo, y en promedio hay unos 2 o 3 trascritos alternos, lo que amplia de manera importante la informacin en el genoma humano, hay por encima de la correspondientes alos 25,000genes que se estiman que existen. Poliadenilacion El mRNA de -globina madura contiene cerca de 130 pares de bases de materia no traducidos en la regin 3, entre el codn de terminacin y sitio de inicio y el sitio de inicio de la cola prolia-A,al igual que otros genes ocurre la incisin del extremo 3 y la edicin de la cola poli-A estn controladas por la secuencia AAUAAA de unos 20 pares de pares situadas antes del sitio de poliadenilacion. Las mutaciones en esta seal de poliadenilacion en pacientes con -talasemia, estos documentan la importancia de esta seal para le correcta escisin en 3 y poliadenilacion. La UTR 3 no traducida de algunos genes pueden ser bastantes largas, otros gene3s tienen varios lugares de poliadenilacion alternativos y, si la seleccin acta en su contra, puede influir en la estabilidad del mRNA resultante, y por lo tanto , en el nivel estable de cada mRNA. Regulacin de los genes y modificacin en la actividad del genoma La activacin o represin de un gen concreto en un tejido o en un momento importante durante el desarrollo implica generalmente modificaciones en el control de transcripcin, debidas a la combinacin de factores especficos de la transcripcin y ala presencia de otras protenas que

presentan interaccin con los mecanismos reguladores de los genes en respuesta a factores o estmulos del desarrollo, topolgicos o ambientales. Diversidad de los receptores de las inmunoglobulina y del receptor de los linfocitos T Los anticuerpos son inmunoglobinas que se generan en respuesta a un estimulo provocado por un antgeno extrao, y puede reconocer dicho antgeno para eliminar atreves de la unin al mismo. Hay varias enfermedades genticas que se deben ala deficiencia de inmunoglobulina, pero el sentido principal de las inmunoglobinas en la perspectiva del genoma es de mostrar propiedades especificas, la capacidad de reorganizar en clulas somaticas,mediante la cual cortan y pegan secuencias de DNA en las clulas precursoras linfocitarias, de manera que dan lugar a un reagrupamiento de los genes de la inmunoglobina de las clulas somticas con aparicin de diversidad. Se a estimado que el ser humano genera un repertorio aproximado 10,000000000 de anticuerpos diferentes aunque el genoma est constituido nicamente 6,000 millones de bases de DNA, esta disparidad se ha explicado por la demostracin de los anticuerpos son codificados en las lneas celular germinal por un pequeo nmero de genes que, durante el desarrollo de los linfocitos B,sufren un proceso especifico de reagrupamiento somtico y de mutacin somtica con generacin de una enorme diversidad.. Las molculas de inmunoglobulina estn constituidas por 4 cadenas polipeticas 2 cadenas pesadas (H,heavy) idnticas y 2 cadenas ligeras (L,light) tambin indenticas.Cada cadena H y L de una protena de inmunoglobulina est constituida por 2 segmentos la regiones constante(C) y variable(V), la regin constante determina la clase de molcula de inmunoglobulina(M,G,A,E o D) y su secuencia de aminocidos se mantiene relativamente conservada entre las inmunoglobulinas de la misma clase, por lo contrario la secuencia de aminocidos de la regin V muestra una gran variacin entre los diferentes anticuerpos. Las regiones V de las cadenas H y I forman zonas de unin al antgeno y determinan la especificad de los cuerpos. En el genoma humano no existen genes completos para las cadenas H y L de inmunoglobulina, en vez de eso las cadenas H y L estn codificadas por mltiples genes separados de forma amplia de kilobases en el DNA de las clulas germinales ,en el cromosoma hay aproximadamente 30 genes que codifican los segmentos constantes de cada tipo de inmunoglobulina, en total los conjuntos de genes relacionados con las cadenas H y L de las inmunoglobulina abarca muchos millones de pares de bases en el genoma, durante la diferenciacin de las clulas productoras de anticuerpos, el DNA de los loci corresponde a las inmunoglobulinas debe ser reagrupadas para generar las cadenas H y L funcionales ,en los que se refiere al locus de las cadenas H,se crea un gen para la regin variable completa atreves de la produccin y las segmentaciones en el DNA de doble cadena con conexin en los extremos libres de los segmentos de DNA, lo que da lugar ala yuxtaposicin de uno de los segmentos V con uno de los segmentos D , y asu vez el segmento D se une a las regiones J con delecion del DNA genmico que queda en la zona intermedia, despus de este segmento reagrupado presentan transcripcin y segn el mecanismo habitual son eliminados, mediante losa mecanismos habituales de corte y empalme del RNA,las secuencias existentes entre

el exn de fusin VDJ recin formado y los segmentos C,con formacin de un nRSA maduro para la traduccin en una cadena H especifica. Los loci de la cadena ligera sufren un proceso similar de reagrupamiento del DNA antes de la transcripcin. La diversidad adicional de los anticuerpos se debe a las deleciones causadas por las uniones imprecisas de los segmentos de los genes durante el proceso de reagrupacin somtica. Las inserciones en la zona de unin se puede producir cuando los nucletidos son insertados en la zona de religadura,la perdida o la ganancia de unos pocos nucletidos dan lugar a cambios de marco que codifican aminocidos distintos en el gen que muestra el reagrupamiento final, una vez que se tiene lugar la estimulacin antignica, los linfocitos B que producen anticuerpos con una cierta afinidad por un antgeno concreto son estimulados para presentar proliferacin y sufren frecuentes mutaciones puntuales en las secuencias codificantes reagrupadas, esta Tasa de mutacin espontaneas es sorprendentemente elevada, entre 100 y 1000 veces mayor que la tasa de mutacin promedio existentente en otras reas del genoma. Estas mutaciones espontaneas pueden modificarse la secuencia de aminocidos en la regin variable de las molculas de anticuerpos y constituyen un mecanismo de ajuste fino para incrementar la afinidad del cuerpo, la diversidad proporcionada por la combinacin de cadenas H y L diferentes, los reagrupamientos del DNA que unen entre si diferentes segmentos de genes V,D y J de las clulas germinales la imprecisin en la unin de los segmentos de genes VDJ, y finalmente la mutacin somtica de la variable son todos ellos mecanismos importantes para explicar el incremento del repertorio potencial de las especificadas de los anticuerpos. El mecanismo de reagrupamiento somtico es comn en otro grupo de una sper familia de los genes de inmunoglobulina, el receptor de linfocitos T (TCR), el TCR es una glucoproteina de gran transmembrana de gran variabilidad su funcin es el reconocimiento antignico y yen la funcin de los linfocitos T, el TCR tiene una estructura similar ala de un molcula de inmunoglobulina, todas Las cadenas muestran secciones constantes y variables, y las secciones variables son generadas por un rico surtido de segmentos de V,D y J de la misma manera que en los genes de inmunoglobulina ,la recombinacin de mltiples elementos de las clulas germinales , la imprecisin de las cortes y empalmes y la posibilidad de diversas combinaciones de cadenas incrementan la diversidad en la expresin del gen TCR,pero a diferencia de lo que ocurre en las inmunoglobulinas ,la produccin de los TCR no llevan ninguna mutacin somtica . El reagrupamiento somtico solo tiene lugar en el grupo de genes de las inmunoglobulinas y del TCR en los linfocitos B y T.

Exclusin alelica Este proceso consiste en que los 2 alelos de los loci autosomicos reciben un tratamiento distinto y cuyo fundamento se desconoce, al tiempo la mayor parte de los loci autosomicos se expresan a partir de ambas copias. En lo que se refiere a alelicas relativas a los loci de los inmunoglobulinas, el

TCR y los genes OR, la seleccin del aleolo que se va a presentar no depende de los progenitores, al igual que ocurre con los genes que sufren una inactivacin del cromosoma X en la descendencia femenina, en las diferentes clulas se pueden expresar de manera indistinta la copia materna o la copia paterna, este hecho de diferenciacin alelica de la impronta genmica, en la que la seccin del aleolo que va se expresado esta determinado nicamente por el origen paterno del mismo,

Variaciones de la expresin gnica y su importancia en medicina La expresin regulada de los 25,000 genes que se estima estn codificadas en el genoma humano implica una compleja serie de interrelaciones entre diferentes niveles de control ,incluida la dosis gnica apropiada ,la estructura de los genes ,la trascripcin ,la estabilidad del mRNA, la traduccin, el procesamiento proteico y la degradacin proteica, con respecto a algunos genes las fluctuaciones en el producto gnico potencial ,debidas a variaciones heredadas de la estructura del gen o cambios inducidos por factores no genticos ,como dietas o ambientes . En lo que se refiere a otros genes los cambios de niveles de expresin pueden tener consecuencias clnicas importantes, lo que demuestra la importancia de estos productos gnicos en determinadas vas metabolicas, la naturaleza de la variacin heredada de la estructura funcional de los cromosomas y los genes, as como la influencia de esta variacin en la expresin de rasgos especficos es la verdadera esencia de la gentica mdica y molecula