Bioqumica heptica

(V) Papel del hgado en la regulacin del metabolismo.

Prof. J.V. Castell

El hgado interviene en la regulacin del metabolismo de:

1. Metabolismo de carbohidratos 2. Metabolismo de lpidos 3. Biosntesis del colesterol y su regulacin 4. Metabolismo de aminocidos 5. El papel del hgado durante el ayuno 6. Biosntesis del grupo hemo

Principales funciones metablicas del hgado

Homeostasis de la glucosa srica Sntesis, almacenamiento y movilizacin del glucgeno

Metabolismo de carbohidratos

Gluconeognesis a partir de otros precursores (lactato, glicerol aminocidos) Catabolismo de hexosas Glicolisis como va precursora de la sntesis de cidos grasos Sntesis de novo de cidos grasos y triglicridos Sntesis/catabolismo de colesterol (cidos biliares)

Metabolismo de l lpidos

Sntesis/metabolismo de lipoprotenas plasmticas Oxidacin de cidos grasos ( oxidacin) Produccin de cuerpos cetnicos durante el ayuno Sntesis de protenas plasmticas Interconversin de aminocidos no esenciales

Metabolismo nitrogenado

Gluconeognesis/cetognesis del esqueleto carbonado durante el ayuno Produccin de urea a partir del N de los aminocidos Catabolismo de bases pricas y pirimidnicas Secrecin biliar Metabolismo de la bilirrubina

Otras funciones metab metablicas

Metabolismo de xenobiticos (detoxificacin) Catabolismo de hormonas Biosntesis de hemo

El papel del hgado en la regulacin del metabolismo de los carbohidratos

1. Regulacin de la glucemia 2. Interconversin de monosacridos 3. Destinos de la Glucosa-6-fosfato 4. A partir de qu precursores puede el hgado producir glucosa?

Los niveles sricos de glucosa se mantienen dentro de unos mrgenes estrechos

Hiperglucemia (diabetes mellitus)

Normal Hipoglucemia

Curva de glucemia tras ayuno y administracin de glucosa

La regulaci regulacin de la glucemia por el h hgado est est controlada por hormonas
accin rpida

accin sostenida

Las hipoglucemias son graves: posibles causas

Ejercicio intenso

Ayuno

Exceso de insulina exgena

Exceso de insulina endgena (insulinoma)

Inhibicin de la gluconeognesis (frmacos, alcohol)

Efectos de hep la insulina enla el h hgado Efectos ticos de insulina hep

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Efectos metab metablicos de la insulina en otros tejidos

Efectos hep hepticos del glucag glucagn

1. Aumento glucogenolisis 2. Aumento gluconeognesis 3. Inhibicin lipognesis 4. Aumento catabolismo de cidos grasos y cetognesis

Metabolismo glicoltico de la Glucosa

CH2OH O OH OH OH OH

G G6P F6P F1,6P2

Aldolasa

GA3P PEP PYR DHAP

Glucosa

La glicolisis es una va de menor importancia como fuente energtica en el hepatocito: es relevante como precursor de gluconolactona (va de las pentosas) y Acetil CoA citoplasmtico para la sntesis de lpidos

Glicolisis/Gluconeognesis heptica: las etapas irreversibles

Piruvato quinasa GK PFKPFK-1

PYR

Glucosa
G6Pasa

G6P

F6P

FF-1,61,6-BP PEP
PEPCK

F-1,6 BPasa

OXAL

Piruvato carboxiquinasa

F-2,62,6-BP
PFKPFK-2/ FF-2,62,6-Bpasa

CO2

GDP GTP

Cmo controla el glucag glucagn el balance glicolisis/ glicolisis/gluconeog gluconeognesis? nesis?

3 5 1
La activacin de la PKA (1), resulta en la activacin de la F-2,6 bis fosfatasa, el descenso de niveles de F-2,6 y con ello de la actividad PFK-1, todo lo cual redunda en un descenso de la glicolisis

Gluconeognesis heptica: origen del Oxalacetato

LACTATO/ALANINA PIRUVATO GLUTAMATO ASP OXALACETATO
Ciclo KREBS

PEP

AA AAs gluconeog gluconeognicos Glicerol

G3P GLUCOSA

El msculo y el eritrocito son la mayor fuente de lactato

Metabolismo glicoltico de la Fructosa

Sacarosa= Glucosa+Fructosa (hidrlisis intestinal por disacaridasas)
HOH2C O OH CH2OH
Aldolasa

F F1P

GA GA3P PEP PYR DHAP

HO

Fructosa

CH2OH O OH OH OH OH

G G6P F6P F1,6P2

Aldolasa

GA3P PEP PYR DHAP

Glucosa

Metabolismo glicol glicoltico de la Glucosa

Metabolismo de la Lactosa Lactosa = Glucosa-Galactosa

1. Hidrlisis intestinal por -galactosidasa 2. Conversin a G1P
OH CH2OH O OH OH OH

Gal GalGal-1P G1P G6P F6P F1,6P2

Galactosa

Destinos metablicos de la Glucosa-6-P en el hepatocito

Glucgeno

Glucosa Glucokinasa
G-6-Pasa

UDP-G

Glucosa-1-P

Glucosa-6-P
Glicolisis

Glucosa + Pi
6-fosfogluconato

Gluconeognesis

Glucornico

Piruvato

Va pentosa fosfato

La va pentosa fosfato en el hepatocito es el origen del NADPH que la clula requiere para las mltiples reacciones anablicas

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Sntesis del cido glucornico

CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O

O HN O O CH2 H H OH N

O O P O

O H H OH O HN

UDP-glucosa

2 NADP+ 2 NADPH
CO O H H H OH OH H OH O H O H O P O

O O P O

O O CH2 H H OH

O H H OH

UDPUDP-glucor glucornico

Por qu no puede sintetizarse glucosa a partir de cidos grasos?

En las plantas s es posible gracias al atajo que supone el ciclo del glioxilato, en el que se evita la decarboxilacin y prdida nete de carbonos, cosa que no ocurre en el hombre

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Visin global del papel del hepatocito en el metabolismo de carbohidratos

Visin global del papel de los hepatocito en el metabolismo de carbohidratos

El hgado utiliza poca glucosa para la produccin de energa. La mayor parte de la energa la obtiene por la oxidacin del FADH2, FMNH2 y NADH, as como por descarboxilacin oxidativa del acetil-Co, todo ello proveniente de la b-oxidacin de cidos grasos y aminocidos La glucosa se utiliza para su incorporacin directa al glucgeno, as como para su oxidacin a 6-fosfogluconato y alimentar la va de las pentosas como fuente de NADPH para la sntesis de cidos grasos En exceso de glucosa, el piruvato generado en la glicolisis, da origen a acetil-CoA en el interior de la mitocondria, sale de esta como citrato, genera acetil-CoA en el citosol que sirve de fuente para la sntesis de cidos grasos Es el principal lugar de la interconversin y glicolisis de los otros monosacridos de la dieta Es el rgano gluconeognico por excelencia. Lactato, alanina, glicerol y aminocidos gluconeognicos son los principales substratos. Contribuye de manera decisiva a la homeostasis de la glucemia a travs de la glucogenolisis y de la gluconeognesis. Est regulada hormonalmente.

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El papel del hgado en la regulacin del metabolismo de los lpidos

1. Oxidacin de los lpidos. 2. Sntesis de cidos grasos 3. Biosntesis de cuerpos cetnicos 4. Metabolismo de las lipoprotenas 5. Sntesis del colesterol

La -oxidacin de los cidos grasos proporciona a los hepatocitos el suministro de energa que stos necesitan para el desarrollo de sus funciones sintticas

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Distribuci Distribucin citos citoslica y mitocondrial del metabolismo de l lpidos

Regulacin de la lipolisis en tejido adiposo e hgado

El glucagn constituye la seal hormonal ms potente que desencadena la liplisis y la oxidacin de los cidos grasos La movilizacin de los triglicridos de los adipocitos resulta en la salida a sangre de acidos grasos (que viajan unidos a la albmina) y glicerol El hgado capta los cidos grasos, los transporta al interior de la mitocondria donde son oxidados

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Glucosa Apolipoprotena Triacil glicerol cido graso VLDLs

Lipognesis heptica
La sntesis de lpidos (esteres de glicerol) tiene lugar bien a partir de cidos grasos movilizados de tejido adiposo (1) o de novo (2) y ocurre en el citosol La sntesis de novo ocurre cuando hay aporte de glucosa que no se destina a sntesis de glucgeno, sino a glicolisis El metabolito de partida es acetil-CoA resultante de la descarboxilacin del piruvato en la mitocondria El acetil-CoA producido en la mitocondria sale en forma de citrato para generar acetil-CoA en el citosol, punto de partida de la sntesis de cidos grasos (3) Ac. grasos

cido graso sintetasa

Ciclo Krebs

Salida del acetil-CoA mitocondrial al citosol

Mitocondria Citosol

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Cetognesis heptica
Durante los periodos de ayuno, hay una movilizacin de cidos grasos tanto de origen heptico como extraheptico. La -oxidacin de los cidos grasos genera FADH2 NADH y acetil-CoA El hepatocito obtiene suficiente energa de la oxidacin del FADH2 y NADH El acetil-CoA no es eficientemente oxidado porque el ciclo de Krebs funciona a menor rendimiento debido a niveles bajos de oxalacetato La condensacin del exceso de acetil-CoA no utilizado da origen a los cuerpos cetnicos que sirven de combustible energtico para otros tejidos

Utilizacin de los cuerpos cetnicos por los tejidos

Los cuerpos cetnicos son captados con facilidad por otros tejidos tales como msculo esqueltico y cardaco. Son convertidos a acetoacetil-CoA y finalmente a acetil CoA. Los cuerpos cetnicos son una excelente fuente de energa durante el ayuno prolongado El msculo es el mayor consumidor de cuerpos cetnicos, y lo hace en proporcin a su concentracin en sangre. El cerebro se adapta paulatinamente al uso del cuerpos cetnicos,reduciendo en casi la mitad su necesidad de glucosa.

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Integraci Integracin de la glicolisis/ glicolisis/ lipolisis/ lipolisis/ sntesis cidos grasos y cetog cetognesis en el hepatocito

Papel central del h hgado en la regulaci regulacin de las lipoprote lipoprotenas

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Biosntesis del colesterol

El hgado es un rgano muy activo en la sntesis de colesterol

Control farmacolgico de la colesterolemia

Frmacos inhibidores de la HMG CoA reductasa: Estatinas

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Visin global del papel del hepatocito en el metabolismo de lpidos

Visin global del papel del hepatocito en el metabolismo de lpidos

El hgado tiene una notable capacidad para el metabolismo de cidos grasos, tanto propios como los provenientes de tejido adiposo Constituyen la principal fuente energtica del hepatocito gracias a la oxidacin del FADH2, y NADPH, as como por descarboxilacin oxidativa del acetil-CoA proveniente de la oxidacin. Un excesiva movilizacin de cidos grasos, con niveles bajos de glucosa, impide la adecuada utilizacin del acetil-CoA por el ciclo de Krebs. En esas condiciones se forman cuerpos cetnicos por condensacin de dos molculas de acetil-CoA. El hgado es asimismo lugar de sntesis esterificacin de cidos grasos. En exceso de glucosa, el acetil-CoA generado en la glicolisis sirve de fuente para la sntesis de cidos grasos. Los cidos grasos esterificados son reexportados bajo la forma de VLDL. Es el lugar principal de la sntesis del colesterol

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Metabolismo anormal de lpidos en la enfermedad alcohlica: esteatosis

Un acmulo anormal de lpidos en el hepatocito es la causa del hgado graso o esteatosis heptica Puede observarse como pequeas vesculas lipdicas en el citoplasma (microesteatosis), o grandes vacuolas lipdicas que pueden llegar a ocupar gran parte de l (macroesteatosis) La esteatosis heptica puede tener tres etiologas: a) alteraciones del metabolismo de los lpidos; b) nutricional; c) txicos (alcohol, ciertos frmacos) El metabolismo del alcohol por el hgado (CH3-CH2OH) en un individuo alcohlico produce una significativa cantidad de NADH. Un cociente NADH/NAD+ elevado inhibe la oxidacin de los cidos grasos, tanto los hepticos como los de origen adiposo, con lo que tienden a acumularse Loa cidos grasos propios y los que llegan al hgado procedentes de la dieta o de la liplisis del tejido adiposo pueden ser re-esterificados para formar triglicridos, que son empaquetados en forma de VLDLs y salen de nuevo a la circulacin La disminucin del parnquima heptico de los hepatocitos, como consecuencia de la lesin por el alcohol se traduce en su incapacidad por re-exportar los triglicridos que se acumulan en el citoplasma del hepatocito dando origen a una esteatosis.

El papel del hgado en el metabolismo de aminocidos

1. El hgado y el balance de nitrgeno del organismo 2. Catabolismo oxidativo de aminocidos 3. Ureognesis 4. El caso particular del catabolismo de los aminocidos ramificados 5. Aminocidos gluconeognicos y cetognicos 6. Biosntesis de aminocidos: aminocidos esenciales y no esenciales

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Balance proteico y papel del hgado

Catabolismo de aminocidos: dos vas

1. Desaminaci Desaminacin oxidativa
Aminocido oxidasa

Aminocido Glutamato
Glutamato deshidrogenasa

cetocido + NH4+ cetoglutarato + NH4+

2. Transaminaciones Aspartato + cetoglutarato

AST (GOT)

Oxalacetato + Glutamato
ALT (GPT)

Alanina + cetoglutarato

Piruvato + Glutamato

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Transporte del NH4+ hacia el h hgado

+ Asp

Catabolismo heptico de aminocidos: Ciclo de la urea

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El caso singular de los aminocidos ramificados

El hgado no posee la transaminasa que los convierte en el correspondiente cetocido Dicho enzima se expresa en el msculo Solo si se transamina en el msculo (lo cual ocurre si hay en exceso), el correspondiente cetocido podr ser metabolizado en el hgado De esta manera se evita una degradacin innecesaria de estos aminocidos esenciales

Catabolismo hep heptico de los amino aminocidos

Gluconeognicos Cetognicos

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Biosntesis de aminocidos
El hgado contribuye a mantener un nivel equilibrado de aminoacidos en el plasma De los 20 aminoacidos necesarios para la sntesis de protenas, solo 12 pueden ser sintetizadas por el hgado (no esenciales) Ocho no pueden ser sintetizados por el hgado humano (esenciales: leucina, isoleucina, valina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina y triptfano) y deben ser obtenidos de la dieta En nios, arginina e histidina tampoco son sintetizados

Visin global del papel del hepatocito en el metabolismo de AA y protenas

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El papel del hgado en la regulacin del metabolismo durante el ayuno

1. Periodo post-absortivo (postprandial) 2. Ayuno moderado (nocturno) 3. Ayuno prolongado

Postprandial

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Entre comidas

Ayuno prolongado

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En el h hgado tiene especial importancia la bios biosntesis del hemo

Biosntesis del grupo hemo

Mitocondria

Citosol

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