ARTRITIS REUMATOIDEA

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistmica, inflamatoria, crnica, de etiologa descon ocida, cuya expresin clnica ms importante se encuentra en lainflamacin articular lo que lleva p rogresivamente a distintos grados de invalidez. Tiene distribucin mundial. La prevalencia vara de 0,2 % a 1 % de la poblacin blanca adulta; en los mayores de 65 aos de edad este porcentaje sube de un 4 a 6 %. La concordancia en gemelos univitelinos ha sido estimada entre 10% a 30%. Su incidencia vara e n diferentes poblaciones entre 0,2 a 0,4 por mil personas por ao y tiende a aumentar con la edad. Es ms frecuente en mujeres que en hombres, con una relacin de 67 mujeres por 1 hom bre en Chile y de 23: 1 en EE.UU. La edad de inicio promedio es a los 40 aos 10 aos (25 50 aos, aunque puede comenzar a cualquier edad). Afecta principalmente a articulaciones si noviales. Los pacientes sufren dao articular con dolor y limitacin en la funcin articular, pueden presentar manifestaciones extraarticulares y su expectativa de vida est acortada en alrededor de 5 aos. Si bien en la actualidad hay tratamientos potentes para controlar la inflamacin articular en la mayora de los enfermos, an no existe un tratamiento curativo conocido para la AR La enfermedad puede clasificarse en tres categoras basndose en la cantidad y el tipo de articulaciones afectadas, en los sntomas y su duracin, y en la presencia o no de anticuerpos especficos producidos por el sistema inmune. Estos tres aspectos a menudo ayudan a los mdicos a determinar la progresin de la ARJ: pauciarticular

Es una forma comn de la artritis reumatoide juvenil (ARJ) que compromete cuatro articulaciones o menos. Suele afectar a las articulaciones grandes, como por ejemplo las rodillas, los tobillos o los codos. Este tipo de enfermedad afecta con mayor frecuencia a las nias de hasta siete aos de edad y a los nios mayores de ocho aos. poliarticular

Casi el 30 por ciento de los nios con ARJ padecen esta forma de la enfermedad, que afecta a cinco o ms de cinco articulaciones. La variedad poliarticular es ms grave y tiende a afectar a las articulaciones pequeas, como las de las manos o los pies, y con frecuencia aparece en ambos lados del cuerpo. Este tipo de ARJ afecta a las nias con mayor frecuencia que a los varones. sistmica

La ARJ sistmica (tambin llamada enfermedad de Still) aunque es la forma ms grave de la enfermedad es la menos comn. Afecta a una o ms articulaciones y causa inflamacin de los

rganos internos, incluidos el corazn, el hgado, el bazo y los ganglios linfticos. Los nios y las nias tienen las mismas probabilidades de sufrir ARJ sistmica..

ETIOLOGA

La causa de la artritis reumatoide sigue siendo desconocida,6 sin embargo, hay datos que indican que podra ser desencadenada por una infeccin en individuos genticamente predispuestos. FACTORES GENTICOS Los estudios epidemiolgicos muestran una concordancia bastante baja de artritis reumatoide en los gemelos homocigotos (12-15%), en cualquier caso es ms alta que en heterocigotos (3-5%). Esto implica que los factores ambientales juegan un papel importante. Asimismo, el odds ratio (aumento del riesgo de padecer la enfermedad) en familiares de primer grado de pacientes con artritis reumatoide es de 1'5 (10% de los pacientes con familiar de primer grado asociado). Existen pruebas de asociacin de la artritis reumatoide con alelos especficos del HLA-DR4 (70% frente al 30% del grupo control) y HLA-DR1 (eptopo compartido; vase tambin inmunologa). En concreto, pacientes que presentan leucina, glutamina, lisina, arginina y alanina en la posicin 70 a 74 de la tercera regin hipervariable de las cadenas HLA-DR (presentadoras de antgenos).

FACTORES AMBIENTALES Gnero femenino: dado que los estrgenos intervienen en la patogenia, inhibiendo a los linfocitos T inhibidores y estimulando a los linfocitos T colaboradores o facilitadores. Tabaquismo: por causa desconocida, con un odds ratio de 1'5 (ms en pacientes con eptopo compartido). Infecciones: como factor potencialmente desencadenante. En concreto: Infecciones bacterianas: Proteus mirabilis. Infecciones por mycoplasmas. Infecciones virales: virus de la hepatitis B, parvovirus B19, retrovirus, virus de Epstein-Barr.

FISIOPATOLOGIA

Las manifestaciones clnicas inician con la activacin de los leucocitos (citoquinas) en el lquido sinovial, que cuando son activados producen el dolor e inflamacin. Las citoquinas atraen otras clulas inmunolgicas al sitio, activan clulas residentes, y causan un exceso en la produccin del lquido sinovial. Los mecanismos que protegen al organismo de infecciones o malignidades son los mismos que causan la destruccin del cartlago en la artritis reumatoide, por lo que sta es una patologa inmunitaria. En estos pacientes, estos mecanismos de destruccin tisular atacan tejidos normales en lugar de microorganismos invasores o clulas malignas. Estos procesos de destruccin estn mediados por las clulas T, e incluyen la produccin de citoquinas pro-inflamatorias y la activacin de clulas T citotxicos, macrfagos, y otras clulas capaces de producir metaloproteinasas que digieren el cartlago. Los neutrfilos son las clulas predominantes en el fluido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide, que destruyen patgenos que causan la liberacin de radicales libres del O2. Las clulas T y los macrfagos en el tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide tambin producen varias citoquinas que daan el tejido directamente o por medio de una cascada de reacciones, tales como la induccin enzimtica. Las citoquinas asociadas a TH1 y TH2 median la inflamacin en el la cpsula sinovial y el dao en los tejidos articulares. Las clulas T llegan a la articulacin por un proceso complejo que media el paso de las clulas a travs del endotelio vascular hasta el tejido sinovial. En este proceso, las clulas T se adhieren al lumen del vaso capilar por medio de molculas de adhesin expresadas en las clulas endoteliales. Esto resulta en la translocacin de las clulas T hacia el lquido sinovial. Despus que estas clulas han llegado al sinovio, pueden interactuar con los macrfagos tipo A de los sinoviocitos; como consecuencia de esta interaccin, se activan otras clulas T y se producen varias citoquinas. Estas alteraciones inmunolgicas pueden llevar a la produccin del factor reumatoide (es una inmunoglobulina M (IgM) que funciona como un autoanticuerpo contra la IgG) formando complejos inmunitarios. Estos complejos aparecen en el suero de los pacientes generalmente al inicio de la enfermedad. La severidad de la enfermedad corresponde a los altos valores del factor reumatoide y una respuesta autoinmune ms acentuada. El recubrimiento sinovial es un tejido vascularizado que sella la articulacin, manteniendo una presin negativa y asegurando la presencia de fluidos lubricantes en el espacio articular. La falta de una membrana basal real alrededor de los capilares sinoviales, permiten que se acumule lquido sinovial, permitiendo que se acumulen clulas inflamatorias en el sinovio reumtico. Los leucocitos y los macrfagos entran a la membrana sinovial a travs de varios procesos:

Adhesin a las paredes de las clulas endoteliales Migracin a travs de esta pared Extravasacin hacia los tejidos, proceso al cual contribuyen las citoquinas (interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral) al alterar la expresin de las molculas de adhesin.

La membrana sinovial en pacientes con AR es hiperplsica, la vasculatura se encuentra aumentada y hay un infiltrado de clulas inflamatorias (clulas T CD4+), principales responsables de la respuesta inmune mediada por clulas. La principal funcin del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (HLA-II) es la presentacin de pptidos antignicos a las clulas CD4+, con lo cual se propone fuertemente que la AR es causada por un antgeno artritognico no identificado. El antgeno puede ser exgeno (como una protena viral) o una protena endgena (2). Las clulas T CD4+ (clulas de memoria) se acumulan en el tejido sinovial, y podran estar involucradas en la patognesis de la artritis reumatoide, al mediar reacciones de hipersensibilidad retardada, o ayudando a la produccin de anticuerpos (incluyendo el factor reumatoide) y la diferenciacin de clulas B, o ambas (9). Estas clulas T CD4+ producen citoquinas proinflamatorias (como IL-2, IL-8, IL-6, interfern gama, FNT alfa y otras), as como citoquinas que activan a los linfocitos B, atraer neutrfilos, elevar el nivel de factor reumatoide y la protena C reactiva. El FNT-a y la IL- 1 estn directamente relacionadas con la destruccin de los tejidos: la interleucina lo hace directamente por medio de metaloproteinasas, que se relacionan con la destruccin del cartlago articular; y el factor de necrosis tumoral por medio de sus efectos citotxicos. Adems, la IL-1 y el FNT-a inhiben la produccin de inhibidores de metaloproteinasas por los fibroblastos sinoviales. Estas acciones generan el dao en la articulacin. Asimismo, el FNT-a estimula el desarrollo de osteoclastos (responsables de la degeneracin del hueso). Se cree que la activacin de macrfagos, linfocitos y fibroblastos, as como sus productos, pueden estimular la angiognesis, lo cual podra explicar el aumento de la vascularidad encontrado en la cpsula sinovial de pacientes con AR. El xido ntrico es un neurotransmisor que mantiene el tono vascular, se encuentra aumentado en el plasma y en los macrfagos sinoviales de los pacientes con artritis reumatoide. Causa la apoptosis de los condrocitos, afecta la proporcin TH1/TH2, y juega un papel importante en otros procesos inflamatorios y destructivos. La apoptosis aumenta en el tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide. Dado que la AR es de etiologa autoinmune, se emplean medicamentos inmunosupresores no especficas para aminorar los sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes con artritis reumatoide:

PATOGENIA

La inflamacin y la destruccin articular caractersticas de la AR, son procesos complejos multicelul ares, en los cuales se pueden distinguir tres fases ms o menos distintivas y muchas veces yuxtapuestas. La primera es una fase de Induccin que precede las manifestaciones clnicas. En esta fase, se plantea que causas ambientales, como el cigarrillo, microorganismos o stres s actan sobre un individuo que tiene predisposicin gentica para iniciar un fenmeno de autoinmunidad, con la aparicin de autoanticuerpos, como el factor reumatoide (FR) o los anticuerpos anti pptidos citrulinados. Se ha descrito que el cigarrillo se asocia con la presencia de pptidos citrulinados en los lavados bronco alveolares y si bien estos pptidos se pueden ver en diversas enfermedades inflamatorias, solo en la AR se han descrito anticu erpos contra ellos. Estos autoanticuerpos pueden aparecer aos antes de la presentacin clnica de la enfermedad. No se conocen los mecanismos por los cuales la tolerancia inmunolgica de los linfocitos T y B se rompe y aparecen estos autoanticuerpos. Pareciera existir una alteracin sistmica de la regulacin inmune, posiblemente una aberrante seleccin tmica o fallida toler ancia perifrica. En este ambiente propicio a la autoinmunidad, otros factores, biomecnicos, infecciosos, microvasculares o neurolgicos, precipitan la segunda fase, Inflamatoria articular de la enfermedad. En la membrana sinovial, habitualmente hipocelular, se observa la proliferacin de la ntima (sinoviocitos),de fibroblastosmiles y la infiltracin subntima de macrfagos, linfocitos T, B, c lulas plasmticas, clulas cebadas y linfocitos NK. Es posible que citokinas secretadas por macrfagos y sinoviocitosfibroblasto smiles, como el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF) y la IL1 sean cruciales en la activacin del endotelio el que expresa molculas de adhesin lo que p ermite la entrada de linfocitos a la sinovial.La destruccin tisular lleva a la aparicin de neoantge nos, como el colgeno tipo II, constituyente principal del cartlago articular, lo que contribuy e a la cronicidad de la inflamacin. La enorme infiltracin de linfocitos de la sinovial, podra corresponder al reclutamiento celular estimulado por la aparicin de nuevos antgenos, lo que explicara las dificultades en encontrar expansin oligoclonal de los linfocitos T, ya que habra muchos antgenos estimulando la proliferacin de ellos. La membrana sinovial inflamada, se diferencia en la zona de unin con el cartlago y el hueso, en un tejido de granulacin particular denominado Pannus, que es el que va a erosionar el hueso y cartlago en la tercera fase de Destruccinarticular. La persistencia de la inflamacin cr nica destructiva aumenta las comorbilidades como la enfermedad cardiovascular y la osteo porosis. Desde un punto de vista funcional, hay dos fenmenos patolgicos relevantes en la patogenia de esta enfermedad. Uno es la infiltracin celular por linfocitos TCD4 (principalme nte Th1) y el otro es la aparicin de autoanticuerpos

La descripcin de la asociacin del antgeno de histocompatibilidad de clase II, HLA DR4, con la su sceptibilidad para desarrollar AR, fue muy importante desde un punto de vista conceptual, que puso al linfocito T (que son los que se activan con los HLA de clase II) en el centro de la patogenia de la enfermedad. La diseccin molecular de esta asociacin, permiti establecer que lo relevante no era toda la molcula HLA sino una casete de 5 aminocidos, QK/RRRA, localizados en la tercera porcin hipervariable de la cadena del HLA de clase II, que poda encont rarse en otras molculas de HLA y no slo en los que eran DR4. Esto se llam la hiptesis del epto po compartido (EC), que resaltaba el hecho de la asociacin con esa casete de aminocidos que po da ser compartido por varias molculas HLA. En pacientes con AR, de origen Caucsico del Norte de Europa, la asociacin de la AR con el EC es fuerte (AR 83% versus Sanos 46%). Observaciones en estas poblaciones sugieren que los alelos HLADRB1 que portan el EC aumentan el riesgo de que la AR progrese a formas de ms destruccin articular o a formas con manifestaciones extraarticulares de la AR o ambas. Este riesgo posee un efecto de dosis de los genes. En enfermos chilenos con AR, la asociacin de la AR con el EC es dbil (AR 54% versus Sanos 30%).El mecanismo por el cual se relaciona el HLA con la AR no ha sido aclarado y no se ha identificado alg n pptido artritognico que se presente a los linfocitos T. A fines de los aos ochenta se observ que las citokinas propias de esta variedad de linfocitos CD4 Th1, se encontraba presente en la sinovial reumatoide, pero en mucho menor cantidad que la que se esperara en un fenmeno autoinmune tan intenso como es la sinovitis reumatoide; en cambio, haba gran cantidad de citokinas propias de macrfagos, sinoviocitos y clulas dendrticas, como son el Factor de Necrosis Tu moral alfa (TNF) y se plante que lo fundamental era la activacin celular de estas estirpe celulares y no de los linfocitos T. Recientemente sin embargo, se identific otra poblacin de linfo citos T que producen una citokina pro inflamatoria potente, la IL17, al mismo tiempo que se destacaba la relevancia del contacto clula a clula en la activacin del sistema inmune, volviendo el linfocito T al centro de la patogenia de esta sinovitis, pero esta vez una poblacin de linfocitos T de ayuda , los Th17, como los fundamentales en la patogenia de la enfermedad, en un sistema complejo de interacciones entre la inmunidad innata, representada por sinoviocitos y macrfagos y la inmunidad adquirida, representada por los linfocitos T. Por otro lado, la deteccin de autoanticuerpos en la dcada de los cincuenta, como el Factor Reumatoide (FR), ha hecho plantear otra va de desarrollo de la inflamacin mediada por anticuerpos. El FR es una inmunoglobulina IgM que acta como anticuerpo dirigido contra la porcin Fc de la IgG. Alrededor del 80% de los enfermos con AR tienen este autoanticuer po circulante. Se ha planteado que el FR forma complejos inmunes (CI) los que se depositan en el cartlago y son fagocitados especialmente por polimorfonucleares, liberando enzimas proteol ticas, que determinan el dao del cartlago articular.

Otro autoanticuerpo que podra tener relevancia en la patogenia es el dirigido contra pptidos citrulinados, aunque an no se tiene claridad sobre cul sera el mecanismo de dao, pos tulndose que tambin podra ser a travs de la formacin de CI. Lo ms probable es que tanto los mecanismos celulares como los humorales tengan un papel activo en la inflamacin y dao articular, lo que est guiado por potentes citokinas pro inflamatorias, que sobrepasan los mecanismos moduladores habituales. Por otro lado, la deteccin de autoanticuerpos en la dcada de los cincuenta, como el Factor Reumatoide (FR), ha hecho plantear otra va de desarrollo de la inflamacin mediada por anticuerpos. El FR es una inmunoglobulina IgM que acta como anticuerpo dirigido contra la porcin Fc de la IgG. Alrededor del 80% de los enfermos con AR tienen este autoanticuer po circulante. Se ha planteado que el FR forma complejos inmunes (CI) los que se depositan en el cartlago y son fagocitados especialmente por polimorfonucleares, liberando enzimas proteol ticas, que determinan el dao del cartlago articular. Otro autoanticuerpo que podra tener relevancia en la patogenia es el dirigido contra pptidos citrulinados, aunque an no se tiene claridad sobre cul sera el mecanismo de dao, postulndose que tambin podra ser a travs de la formacin de CI.Lo ms probable es que tanto los mecanismos celulares como los humorales tengan un papel activo en la inflamacin y dao articular, lo que est guiado por potentes citokinas pro inflamatorias, que sobrepasan los m ecanismos moduladores habituales.