Anda di halaman 1dari 5

Hepatotoksisitas Obat Anti Tuberkulosis Tuberkulosis (TB) merupakan salah satu penyebab utama kematian dari penyakit menular

yang dapat disembuhkan. Sekitar 9 juta kasus TB baru terjadi pada tahun 2004 dan 1,7 juta orang meninggal akibat TB pada tahun tersebut. Sub- Sahara Afrika memiliki insiden dan mortilitas tertinggi, terutama disebabkan oleh HIV / AIDS, sedangkan kawasan Asia Tenggara memiliki jumlah terbesar kedua, untuk kasus baru dan kematian akibat TB. Pengobatan standar yang direkomendasikan untuk TB respiratori dewasa adalah regimen isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid selama 2 bulan, diikuti oleh 4 bulan isoniazid dan rifampisin. Etambutol biasanya ditambahkan ke regimen ini dan streptomisin dianjurkan oleh WHO dalam kasus pengobatan ulang di negara berkembang.1 Efek samping yang paling sering pada pengobatan antituberkulosis adalah hepatotoksisitas, reaksi kulit, gangguan gastrointestinal dan neurologis. Hepatotoksisitas adalah efek samping yang paling serius. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity (ADTH) menyebabkan morbiditas dan mortalitas serta mengurangi efektivitas pengobatan. Peningkatan Asymptomatic transaminase umumnya terjadi selama pengobatan antituberkulosis. Efek samping dapat mengurangi efektivitas pengobatan, karena penderita TB biasanya tidak patuh, yang akhirnya berkontribusi terhadap kegagalan pengobatan, terjadi kekambuhan atau munculnya resistensi obat. Kepatuhan terhadap pengobatan yang diresepkan sangat penting untuk menyembuhkan pasien dengan TB aktif. Karena masa pengobatan yang panjang, pasien harus tetap termotivasi untuk melanjutkan perawatan bahkan ketika pasien merasa lebih baik. Isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid berpotensi sebagai obat hepatotoksik. Obat ini dimetabolisme oleh hati. Tidak ada hepatotoksisitas pada etambutol atau streptomisin. Metabolisme sangat penting dalam metabolit ADTH dan metabolit toksis memegang peranan penting. 1 Mekanisme dan Metabolisme Toksis Mekanisme yang tepat dari ADTH tidak diketahui. Induksi hepatotoksisitas izoniazid memiliki reaksi yang berbeda pada tiap individu. Meskipun dosis tergantung pada individu, heptotoksisitas tidak terjadi pada setiap dosis pada kebanyakan pasien. Reaksi yang terjadi dapat mempengaruhi setiap sistem organ, termasuk reaksi IgE-mediated serta sindrom metabolit reaktif. Hal ini menunjukkan bahwa metabolit reaktif, bertanggung jawab untuk sebagian reaksi idiosinkrasi. Induksi Isoniazid hepatotoksisitas bukanlah hasil dari hipersensitivitas atau reaksi alergi dan yang paling mungkin disebabkan oleh metabolit toksik.1

Obat antituberkulosis kebanyakan liposoluble dan eliminasinya memerlukan biotransformasi menjadi lebih larut dalam air. Hal ini sebagian besar dilakukan oleh hati pada biotransformasi enzim fase I dan fase II. Pada reaksi fase I, oksidasi atau demetilasi terjadi, biasanya dilakukan oleh enzim sitokrom P450 (CYP450). Senyawa ini biasanya masih tidak terlalu larut air, dan membutuhkan metabolisme lebih lanjut. Reaksi fase I sering menghasilkan toksik intermediet. Dalam reaksi fase II yang khas, senyawa larut air terikat oleh glukoronidasi atau sulfanasi, sehingga metabolit yang non toksik dapat dengan mudah dihilangkan. Langkah ketiga untuk detoksifikasi metabolisme yang terlibat glutasi, yang kovalen dan dapat mengikat senyawa beracun oleh enzim glutation S-transferase. Transporter (misalnya P-glikoprotein) dan reseptor nuklir (misalnya pregnane X-reseptor) juga memainkan peran penting dalam eliminasi obat dan metabolitnya, dan proses-proses ini disebut metabolisme fase III.1 Isoniazid Jalur metabolik utama dari metabolisme isoniazid adalah asetilasi oleh enzim hepatik N-asetiltransferase 2 (NAT2). Isoniazid (INH, Isonikotinik hydrazide Acid) adalah asetat yang masuk ke dalam acetylisoniazid dan kemudian terhidrolisis menjadi acetylhydrazine dan isonikotinat. Acetylhydrazine dihidrolisis dalam hidrazin, atau asetat ke dalam diacetylhydrazine. Kebanyakan penelitian sebelumnya telah difokuskan pada hipotesis bahwa acetylhydrazine adalah metabolit toksik dari isoniazid. Studi terbaru, menunjukkan bahwa hidrazin, dan atau isoniazid atau acetylhydrazine, kemungkinan besar menjadi penyebab induksi hati isoniazid hepatotoxicity. Beberapa metabolit nitrogen, hidrazin pusat telah diidentifikasi terbentuk (hidrazin asetat misalnya, hydrazones dan gas nitrogen). Sebuah studi yang dilakukan pada tikus mikrosom menunjukkan bahwa radikal, selama metabolisme hidrazin oksidatif. Dalam penelitian hepatotoksik in vitro menunjukkan bahwa radikal bebas oksigen tidak terlibat dalam toksisitas isoniazid.1

Rifampisin Jalur utama adalah desacetylation ke desacetylrifampicin dan secara terpisah hidrolisis menghasilkan 3-formil rifampicin. Rifampicin dapat menyebabkan disfungsi hepatoseluler di awal pengobatan, yang sembuh tanpa menghentikan pengobatan. Mekanisme induksi hepatotoksisitas Rifampisin tidak diketahui. Tidak ada bukti untuk keberadaan metabolit toksis. Rifampisin merupakan inducer kuat dari sistem CYP450 hati pada hati dan usus, sehingga meningkatkan metabolisme dari banyak senyawa lainnya. Penggunaan gabungan rifampisin dan isoniazid telah dikaitkan dengan peningkatan risiko hepatotoksisitas.1 Rifampisin menginduksi hidrolase isoniazid, meningkatkan produksi hidrazin ketika rifampisin dikombinasikan dengan isoniazid (terutama di asetilator lambat), yang dapat menyebabkan toksisitas yang lebih tinggi dari kombinasinya. Rifampisin juga berinteraksi dengan obat antiretroviral dan mempengaruhi tingkat plasma obat ini serta risiko hepatotoksisitas. 1 Pirazinamid Pirazinamid (PZA, amida asam pyrazoic) dikonversi menjadi pyrazinoic asam dan selanjutnya teroksidasi menjadi 5-hydroxypyrazinoic asam dengan xanthine oxidase. Waktu paruh serum pirazinamid tidak terkait dengan masa pengobatan, menunjukkan bahwa pirazinamid tidak menginduksi enzim yang bertanggung jawab untuk metabolisme. Mekanisme induksi toksisitas pirazinamid tidak diketahui, melainkan diketahui apa enzim yang terlibat dalam pirazinamid-toksisitas dan apakah toksisitas disebabkan oleh pirazinamid atau metabolitnya. Dalam studi pada tikus, pirazinamid menghambat aktivitas CYP450 beberapa isoenzim (2B, 2C, 2E1, 3A), tetapi studi dalam hati manusia mikrosom

menunjukkan bahwa pirazinamid tidak memiliki efek penghambatan pada yang CYP450 isoenzymes.1

Sumber : Alma Tostmann, Martin J Boeree, et al.1

Sumber: Wing-wai Yew, Chi-chiu Leung2

Sumber : 1. Alma Tostmann, Martin J Boeree, et al. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: Concise up-to-date review.1440-1746.2007. [akses 5 November 2012]. Available from:http://www.sovegastro.com/.../Hepatotoxicidad%20... 2. Wing-wai Yew, Chi-chiu Leung. Antituberculosis Drugs and Hepatotoxicity. Medical Bulletin. Vol.12.No.1.2007. [akses 5 November 2012]. Available from:http:// www.fmshk.org/.../05mb01dryewdrleung.pdf VOL.12 NO.1 JANUARY 2007