MECANISMO DE ACCION HORMONAL La respuesta de un organismo a la administracin de una hormona puede ser considerada bajo tres modalidades: funcin,

mecanismo de accin, y el efecto biolgico. 1. La funcin se refiere al propsito o utilidad de la hormona respecto a la regulacin metablica o a los cambios metablicos que produce. 2. El mecanismo de accin se refiere a como una hormona interacta con un receptor especfico y todos los eventos intracelulares subsiguientes que conllevarn al efecto biolgico. 3. El efecto biolgico es la respuesta medible que produce la hormona sobre un rgano o accin enzimtica. Las hormonas influencian los estados funcionales y morfogenticos de tejidos que se encuentran distantes de las glndulas endocrinas que las producen. Otras, como los andrgenos participan en la diferenciacin celular, la proliferacin as como en la carcinognesis (vg. cncer de prstata) (10). El sistema endocrino tambin regula el sistema inmunolgico. Por ejemplo, los cambios cclicos en la respuesta inmune tienen implicancia fisiolgica, tal como la disminucin o supresin de la inmunidad mediada por clulas, para evitar que los espermatozoides, y el embrin pre-implantacional sean reconocidos como extraos (11), y de esta manera favorecer la fertilizacin y la implantacin respectivamente. Mecanismo de accin para hormonas con receptores de membrana. Las hormonas con receptores de membrana actan produciendo a nivel intracelular sustancias denominadas segundo mensajeros. Un segundo mensajero es una sustancia cuya concentracin aumenta intracelularmente en respuesta a la hormona primaria (primer mensajero). Su funcin es la de llevar la seal hormonal al interior de la clula, con la finalidad de traducirla en accin biolgica. Entre los segundos mensajeros tenemos: el AMP cclico, el GMP cclico, el in calcio, el in calcio unido a la calmodulina, el cido araquidnico y sus metabolitos, el inositol trifosfato, y el diacilglicerol. Los segundos mensajeros actan fosforilando protenas que a su vez van a actuar sobre porciones especficas del DNA denominadas elementos de respuestos, y a partir de all ejercer la accin hormonal. AMP cclico El descubrimiento del AMPc permiti a Sutherland obtener el premio Nbel en Medicina en 1958, y su participacin en los procesos hormonales fue ampliamente reconocida en la dcada de los sesenta. El AMPc es producido por la adenil ciclasa que es una enzima unida al lado interno de la membrana citoplasmtica. Esta enzima convierte ATP en AMP cclico en presencia de iones Mg2+. La concentracin de AMPc en el citoplasma es a su vez controlada por una segunda enzima, la fosfodiesterasa que cataliza la hidrlisis de AMPc en 5-AMP. El AMPc activa una protena kinasa. La protena kinasa nativa est compuesta de dos subunidades: cataltica y regulatoria. La subunidad regulatoria suprime la actividad de la protena kinasa nativa mediante su asociacin con la subunidad cataltica. La activacin de la protena kinasa ocurre despus que se ha liberado la subunidad cataltica de la subunidad regulatoria, por la unin del AMPc a la subunidad regulatoria de la protena kinasa. La protena kinasa activa (subunidad cataltica) fosforila protenas especficas denominadas: 1. Protena ligadora del elemento de respuesta al AMPc (CREB) 2. Modulador del elemento de respuesta al AMPc (CREM).

La fosforilacin de estas protenas produce cambios en sus actividades lo que les permiten interactuar con secuencias especficas del DNA denominadas ELEMENTOS DE RESPUESTA AL AMPc (CRE) para modular la transcripcin del gen. Tanto la CREB como el CREM pertenecen a una familia de protenas ligadoras que tienen alguna homologa entre s. Esta familia de protenas ligadoras incluyen tanto inhibidores como activadores de la transcripcin de los genes. En los efectos trficos de respuesta prolongada, el sistema regula la sntesis proteica a nivel de la transcripcin y la translacin de los cidos nucleicos. Las gonadotropinas en las gnadas son buen ejemplo de la activacin del AMPc. GMP cclico El GMPc es producido por accin de la enzima guanidil ciclasa que convierte GTP a GMPc. La GMPc es posteriormente inactivada por accin de una fosfosdiesterasa. La GMPc activa la protena kinasa G que a su vez fosforila protenas. La hormona atrial natriurtica y el xido ntrico actan a travs de la activacin del GMPc. FOSFODIESTERASAS Las fosfodiesterasas son enzimas que permiten la regulacin de la concentracin intracelular de AMPc y GMPc. En el organismo se encuentran 5 tipos de fosfodiesterasas: 1. 2. 3. 4. 5. Fosfodiesterasa I: Estimulada por el complejo calcio-calmodulina Fosfodiesterasa II: Estimulada por GMPc Fosfodiesterasa III: Inhibida por GMPc Fosfodiesterasa IV: Especfico para AMPc Fosfodiesterasa V: Especfico para GMPc.

Por ejemplo, las fosfodiesterasas III, IV y V se encuentran en el tejido cavernoso del pene, y regulan la ereccin. El sildenafil (viagra) acta inhibiendo la fosfodiesterasa V y favorece la ereccin del pene (12). CALCIO En la dcada de los setenta empieza a tomar impulso el rol del calcio en los procesos endocrinos, particularmente en el acoplamiento estmulo-secrecin. El calcio acta como segundo mensajero al incrementarse como fraccin libre intracitoplasmtica o al unirse a la calmodulina. En este modelo, la hormona especfica se une a un receptor en el lado externo de la membrana; esto conduce a un cambio conformacional en la membrana que directamente estimular la apertura o la constitucin de los canales de calcio que favorecern el influjo de calcio. Los iones de calcio pueden afectar los procesos celulares directamente o pueden ligarse a la calmodulina. El complejo calcio-calmodulina puede ligarse a ciertas enzimas con la finalidad de activarlos. Este complejo activa una proteina kinasa en el ncleo, fosforilndolo y activando a la protena ligadora dependiente de AMPc (CREB y el elemento de respuesta dependiente de AMPc (CRE) (13,14). La protena kinasa nuclear dependiente de calciocalmodulina puede funcionar como un mediador de la transcripcin inducida por calcio (14,15) en sistemas endocrinos y neuroendocrinos como el hipocampo, hipotlamo y pituitaria (14,16). El calcio intracelular puede activar los sistemas de secrecin formando un puente de los grnulos de secrecin con la membrana plasmtica desarrollando el acoplamiento estmulosecrecin. Otra forma de aumentar el calcio intracelular es a travs de su liberacin de los compartimentos celulares, tales como el retculo endoplsmico y la mitocondria. Este proceso

puede ser desarrollado por accin de un segundo mensajero, el inositol trifosfato (ITP), que a su vez procede de la hidrlisis del fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato. El calcio intracelular puede participar en los procesos de exocitosis para la secrecin hormonal, o activar sistemas enzimticos que participan en la formacin de otros mensajeros. FOSFOINOSITOLES El conocimiento de que el metabolismo de los fosfolpidos de membrana intervienen como reguladores de la accin hormonal aparece en la dcada de los ochenta. Los fosfoinositoles (fosfatidilinositol, fosfatidil inositol monofosfato, y fosfatidil inositol bifosfato) se encuentran en la cara interna de la membrana citoplasmtica. De todos estos, el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato es el que interviene despus que la hormona se une a su receptor. Segn el modelo, la hidrlisis de este fosfolpido por accin de una fosfodiesterasa produce diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (ITP). El diacilglicerol siempre tiene en el carbono 1 el cido graso: Acido araquidnico. El ITP acta movilizando calcio intracelular, mientras que el diacilglicerol puede activar una protena kinasa C (PKC) o liberar cido araquidnico. La activacin de una protena kinasa C por accin de la DAG, induce la fosforilacin de protenas que favorecen la respuesta biolgica u hormonal. El DAG por accin de una lipasa dependiente de calcio puede liberar cido araquidnico de la posicin 1 del DAG. El cido araquidnico puede activar la formacin de GTP a GMP cclico, o ser metabolizada por la enzima lipo-oxigenasa para producir hidroxiperxidos y leucotrienos, o por la enzima ciclooxigenasa para producir prostaglandinas, tromboxano, y prostaciclina. Varios de estos metabolitos actan como segundo mensajeros. Las hormonas pueden actuar en cualquiera de estas vas; as, la insulina, la angiotensina II y las hormonas hipotalmicas actan a travs de la protena kinasa C, el EGF a travs de la va de la lipo-oxigenasa, la serotonina a travs de la va de la ciclo-oxigenasa; la hormona atrial natriurtica activa el sistema guanilato ciclasa-GMPc. Mecanismo de accin para hormonas con receptores intracelulares A diferencia de las hormonas peptdicas, que debido a su peso molecular no pueden penetrar a la clula, los esteroides y las hormonas tiroideas, por su bajo peso molecular y por su naturaleza lipoflica atraviezan con facilidad la membrana citoplasmtica. Aunque los esteroides y las hormonas tiroideas penetran a todas las clulas del organismo, slo aquellas clulas que contienen receptores especficos para ellas respondern al estmulo hormonal. Los esteroides son transportados en el torrente sanguneo en forma libre o ligados a protenas sricas, como la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), la globulina ligadora de corticosteroides (CBG), y la albmina. En las clulas de los rganos blanco, los esteroides ingresan por difusin, aunque como ya se ha dicho anteriormente, se puede unir a la SHBG en el suero y unirse a un receptor de membrana y activar la formacin de AMPc. Si el esteroide difunde dentro de la clula por difusin, permanece dentro de ella por un tiempo largo, por lo que puede mantenerse una concentracin intracelular aumentada, a pesar de que los niveles plasmticos vayan disminuyendo. La razn de esta diferencia se explica por la presencia en el ncleo de las clulas efectoras de una protena de alto peso molecular y con una alta afinidad para ligar selectivamente un esteroide dado, y que es conocido como receptor. El receptor se ubica dentro del ncleo, y la unin del esteroide al receptor induce a un cambio conformacional del receptor que mejora su afinidad para secuencias especficas en el DNA denominadas Elementos de Respuesta a los Esteroides (ERE). Esta reaccin, a su vez

induce cambios en la expresin de los genes que finalmente genera la sntesis de protena y la respuesta celular. La asociacin de esteroide al receptor precede cualquier efecto fisiolgico, ms an, los tejidos que carecen del receptor, no respondern al estmulo hormonal. Este es el caso del testculo femenizante donde el testculo fetal produce testosterona pero al no haber receptores para testosterona, no se produce la accin de esta hormona. El receptor de andrgenos pertenece a una familia de protenas que actan como reguladores de la transcripcin de genes por ligazn a secuencias especficas del DNA (17). Esta familia incluye a los receptores de las hormonas tiroideas, vitamina D y cido retinoico. La existencia de esta gran familia de protenas nucleares sugiere que la accin de los esteroides en el genoma puede representar un mecanismo de control de la transcripcin especfico que es utilizado por la clula para diferentes propsitos adems de mediar la respuesta hormonal. Los receptores nucleares han sido clasificados en dos categoras: Grupo I, que comprende a los receptores para estrgenos, hormonas tiroideas, cido retinoico, y vitamina D, y que reconocen los flancos 5 y 3 de los elementos de respuesta del DNA. Grupo II, que comprende a los receptores para andrgenos, progestgenos, glucocorticoides y mineralocorticoides, que reconoce el flanco 5 del DNA. La secuencia de bases en la mitad 3 del DNA parece importante pues la alteracin de 1 2 bases dentro de este sitio es suficiente para convertir un elemento de respuesta al estrgeno en un elemento de respuesta del grupo II. La mayora de interacciones esteroide-receptor ocurre dentro del ncleo, excepto el receptor de los glucocorticoides, que parece en alguna extensin translocarse del citoplasma al ncleo despus de haberse ligado a la hormona. La activacin de los elementos de respuesta induce que la enzima RNA polimerasa ocupe el sitio de iniciacin para que sintetice el RNAm. El RNA mensajero migra hacia los ribosomas del citoplasma donde se sintetiza la protena cuya codificacin ha sido desreprimida. En conclusin, los esteroides modulan la transcripcin de genes por su interaccin con secuencias especficas de genes en el DNA. Estas secuencias son conocidas como elementos de respuesta, y facilitan que sintetice RNA mensajero durante la transcripcin, seguido por la sntesis proteica durante la translacin, y en esta forma producir los efectos fisiolgicos (18). SISTEMA DE REGULACION HORMONAL La secrecin hormonal es regulada por estmulos directos y por mecanismos de retroalimentacin. Los sistemas hormonales se integran en ejes donde hay un sistema de regulacin superior, conformado por el sistema nervioso central (SNC), que a travs de una regulacin neurocrina acta sobre el hipotallamo. El hipotlamo es la glndula maestra a partir del cual se desarrolla la integracin con la hipfisis. Esto quiere decir que el SNC, el hipotlamo y la hipfisis son comunes para todos los ejes de regulacin hormonal; a partir de la hipfisis se diversifican las funciones. As tenemos, el eje SNC-hipotlamo-hipfiso-gonadal; eje SNC-hipotlamo-hipfisotiroideo; eje SNC-hipotlamo-hipfiso-crtico adrenal; eje SNC-hipotlamo-hipfiso-pancretico entre otros. REGULACION DIRECTA La regulacin directa es la que ocurre de un nivel superior a otra de nivel inferior. En la Figura 2 se observa que la glndula A regula directamente la secrecin de la glndula B; por

ejemplo, la hipfisis (Glndula A) que secreta la hormona luteinizante (LH) estimula la secrecin de la testosterona por las clulas de Leydig en el testculo (Glndula B). RETROALIMENTACION La retroalimentacin es la regulacin a partir de una glndula del nivel inferior hacia la glndula que la estimula y que est en un nivel superior. Este sistema permite mantener el equilibrio en la secrecin hormonal para evitar que una glndula de nivel inferior se mantenga sobre-estimulada por una glndula de nivel superior. Por ejemplo, la hipfisis (nivel superior) secreta hormona del crecimiento (GH), y sta acta sobre el hgado produciendo, el factor de crecimiento similar a insulina-I IGF-I (nivel inferior), que a su vez acta sobre el crecimiento de los huesos. Si no ocurriera retroalimentacin, la GH seguira actuando y se producira crecimiento desmesurado del hueso (gigantismo). La IGF-I por retroalimentacin inhibe la secrecin de GH. La retroalimentacin puede ser positiva (Figura 2a) o negativa (Figura 2b) . Retroalimentacin negativa La retroalimentacin es negativa cuando el producto final (B en la figura 2b) inhibe la secrecin de la glndula A. Por ejemplo, la hormona luteinizante (LH) estimula en las clulas de Leydig del testculo la produccin de testosterona, la cual al circular por la sangre llega a la hipfisis donde va a inhibir la secrecin de LH. Retroalimentacin positiva La retroalimentacin es positiva cuando la secrecin de una clula efectora (B en la figura 2a) incrementa la secrecin de la hormona que la estimula (A en la figura 2a); ste mecanismo de regulacin es el que ocurre menos frecuentemente en el organismo. Un ejemplo es la liberacin cclica de gonadotropinas en la fase pre-ovulatoria de la mujer. El producto (estradiol) de la clula efectora (clula ovrica), que es a su vez estimulada por la hormona luteinizante (LH) y la folculo estimulante (FSH), van a determinar una mayor secrecin de LH y FSH por la hipfisis (pico ovulatorio de LH y FSH).

Figura 2. a.- Regulacin directa cuando A estimula B; retroalimentacin positiva, cuando el aumento de la secrecin de B aumenta ms la secrecin de A. b.- Regulacin directa cuando A estimula la secrecin de B; retroalimentacin negativa, donde la secrecin aumentada de B enva una seal negativa para disminuir la secrecin de A.