A Mitose Controle do ciclo celular o A capacidade de crescer e se reproduzir atributo fundamental de todas as clulas.

s. No caso das eucariontes, o processo bsico da gnese de novas clulas obedece a um padro cclico que comea com o crescimento celular, determinado por um aumento quantitativo coordenado dos milhares de tipos deferentes de molculas que a clula possui, inclusive de seu material gentico, e culmina com a partio do citoplasma e ncleo em duas clulas-filha. As clulas originadas repetem o ciclo e aumentam exponencialmente. o ciclo de diviso celular. o O ciclo de diviso celular serve tanto para manter a vida em organismos pluricelulares como para gerar vida nos organismos eucariontes unicelulares. o Atravs desse processo o corpo humano, por exemplo, inicia sua existncia a partir de uma nica clula, zigoto, que passa por duplicaes celulares sucessivas, tanto ao longo do perodo embrionrio como durante o desenvolvimento do organismo. o Chegam a 10 trilhes de clulas. o Crescimento das clulas limitado, uma vez que necessitam manter volume constante. o No indivduo adulto as divises celulares continuam freqentes. Processo responsvel pela reposio de clulas mortas e regenerao de partes danificadas de tecidos ou rgos. o Clulas morrem no somente como resultado de leses, mas por apoptose (morte programada). o Processo tambm responsvel por manter constante o nmero de clulas de tecidos e rgos, livrar-se de clulas danificadas, elimina clulas no desejadas e no permanentes de tecidos em desenvolvimento, durante a morfognese. o O ciclo celular dividido em duas etapas: interfase (fase compreendida entre duas divises sucessivas, em que a clula cresce e se prepara para uma nova diviso) e a diviso propriamente dita, pela qual se originam duas clulas filhas e se caracteriza pela diviso do ncleo (cariocinese) seguida pela diviso do citoplasma (citocinese). o As clulas passam por um ciclo que compreende 2 fases: a interfase e a diviso celular (por mitose ou meiose). o Interfase o Considerada perodo de repouso, embora seja a fase em que ocorrem as funes mais importantes do ciclo celular, tanto no ncleo, como no citoplasma. Na interfase, caso se dividam, todos os seus componentes so duplicados. o A diviso celular consiste na fase final e microscopicamente visvel das mudanas prvias que ocorreram em nvel molecular. Assim, antes que a clula se divida por mitose, seus componentes principais j foram duplicados. Neste aspecto, a diviso celular representa a separao final das unidades moleculares e estruturais previamente duplicadas. o A interfase compreende os perodos de G1, S e G2. No perodo S que ocorre a sntese de DNA. o Dessa forma, o ciclo celular dividido em 4 fases: G1, S, G2 e M (mitose). o G2 corresponde ao tempo que transcorre entre o final de S e incio de M. o A durao do ciclo celular varia muito de um tipo para outro. Em uma clula que de mamfero em cultivo, com tempo total de vida de 16 horas, a fase G1 dura 5 horas; S dura 7 horas; G2 dura 3 horas e M dura 1 hora. o O perodo G1 o que mais varia, podendo durar dias, meses, anos. o As clulas nervosas ou os linfcitos esto no perodo G1, que neste caso denominado G0, porque as clulas se retiram do ciclo celular. o Em funo das variaes apresentadas quanto a proliferao, as clulas animais podem ser classificadas em 3 grandes categorias: 1) clulas que se dividem continuamente clulas embrionrias, de tecido de renovao rpida, como do epitlio que reveste o intestino delgado, folculos capilares, sistema linftico, medula ssea. Esses tecidos so extremamente sensveis a agentes ou tratamentos qumicos ou fsicos (drogas e radiao) que afetam a replicao do DNA, razo pela qual so os primeiros a serem lesados nos tratamentos pela quimioterapia do cncer ou radioterapia em geral.

2) clulas que no se dividem comumente, mas que podem faz-lo caso hajam estmulos: podem permanecer por um longo perodo em G0 (dormente, no proliferante). So desprovidas de fatores de crescimento, possuem baixo metabolismo, baixa velocidade de sntese de macromolculas, tamanho reduzido e DNA no duplicado. A fase de reentrada no ciclo celular sempre em G1, num momento chamado ponto de restrio (ponto R), que seria um ponto crtico a ser vencido pela clula para que a fase S possa ser reiniciada. Ex: hepatcitos, fibroblastos da pele, clulas renais, clulas do msculo liso, pncreas, ovrio, pulmo, clulas da glndula adrenal e clulas sseas. 3) clulas terminalmente diferenciadas: clulas que perdem sua capacidade reprodutiva, no podem ser chamadas novamente ao ciclo. Ex: neurnios, musculatura esqueltica e cardaca. Permanecem indefinidamente em G0. alguns tipos de clulas que no sofrem autoduplicao, mas devem ser renovadas, so as clulas superficiais da epiderme e das clulas sangunea como os eritrcitos anucleados dos mamferos. Essa substituio ocorre por proliferao das clulas tronco pluripotentes. Perodo G1 Reincio da sntese de RNA e protenas que estava interrompida durante a mitose. Embora algumas protenas tenham picos de sntese ao longo de G1, a maioria delas, sintetizada continuamente durante toda essa fase. Nesse perodo a clula deve decidir se continua se proliferando ou se retira do ciclo (G0). Perodo S Nesse ponto no mais possvel retornar. A clula duplica seu contedo de DNA elaborando rplicas perfeitas da molcula que possui. a replicao ou duplicao. Na fase S o contedo de DNA duplica, passando de 2C para 4C. Durante G2, a clula contm o dobro (4c) da quantidade de DNA presente na clula diplide original (2c). Depois da mitose, as clulas-filhas entram no perodo G1 e apresentam novamente um contedo diplide de DNA (2c). Com base no modelo da molcula de DNA proposto por Watson e Crick, o mecanismo bsico da replicao envolve a separao das cadeias de DNA, obtida pelo desenrolamento da dupla hlice seguido pela cpia de cada cadeia, que serve como molde para a sntese de uma nova cadeia complementar. O pareamento correto das bases assegura uma replicao perfeita da dupla hlice original. Durante a replicao, as 2 fitas do DNA original so copiadas, originando 2 molculas filhas, cada uma com 1 fita recm sintetizada. Portanto, diz-se que a replicao semi-conservativa, sendo uma cpia perfeita de uma molcula pr-existente. Dentro de um dado tipo celular, regies especficas do material gentico ou genes individuais, comeam e terminam sua duplicao em momentos definidos da fase S. A parte da cromatina que comea a se replicar primeiro, fazendo-o desde o incio da fase S, a constituda por eucromatina (geneticamente ativa); a heterocromatina a ltima a se replicar, no final de S. A replicao tem incio em um local, chamado origem de replicao, que nas clulas eucariontes, possuem mltiplas origens de replicao. As clulas ento possuem vrias unidades de replicao, distribudas ao longo do genoma, chamada rplicons. A sntese de DNA comea devido a presena de enzimas do tipo DNApolimerase I, II e III. Como as cadeias de DNA so antiparalelas a sntese comea a partir de um primer (DNA ou RNA) iniciador. Os locais onde os 2 filamentos de DNA da dupla hlice se separam, apresentam a forma de Y e so chamados de forquilhas de replicao. As duas cadeias parentais vo sendo replicadas medida que cada forquilha avana. A enzima DNA polimerase, polimeriza somente na regio 5`- 3`. Tomando como referncia o sentido do movimento da forquilha de replicao, a cpia da cadeia parental 3`- 5` pode ser sintetizada continuamente. Essa cadeia filha, que avana na direo 5`- 3` pode ser sintetizada continuamente. A outra cadeia parental (5`- 3`) copiada de forma descontnua, atravs da sntese 2

de uma srie de fragmentos, que, depois de unidos, do origem a uma cadeia denominada cadeia descontnua. Os fragmentos da cadeia descontnua receberam o nome de fragmentos de Okazaki. A sntese de DNA feita pela DNA polimerase O desenrolamento da dupla hlice helicase A DNA topoisomerase atua para que no ocorra superenrolamento da molcula de DNA depois da duplicao. A DNA polimerase s consegue iniciar a sntese de DNA depois que o primer entra em ao. Juntamente com o DNA, as histonas devem ser duplicadas durante a fase S. As histonas so as nicas protenas sintetizadas somente na fase S. A DNA polimerase tem a capacidade de reparar possveis erros durante a replicao, mas eventualmente alguma falha ocorre e pode ser devida a vrios motivos: - exposio a fatores deletrios do ambiente; - ao de agentes fsicos e qumicos produzidos muitas vezes pela prpria clula; - raios e radiaes; - radiao ultra-violeta solar, entre outros fatores. Danos causados ao DNA so sempre graves e alterao da molcula de DNA de uma clula somtica transmitida s clulas filhas. Quando a alterao ocorre em clulas germinativas, podem transmitir o erro para geraes futuras. Mecanismos de reparo so diversificados, dependendo do tipo de leso que ocorre. Normalmente o reparo ocorre em 2 fases: 1 - especfica para cada tipo de defeito; 2 - geral, igual para todos os tipos. 1 - identificao da alterao e a remoo da parte defeituosa da molcula, geralmente por ao das endonucleases, que removem a parte defeituosa da molcula. 2 - segmento removido substitudo por um segmento correto de DNA. Perodo G2 Preparativos necessrios para a prxima mitose. Nem todos so conhecidos. Antes da clula passar de G2 para M, importante que toda a replicao tenha sido completada e que possveis danos ao DNA tenham sido reparados.

o o Descrio geral da mitose o Todos os componentes da clula so duplicados antes que a clula se divida por mitose. o Entre os processos que ocorrem no citoplasma, o mais importante a formao do fuso mittico, que se organiza cada vez que a clula comea a se dividir e desaparece ao final da diviso. o O fuso uma armao estrutural composta de microtbulos que controlam a posio dos cromossomos e sua distribuio entre as clulas filhas. o Os MT do fuso nascem de um par de centrossomos, os quais se formam durante a interfase. o As diferentes etapas da mitose so consideradas como fases de um ciclo que comea ao final da interfase perodo intermittico e termina ao comear uma nova interfase. o A mitose dividida nas seguintes etapas: prfase, prometfase, metfase, anfase e telfase. o A partir da anfase comea a citocinese ou separao dos territrios citoplasmticos que culmina com o trmino da telfase. Descrio das fases da mitose Prfase A deteco dos cromossomos como filamentos finos, indica o comeo da prfase. Esse fenmeno vai se tornando mais evidente medida que os cromossomos tornam-se condensados pelo enovelamento da cromatina. Depois da duplicao na fase S, cada cromossomo formado por duas molculas de DNA chamadas cromtides. medida que a prfase progride, as cromtides tornam-se mais curtas e grossas. Os centrmeros tornam-se claramente visveis porque a eles se associaram as placas cinetocricas Ocorre uma migrao dos cromossomos para prximo do envoltrio nuclear. 3

o o o o o o

o Reduo do tamanho do nuclolo at seu desaparecimento. o Citoesqueleto desintegra clula se torna esfrica; perde contato com clulas vizinhas ou com a matriz extracelular. o Ocorre a formao do fuso mittico (conjunto de feixes de MT que surgem de ambos os centrossomos, os quais se distanciam reciprocamente ao se dirigirem para os plos opostos da clula. o Centrossomo formado pela matriz centrossmica que o local de formao dos MT e por um par de centrolos. o A partir dos centrossomos as fibras do fuso se irradiam em todas as direes, porm as mais importantes so as que se estendem na direo do centro da clula, onde estabelecem associaes de importncia funcional. Prometafase o Transio entre a prfase e a metfase. o Perodo muito curto, onde o envoltrio nuclear se desintegra e os cromossomos - um pouco mais condensados ficam em aparente desordem. o Os centrossomos se aproximam dos plos das clulas e as fibras do fuso invadem a rea do ncleo. o Algumas fibras do fuso conectam-se, atravs de suas extremidades livres, aos cinetcoros dos cromossomos. So as fibras cinetocricas. o Algumas fibras (fibras polares) se estendem alm do plano equatorial da clula e suas extremidades distais se entrecruzam com aquelas provenientes do plo oposto. o Fibras do ster so mais curtas; irradiam em todas as direes e suas extremidades ficam aparentemente livres. Metfase o Os cromossomos atingem sua condensao mxima aparecem ordenados no equador da clula. Acomodam-se de tal modo que as duas placas cinetocricas de cada centrmero ficam orientadas para os plos opostos da clula, voltadas para os respectivos cromossomos. o o o o o Anfase Separao dos cromossomos; Cromtides se separam e comeam a migrar para os plos, tracionadas pelas fibras cinetocricas do fuso. Cromossomos em forma de V; Os microtbulos das fibras cinetocricas se encurtam progressivamente. As fibras polares se alongam devido ao distanciamento dos plos da clula, que por isso perde sua forma esfrica e adquire em aspecto ovide.

Telfase o Inicia-se com a chegada dos cromossomos filhos nos plos. o Os cromossomos comeam a desespiralizar-se e se mostram cada vez menos condensados. Assim, este processo representa o inverso do ocorrido na prfase. o No momento em que os cromossomos se convertem em fibras de cromatina desespiralizadas, estas so rodeadas por partes do RE, que se fundem at formar os envoltrios nucleares definitivos em torno dos ncleos filhos. o Reaparecem os nuclolos. Citocinese o Inicia-se na anfase; o Citoplasma se contrai na regio equatorial pela formao de um sulco na superfcie, que se aprofunda medida que a clula se divide. o Tanto as fibras do ster, quanto as polares, diminuem at desaparecer. 4

o Restabelece o citoesqueleto; as clulas filhas adquirem a forma original da clula predecessora e se conectam com outras clulas ou com a matriz extracelular. o Dirigidos pelo citoesqueleto, os componentes citoplasmticos (mitocndrias, C. Golgi, RE) se distribuem nas clulas filhas como estavam na clula me. o No final da telfase, os MT tendem a desaparecer. o As fibras polares persistem na zona equatorial da clula, onde sua quantidade aumenta. o As fibras, junto com vesculas e material denso que se associam a elas, compem uma estrutura chamada corpo intermedirio. o A citocinese ocorre pela formao de um sulco no equador da clula, que aparece na 2 metade da anfase. Na telfase, o sulco equatorial se aprofunda at alcanar o corpo intermedirio, o que indica que a partio do citoplasma est por terminar.

Cinetcoros Cinetcoros: local onde se implantam as fibras cinetocricas do fuso mittico. Cinetcoros esto acoplados ao centrmero, e o local onde os cromossomos se ligam aos microtbulos do fuso. Microtbulos Os microtbulos so capazes de gerar foras mecnicas de compresso e trao sobre os cinetcoros e sobre os cromossomos. Essas foras causam o encurtamento e alongamento dos MT. Durante a prfase, a migrao dos centrossomos para os plos deve-se ao alongamento dos MT que polimerizam entre eles. Na prometfase, logo que comea a desintegrao do envoltrio nuclear e a regio do ncleo invadida pelos MT; as extremidades das fibras cinetocricas estabelecem contato com os cinetcoros e os cromossomos comeam a se mover para o equador da clula. Tal deslocamento consequncia do alongamento e do encurtamento simultneo dos MT cinetocricos provenientes dos plos opostos. Durante a metfase existe um tipo de equilbrio entre as foras exercidas pelos MT de ambos os plos, o qual mantm os cromossomos imobilizados no equador da clula. Envoltrio nuclear No fim da prfase, a lmina nuclear se desmonta (despolimerizao dos laminofilamentos), envoltrio nuclear se desintegra em vesculas e os complexo do poro permanecem ligados a elas. Na telfase, as vesculas provenientes da fragmentao do envoltrio nuclear se associam e constroem os envoltrios nucleares dos ncleos filhos, com seus respectivos complexos do poro. Os laminofilamentos se repolimerizam e formam as lminas nucleares. Sntese de RNA Esta atividade interrompida na mitose. A velocidade de sntese cresce rapidamente na prfase tardia e desaparece na metfase e na anfase. A sntese protica diminui drasticamente durante a mitose. A sntese de RNA e protenas comea a ser retomada na telfase. Controle do ciclo celular Na clula existem mecanismos especiais para coordenar os processos de sntese no ncleo e no citoplasma, e determinar o incio e o trmino das fases do ciclo celular. Pouco antes de terminar a fase G1 existe um momento em que a clula toma a deciso de dividirse. Esse momento recebe o nome de ponto de partida ou controle G1. No controle das divises celulares intervm dois tipos de molculas: as ciclinas, que receberam este nome porque no curso de cada ciclo celular alternam um perodo de sntese seguido por outro de rpida degradao; as quinases dependentes das ciclinas, que ao interagir com as ciclinas, fosforilam e ativam as molculas responsveis pela diviso celular. As clulas que no se dividem permanecem na fase G0 porque nos seus citoplasmas no existem nem ciclinas nem quinases dependentes de ciclinas, provavelmente pela presena de fatores que inibem sua produo.

1. 2.

Alteraes genticas podem causar vrios tipos de cnceres Apesar de serem inmeras as causas do aparecimento de quadros cancergenos, sabe-se que em algumas famlias ocorrem certos tipos de cncer com incidncia maior que o habitual. Esta constatao tem levado a investigaes das possveis bases genticas da enfermidade.

 Descobriram duas classes de genes ligados ao cncer: genes supressores de tumores e protooncogenes. Alterao dos GST leva perda dos mecanismos normais que detm a proliferao celular;

Falhas nos proto-oncogenes causa aumento da proliferao celular. Os proto-oncogenes so genes normais que codificam protenas envolvidas no controle da proliferao celular. A denominao proto-oncogenes se deve ao fato de, como resultado de mutaes, poder levar a suas verses defeituosas: os oncogenes. Estes so diferenciados dos normais porque so transcritos exageradamente e seus produtos sintetizados em quantidades excessivas, ou porque sua transcrio origina produtos aberrantes. Em ambos os casos, trazem como conseqncia um aumento descontrolado da proliferao celular. Os produtos derivados dos GST inibem a reproduo excessiva das clulas. Assim, defeitos nos GST a base de mutaes genticas ou de aberraes cromossmicas deixam a clula sem esses freios naturais. Se a clula adquire outros defeitos genticos estimulantes da atividade mittica forma-se um quadro cancergeno. Meiose Germinativas: localizadas nas gnadas, do origem a clulas sexuais ou gametas. Gametognese resulta da diviso de uma clula germinativa diplide em clulas haplides, ou seja, clulas que recebem um cromossomo do par de homlogos e que apresentam, ento, somente a metade do nmero de cromossomos encontrado nas clulas somticas para a espcie. Para tornar possvel a reduo do nmero de cromossomos, necessrio que ocorram duas meioses (meiose I e II) aps uma nica duplicao do DNA, que ocorre durante o perodo S anterior 1 diviso. De um modo geral, os eventos que ocorrem na meiose so bastante semelhantes aos da mitose. Como na mitose, cada diviso meitica dividida nas seguintes fases: prfase, metfase, anfase e telfase. Em continuao duplicao do DNA, inicia-se a prfase da 1 meiose, ou prfase I (perodo demasiadamente longo). Ex.: formao de gametas na espcie humana: no caso feminino a meiose nas clulas germinativas (ovognias) dos ovrios inicia-se no 5 ms de vida intrauterina e permanecem em prfase I at a maturao sexual (puberdade 12 anos) ou ainda at mais ou menos 45 anos (final da fase reprodutiva). Durante a fase reprodutiva, aproximadamente 20 a 30 clulas completam a meiose I e chegam at metade da 2 diviso meitica (metfase II) so chamados de ovcitos II. Se a clula for fecundada, o processo de meiose termina. Se no, degenera e eliminada pela menstruao. Prfase I o perodo mais longo da meiose, por causa do pareamento dos cromossomos homlogos.
7

 O pareamento tem duas funes importantes: 1) garante a posterior disjuno dos cromossomos homlogos, de tal forma que ambos os ncleos-filhos dessa diviso recebam um membro de cada par de cromossomos ; 2) permite que ocorram quebras e trocas de segmentos entre os cromossomos homlogos de origem paterna e materna (recombinao gentica, permuta ou crossing-over). Esses fenmenos contribuem para variabilidade gentica. Prfase I: dividida em leptteno, zigteno, paquteno, diplteno e diacinese. Leptteno: cromatina comea a se condensar gradualmente em cromossomos, mas somente filamentos finos so visveis; ocorre pareamento e aproximao dos homlogos, chamado sinapse (unio das duas metades, como um zper). Zigteno: homlogos se alinham lateralmente de maneira precisa, mas no se fundem, formao do complexo sinaptonmico (estrutura complexa que se dispe entre os dois homlogos). Paquteno: inicia quando os homlogos esto unidos pelo complexo sinaptonmico; permanecem pareados. Os cromossomos aparecem muito espessos ao microscpio ptico. Essa organizao assegura que regies homlogas do DNA sejam colocadas em proximidade, de tal forma que favorecida a ocorrncia do crossing-over. Crossing-over: evento molecular que envolve a troca de genes entre os cromossomos de origem paterna e materna. Diplteno: a maior parte do complexo sinaptonmico removida; incio da separao dos cromossomos homlogos; permanecem fragmentos do complexo sinaptonmico denominados quiasmas, onde os cromossomos permanecem ligados. Diacinese: aumento da repulso entre os homlogos; deslocamento dos quiasmas para as extremidades dos cromossomos; permanncia dos quiasmas importante para distribuio correta dos cromossomos durante a migrao em anfase. Durante a metfase I, anfase I e telfase I, cada cromossomo continua duplo, isto , com 2 cromtides. Incio da disjuno dos cromossomos homlogos com distribuio dos cromossomos maternos e paternos (segmentos trocados) para plos opostos. So formados por duas cromtides unidas por seus centrmeros. Intercinese: estgio entre as duas meioses (no ocorre sntese de DNA); as clulas tem numero haplide de cromossomos, mas quantidade 2C se DNA, j que cada cromossomo ainda duplo. Meiose I chamada reducional. Meiose II: semelhante a uma mitose comum; equacional (diviso eqitativa do material gentico entre os ncleos filhos). Na metfase II os cinetcoros das cromtides-irms se orientam para os plos opostos da clula, prendendo-se s fibras do fuso de lados contrrios. Anfase II disjuno das cromtides irms. Telfase II citocinese (origem a 4 clulas com nmero haplide de cromossomos e quantidade C de DNA). A meiose e sua relao com a evoluo das espcies Em funo da possibilidade de cromossomos homlogos migrarem para qualquer um dos plos da clula, independentemente de sua origem ser materna ou paterna, e pelo
8

fato de que cada um dos homlogos pode se dirigir para cada um dos plos de forma independente dos demais cromossomos, surgem muitas possibilidades cromossmicas em cada clula filha resultante da primeira diviso meitica.