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FEOHIFOMICOSIS SUBCUTNEA SUBCUTANEOUS PHAEOHYPHOMYCOSIS

J P RUSSO *, P RAFTI ** y S MESTRONI *** SUMMARY In this case we have examined a young male immunocompetent patient suffering from subcutaneous phaeohyphomycosis on his right forearm. Upon questioning, the patient did not express having noticed any previous traumatism. Physical examination revealed suppurative nodular lesions which, in the histologic study, showed severe granulomatous inflammation along with fibrotic tissue and necrosis. We carried out the corresponding cultures, the results of which was Exophila dermatitidis, and subcutaneous phaeohyphomycosis was diagnosed. The treatment of choice consisted in itraconazole and a surgical procedure to remove the lesion. Six months after the procedure, we have found no sings of the disease. KEY WORDS: subcutaneous phaeohyphomycosis, Exophiala, itraconazole. Rev Argent Dermatol 2009; 90: 64-70.

INTRODUCCIN Los dematiceos son hongos caracterizados por presentar pigmento (melanina) en sus paredes celulares y se reconocen actualmente como patgenos humanos en incremento, sobre todo en pacientes inmunocomprometidos. Son ampliamente distribuidos en la naturaleza y considerados agentes etiolgicos de los eumicetomas, cromomicosis y feohifomicosis.

Dentro de este gran grupo de ms de cien hongos oportunistas se encuentran las especies de Exophiala y aunque su exposicin en el ambiente a los humanos es muy frecuente, provocan raramente una infeccin mictica. Los inmunocomprometidos presentan un riesgo incrementado en la afectacin de estas micosis, aunque se han reportado casos en inmunocompetentes. La va de penetracin en la Feohifomicosis subcutnea es a travs de la implantacin traumtica (mediante espinas, astillas, ramas, agujas, etc) de estos hongos ambientales. Muchas veces el suceso traumtico no es advertido por los mismos pacientes. El diagnstico y tratamiento oportuno son de vital importancia debido al riesgo de diseminacin fngica, algunas veces con un final desafortunado.

CASO CLNICO
* Mdico Asistente. Servicio de Dermatologa. Hospital San Martn de La Plata. Docente de la Ctedra de Dermatologa. Universidad Nacional de La Plata. ** Jefe Servicio de Dermatologa. Hospital San Martn de La Plata. Docente de la Ctedra de Dermatologa. Universidad Nacional de La Plata. *** Bioqumica Seccin Micologa. Hospital San Martn de La Plata. Juan Pedro Russo Calle 10 N 1121 (1900) La Plata. e-mail: juanpedrorusso@hotmail.com

Paciente masculino de 17 aos trabajador rural de origen boliviano, que se establece en nuestra ciudad hace diez meses. Consulta por presentar en cara flexora de antebrazo derecho, una lesin de 6 x 4 cm de dimetro conformada por la confluencia de varios ndulos fluctuantes rojo-vinosos, algunos fstulizados, por donde drenaba supuracin hemopurulenta. La lesin era caliente e indolora (Fig 1).
ISSN 0325-2787 ISSN ON-LINE 1851-300X

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Fig 1: lesin luego de la primera biopsia.

Fig 2: postratamiento con cefalexina oral.

En el examen fsico no presentaba adenopatas regionales ni otros datos de inters. Dado el origen del paciente y las caractersticas de la lesin, se decide solicitar los siguientes estudios: Ecografa de partes blandas: formacin de aspecto slido, con reas lquidas laminares, en topografa del tejido celular subcutneo. Dicha imagen presenta trayecto de aspecto fistuloso, que se conecta con planos superficiales. Se evidencian signos de edema perifrico a la misma. Anlisis bacteriolgico por puncin-aspiracin: Staphylococcus aeurus meticilino sensible. Anlisis micolgico por puncin-aspiracin: negativo Laboratorio: eosinofilia. VDRL: no reactivo. HIV: no reactivo. Examen histopatolgico: reaccin inflamatoria granulomatosa necrotizante. Tcnicas para hongos (PAS, Grocott): negativas. Tcnicas para BAAR (Kinyouin, Z. Neelsen): negativas. Examen a la luz polarizada para cuerpo extrao: negativo. Sin obtener los resultados necesarios para establecer un diagnstico preciso, se decide realizar nuevamente anlisis micolgico y bacteriolgico incluyendo bsqueda de micobacterias, con material obtenido por biopsia de la lesin cutnea.
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A la espera de estos resultados se comienza con cefalexina 2,5 g / da va oral y al cabo de una semana, la lesin deja de supurar y disminuye de tamao (Fig 2). Resultados obtenidos: Baciloscopa y cultivo para micobacterias: negativo. Informe de micologa: se proces una muestra de biopsia de piel por tcnicas de examen directo, donde se observaron elementos levaduriformes y en el cultivo en medio de Sabouroad dextrosado a 28C, se identifica: Macromorfologa: colonia inicialmente negro cremosa y luego borde aterciopelado (Fig 3). Micromorfologa: microcultivo en Agar sabouroad destrozado a 28C, montado con azul de lactofenol. En un comienzo se observan blastoconidias oscuras, luego fialides cilndricas con conidias elpticas (Figs 4 y 5). Pruebas complementarias: crecimiento a 42C: positivo. Asimilacin de NO3Na: negativo Diagnstico: Exophiala dermatitidis. Se hace el diagnstico de Feohifomicosis por Exophiala dermatitidis, por lo que comienza con un esquema antimictico de Itraconazol 400 mg por da y se deriva a Ciruga Plstica para la realizacin de exresis quirrgica (Figs 6,7 y 8). Se realiza la prctica con evolucin favorable y concluye con cuatro meses de tratamiento con Itraconazol, en dosis de-

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Fig 3: macrocultivo.

Fig 4: cultivo donde se observan las blastoconidias oscuras, fialides cilndricas con conidias elpticas.

Fig 5: ampliacin del microcultivo.

crecientes sin recidiva posterior al sexto mes postramiento (Figs 9y 10). Se planifican controles clnicos y ecogrficos cada dos meses durante el primer ao.

COMENTARIO La Feohifomicosis es una infeccin poco comn causada por hongos negros llamados

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Fig 6: marcacin previa a la ciruga.

Fig 7: exresis quirrgica.

demateceos; se presenta principalmente en zonas templadas y afecta con ms frecuencia a hombres adultos del rea rural. Esta puede manifestarse de forma superficial, cutnea, subcutnea y sistmica, con lesiones que aparecen principalmente en reas expuestas como los brazos y las piernas y menos frecuente en nalgas, cuello y cara. Los pacientes con Feohifomicosis subcutnea suelen referir un antecedente de traumatismo local o inocuREV ARGENT DERMATOL 2009; 90: 64-70.

lacin de material extrao (aunque muchas veces no es advertido por los mismos), dando ndulos o quistes subcutneos sin sntomas sistmicos y/o inflamacin de tejidos blandos; las lesiones crecen lentamente y con frecuencia son confundidas con granulomas producidos por cuerpos extraos, quistes de inclusin epidrmicos o quistes ganglionares 1. Puede llegar a afectar huesos y articula-

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Fig 8: pieza quirrgica donde se pueden observar la confluencia de ndulos; cada uno de estos son abscesos o piogranulomas rodeados de una cpsula fibrosa.

ciones que requieren cirugas ms amplias y terapias antifngicas prolongadas. El diagnstico de Feohifomicosis subcutnea se hace mediante la presencia del hongo causal en el examen histopatolgico y su confirmacin e identificacin mediante cultivos micolgicos repetidos, del material cutneo obtenido por biopsia 2. La presencia de clulas levaduriformes dematiceas, junto con pseudohifas o elementos hifales, es de vital importancia. En las lesiones del tejido subcutneo se informan granulomas, limitados por una pared gruesa de tejido conectivo hialino, en la que se encuentran histiocitos. Una vez cumplido este requisito, el cultivo del hongo y su identificacin permiten determinar al agente etiolgico. Uno de los agentes etiolgicos ms frecuentes de la Feohifomicosis subcutnea es la Exophiala dermatitidis, antes llamada Wangiella dermatitidis, que es un hongo dematiceo ampliamente distribuido en el ambiente, sobre todo en el suelo y tambin hallado en animales salvajes, madera y vegetales en descomposicin 3. Su principal va de inoculacin es la traumtica percutnea y otra menos frecuente sera por inhalacin, por lo que habitualmente es colonizador del esputo de pacientes con fibrosis qustica o agente causal de neumona (Feohifomicosis pulmonar), en pacien-

tes con afectacin crnica pulmonar 4. Adems puede causar una Feohifomicosis diseminada y fungemia. Hay casos de abscesos cerebrales por Exophiala dermatitidis registrados en pases de Asia oriental 5. El examen directo posibilita la deteccin de elementos fngicos bajo la forma de hifas con caracterstico color oscuro, tabicadas, ramificadas, infladas o en cadenas moniliformes, de longitud variable y tambin de clulas levaduriformes. Para el diagnstico definitivo es imprescindible realizar cultivos de la muestra en agar de Sabouraud, incubando a temperatura ambiente o a 30C y obtener repetidos aislamientos de la misma especie fngica. Los cultivos deben observarse durante tres a cuatro semanas, ya que en ocasiones el crecimiento es lento. Las colonias de Exophiala son pequeas al principio (1-2 mm de dimetro); con el tiempo, alrededor de 7-14 das, aumentan de tamao y adquieren el color negro olivceo intenso o marrn oscuro caracterstico. Adems de los caracteres morfolgicos -macro y microscpicos-, para la identificacin de especies del gnero Exophiala, es de gran utilidad la evaluacin de algunas diferencias como la temperatura mxima de crecimiento, la capacidad de desarrollo en presencia de cicloheximida y la asimilacin de algunos compuestos de carbono y de nitrgeno. La

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Exophiala dermatitidis es la nica especie que se desarrolla a ms de 40C con asimilacin al nitrato negativa 6. Al igual que los otros ms de cien dematiceos patgenos para el hombre, presenta melanina en sus paredes celulares, lo que le confiere un color caracterstico entre el marrn y negro a sus conidias e hifas, evidencindose por la tincin positiva con tcnica de Fontana-Masson. Este pigmento sera protector contra los radicales libres e hipocloritos, producidos por clulas fagocticas que habitualmente destruyen a este organismo siendo parte de sus mecanismos patognicos. Otra funcin de sta sera inhibir a enzimas hidrolticas, que actan sobre las membranas plasmticas del hongo. En un estudio hecho con animales de experimentacin, los que se exponan a levaduras de Cryptococcus neoformans y Wangiella dermatitidis modificadas genticamente, se logr la reduccin de la sntesis de melanina con la resultante disminucin de la virulencia de dichos hongos. Adems la melanina reducira la susceptibilidad a anfotericina B al unirse a la misma, no siendo observado este fenmeno con los azoles 7. Romano y col evaluaron cinco casos de Feohifomicosis subcutnea, luego del tratamiento apropiado y con buena evolucin clnica, evidenciando por estudio inmunohistoqumico de la zona tratada, una importante infiltracin de clulas inflamatorias, sobre todo clulas T CD4+ y CD8+, clulas de Langerhans y de algunos elementos fngicos remanentes. Esto hace suponer que es de vital

importancia el funcionamiento correcto del sistema inmune, sobre todo la inmunidad mediada por clulas, para la buena evolucin de esta enfermedad. 8 Como en otros sndromes infecciosos asociado a hongos dematiceos, la terapia correcta an no ha sido estandarizada. A pesar que existen casos de Feohifomicosis subcutnea con diagnstico temprano, donde la escisin quirrgica aislada de la lesin ha sido exitosa, en la mayora de los casos publicados se combin ciruga junto a un agente antifngico azlico. Actualmente se recomienda la ciruga de los ndulos subcutneos, en combinacin de terapia sistmica con Itraconazol oral. 9 Algunos trabajos como Caligiome y col intentaron determinar la susceptibilidad in vitro de varios hongos dematiceos, encontrando resistencia de la Exophiala dermatitidis a la Anfotericina B y buena respuesta a 5 fluorocitocina, itraconazol y fluconazol. 10 Respecto de los azoles en la mayora de los estudios in vitro, concluyen que el itraconazol es el mejor antimictico debido a su baja CIM en dematceos; el ketoconazol no se recomienda debido a su alta tasa de efectos adversos, a pesar de tener una buena actividad antimictica contra estos mohos y el fluconazol no debera utilizarse como opcin teraputica debido a su escasa respuesta. La terbinafina a pesar de tener una excelente actividad in vitro en todas las especies de Exophiala, en roedores es metabolizada rpidamente y por lo tanto los niveles en sangre de la droga no seran suficientes. Solo sera

Fig 9: primera semana postciruga.

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Fig 10: cuarto mes postratamiento.

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recomendable en combinacin con itraconazol en casos de cepas resistentes, actuando ambos en forma sinrgica, pero no debera utilizarse en las formas sistmicas de la enfermedad. La anfotericina B, aunque tiene una buena respuesta in vitro, podra presentar cierta resistencia en algunas cepas de Exophiala sp, adems de ser nefrotxica en su forma estandarizada. En su formulacin lipdica a altas dosis podra ser de gran utilidad, sin presentar alto riesgo de afectacin renal en las Feohifomicosis sistmicas. 11 A pesar que la mayora de los autores coinciden que la ciruga ms el tratamiento por va oral con itraconazol es lo mejor establecido, an no est claro la dosis y duracin exacta del tratamiento antimictico. En nuestro caso se decidi suspender la medicacin luego de seis meses de tratamiento, con resultados favorables hasta la fecha.

REFERENCIAS 1) Garca-Martos1 P, Mrquez1 A y Gen J. Infecciones humanas por levaduras negras del gnero Exophiala. Rev Iberoam Micol 2002; 19: 72-79. 2) Vidal Crosetti GC, Rodrguez de Kopp N y Boccardo N. Feohifomicosis subcutnea. Med Cutan ILA 2001; 29 (6): 360- 363. 3) Sudduth EJ, Crumbley AJIII y Farrar WE. Phaeohyphomycosis due to Exophiala species: clinical spectrum of disease in humans. Clin Infect Dis 1992; 15: 639 644. 4) Tal Aldeen SJ, El Shafie S, Alsoub H y col. Isolation of Exophiala dermatitidis from endotraqueal aspirate of a cancer patient. Mycoses 2006; 49: 504-509. 5) Kantarc1og AS y de Hoog GS. Infections of the central nervous system by melanized fungi: a review of cases presented between 1999 and 2004. Mycoses 2004; 47: 413. 6) Dixson DM y Polak-Wyss A. The medically important dematiaceous fungi and their identification. Mycoses 1991; 34: 1-18. 7) Revankar SG. Dematiaceous fungi. Mycoses 2007; 50: 91-101. 8) Romano C, Miracco C y col. Inmunohistochemical study of subcutaneous phaeohyphomycosis. Mycoses 2002; 45: 368-372. 9) Meletiadis J, Meis JF, Hoog GS y Verweij PE. In vitro susceptibilities of 11 clinical isolates of Exophiala species to six antifungical drugs. Mycoses 2000; 43: 309312. 10) Caligiorne RB, Resende MA, Melillo HC y col. In vitro susceptibility of chromoblastomycosis and phaeohyphomycosis agents to antifungal drugs. Med Mycol 1999; 37: 405409. 11) Woollons A, Darley CR, Pandian S y col. Phaeohyphomycosis caused by Exophiala dermatitidis following intra-articular steroid injection. Br J Dermatol 135: 475477.

RESUMEN Se presenta un caso de Feohifomicosis subcutnea en un paciente joven inmunocompetente, localizada en cara flexora de antebrazo derecho, sin antecedente previo de traumatismo evidenciado por l mismo. Al examen fsico presentaba lesiones nodulares y supurativas que al biopsiarlas evidenciaron intensa inflamacin granulomatosa, con sectores de fibrosis y extensas reas de necrosis. Luego se realizaron cultivos y estudios micolgicos especficos, dando como diagnstico una Feohifomicosis subcutnea por Exophiala dermatitidis. El tratamiento consisti en administracin de itraconazol ms reseccin quirrgica completa, sin evidenciar recidivas a los seis meses del control posterior al tratamiento.

PALABRAS CLAVE Feohifomicosis subcutnea, Exofiala, itraconazol.