RENAL

FARMACOCINETICA RESUMEN SISTEMA LADME

Farmacocintica
( Paso de las drogas a travs del organismo)

Es la rama de farmacologa que estudia el paso de las drogas a travs del organismo en funcin del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo o biotransformacion y excrecin de las drogas. La farmacocintica el conocimiento de parmetro tales como el volumen aparente de distribucin de una droga, que surge de relacionar la dosis administrada con la concentracin plasmtica alcanzada, dato til para calcular la dosis inicial de carga. Otro parmetro es el clearance o aclaramiento de la droga, que puede definirse como el volumen de plasma que aclarado o eliminado de una droga en la unidad de tiempo.

 Otro parmetro es tambin la media plasmtica o vida media de eliminacin de una droga (T ) es el tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis de un frmaco. Tambin es importante de la biodisponibilidad que es la cantidad de droga que llega a la circulacin en forma inalterada, luego de los procesos de absorcin

Paso de las drogas a travs de las membranas biolgicas:

Es indispensable conocer las estructura de la membrana celular debido a su estrecha e importante relacin con la farmacocintica, que implica el pasaje de las drogas a travs de las membranas. La membrana celular consiste en una capa bi-molecular de lpidos, con molculas de protenas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 A. Los componentes de la membrana celular son bsicamente protenas (52%), lpidos (40%) e hidratos de carbono (8%) y su estructura juega un rol muy importante en farmacologa, como veremos, por lo cual resulta conveniente analizar resumidamente sus componentes.

ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR

Paso de las drogas a travs de las membranas (componentes):

Lpidos de la membrana: En la membrana existe un predominio de lpidos polares que son aquellos que poseen un extremo polar hidrofilico y un extremo o cola hidrofobica, que se acomodan formando una estructura de bi-capa. Las molculas de agua orientan a las molculas lipidas de tal manera que la cola hidrofobica queda sustrada del contacto con el agua. Los constituyentes lpidos de la membrana, sobre todo los lpidos polares, son caractersticos de cada tipo de membrana o del rgano o tejido de que se trate y se hallan determinados genticamente.

Lpidos de la Membrana
LIPIDOS POLARES: 1-Fosfogliceridos Fosfatidiletanolamina Fosfatidilcolina Fosfatidilserina 2-Esfingomielina Cerebrosidos gangliosidos LIPIDOS NO POLARES 1-Triglliceridos 2-Colesterol

Protenas de la Membrana
Las protenas que forman parte de las membranas estn fijadas a los fosfolpidos que la constituyen. Las protenas son de distinta naturaleza en membranas de diferentes organelas. Membrana plasmtica y membrana mitocondrial, lo que junto con otros constituyentes, le otorga a cada membrana sus caractersticas propias.

 Segn su localizacin en relacin a la doble capa lipdica se pueden describir dos tipos de protenas de membrana: Las protenas integrales, atraviesan las membranas de un lado a otro. Las protenas perifricas. Si es una membrana plasmtica pueden ser externas (1), internas (2) o asociadas a una protena integral (3).

ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR

Absorcin
Para que una droga cumpla su accin farmacolgica en el sitio de accin es necesario. Que sufra los mecanismos de la absorcin. Esto implica obligadamente el pasaje de dicha droga a travs de membranas biolgicas semi-permeables para finalmente alcanzar la sangre.

Absorcin de Frmacos
Desde la sangre se distribuyen, circulan, se metabolizan y finamente los metabolitos o molculas de la misma droga inalterada sufren el proceso de la excrecin. Solo una parte muy limitada de la teraputica corresponde a frmacos que actan localmente (Teraputica local), sobre todo en dermatologa por aplicacin tpica para efectos locales en piel y mucosas o en gastroenterologa con frmacos que actan en la luz intestinal como los anticidos.

Absorcin

Es sumamente importante conocer los mecanismos por los cuales las drogas atraviesan las membranas celulares ya que de dichos procesos depender, que la droga adquiera finalmente la concentracin mas conveniente en los sitios de accin.

Absorcin

(transporte

pasivo):

Las molculas de las drogas atraviesan las membranas por transporte pasivo siguiendo bsicamente los siguientes parmetros:

Principio o ley de difusin de Fick: segn este principio, cuando un sustrato alcanza una concentracin equivalente o similar a ambos lados de una membrana semipermeable se interrumpe el transporte neto.

Coeficiente de particin lpido/agua o grado de liposolubilidad La inmensa mayora de las drogas son cidos o bases dbiles que cuando estn en solucin pueden atravesar las membranas celulares de acuerdo con su grado de liposolubilidad.

Coeficiente de particin lpido/agua o grado de liposolubilidad

Las molculas de drogas se disuelven en las porciones lipidas de las membranas y de esa manera llegan fcilmente al medio intracelular tratando de igualar las concentraciones con el Medio extra-celular. De acuerdo a este parmetro, la mayor o menor facilidad para la difusin pasiva de las drogas depende entonces de su grado de liposolubilidad.

 Gradiente de concentracin a travs de la membrana: A mayor concentracin en un lado de la membrana, mayor facilidad para el pasaje de la misma. El gradiente de concentracin, en este caso constituye tambin un parmetro que determina la velocidad de la absorcin.

 De acuerdo con estos parmetros y principios, la difusin pasiva de las drogas se realiza de acuerdo con el grado de liposolubilidad y el gradiente de concentracin, considerando que las drogas en solucin y ante la presencia de una membrana semipermeable siguen el principio de Flick.

principio de Flick.. En el caso de la absorcin por las mucosas digestivas o por cualquiera de las vas parenterales, la concentracin a ambos lados de la membrana no podr nunca alcanzarse porque en el lado interno de la membrana esta la sangre que se lleva por distribucin todas las molculas que atraviesan las membranas por difusin pasiva

Coeficiente de particin lpido/agua o grado de liposolubilidad

En el caso de la absorcin por las mucosas digestivas o por cualquiera de las vas parenterales, la concentracin a ambos lados de la membrana no podr nunca alcanzarse.

 porque en el lado interno de la membrana esta la sangre que se lleva por distribucin todas las molculas que atraviesan las membranas por difusin pasiva

La difusin pasiva de las drogas se realiza de acuerdo con el grado de liposolubilidad y el gradiente de concentracin
Sin embargo, debe destacarse que las drogas, a pesar de ser liposolubles, deben poseer tambin un grado de hidrosolubilidad, no muy bajo, puesto que es necesario que los frmacos, esten primero en solucin acuosa para tener acceso a las membranas lipoideas.

Influencia del pH. En los procesos de absorcin pasiva de los Frmacos:

La mayora de las drogas son cidos o bases dbiles, que en solucin se encuentran en forma ionizada y no ionizada. La porcin no ionizada de las drogas es usualmente liposoluble y por lo tanto puede atravesar las membranas por difusin pasiva. La fraccin ionizada, por su escasa solubilidad en lpidos, no puede atravesar las membranas celulares o lo hace escasamente.

 La distribucin de la fraccin ionizada de una droga, que no puede atravesar las membranas y de la fraccin no ionizada, que si pasa las membranas por difusin pasiva, est determinada por el pKa de la droga, que es el grado de ionizacin de la misma a un pH determinado, y por el gradiente de pH de acuerdo con la ecuacin de HendersonHasselbach.

Ecuacion de Henderson-Hasselbach.
Nos permite conocer la fraccin del frmaco que se ioniza y la que permanece sin ionizar. ( pk:Log. Negativo de su constante de disociacin) y pH del medio Para cidos: pKa= Log (acidos no iononizados) + pH (acido ionizado) Bases dbiles: pKa= Log (base no iononizada) + pH (base ionizada)

 Son cidos dbiles los salicilatos, los derivados del dicumarol, los diurticos tiazidicos, las penicilinas, cefalosporinas y antibiticos betalactmicos, los barbitricos, los derivados de la naftiridina con el acido nalidixico, la norfloacina, el metotrexato y numerosas drogas ms.

 Sin bases dbiles los alcaloides en general, los antihistamnicos H1, la anfetamina, las xantinas como la cafena o la teofilina, la meperidina, la imipramina, la amitriptilina, la efedrina, el trimetroprin, la isoniazida, la eritromicina, la metildopa, el metoprolol, el propranolol, la procaina, la morfina, la noradrenalina entre otras

 El concepto del pKa de los frmacos y su relacin con los procesos de la absorcin de los mismos, lejos de ser un concepto puramente acadmico, tiene importantes implicancias clnicas De acuerdo a lo explicado, un cido dbil como el acido acetil-salicilico (aspirina) se absorbe mejor en medio cido.

pKa del frmaco , que es el grado de ionizacin de los frmacos determinado (distribucin)

Aspirina. la absorcin ocurre principalmente en la mucosa gstrica. El pH del jugo gstrico es normalmente de 1.4 a 2.0. en esas condiciones la aspirina se encontrara prcticamente sin disociarse, en forma no ionizada en alta proporcin (entre 90 a 99%) y conserva inalterada su liposolubilidad. La liposolubilidad y el gradiente de concentracin positivo determinan la absorcin.

 Las bases dbiles que estn muy disociadas en el medio gstrico, prcticamente no se absorben en el estomago. Si se absorben fcilmente en el intestino donde el pH es de 6.6 a 7.4 lo que determina la no ionizacin de la base dbil.

Caractersticas de la Absorcin Pasiva:

Principio o ley de difusin de Flick. Liposolubilidad o coeficiente de particin lpido/agua. Gradiente de concentracin a travs de la membrana. Influencia del pH en los procesos de absorcin de los frmacos ( pKa de bases dbiles y de cidos dbiles) El pKa de una droga es el pH en el cual las concentraciones de las formas ionizadas, no ionizadas son iguales.

FILTRACION O ABSORCION CONVECTIVA O DIFUSION ACUOSA:

Consiste en el pasaje de las drogas a travs de los canales o poros de las membranas celulares, siendo imprescindible que las molculas poseen un tamao adecuado para atravesar los canales y que sean hidrosolubles.

 Si las drogas poseen esas condiciones la difusin por filtracin depender de la presin hidrosttica y la presin osmtica a ambos lados de la membrana. En general, muy pocas drogas pueden atravesar las membranas por filtracin acuosa habindose estimado que solamente aquellas que poseen un peso molecular no mayor a 100 o 200 y son hidrosolubles, podran hacerlo, como ejemplo la urea, varios iones, molculas de agua, el litio, etilglicol, metanol.

 Las clulas endoteliales de los capilares sanguneos tienen grandes poros o canales entre las clulas los que permiten el paso de molculas de mayor tamao (de un peso molecular de 20.000 a 30.000 Dalton). Sin embargo no todos los capilares poseen estos canales.

ABSORCIN POR TRANSPORTE ACTIVO

El mecanismo de absorcin por transporte activo difiere de los anteriores en las siguientes caractersticas: Usualmente se lleva a cabo en contra de un gradiente de concentracin y mediante la participacin de transportadores especficos. Estos transportadores son componentes de la membrana celular de naturaleza proteica o fofolipidica que forman un complejo con la droga a transportar, difundiendo hacia el lado opuesto de la membrana donde el transportador libera el frmaco. Posteriormente vuelve hacia la superficie original de la membrana para repetir el transporte.

 Otra caracterstica del transporte activo son: la selectividad, porque el transportador es especifico para una sustancia o un grupo de sustancias emparentadas qumicamente, y no para otras; la saturabilidad, ya que no existen cantidades ilimitadas del transportador y trae finalmente aparejado un elevado gasto de energa, que proporciona el ATP biotransformado por la enzima ATPasa que est presente en la membrana.

 La bomba de sodio es un proceso de transporte activo muy importante, imprescindible para la normal biologa celular. La electronegatividad del interior de las clulas, de la que depende el estado polarizado, y la excitabilidad nerviosa y muscular, solo es posible por la acentuada diferencia de iones Na y K entre el fluido intersticial y el liquido intracelular.

 La bomba de sodio es la encargada de expulsar de la clula los iones de Na que continuamente, y a travs de los canales inicos, tratan de penetrar al medio intracelular. Todo el proceso requiere energa que proviene del ATP hidrolizado a ADP por medio de la ATPasa, con liberacin de la energa y en presencia de concentraciones adecuadas de Mg.

CARACTERSTICAS DEL TRANSPORTE ACTIVO: En contra de un gradiente de concentracin. Transportadores especficos Selectividad Saturabilidad Gasto de energa

DIFUSIN FACILITADA:

PINOCITOSIS: Es otro proceso de paso de sustancias a travs de las membranas, en el cual la membrana celular puede englobar ciertas partculas liquidas que entran en contacto con ella, formando una vescula pinocitosica. Algunos frmacos de PM muy alto (+ de 1000) solo pueden entrar a la clula por pinocitosis o sea atrapados por movimiento ameboideos de la membrana, solo es importante para muy pocos frmacos (algunos polipeptidos).

Es un proceso de transporte activo con selectividad y saturabilidad, pero que se realiza a favor de un gradiente de concentracin y no requiere gasto de energa. Es un proceso mas rpido que la difusin simple, la glucosa, algunos aminocidos y pirimidinas se mueven a travs de las membranas siguiendo este proceso.

ABSORCION POR ASOCIACION DE PARES DE IONES

Ciertos iones orgnicos pueden asociarse transitoriamente a la forma ionizada de una droga para formar complejos no cargados (como no ionizados) liposolubles, capaces de absorberse por difusin pasiva. Cationes orgnicos se unen as a aniones formando un par inico

 As se explicara la absorcin de compuestos altamente ionizados como los cidos sulfnicos(cidos) y los compuestos de amonio cuaternario(bsicos) a travs de la mucosa intestinal, formando un complejo neutro de ion apareado, que pasa por difusin pasiva la membrana lipoide.

TRASNPORTE DE SUSTANCIAS Y FARMACOS A TRAVES DE MEMBRANAS EPITELIALES Y ENDOTELALIALES Las membranas celulares de los endotelios forman las barreras entre los compartimientos lquidos del organismo. Una nica capa membranosa separa los compartimientos, intra y extra celular. Una barrera epitelial como la mucosa gastrointestinal o el tubular renal, esta constituida por una capa de clulas fuertemente unidas entre si, de modo que las molculas deben atravesar dos membranas celulares(interna y externa) para pasar de un lado al otro.

 El endotelio vascular Es compleja, su organizacin y permeabilidad varia de un tejido a otro. Los espacios entre las clulas endoteliales estn rellenos de una matriz laxa que acta como filtro, reteniendo las molculas grandes y dejando pasar las de menor tamao. El lmite entre tamaos moleculares el agua difunde rpidamente mientras que las transferencias de molculas de 80,000- 100,000 Dalton es muy lenta.

CARACTERSTICAS DE LAS MEMBRANAS EPITELIALES Y ENDOTELIALES Las membranas del epitelio gastrointestinal poseen espacios intercelulares(poros o canales acuosos)de 4 Armstrong de dimetro que permiten el paso de molculas de peso molecular menor de 1000 Dalton, mientras que el endotelio vascular de los tejidos perifricos como el musculo, piel, subcutneo, ano rectal y sublingual tienen poros de un dimetro mucho mayor, superior a 40 Armstrong, permitiendo el paso de molculas de pesos moleculares mucho mayores a 1000 Dalton

 En el sistema nervioso central y la placenta Existen uniones muy estrechas entre las clulas, y el endotelio esta rodeado por una capa impermeable de clulas periendoteliales (pericitos), se llaman uniones en brecha. Estos mecanismos impiden que pasen molculas perjudiciales de la sangre a estos rganos y tienen consecuencias farmacocinticas importantes en la distribucin de los frmacos.

 En el hgado y el bazo el endotelio es continuo y permite el paso libre entre las clulas. En el hgado los hepatocitos forman una barrera entre los compartimientos intra y extra vascular y cumplen varias funciones de las clulas del endotelio.

 En las glndulas en que las hormonas u otras molculas deben entrar o salir fcilmente de la circulacin sangunea por poros del endotelio fenestrado, su configuracin esta controlada por un factor de crecimiento del endotelio vascular endocrino( EGVEGF doblado)especifico.

 Las clulas del endotelio que revisten las vnulas poscapilares posee funciones especializadas en relacin con la migracin leucocitaria y en la inflamacin; la dosificacin de la unin intercelular que de manifiesto por el hecho de que los leucocitos pueden emigrar sin que se produzcan fugas detectables de agua o iones de pequeo tamao.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION:

1)Solubilidad: Es mas rpida la absorcin cuando la droga esta en solucin acuosa, menor aun en forma solida. 2) Cintica de Dilucin de la Forma Farmacutica del Medicamento: De la misma depende la velocidad y la magnitud de la absorcin del principio activo. 3) Concentracin del Frmaco: A mayor concentracin, mayor absorcin.

 4) Circulacin en el Sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor absorcin. 5) Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin, Ej: mucosa respiratoria, o peritoneal de gran superficie, gran absorcin. 6) Va de Administracin: tambin influye la absorcin.

VIA ORAL/ MUCOSA ORAL

La absorcin a travs de la mucosa sublingual, es rpida y la droga pasa a la circulacin general por la venas lingual y maxilar interna, que desembocan en la vena yugular. Esta va evita el pasaje de la droga a travs del hgado. Se evita tambin la destruccin de algunas drogas por los jugos gstricos u digestivos. Desventaja: gusto de las drogas, irritantes. Preparados: nitroglicerina, nitrato de amilo, nifedipina.

Va Oral/ Mucosa Gstrica

Atravesada por difusin pasiva por sustancias muy Liposolubles como el alcohol, un escaso nmero de drogas en forma no ionizada. El obstculo a nivel gstrico que favorece la disociacin o ionizacin y por lo tanto se dificulta la absorcin. Drogas con carcter acido pueden absorberse a este nivel. Ej. cidos dbiles como los salicilatos o barbitricos, que estn no ionizados en el estomago se absorben fcilmente.

VIA ORAL/ MUCOSA INTESTINAL

Centro fisiolgico de la absorcin. Todos los frmacos , salvo los de carcter cido o bsico fuerte, se absorben con facilidad a travs de la mucosa intestinal. Bases dbiles como morfina, quinina, efedrina, tolazolina, que no se absorben a nivel gstrico por el alto grado de ionizacin, lo hacen en el intestino delgado. Los compuestos de amonio cuaternario, curare, estreptomicina, que no son liposolubles y se encuentran muy ionizadas

"El ser humano pasa la primera mitad de su vida arruinando la salud y la otra mitad intentando restablecerla. Leonard, Joseph