Vai tomar estatina? Pense um pouco. Talvez seja melhor no tomar.

Eu tenho demonstrado aos meus alunos o risco da prescrio de estatinas devido aos seus graves e frequentes efeitos colaterais neurolgicos. Gostaria de dizer que por princpio no tenho preconceitos contra nenhum medicamento convencional. Se houver indicao precisa, e forte evidncia cientfica apoiando a boa prtica mdica, eu poderia prescrever qualquer substncia, inclusive estatinas, embora nunca as tenha prescrito. Por hora, me mantenho ctico sobre a utilidade das estatinas.

Vejamos um caso clnico. Um paciente de 25 anos faz uma avaliao mdica de rotina. Ele nega problemas de sade e no toma medicamentos regularmente. Diz que seu pai teve um infarto agudo do miocrdio (IAM) aos 36 anos de idade, e morreu de complicaes de outro IAM aos 49 anos. O irmo mais velho submeteu-se a exames mdicos recentes e teve o diagnstico de "colesterol alto". Exame clnico: presso arterial 125x74 mmHg, frequncia cardaca de 72 bpm, peso 82,5 Kg e altura 1,72m. O risco de IAM nos prximos 10 anos calculado pela escala de Framingham foi 2% (http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp - acesso em 18/10/2012) Exames laboratoriais: colesterol total 362 mg/dL, HDL 36 mg/dL, LDL 266 mg/dL, e triglicerdeos 362 mg/dL.

Se no houvesse uma intensa e crescente atividade de marketing e propaganda martelando dia e noite o meu crebro que colesterol alto provoca doena cardiovascular e cerebrovascular, eu no associaria o nvel srico de colesterol a doena cardaca ou cerebral. Se algum me dissesse que essa associao era real, eu poderia responder: "Espere, porque o nosso organismo iria produzir uma substncia to agressiva para ele mesmo? Como posso compreender esse fato em termos biolgicos e evolutivos? Se a teoria da evoluo est correta, como a seleo natural contribuiu para que a sntese de colesterol ocorresse em todos os mamferos se, aparentemente, essa uma caracterstica prejudicial?

Como se sabe, o colesterol o lipdio mais sintetizado pelos mamferos. A cada dia, nossas clulas produzem cinco vezes mais colesterol do que ns obtemos na alimentao. Se a ingesto aumenta, diminui a produo endgena. Por isso, fcil "controlar" os nveis sricos. No possvel manter o crebro, os nervos, os msculos sem colesterol. A parede celular seria destruda. No haveria fluxo de ons e molculas atravs das membranas, nem potencial de ao, crebro e vida, como a conhecemos. Hormnios sexuais e cortisol so sintetizados modificando a estrutura molecular do colesterol. A vitamina D sintetizada de forma parecida,

com ajuda do sol. Se todos esses fatos so verdadeiros (e so) a lgica seria "quanto mais colesterol melhor".

Ento, voltando ao caso, o colesterol alto seria de fato a causa da propenso familiar para doena cardiovascular, ou estamos vendo apenas uma correlao? No se pode negar que as estatinas baixam os nveis sricos dos lipdeos. Mas a questo no essa. A questo , serve para alguma coisa baixar os nveis sricos dos lipdeos? Outra questo, qual o preo a pagar, em termos clnico (efeitos colaterais) e econmico. Se nos basearmos na literatura para a prescrio de estatinas no pisaremos em territrio seguro. O que vamos encontrar contradio. Por exemplo, vale a pena ler a Archives of Internal Medicine de 2010;170(12). Vejam o editorial e dois artigos publicados sobre estatina nessa edio. Eu espero que a leitura lance alguma dvida em quem prescreve despreocupadamente essa classe de medicamentos. O artigo que possibilitou a liberao comercial da rosuvastatina foi refutado. Outro artigo, uma metanlise, positivo para o uso de estatina para preveno de todas as causas de mortalidade. Os artigos: Original Investigation. Cholesterol Lowering, Cardiovascular Diseases, and the RosuvastatinJUPITER Controversy: A Critical Reappraisal. Arch Intern Med. 2010;170(12):1032-1036.

Review Article: Statins and All-Cause Mortality in High-Risk Primary Prevention: A Metaanalysis of 11 Randomized Controlled Trials Involving 65 229 Participants. Arch Intern Med. 2010;170(12):1024-1031.

Voltando novamente ao caso. Se a deciso para o nosso paciente for prescrever estatina estaremos em uma espcie de campo minado: perigo por todos os lados. Eu no largaria esse paciente. Nos primeiros trs meses, eu realizaria exame neurolgico mensal para avaliao da funo neuromuscular (CPK includo) e cognitiva. Estaria alerta para qualquer sndrome da mialgia/artralgia. Avaliaria funo renal e heptica regularmente. Posteriormente, a cada trs meses repetiria o exame neurolgico, sempre com exames laboratoriais (CPK, funo heptica e renal) e informaria ao paciente sobre da necessidade de reavaliao caso ocorresse alguma fraqueza muscular, sndrome dolorosa, sensao de "que a cabea no est boa". Em resumo, iramos transformar iatrogenicamente um rapaz saudvel em um paciente potencialmente grave. Baseado em uma conjectura. Observe, nem toda pessoa cuj o pai morreu precocemente morrer precocemente. Em estatstica isso se chama regresso mdia.

Vejamos outro caso clnico. Uma mulher de 69 anos foi diagnosticada de "colesterol alto" em fevereiro/2005. Foi prescrito sinvastatina 20 mg ao dia. Aps trs meses, ela passou a se queixar

de dor muscular e artralgia que piorou gradativamente. A dor foi estimada em 8/10 pela escala numrica de dor, e atrapalhava muito as atividades da vida diria. Ela se submeteu a radiografia da coluna cervical e lombar, que mostrou "osteopenia, alteraes degenerativas das vrtebras, espondilolistese em C3-C4 e suspeita de pneumonia". Esse resultado justificou a realizao de densitometria ssea. A sndrome dolorosa se agravou ao longo dos meses. Ela se sentia cansada e sem foras. Deixou o trabalho. Nessa poca, foi feito diagnstico de artrite reumatide, complicada por possvel neuropatia. Foi prescrito meticorten, arava, duoloxetina, gabapentina , amitriptilina e citoneurin. Alm das medicaes para "baixar o colesterol e a presso". Em 2009, submeteu-se a exame neurolgico que revelou tetraparesia com predomnio proximal, CPK 566 UI/L. Dor muscular e articular difusa 10/10, nos quatro membros.

Nesse caso, vemos uma paciente com miopatia e sndrome dolorosa de mialgia/artralgia secundria ao uso de sinvastatina. A relao entre o quadro clnico e o uso da estatina no foi percebida na poca do incio dos sintomas neuromusculares, o que precipitou a cascata medicamentosa que nada ajudou a paciente. Era necessrio suspender a sinvastatina em 2005. H justificativa para prescrio quase compulsria de estatinas para pacientes jovens, de meia-idade, ou idosos, com nveis sricos de colesterol acima dos valores normais? Eu no vejo evidncias que justifiquem essa conduta.

O artigo que introduziu a prtica de prescrever estatinas em medicina foi publicado na New England Journal of Medicine (NEJM) em 1995 (ver Shepherd et al.Prevention of Coronary Heart Disease With Pravastatin in Men With Hypercolesteroemia. NEJM.1995;333:1301-1307). Esse trabalho tem um grande nmero de problemas (ver Hadler, NM. Worried Sick. Chapel Hill. The University of North Caroline Press. 2012, 397p para uma ampla reviso crtica do artigo) o menor deles que foi patrocinado pela Bristol-Meyers Squibb Pharmaceutical Research Institute, proprietria da pravastatina.

Mas vamos ficar na neurologia e analisar outro trabalho mais ou menos recente sobre o uso da atorvastatina (Lipitor) para preveno secundria de doenas cerebrovasculares (High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack.NEJM 2006;355:549-59). Poderia ser qualquer outro, mas para facilitar escolhi um artigo que eu j havia lido.

Os autores examinaram 4731 pacientes de 25 pases que tinham sofrido acidente vascular cerebral (AVC) nos recentes seis meses. Eles dividiram, por sorteio, os pacientes em dois grupos, metade tomou Lipitor 80 mg por dia, e metade tomou placebo. O desfecho primrio foi o primeiro AVC, fatal ou no-fatal. O objetivo era baixar o colesterol LDL e ver o

que acontecia (desfecho). Os pacientes foram seguidos por aproximadamente cinco anos. Houve recorrncia de AVC em 311 (13,1%) pacientes no grupo placebo, e 265 (11,2%) no grupo atorvastatina. Essa diferena foi estatisticamente significante. A reduo de risco para AVC no grupo atorvastatina em relao ao grupo AVC foi de 2,2% em cinco anos. Os autores concluram que "em pacientes com AVC ou ataque isqumico transitrio recente, sem doena coronariana, 80 mg de atorvastatina por dia pode reduzir a incidncia global de AVC e eventos cardiovasculares, apesar de um pequeno incremento na incidncia de AVC hemorrgico" (sic).

Para analisar um ensaio clnico devemos considerar a sua veracidade, relevncia e aplicabilidade. Em relao veracidade, tenho restries a esse estudo. Em minha opinio, nesse artigo h um grave vis. Todos sabem que o uso de estatinas baixa pesadamente os nveis de colesterol srico. E no seria difcil para os avaliadores saber qual paciente pertence a que grupo observando os resultados do lipidograma. Se o examinador no cego para as prescries ele perde a objetividade. No estudo se descreve um artifcio para evitar esse vis. "... se o LDL casse abaixo de 40 mg/dL em um paciente tratado com atorvastatina, o investigador do grupo placebo era notificado, se escolhia ao acaso um paciente desse grupo e os nveis sricos de colesterol eram medidos novamente em ambos os pacientes". No meu entender, esse procedimento no eliminaria o vis.

Outro problema, h vrias concluses definidas por anlises secundrias. Por exemplo, no grupo placebo ocorreram mais eventos cardiovasculares (est na concluso inclusive), revascularizao, e incidncia de ataques isqumicos transitrios. Devido ao aumento do erro tipo 1, melhor desconsiderar concluses baseadas em anlises secundrias. A metodologia no foi elaborada para esses desfechos. Uma omisso grave. Os autores no discutiram porque ocorreu um percentual maior de mialgia e rabdomilise no grupo placebo em relao ao grupo tomando atorvastatina. Esse resultado contra-intuitivo, porque se esperaria exatamente o oposto ( ver Campbell, WW. Statin myopathy: The iceberg or its tip? Muscle & Nerve. 2006;34:387 390). Outra omisso grave. No se descreveu o nvel socioeconmico dos pacientes e a ocorrncia de doenas vasculares nos familiares, o que seguramente um fator de confundimento. Essas duas variveis so fatores para maior incidncia de doenas vasculares.

Em relao relevncia, nada tenho a criticar. sempre importante a realizao de pesquisas de preveno de doenas vasculares. Em termos de aplicabilidade. Os resultados desse estudo me levariam a modificar a minha prtica? Eu diria no. Um grande NO! Vamos aos dados. No grupo atorvastatina ocorreram

265 (11,2%) AVC, contra 311 (13,5%) no grupo placebo. Uma diferena de 46 casos. Isso nos permite calcular o exato nmero de pacientes que necessrios para tratar por ano (NNT) para obtermos o benefcio do uso do atorvastatina em 1 paciente. Esse nmero simplesmente a recproca de 1,9%, e se obtm dividindo-se 1 pela probabilidade do benefcio. No caso, o nmero que ns queremos 13,1%-11,9% = 1,9%, em decimal 0,019, dividido por 1, que nos d o NNT igual a 52,6 pacientes/ano. Ento, teramos de tratar 52,6 pacientes por ano para termos um presumvel benefcio. No h nenhuma vantagem clnica nem econmica.

Por exemplo, ao preo de hoje, na Paraba, uma caixa de Lipitor com 10 comprimidos custa R$124,89 (www.consultaremdios.com.br/medicamento/lipitor - acesso em 18/10/2012) se gastaria R$4.496,00 por ano, por paciente para manter o tratamento. Os efeitos colaterais graves levariam a exames mdicos de controle e seguimento que encareceriam o tratamento. Sem levar em conta a dubiedade dos resultados expressada nos trabalhos cientficos.

Outro problema srio com esse estudo o conflito de interesses, incontornvel em minha opinio. A NEJM, que deve ter ganho muito dinheiro com a venda de separata do artigo, no mundo todo, em vrias lnguas, tratou logo de dirimir a sua responsabilidade (o que impossvel) acrescentando uma nota afirmando que os oito autores assumiam ampla responsabilidade pelo contedo global e integridade do artigo.

Aqui est um fato curioso. Vamos conhecer quem so os autores. Pois bem, dois so empregados e acionistas da Pfizer, a empresa proprietria do Lipitor; quatro outros receberam proventos da Pfizer. Isso abre a porta para todas as formas de parcialidade, consciente e inconsciente. Para mim, a vinculao dos autores Empresa patrocinadora desqualifica o trabalho. Sendo assim, por que ir adiante e no jogar logo no lixo trabalhos desse tipo? Por que em seguida publicao do artigo que comea a parte verdadeiramente quente, a propaganda e marketing para vender o remdio (ver Angell, Marcia. The truth about the drug companies. New York. Random House, 2004, 352p.). Ns precisamos saber disso para que no a nossa prescrio baseada em propaganda. Seguramente, em um prximo Congresso a indstria organiza um Simpsio, esses resultados so apresentados acriticamente por um expositor bonito e bem falante. Se ele convencer, digamos, 100 neurologistas a prescrever Lipitor para, vamos dizer, cinco pacientes em um ano, o custo com a medicao ser de R$2.248.000,00/ano para todos os pacientes. Prescrio baseada em um estudo controverso, clinicamente e eticamente.

Os artigos citados podem ser resgatados realizando pesquisa avanada no Google escrevendo a frase Pubmed single citation matcher. Escreva o nome da revista, o ano, o volume e a primeira

pgina do artigo. No necessrio escrever o nome dos autores (Uffe Ravnskov. Ignore the Awkward. 156p.)