Novedades en la teraputica de la EPOC

Enrique Alvarez-Llaneza Garca

Centro Mdico de Asturias
Reunin de Otoo Asturpar. Oviedo, 11 de Noviembre de 2010

Definicin EPOC (GOLD)

La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable, con afectacin sistmica extrapulmonar que puede contribuir a la gravedad en algunos pacientes. El componente pulmonar se caracteriza por una limitacin al flujo de aire que no es completamente reversible. La limitacin al flujo de aire es por lo general progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria pulmonar anmala a partculas o gases nocivos.

Definicin EPOC (SEPAR-ALAT)

La EPOC se caracteriza por la presencia de obstruccin crnica y poco reversible al flujo areo asociada a una reaccin inflamatoria anmala principalmente frente al humo del tabaco, aunque slo una cuarta parte de los fumadores desarrolla EPOC. La exposicin continuada a productos de la combustin de biomasa en ambientes cerrados tambin se ha asociado a EPOC. El dficit homozigoto de alfa1antitripsina se asocia a enfisema precoz en fumadores.
Gua de prctica clnica de diagnstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica. SEPAR-ALAT, 2009.

Esquema Teraputico de la EPOC

Gua de prctica clnica de diagnstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica. SEPAR-ALAT, 2009.

Objetivos del Tratamiento Farmacolgico en la EPOC

Frenar la progresin de la enfermedad Controlar y aliviar sntomas Mejorar la tolerancia al ejercicio fsico Prevenir y tratar las complicaciones Incrementar la supervivencia Mejorar la calidad de vida

Novedades Teraputicas 2010-11

Broncodilatador Indacaterol Antiinflamatorio Roflumilast

Broncodilatadores
Frmacos que aumentan el calibre de las vas respiratorias estimulando la relajacin bloqueando la contraccin del msculo liso bronquial. Disminuyen la obstruccin del flujo de aire, la hiperinsuflacn y mejoran la tolerancia al ejercicio. Conforman el primer escaln en la teraputica farmacolgica de la EPOC. La combinacin de broncodilatadores con diferente mecanismo de accin mejora los resultados por separado. Los frmacos de vida corta se utilizarn como rescate y los de vida larga como mantenimiento.

Clasificacin de los Broncodilatadores

1. Agonistas de los receptores adrenrgicos 2 Accin corta (SABA): salbutamol, terbutalina Accin larga (LABA): formoterol, salmeterol Accin ultra larga (ULTRA LABA): indacaterol 1. Antagonistas de los receptores muscarnicos (M 3) Accin corta (SAMA): ipratropio Accin prolongada (LAMA): tiotropio 1. Metilxantinas

Sistema Nervioso Autnomo

Responsable de la inervacin de corazn, vasos, vsceras, glndulas y msculo liso
NEUROTRANSMISOR ACCIN

SIMPTICO
(ADRENRGICO)

Noradrenalina

Broncodilatacin Broncoconstriccin Secreciones

PARASIMPTICO
(COLINRGICO)

Acetilcolina

Tipos de Receptores Adrenrgicos

Receptores
Accin estimulante (excepto intestino) Inducen vasoconstriccin

Receptores
Accin relajante (excepto corazn) 1: receptor predominante en el corazn que produce efectos inotrpicos y cronotrpicos positivos 2: causa relajacin del msculo liso bronquial

Receptores Adrenrgicos 2
El receptor 2es el receptor adrenrgico predominante en msculos lisos que causan relajacinvisceral. Los receptores se unen a laproteina Gs2 y aumenta la actividad intracelular del AMPc, resultando en contraccin delmsculo cardaco, relajacin del msculo liso yglucogenlisis.

Indacaterol

Agonista selectivo de los receptores 2 Su lipofilia le confiere una duracin ms prolongada (24 h) Inicio de accin rpido (< 5 m.) por su alta eficacia intrnseca

Diseo de Indacaterol
Combina la alta eficacia del grupo de cabeza del procaterol con el grupo de cola del salmeterol
O HN HO

Indacaterol

OH

OH
H N O

N H
HO HO

HO

H N
OH H

N+ H

Procaterol

Salmeterol

Rapidez y duracin de la accin

Inicio de accin Duracin de la accin

Indacaterol

< 5 min

24 h

Formoterol

< 5 min

12 h

Salmeterol

30 min

12 h

Estudios Fase III

INVOLVE compara 2 dosis de indacaterol (300 y 600 g) frente a formoterol y placebo durante 12 meses. INHANCE compara 2 dosis de indacaterol (150 y 300 g) frente a tiotropio (open-label) y placebo durante 6 meses. INLIGHT-1 compara 1 dosis de indacaterol (150 g) of frente a placebo durante 3 meses.

Posologa
Dosificacin: Dosis recomendada: 150 g / da EPOC grave: 300 g / da Sin diferencias por el horario de administracin.

Precauciones Especiales
Asma Agudizacin de la EPOC No aumentar la dosis por encima de 300 g Trastornos cardiovasculares Trastornos convulsivos o tirotoxicosis Hipocaliemia Hiperglucemia

Reacciones Adversas
Infecciones Rinofaringitis (9,1 %) Infeccin de vas altas (6,2 %) Sinusitis Trastornos del metabolismo D.M. e hiperglucemia Trastornos del sistema nervioso Cefalea (4,8 %) Parestesia Trastornos cardiacos Isquemia coronaria Fibrilacin auricular Trastornos respiratorios Tos (6,8 %) Dolor faringolarngeo Rinorrea Congestin del tracto respiratorio Trastornos musculoesquelticos Espasmos musculares Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin Edema perifrico Dolor torcico no cardiaco

(CIOMS III): Frecuentes ( 1/100 a < 1/10) Poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100)
Fuente: EMEA: FICHA TCNICA

Coste farmacutico
Salbutamol Terbutalina Ipratropio Salmeterol Formoterol Indacaterol Tiotropio Budesonida /Formoterol Fluticasona / Salmeterol Beclometasona /Formoterol 3.4 7.8 7 38 23.01 32.21 50.13 52.76 51.39 - 64.72 41.28 83.03 51.52
Euros por envase

Roflumilast

Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4

Farmacologa de los Inhibidores de la Fosfodiesterasa

AMPc
Segundo mensajero antiinflamatorio

Fosfodiesterasa
Cataliza AMPc en su forma inactiva AMP 11 familias PDE

Inhibidores de la Fosfodiesterasa
No selectivos: Teofilina Selectivos: Roflumilast (PDE4) Sildenafilo (PDE5)

AMPc
Segundo mensajero Sntesis: adenilato ciclasa desde ATP Degradacin: fosfodiesterasa a 5-AMP Activa a la proteinquinasa A Fosforilacin

Experiencia en Ensayos Clnicos

Mejora FEV1 (vs. Placebo) Reduccin de exacerbaciones Mejora la funcin pulmonar en pacientes tratados broncodilatadores (tiotropio, salmeterol) No hay comparaciones directas frente a corticoides inhalados No hay comparacin frente a asociacin de corticoides + LABAs

Roflumilast: Indicacin aprobada

Tratamiento de mantenimiento (no rescate) EPOC grave (FEV1 < 50 %) Asociada a bronquitis crnica Historia de exacerbaciones frecuentes Aadido al tratamiento con broncodilatadores

No indicado: Resto de EPOC Asma Dficit alfa 1 antitripsina

Ministerio de Sanidad y Poltica Social. Agencia espaola de medicamentos y productos sanitarios

Contraindicaciones y Precauciones
Contraindicado Insuficiencia heptica (moderada o grave) Precaucin Infecciones latentes (TBC, zoster,) Trastornos psiquitricos (ideacin suicida) Bajo peso No utilizar o suspender el tratamiento Enfermedad neoplsica (excepto basocelular) Inmunodepresin (VIH, frmacos, lupus, esclerosis mltiple,) Hepatitis No hay estudios (= no utilizar) Insuficiencia cardiaca congestiva Teofilina Gestacin y Lactancia

Efectos adversos
Diarrea (5,9 %) Prdida de peso (3,4 %) Nuseas (2,9 %) Dolor abdominal (1,9 %) Dolor de cabeza (1,7 %)
Pueden ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento y normalmente se resuelven durante la continuacin del mismo. Tras interrumpir el tratamiento, la mayora de los pacientes recuperan su peso corporal a los tres meses.

Roflumilast es beneficioso para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con EPOC grave y sintomtica y con una historia de frecuentes exacerbaciones agudas como un aadido para el tratamiento con broncodilatadores de accin larga. Puede tener un papel como una alternativa a los corticosteroides inhalados en ms pacientes con EPOC sintomtica con exacerbaciones frecuentes, aunque las comparaciones directas actualmente no existen.
Ulrik CS, PM Calverley Clin Respir J.2010 Oct;4(4):197-201.

Conclusiones
1.

Indacaterol
Frmaco de primera lnea en la EPOC Broncodilatador 2 Accin rpida y sostenida durante 24 horas Posibilidad de asociacin a resto de frmacos

2.

Roflumilast
Segunda lnea Antiinflamatorio especfico PDE4 Casos seleccionados Posibilidad de combinacin con resto de frmacos (excepto teofilina)

Conclusiones
Beneficios
Mejora del FEV1 Reduccin del nmero de agudizaciones Mejora de disnea Mejora de calidad de vida Accin complementaria con otros broncodilatadores

Seguimos sin frenar la enfermedad

Actualizacin del esquema teraputico

Indacaterol y/o tiotropio

Roflumilast