UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Per, DECANA de Amrica)

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

E.A.P. FARMACIA Y BIOQUIMICA

TEMA:

DIABETES MELLITUS Y EFECTO DE LA ADRENALINA EN EL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS

Asignatura Profesor : Q.F. Mg. Gloria Gordillo Rocha Q.F. Carmen Pea Suasnabar Alumnos : Castillo Pardo, Klauss Hualn Sandoval, Luis : Biquimica I

Olazabal Espinoza, Gloria

Quispe Falcn, Rebeca Salazar Valdz, Vctor

Ciclo

Quinto

San Fernando, Junio del 2013

Definicin de diabetes mellitus

Se denomina diabetes mellitus al grupo de enfermedades o sndromes metablicos caracterizados por la aparicin de hiperglucemia resultante de defectos en la secrecin y/o accin de la insulina, lo cual implica una deficiencia para metabolizar glucosa, aumentando sta en la sangre y apareciendo hiperglucemia (glucemia basal superior a 120 mg/dl.) y glucosuria, si la glucemia supera 180mg/dl, lo que conlleva una afectacin microvascular y macrovascular que afecta a diferentes rganos como ojos, rin, nervios, corazn y vasos. Adems, aunque la alteracin del metabolismo hidrocarbonado sea la ms significativa, no podemos olvidar que el proceso tambin afecta al metabolismo proteico y lipdico. Desde luego, en el concepto de diabetes mellitus debemos tener presente que la duracin de la hiperglucemia y su gravedad son los factores ms importantes en la aparicin a medio y largo plazo de complicaciones de muy diversas ndole. Podramos adjetivar a la diabetes mellitus como enfermedad universal, en el sentido de que ninguna clula de nuestro organismo escapa de la alteracin metablica. As, la falta de accin de la insulina, inducir una mala utilizacin de la glucosa. Conforme disminuye la accin de la insulina y aumenta la hiperglucemia, superando el nivel renal de reabsorcin de glucosa, la enfermedad se hace evidente y el paciente notar lo que conocemos como sntomas cardinales de la diabetes mellitus (poliuria, polidipsia y polifagia), sin embargo, hay que tener en cuenta que esto ocurre en un periodo ms o menos largo (5 a 10 aos o ms) de hiperglucemia asintomtica, en la que el paciente tambin queda expuesto a la aparicin de complicaciones crnicas de la diabetes mellitus.

La O.M.S. indica que la elevacin crnica de la glucemia puede resultar de la accin de factores genticos y ambientales, que actuaran a veces de forma conjunta, como: - antecedentes familiares - infecciones - obesidad - embarazo - situaciones de estrs La diabetes mellitus sin tratamiento o con tratamiento, es una enfermedad progresiva; existe el control pero no la curacin y, dependiendo de la evolucin y del grado de control que se consiga de la hiperglucemia, as como la coexistencia de otros factores, se acelerar el deterioro del paciente diabtico, agravndose su situacin. Existe tambin una serie de diabetes mellitus que aparecen como consecuencia de otras enfermedades en las que se deteriora el metabolismo de la glucosa, bien por prdida de parnquima pancretico o por la aparicin de resistencia a la insulina.

Manifestaciones clnicas
Clsicamente se indican: - Poliuria: elevacin de la cantidad de orina total - Polidipsia: aumento de la ingesta de agua - Polifagia: aumento del apetito e ingesta de alimentos Aunque hay una afectacin universal del organismo, las manifestaciones clnicas ms evidentes son las siguientes: prdida de visin que puede llegar a ceguera, afectacin renal que puede llegar a insuficiencia renal terminal que precise hemodilisis y trasplante renal, afectacin de los grandes vasos que puede condicionar patologas tan importantes como la insuficiencia arterial de extremidades inferiores que terminara en la amputacin a diversos niveles, cardiopata isqumica con infarto de miocardio como manifestacin ms frecuente y, por supuesto, tambin un incremento de la enfermedad vascular cerebral o una mayor incidencia de enfermedad isqumica intestinal. Sin embargo, el grupo de complicaciones ms prevalentes son las que acontecen en el sistema nervioso, tanto en el sistema nervioso perifrico como en el autonmico, incluso en el central. Existir un espectro clnico muy amplio que puede ir desde manifestaciones puramentecatablicas como la prdida de peso, a otras que son la consecuencia de la afectacin progresiva de los diferentes rganos y aparatos.

Clasificacin de la Diabetes mellitus

- Historia de la clasificacin: Los hechos ms significativos, bajo el punto de vista histrico, en la actual clasificacin de la diabetes mellitus, parten del ao 1979 en el que el National Diabetes Data Group (NDDG) consensu un documento, publicado en la revista Diabetes ese mismo ao, titulado Classification and diagnosis of diabetes mellitus and othercategories of glucoseintolerance, adaptado, aceptado y publicado un ao despus por la OMS. En este momento se cambi la clasificacin y denominacin de los dos principales grupos de diabetes mellitus a diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) o diabetes tipo 1 y diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) o diabetes tipo 2. Adems se introduca, por separado, la diabetes gestacional, la intolerancia a la glucosa y un ltimo llamado otros tipos de diabetes. Tambin se decidi por el NDDG que el test de sobrecarga oral con glucosa (TSOG) se hiciese en todos los pacientes con 75 g de glucosa. En 1985, el grupo de expertos de la OMS decidi dejar DMID y DMNID, retirando tipo 1 y 2, y aadi la diabetes relacionada con la malnutricin, esta clasificacin fue aceptada internacionalmente hasta que en junio de 1997, tras 2 aos de trabajo de una comisin formada por expertos de la OMS y de la American Diabetes Association (ADA), se dieron a conocer los nuevos criterios clasificatorios que quedaron reducidos a 4 grupos a) DM tipo 1, b) DM tipo 2, c) Otros tipos especficos y d) Diabetes gestacional. Estos tipos no tienen que ser mutuamente excluyentes y pueden coincidir en una misma persona.

Tipos de Diabetes mellitus

* Diabetes mellitus tipo 1 Tipo de diabetes en el que la destruccin de las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas conduce a una deficiencia absoluta de insulina. Representa entre el 5-10% de la diabetes mellitus y engloba a los antiguos conceptos de Diabetes infanto-juvenil o DMID.

Se reconocen 2 subtipos: 1.- Diabetes mellitus mediada por inmunidad Esta forma, que representa al 95% de la diabetes mellitus tipo 1, aparece como consecuencia de una destruccin autoinmune de las clulas beta del pncreas. Ya en fases precoces de la enfermedad, cuando todava no hay criterios diagnsticos de diabetes mellitus, pero s de otras anomalas del metabolismo de la glucosa, aparecen en la sangre diferentes tipo de anticuerpos, unos dirigidos contra las propias clulas (anticuerpos antiislotes o ICA), otros contra la insulina (anticuerpos anti-insulina) o tambin contra la descarboxilasa del cido glutmico (anticuerpos anti-GAD65) o contra las tirosin-fosfatasas (anticuerpos anti-IA-2 e IA-2). Estos anticuerpos, 1 o ms, aparecen ya en fase de alteracin de la glucemia en ayunas. Refuerza el concepto de autoinmunidad la frecuente asociacin a otras entidades de etiologa autoinmune como las tirodopatas autoinmunes, la enfermedad de Addison u otras que se encuadran en los sndromes pluriglandulares autoinmunes tipo 1 y 2. Estos pacientes, en su mayora, desarrollan su enfermedad antes de los 25 aos de edad, con igual presentacin en ambos sexos y diferente incidencia segn raza y hbitat geogrfico. As, la diabetes mellitus tipo 1 es ms frecuente en blancos y en pases nrdicos de Europa. Tambin, conocemos hoy su frecuente asociacin con determinados patrones de histocompatibilidad. El complejo HLA-DR/DQ puede mostrar diferentes subtipos, unos protectores y otros predisponentes. La velocidad de aparicin de la enfermedad es muy variable y va a depender de la velocidad de destruccin de las clulas beta. En nios y adolescentes la destruccin de las clulas beta suele ser rpida, de tal forma que los sntomas cardinales, poliuria, polidipsia y polifagia, aparecen de forma abrupta en pocos das o semanas, induciendo con frecuencia la aparicin de una grave complicacin aguda de la diabetes mellitus que es la cetoacidosis diabtica. En otros casos, la destruccin es lentamente progresiva; esto ocurre sobre todo en adultos y hace que el debut de la diabetes se asemeje al de una diabetes mellitus tipo 2, es la conocida como diabetes mellitus tipo LADA (latent autoinmune diabetes in adults).

Destruccin de las clulas beta Los antgenos de las clulas beta son representados por las clulas TCD4+, mediante las clulas presentadoras de antgenos, estas clulas secretan interleucina 12 (IL-12) que promueve la secrecin del interfern gamma (INF ) y de interleucina 2 (IL-2) por parte de la clula TCD4+. Finalmente el INF estimula a las clulas TCD8+ liberar radicales libres o ms citotoxinas, lo que promueve la apoptosis de las clulas beta. 2.- Diabetes mellitus idioptica En la actualidad todava hay algunas formas de diabetes mellitus tipo 1 en las que desconocemos su etiologa y que comportan este grupo. No presentan anticuerpos conocidos ni asociaciones con HLA. Son ms frecuentes en personas de frica o Asia. Clnicamente, la insulinemia es muy fluctuante por lo que hay tendencia a frecuentes episodios de cetoacidosis. Esta diabetes tiene un fuerte componente hereditario, carece de pruebas inmunolgicas de autoinmunidad y el requerimiento absoluto de terapia de reemplazo de la insulina en los pacientes afectados puede ser intermitente. * Diabetes mellitus tipo 2 Es el tipo ms frecuente, el del 90-95% de las personas con diabetes mellitus. Patognicamente, se caracteriza por la presencia de resistencia a la accin perifrica de la insulina, secrecin de insulina defectuosa o ambas. En el momento del diagnstico suele haber una mezcla de ambas alteraciones y, etiolgicamente, lo caracterstico es la multifactorialidad con ausencia de destruccin autoinmune de las clulas beta. La obesidad abdominal est presente en ms de un 85% de los diabticos tipo 2, siendo stos precisamente los que se asocian, habitualmente, con el diagnostico de sndrome metablico y, por tanto, con la resistencia a la insulina como elemento fundamental en su patogenia. Estos componentes tienen una carga gentica importante, pero sin el concurso de factores de medio ambiente, sobre todo, del sedentarismo, no se ponen en marcha los

mecanismos que provocan la aparicin clnica del cuadro. Tanto as que, aunque cada vez menos por el estilo de medicina preventiva que va imperando, se calcula que casi un 50% de estos pacientes estn sin diagnostico por la escasez de sntomas que presentan. La aparicin de cetoacidosis no excluye el diagnostico de diabetes mellitus tipo 2, si bien en estos casos debe existir un factor precipitante que incremente la demanda de accin de la insulina, lo que ocurre en infecciones, intervenciones quirrgicas o situaciones muy estresantes, entre otros. Mientras el pncreas mantiene una secrecin de insulina suficiente para vencer la resistencia de la insulina, el diabtico tipo 2 se mantiene en situacin funcional de no insulinodependencia, pero lo habitual es que, con el paso de los aos, el pncreas vaya claudicando y la secrecin de la insulina sea insuficiente para controlar la glucemia, momento en el que el diabtico tipo 2 cambia su situacin funcional al diabtico insulinodependiente, debiendo en cualquier caso contemplar el mdico que la insulinizacin debe hacerse ms bien antes que despus. Aunque su diagnstico se realiza normalmente en la edad adulta (ms de 40 aos), cada vez la edad de diagnstico es menor, estando diagnosticndose ya en adolescentes y ms raramente en nios con obesidades abdominales importantes y/o gran resistencia a la insulina. En esta diabetes mellitus, la carga gentica es importante como lo es en las mujeres haber tenido una diabetes gestacional previa.

Cetoacidosis: Es una complicacin grave, ms frecuente en los pacientes con DM tipo I, siendo una de las primeras manifestaciones de la aparicin de la DM en el adulto y la primera complicacin en los nios. El dficit de insulina da lugar a alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono y grasas, produciendo un aumento de los cuerpos cetnicos en sangre y en orina, con hiperglucemia y acidosis metablica. Por lo tanto ante una hiperglucemia la actuacin deber ser rpida, para evitar la aparicin de una cetoacidosis diabtica. Causas: - Infecciones - Estrs, por ciruga o emocional - Traumatismos - Tratamiento con corticoides - Enfermedades graves - Descompensacin de la DM por tratamiento incorrecto: frmacos/dieta/ejercicio

Signos y sntomas: - Deshidratacin - Cetonuria e hiperglucemia - Aliento con olor a acetona (manzanas o almendras dulces) - Respiracin de Kussmaul - Abdominalgias, nauseas, vmitos - Enrojecimiento de la piel - Letargo, coma Tratamiento: La actuacin ser rpida (administracin de insulina rpida) y requerir el ingreso del paciente en un centro sanitario, para la compensacin de las alteraciones metablicas que le acompaan. * Otros tipos especficos de diabetes mellitus Este tercer grupo clasificatorio de la diabetes mellitus rene una serie de situaciones clnicas con diagnstico de diabetes mellitus que no tienen relacin entre ellas y que, en general, se apartan de la frecuencia e importancia de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. 1.- Defectos genticos de las clulas beta: personas habitualmente con menos de 25 aos pueden expresar datos diagnsticos de diabetes mellitus que tiene su causa en un mal funcionamiento de la clulas beta, lo que induce un dficit en la secrecin de insulina, con mnima o nula repercusin en la accin de la insulina. Estas formas de diabetes mellitus recibieron hace tiempo el nombre de diabetes tipo MODY (MaturityOnser Diabetes of the Young). El comportamiento es como en la diabetes mellitus tipo 2. La causa de esta alteracin es un defecto gentico, que se hereda con patrn autosmico dominante. Existen varias formas de MODY y en ellas se implican diferentes cromosomas. MODY 1. Se produce por la alteracin del gen HNF-4 (HNF es el factor nuclear del hepatocito) en el cromosoma 20. HNF-4 es un factor de transcripcin involucrando en la regulacin y expresin de HNF- 12. MODY 2. Se produce por alteracin del gen de la glucocinasa en el cromosoma 7p. Debido a este problema hay una alteracin en la funcin de la glucocinasa, la enzima que convierte la glucosa a glucosa-6-fosfato. Realmente a la glucocinasa se le ha denominado enzima glucosensora para la clula b eta y cuando esta enzima no acta adecuadamente, es necesario que aumenten los niveles de glucosa para obtener niveles normales de secrecin de insulina.

MODY 3. Se produce por la mutacin del gen de HNF- 1 en el cromosoma 12. Es el tipo ms frecuente de todos. MODY 4. Se produce por la mutacin del gen de IPF-1 en el cromosoma 13. IPF-1 es un factor promotor de insulina. Esta rara forma tiene la particularidad de que en su forma homocigota existe agenesia pancretica (falta de una masa crtica del tejido pancretico).

Otras formas todava ms infrecuentes se han descrito recientemente. La mutacin en el ADN mitocondrial es una alteracin que puede encontrarse unida o no a la diabetes mellitus. Otras alternativas son la falta de conversin de proinsulina a insulina que tambin se hereda de forma autosmica dominante o la secrecin de insulinas mutadas que son biolgicamente inactivas. 2.- Defectos en la accin de la insulina de etiologa gentica. Son causas infrecuentes de diabetes mellitus y estn determinadas por alteraciones del receptor o a nivel posreceptor, que en funcin de su gravedad darn lugar a modestas hiperglucemias acompaadas de hiperinsulinemia, pero que, a veces, llegan a producir hiperglucemias graves. Los cuadros clnicos mejor conocidos asociados a estas alteraciones son: - El antes llamado tipo A de resistencia a la insulina y que hoy en da podra considerarse como un subtipo del Sndrome del ovario poliqustico; es un cuadro en el que la mujer presenta poliquistosis ovrica, androgenismo, acantosis nigricans y resistencia a la insulina. Se han descrito algunas mutaciones genticas pero no todos los pacientes estn genticamente caracterizados. Una mutacin bien conocida es la del gen de la laminina A, una protena que desempea un papel importante en la organizacin nuclear de las clulas. - Un leprechaunismo o sndrome de Donohue es una alteracin gentica que se hereda de forma autosmica recesiva, que clnicamente cursa con bajo peso y talla al nacer, malformaciones craneofaciales, aumento de tamao de pene/cltoris, lipoatrofia y resistencia a la insulina. Su origen est en una mutacin gentica localizada en el cromosoma 19p 13.2, que afecta al receptor de la insulina, es el ms grave de los sndromes de resistencia a la insulina por afectacin del receptor de insulina y los nios afectados mueren precozmente. - El sndrome de Rbson-Mendenhall es uno ms de los cuadros debidos a alteraciones del receptor de insulina. Es de muy rara aparicin y de menor gravedad que el anterior, cuya mutacin tambin se encuentra en el cromosoma 19. 3.- Enfermedades del pncreas exocrino: Numerosos son los procesos exocrinos que, aconteciendo el pncreas, pueden llegar afectar el pncreas endocrino y producir

diabetes mellitus. Los ms conocidos son las pancreatitis, en especial, la aguda necrticohemorrgica y la crnica calcificante, algunos traumatismos graves que incidan sobre el rea pancretica, las infecciones tipo colecisto-pancreatitis, las pancreatectomas totales o casi totales y el cncer de pncreas. En ste ltimo, la alteracin metablica no aparece de forma secundaria a la reduccin de la masa de clulas beta e incluso a veces es la primera manifestacin del cncer. En este sentido, un paciente con dolor epigstrico crnico, acompaado o no de ictericia o prdida de peso, en el que aparece una hiperglucemia que incluso puede estar en rango de diabetes mellitus, debe ser estudiado para descartar cncer de pncreas. 4.- Endocrinopatas: La aparicin de concentraciones anormales de hormonas contrainsulares del tipo de la hormona de crecimiento, glucagn, cortisol o catecolaminas antagonizan la accin de la insulina, dando lugar a hiperglucemia y diabetes mellitus. As, la acromegalia, el glucagonoma, el sndrome de Cushing y la feocromocitoma, entre otras, son enfermedades que en su cuadro clnico llevan la posibilidad de diabetes mellitus. Esta diabetes mellitus desaparece con el control de la enfermedad o de su hiperproduccin hormonal. 5.- Inducida por frmacos u otras sustancias qumicas: Lo que estas sustancias hacen es precipitar la manifestacin de alteraciones ya existentes, bien en forma de disfuncin secretora o de insulino-resistencia. Otras actan directamente destruyendo las clulas beta. Acido nicotnico, glucocorticoides, hormonas tiroideas, agonistas y adrenrgicos, tiacidas, pentamidina, dilantina, interfern- entre otros pueden inducir diabetes por este mecanismo. 6.- Infecciones: Ciertos virus se han asociado a la destruccin de las clulas beta y se han localizado, incluso, en el pncreas de pacientes que han muerto en el transcurso del debut de su enfermedad. La diabetes acontece en algunos nios con rubeola congnita; tambin se ha relacionado con parotiditis, citomegalovirus, entre otros. 7.- Formas poco comunes de diabetes mediada por inmunidad:En esta categora, hay 2 condiciones conocidas, y otras que probablemente ocurran. El sndrome del hombre rgido es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central caracterizada por la rigidez de los msculos axiales con espasmos dolorosos. Los pacientes suelen tener ttulos elevados de autoanticuerpos GAD, y aproximadamente un tercio desarrolla diabetes. Al unirse al receptor de insulina, los anticuerpos anti receptor de insulina pueden causar diabetes, pues bloquean la unin de la insulina a su receptor en los tejidos diana. Sin embargo, en algunos casos, estos anticuerpos pueden actuar como agonistas de la insulina despus de la unin al receptor y por lo tanto causar hipoglucemia. Los anticuerpos anti-receptores de Insulina ocasionalmente se encuentran en los pacientes con lupus eritematoso sistmico y otras enfermedades autoinmunes. Al igual que en otros

estados de extrema resistencia a la insulina, los pacientes con anticuerpos anti-receptor de insulina suelen tener acantosis nigricans. En el pasado, este sndrome se denominaba resistencia a la insulina de tipo B. 8.- Otros sndromes genticos a veces asociados a diabetes: Estos sndromes a veces se acompaan de diabetes mellitus: Down (trisoma 21), Klinefelter (hipogonadismo primario por 47 XXY), Turner (hipogonadismo por 45 X0), Wolfram (diabetes mellitus, diabetes inspida. Atrofia ptica y sordera neurolgica), entre otros. * Diabetes mellitus gestacional Durante muchos aos, la DMG ha sido definida como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que se inicia durante el embarazo. Aunque la mayora de los casos se resuelve con el parto, la definicin se aplicaba independientemente de que la condicin persistiese o no despus del embarazo y no excluye la posibilidad de que la intolerancia a la glucosa no reconocida pueda haber comenzado, precedido o aparecido en forma concomitante con el embarazo. Durante el primer trimestre de gestacin, la glucemia suele ser normal o ms baja de lo habitual. La aparicin de hiperglucemia en esta fase del embarazo debe hacer pensar en que la mujer ya era portadora de la alteracin metablica antes de quedar embarazada. Un test normal de sobrecarga oral de glucosa en estos tres primeros meses de embarazo no excluye la aparicin posterior de diabetes mellitus gestacional. Esta definicin facilit una estrategia uniforme para la deteccin y la clasificacin de la DMG pero sus limitaciones han sido reconocidas durante muchos aos. A medida que la epidemia actual de obesidad y diabetes ha llevado a ms casos de diabetes tipo 2 en las mujeres en edad frtil, el nmero de embarazadas con diabetes tipo 2 no diagnosticada ha aumentado. Despus de las deliberaciones en el perodo 2008-2009, International Asociation of Diabetes y PregnancyStudyGroups (IADPSG), un grupo de consenso internacional con representantes de mltiples organizaciones de obstetricia y diabetes, incluyendo la American Diabetes Association (ADA), ha recomendado que las mujeres de alto riesgo en las que se hall diabetes en su primera visita prenatal usando un criterio estndar reciban el diagnstico de diabetes manifiesta, no gestacional. Aproximadamente el 7% de todos los embarazos (de 1 a 10%, dependiendo de la poblacin estudiada y las pruebas de diagnstico empleadas) se ven complicados por la DMG, lo que resulta en ms de 200.000 casos anuales.

TRANSPORTE DE LA GLUCOSA A LA SANGRE

En el epitelio intestinal se llevaba a cabo la absorcin y reabsorcin de glucosa, especficamente en el duodeno y en la parte superior del yeyuno del intestino delgado, a partir de aqu la glucosa va a pasar a dichas clulas en contra del gradiente de concentracin a travs del sodio, este a travs de un co transporte le va a proporcionar a la glucosa la fuerza necesaria para atravesar la membrana y llegar al interior celular, este contenido de sodio se va a mantener gracias a la bomba sodio potasio ATPasa (NA+ /+K), posterior a que la glucosa ya logr entrar a la clula por medio de sodio, este va a ser bombeado hacia el exterior de la clula, y de esta forma se va a mantener el gradiente a favor del sodio de manera que el mismo pueda entrar de nuevo a la clula. Ya dentro de la clula, la glucosa va a dirigirse hacia el sistema sanguneo intestinal por medio de difusin. DIFUSIN Y TRANSPORTE ACTIVO DE LA GLUCOSA El uso de la clula de la difusin facilitada o transporte activo, depende de las necesidades especficas de la clula. Por ejemplo, la glucosa es transportada por transporte activo de los intestinos a las clulas epiteliales del mismo, pero por difusin a travs de la membrana a los glbulos rojos. Por qu? Hay que considerar los tipos de medios que son. Las clulas epiteliales que revisten el intestino, necesitan traer la glucosa aprovechable de la digestin dentro del cuerpo y deben prevenir el flujo inverso de la glucosa del cuerpo al intestino. Se necesita un mecanismo que asegure que la glucosa tambin fluya dentro de las clulas intestinales y obtener el transporte dentro de la corriente sangunea, no importa cual sea la concentracin de glucosa en el intestino. Si esto no sucediera y las clulas intestinales usaran los portadores de difusin facilitada para la glucosa, inmediatamente despus de comer dulces u otro alimento rico en azcar, la

concentracin de glucosa en los intestinos sera muy alta, y la glucosa fluira cuesta abajo del intestino al resto del cuerpo. Pero una hora despus, cuando los intestinos se vaciaran y la concentracin de glucosa fuera ms baja que la de la sangre y los tejidos, los portadores de difusin facilitada permitiran a la glucosa en la sangre y tejidos fluir cuesta abajo dentro del intestino. Esto rpidamente agotara en poco tiempo las reservas de energa. Debido a que esta situacin sera biolgicamente un despilfarro y probablemente letal, es que vale la pena el costo de energa adicional del transporte activo, para asegurar el transporte de la glucosa en un proceso de un solo sentido. Por contraste, los eritrocitos (glbulos rojos) y la mayora de los tejidos del cuerpo humano mueven la glucosa por portadores de difusin y no por transporte activo. La difusin facilitada tiene sentid en este contexto, debido a que el medio es diferente para los glbulos rojos y el intestino. Mientras que los intestinos experimentan una constante fluctuacin de la concentracin de glucosa, la cual puede ser alta o baja que la concentracin de glucosa dentro de las clulas intestinales; la concentracin en la sangre es cuidadosamente regulada, por lo que es normalmente alta en las concentraciones intercelulares. La glucosa es transportada a travs de la membrana de los eritrocitos por un uniportador, un tipo de protena de difusin facilitada. Tan pronto como la glucosa ingresa en la clula, se convierte en otras sustancias necesarias para la produccin de energa de la clula o biosntesis, por lo que la concentracin intracelular de glucosa permanece ms bajo que el nivel de glucosa de 5 mM que mantiene la sangre. En esta situacin, la difusin sola asegura el constante flujo de glucosa dentro del eritrocito, por lo que sera un desperdicio e innecesario para los eritrocitos, el uso de trasporte activo para la glucosa. La entrada de glucosa travs de las membranas celulares viene dada a partir de dos protenas transportadoras: en primer lugar las protenas transportadoras de sodio (SGLT) las cuales generalmente se encuentran en el tejido epitelial digestivo donde se absorben y reabsorben nutrientes y en segundo lugar los sistemas transportadores de glucosa (GLUT) que se encuentran en todas las clulas del organismo, ambos transportadores van a cumplir una funcin de importancia, ya que al transportar la glucosa promueven la iniciacin de las diferentes rutas metablicas. COTRANSPORTE Na+/GLUCOSA Esta situacin se da en las membranas apicales de las clulas del intestino delgado o en membranas de clulas renales, donde deber absorberse glucosa desde la luz del intestino o de los tbulos renales, aunque las concentraciones extracelulares sean bajas. Gracias a la accin de la bomba Na+-K+ se expulsan iones Na+a travs de la membrana basal de la clula. De este modo, la concentracin de Na+ intracelular se mantenida baja. En la regin

apical de la membrana se encuentra una permeasa pasiva cotransportadora de Na+ y glucosa. El Na+ ingresa de este modo a favor de su gradiente electroqumico al interior de la clula y arrastra a la glucosa con l, que ingresa de este modo en contra de su gradiente de concentracin, gracias al sistema de cotransporte. Este tipo de transporte tambin se denomina transporte acoplado a gradientes inicos o TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO (ya que indirectamente est ligado a una bomba). Posteriormente, la glucosa atravesar la clula y saldr por difusin facilitada, a favor de su gradiente de concentracin, hacia el torrente sanguneo. La glucosa y la galactosa entran en las clulas epiteliales intestinales en contra de sus gradientes de concentracin por un mecanismo de cotransporte dependiente de sodio (Na+ ). El ion Na+ proporciona la fuerza motriz para el movimiento de la glucosa al interior celular. El gradiente qumico de Na+ que impulsa el transporte de la glucosa se mantiene por accin de la bomba de Na+ y potasio (K+ ) , llamada tambin ATPasa de Na+ /K+ por utilizar trifosfato de adenosina (ATP) como fuente de energa. El Na+ que ingres al interior celular junto con la glucosa o la galactosa es bombeada hacia fuera nuevamente, mantenindose el gradiente a favor de la entrada de este in. La glucosa y la galactosa se mueven posteriormente hacia los vasos sanguneos intestinales siguiendo su gradiente de concentracin. Inicialmente se mueven hacia el espacio intersticial cruzando la membrana basolateral de las clulas intestinales y de ah a los capilares por difusin. La fructosa se absorbe desde la luz intestinal mediante difusin facilitada independiente de Na+ y posteriormente por difusin alcanza la circulacin sangunea de manera similar a la glucosa y galactosa.

TRANSPORTADOR TIPO SGLT Estos transportadores de tipo SGLT poseen una estructura compuesta por catorce cruces transmembranales de tipo alfa hlice, con sus grupos amino terminal cerca de donde se realiza el transporte de Na+ y carboxilo terminal cerca de donde se realiza el transporte de glucosa, estos grupos amino y carboxilo terminal se encuentran en la superficie externa de la membrana, a su vez estos transportadores poseen un sitio de glicosilacin entre los segmentos seis y siete. La interaccin de este tipo de transportadores con el sodio va a promover un cambio conformacional en ellos aumentando as su afinidad por la glucosa.

Mecanismo postulado para el transporte de Na+ y Glucosa por el SGLT-1. Este proceso aparentemente ocurre en 4 fases muy bien definidas: a) unin de dos iones Na+ al cotransportador (1 y 2) b) Esto produce cambios en la conformacin del SGLT-1 que permite la unin de una molcula de glucosa (3). c) Luego ocurre una re-organizacin estructural que lleva el Na+ y la Glucosa hacia la cara citoslica del transportador (4) para finalmente d) liberar la molcula de glucosa y luego los iones Na+ hacia el citosol.

El gradiente electroqumico de Na+ entre la luz intestinal y la clula epitelial se mantienen gracias a la bomba de Na+/K+ situada en la membrana basolateral, con lo que, 3 iones Na+ se intercambian con 2 K+, lo que mantiene un circuito de circulacin de sodio que impulsa la absorcin eficiente de la glucosa. Otro aspecto importante de la absorcin de Na+ y glucosa es el co-transporte de agua desde la luz intestinal al interior de la clula epitelial y de all hacia el compartimiento intravascular . De hecho, el incremento en la concentracin de estos dos solutos genera suficiente fuerza osmtica para impulsar el movimiento de agua hacia la clula epitelial en una magnitud de unos 9-10 litros de H2O en 24 horas, e incluso, la reabsorcin de unos 180 litros de agua/da en los tbulos renales.

TRANSPORTADORES DE GLUCOSA GLUT

Son protenas encargas del transporte de la glucosa al interior celular. Se han identificado 14 tipos de GLUT, divididos a su vez en tres tipos de familia de acuerdo a sus funciones, su especificidad de sustrato y su Km etc.

ESTRUCTURA DE GLUT Estructura hipottica de los GLUT. Se componen de 12 regiones transmembrana (RTM), conectadas por lazos hidroflicos. Las terminaciones amino y carboxilo se encuentran en la parte citoplasmtica y presentan una serie de aminocidos muy conservados entre todos los transportadores. G = glicina; R = arginina; Q = glutamina; L = leucina; K = lisina; S = serina; W = triptfano

CLASES DE GLUT:

LOS GLUT CLASE I. Estos sistemas de transporte comprenden a las bien caracterizadas isoformas GLUT 1 a GLUT 4 y al recientemente identificado GLUT 14. LOS GLUT CLASE II. Dentro de esta clase encontramos al transportador selectivo de la fructosa, el GLUT 5 y a los transportadores GLUT 7, GLUT 9 y GLUT 11. LOS GLUT CLASE III. Estos transportadores comprenden al GLUT 6, al GLUT 8, al GLUT 10, al GLUT 12 y al transportador de mio-inositol acoplado a protones (HMIT). En comparacin con las clases I y II, estos transportadores se caracterizan por presentar en su estructura secundaria una asa 1 extracelular ms corta, por lo que carecen del sitio de glicosilacin. Presentan una alta identidad con los transportadores encontrados en la levadura, en las bacterias y en la Drosophila melanogaster, considerndose evolutivamente ms antiguos que los otros transportadores. CLASIFICACIN DE LOS GLUT GLUT1: se expresa en los eritrocitos, en las clulas endoteliales del cerebro y en las neuronas, posee un Km de 1 a 2, en el msculo esqueltico se encuentra en mayor expresin durante la gestacin y disminuye despus del nacimiento. En el rin se ha encontrado en todos los segmentos de la nefrona. GLUT-2: posee una km de 17 lo que quiere decir que posee muy poca afinidad por la glucosa, se encuentran principalmente en el rin, el hgado, el pncreas y parte del intestino delgado.

GLUT-3: presenta alta afinidad por la glucosa por lo cual se presenta en tejidos que tienen necesidad por la misma, tal como el SNC, el hgado, la placenta, el rin y el corazn. Posee un Km para la glucosa de 2 mM. GLUT-4: es uno de los ms estudiados, presenta alta afinidad por la glucosa y se presenta en tejidos con sensibilidad a la insulina, como lo son el msculo esqueltico, el tejido adiposo y el corazn. Tiene un Km para la glucosa de 5 mM.

GLUT-14: posee dos formas editadas alternativas, una forma corta GLUT-14 S y una forma larga (con un exon de ms) GLUT-14L. Se expresa especficamente en los testculos. GLUT- 5: este GLUT se encarga de transportar exlusivamente a la fructosa. Se expresa en el intestino delgado, en los testiculos y en el rin. GLUT-7: es un transportador de alta afinidad por la fructosa y la glucosa. Presenta una afinidad para la glucosa de 0.3 mM y para la fructosa de 0.06 mM. Se expresa en el intestino delgado, en el colon, en los testculos y en la prstata. GLUT-9: se expresa en el rin, en el intestino delgado, en el hgado, en la placenta, en los pulmones y en los leucocitos. Esta parece ser una isoforma funcional con baja afinidad por desoxiglucosa. GLUT-11: existen tres isoformas de este transportador. Posee alta afinidad por la fructosa y baja afinidad por la glucosa.GLUT-11A. Se expresa en el corazn, el msculo esqueltico y en el rin. GLUT-11B se expresa en el rin, en el tejido adiposo y en la placenta. GLUT-

11C se expresa en el tejido adiposo, en el corazn, en el msculo esqueltico y en el pncreas. GLUT-6: posee baja afinidad por la glucosa. Se expresa en el cerebro, en el bazo y en los leucocitos. GLUT-8: presenta alta afinidad por la glucosa, es inhibido por la D- Fructosa y la DGalactosa. Se expresa en los testculos, en el sistema nervioso central, en la glndula adrenal, en el hgado, en el bazo, en el tejido adiposo caf y en el pulmn. GLUT-10: se expresa en el hgado y en el pncreas. Alteraciones del gen de GLUT10 estn involucrados a la susceptibilidad de la diabetes mellitus tipo II. GLUT-12: este se considera un segundo transporte de glucosa dependiente de insulina. Se expresa en el msculo esqueltico, en el tejido adiposo y en el intestino delgado.HMIT: transportador de mio-inocitol acoplado a protones, este no transporta azcar. Se expresa predominantemente en el cerebro.

CONTROL DE LA GLUCOSA

En una persona normal, la concentracin de glucosa en la sangre, est regulada en limites muy estrechos, habitualmente entre 70-110mg/dl en una persona en ayunas (8hs. aprox.). Esta concentracin se eleva a 140mg/dl, una hora despus de la ingesta, pero un sistema hormonal devuelve estos valores a los normales, cerca de las dos horas despus. A la inversa, en momentos prolongados de inanicin , el hgado se encarga de mantener la glucemia mediante la glucgenolisis y la gluconeogenesis, principalmente. Esto nos lleva a pensar, cual es el fin de tan estricta regulacin. La explicacin es que la glucosa es la principal fuente de energa, y la nica en algunos tejidos como la retina, el epitelio germinativo gonadal y los eritrocitos, a estos tejidos se los conoce como glucodependientes. Por otra parte, tambin es importante por sus funciones de estructurales y de reserva. Como es de suponer este fino balance es llevado a cabo por un preciso mecanismo hormonal. Entender los suceso que acontecen desde la ingesta de hidratos de carbono, hasta su regulacin en la sangre, nos permitir entender la fisiopatologa de algunas enfermedades en donde los mecanismos reguladores se encuentran alterados. La finalidad de esta gua es explicar los procesos bioqumicos de la regulacin de la glucemia, y hacer una breve exposicin de lo que sucede cuando esta no se desarrolla o se ve disminuida. La concentracin de glucosa en la sangre (glicemia o glucemia) no debe superar 1g/l. Un aumento en la concentracin de este azcar produce una enfermedad llamada Diabetes mellitus del latn que significa miel, por el dulzor de la orina de las personas que padecen la enfermedad. La diabetes es una enfermedad crnica, de cierta incidencia gentica y frecuente, caracterizada por hiperglicemia, poliuria y glucosuria, debido a una disminucin o ausencia de la hormona insulina, provocando alteraciones fisiolgicas y anatmicas, por cambios en el metabolismo. La cantidad de glucosa en sangre, al igual que otros parmetros, debe ser constante, pese a las necesidades energticas de las clulas. Nuestro cuerpo utiliza hormonas para conseguir esta constancia. Las glndulas endocrinas que participan en la regulacin homeosttica de la glucosa son 3: Pncreas

Glndulas suprarrenales Hipfisis

Cada una de estas glndulas produce hormonas especficas que actan sobre un rgano blanco, interactuando entre s, regulando la cantidad de glucosa en la sangre. PNCREAS Los islotes de Langerhans estn formados por tres tipos de clulas: alfa, beta y delta. Las clulas alfa corresponden al 25% del pncreas endocrino y producen la hormona glucagn. Las clulas beta corresponden al 60% y secretan la hormona insulina. Las clulas delta corresponde a un 10% del total y producen la hormona somatostatina. El 5% restante corresponde a un grupo de clulas llamado PP, responsables de la secre-cin de la hormona polipeptidasa pancretica.

GLNDULAS SUPRARRENALES

La mdula secreta las hormonas Adrenalina y Noradrenalina y la corteza glucocorticoides. La adrenalina es capaz de desdoblar el glucgeno muscular y heptico, y transformarlo en glucosa cuando el organismo lo necesita, aumentando la glicemia, para realizar actividades intensas que demandan consumo de glucosa. El glucocorticoide que participa en el metabolismo de la glucosa es el cortisol. Su accin es movilizar grandes cantidades de aminocidos al hgado para la formacin de glucosa cuando hay falta de glucgeno.

HIPFISIS Una de las hormonas de la adenohipfisis es la somatotropina que participa sobre el meta-bolismo de los Hidratos de Carbono. Disminuye la utilizacin de la glucosa a nivel celular, aumentando la concentracin sangunea de este monosacrido produciendo un efecto diabetgeno.

Mecanismo y accin hormonal de la insulina y glucagn

El hgado es el rgano esencial en el mantenimiento de la glucemia en el organismo (homeostasis de la glucemia) mediante un proceso que implica reducir la disponibilidad de glucosa en sangre, almacenndola en formas de reserva, cuando los niveles son superiores a la demanda (estado post- prandial); y degradar estas formas de reserva cuando los niveles de glucosa en sangre disminuyen (estado post- absortivo o ayunas). El ajuste y la regulacin de la captacin perifrica y la produccin heptica de la glucosa estn sujetos al efecto que ejercen las hormonas insulina y glucagn, principalmente; haciendo del pncreas un instrumento de ajuste fino que evita fluctuaciones peligrosas de la glucosa sangunea. As, cuando el nivel de glucosa en sangre aumenta, el pncreas libera insulina (relacin insulina/ glucagn alta) promoviendo la utilizacin y almacenamiento de la glucosa en el hgado y otros tejidos, ya sea con la produccin de un segundo mensajero de la accin de la insulina o bien induciendo una cascada de protena quinasas que promueve la utilizacin de glucosa por estos tejidos. En cambio, cuando el nivel de glucosa sanguneo disminuye, el pncreas responde liberando menos insulina y ms glucagn (relacin insulina/ glucagn baja), lo cual promueve la produccin de glucosa heptica a travs de una serie de eventos intracelulares que se activan con el aumento de la concentracin intracelular de AMPc. CASCADA DE LA INSULINA La insulina, al igual que las dems hormonas, precisa de un receptor celular al que unirse para que puedan ponerse en marcha sus acciones biolgicas. El receptor de la insulina se sita en la superficie celular de todas las clulas que son diana para esta hormona, lo que hace que este muy extendido por todos tejidos del cuerpo. Se trata de una glucoproteina con un peso molecular de unos 400 kDa que constituye lo que conocemos como una estructura transmembrana, con una parte fuera de la clula. Estructuralmente, est constituido por 2 cadenas o subunidades alfa que se encuentra en el territorio extracelular y estn unidas por puentes disulfuro entre s y con las cadenas o subunidades beta. Las subunidades alfa representan el dominio de unin a la insulina. Por otra parte, las subunidades beta mantienen una pequea porcin extracelular por la que se unen a las subunidades alfa respectivas, siendo el resto transmembrana y, sobre todo, intracelular, constituyendo lo que conocemos como dominio de la tirosina cinasa, cuya activacin es esencial para la puesta en marcha de la accin insulnica. EL GEN RECEPTOR El receptor de insulina est codificado por un gen especfico que se sita en el cromosoma 19q, cerca del gen de las lipoprotenas de baja densidad. En su estructura existen 22 exones, pero el exn 11 presenta la particularidad de poder expresar 2 isoformas, una denominada isoforma A exn 11(-) y otra isoforma B exn (+). Estas 2 distintas formas de ARNm codifican sendas subunidades alfa, que difieren entre s en la secuencia terminal de aminocidos 717- 729 presentes en la subunidad tipo alfa tipo B y ausentes en la tipo A. La presencia se esta secuencia tiene escasa repercusin en la unin de la insulina al receptor, pero da lugar a una mayor afinidad de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) a la isoforma A.

La expresin del gen receptor de insulina est regulada por la actividad metablica de la clula y por el estado de diferenciacin celular entre otros. Todava se desconocen algunos de los mecanismos implicados, pero s se sabe que hay diferentes promotores de la trascripcin del gen. Diferentes hormonas y la propia insulina podran estar detrs de esta promocin, pero los glucocorticoides son los promotores de trascripcin mejor conocidos. BIOSNTESIS Y RECICLAJE DEL RECEPTOR DE INSULINA El polipptido inicial, predecesor del receptor de insulina, es una molcula de unos 160 kDa en la que la parte correspondiente a la subunidad alfa se sita en el extremo NH2 y la correspondiente a la subunidad beta en el extremo COOH. En sucesivos pasos, la molcula va madurando y tras diferentes glucaciones aumenta hasta 190 210 kDa; adems, sus diferentes porciones van especializndose en las diversas futuras acciones, as, aparece el dominio de la tirosina cinasa o la presencia, o no, de la secuencia del exn 11 entre otras. Para terminar este complejo proceso, el pro- receptor sufre cambios que incluyen nuevas glucaciones, la aparicin de puentes disulfuro y por ltimo, la formacin del compuesto heterotetramrico, tras la cual se iniciar su migracin y fijacin a la membrana celular. En ausencia de insulina, el receptor adopta una configuracin de inactividad en la que estn implicadas las subunidades alfa, pero, tras el reconocimiento y anclaje de la insulina, se produce una reagrupacin de las subunidades beta y la activacin del receptor. Al igual que ocurre con otras protenas de la membrana celular, el receptor de insulina est en continuo reciclaje y, tras una vida media de 7 a 12 horas, se produce un proceso de endocitosis para una vez en el citoplasma ser degradado por los lisosomas. En este mecanismo de endocitosis se requiere una cooperacin entre el receptor activo y los componentes del sistema endoctico. Es importante el buen funcionamiento de la regin yuxtamembrana. Tampoco todas las clulas internalizan el complejo de igual forma; en algunas no es necesaria la integridad del sistema yuxtamembrana o los fenmenos de autofosforilacin. Al receptor de insulina tambin se unen IGF- 1 e IGF-2 pero con una mnima afinidad que se puede calcular en 100 a 1000 veces menos que con la insulina. Sin embargo, la isoforma A del receptor tiene una gran afinidad por IGF-2 lo que hace que durante la vida fetal y la poca de desarrollo se promueva el crecimiento. UNION DE LA INSULINA AL RECEPTOR. ACTIVACION DEL COMPLEJO La insulina se une al receptor a travs de 4 sitios situados en las subunidades alfa. De forma caracterstica, bajas concentraciones de insulina permiten que sta se una al receptor en 2 sitios diferentes aumentando a la vez la sensibilidad del receptor, mientras que en situaciones de hiperinsulinismo, la insulina slo se une a un sitio al entrar en competencia varias molculas, lo que hace que disminuya de esta forma la afinidad para la unin y el efecto de la insulina. No obstante, aunque el efecto de la insulina es el mismo, diferentes situaciones fisiolgicas o patolgicas (enfermedades) lo modifican.

Por su parte, la molcula de insulina tambin tiene 2 superficies de unin, la tipo 1, o superficie clsica de unin, y la tipo 2, lo que explica que pueda interaccionar con ms de un sitio en el receptor. Como se consider anteriormente, cuando el receptor se encuentra desocupado, por falta de unin de la insulina a las subunidades alfa, la actividad de la tirosina cinasa se encuentra inhibida, pero tras la unin de la insulina al receptor, se produce la activacin funcional de sta. En la subunidad beta encontramos diferentes dominios unos que unen ATP y otros como el yuxtamembrana, el de la cinasa o el C- terminal en los que ocurre un importante proceso de autofosforilacin que a su vez multiplica la accin de la cinasa varias veces. LA ACCIN INSULNICA POSRECEPTOR Tras la autofosforilacin del receptor y para conseguir las pleiotrpicas acciones de la insulina se necesita la puesta en marcha de nuevas fosforilaciones, ahora ya en territorio intracelular, de diversas protenas celulares como: a) 4 insulin receptor substrate proteins: IRS-1, IRS-2, IRS-3 E IRS-4. b) 3 isoformas de Src- homology- collagen proteins (SHC) de 46 kDa, 52 kDa y 66 kDa. c) 5 downstream of kinasa DOK1-5. d) familia de signal regulated protein SIRP. e) Gab-1 (growth factor associated binder-1). f) Complejo CAP/c-Cbl. g) adapter protein with pleckstrim homology (PH) and src homology domains AOPS. h) signal transducer and activator of transcription 5B STAT-5B, entre otras. Los sustratos del receptor se caracterizan por tener una estructura particular y funcional respecto a 3 dominios: un dominio PH N- terminal, un dominio intermedio vinculado a la fosfotirosina (PTB) y un dominio en la regin carboxiterminalque contiene mltiples sitios de fosforilacin de tipo serina y tirosina. Los sustratos ms especficos para la sealizacin de la insulina son los constituyentes de la familia IRS. IRS-1 e IRS-2 se expresan ampliamente en msculo, tejido adiposo, hgado e islotes pancreticos, con diferentes concentraciones en los respectivos tejidos y segn qu condiciones. IRS-3 lo hace en el hgado, tejido adiposo y fibroblastos, mientras que IRS.-4 se encuentra en cerebro, timo y rin embrionario. La adiponectina, adipocina clsicamente reconocida como insulinsensibilizadora, ejerce un efecto estimulador de la seal de insulina a travs de promover la accin de IRS-1, inhibiendo, entre otras acciones y al igual que la rapamicina, la P70 S6- cinasa de marcado efecto negativo sobre IRS-1. Por otro lado, la fosforilacin de las protenas SHC, de las que todas sus isoformas (46,52 y 66 kDa) contienen un dominio amino- terminal PTB, una regin central con homologa a la cadena alfa-1 del colgeno y un dominio carboxiterminal SH-2, da lugar a una interaccin con las protenas con dominio SH-2 y Grb2, las cuales activan la va mitognica de Ras/MAP-cinasa. SH-2 incluye protenas con actividad enzimtica tales como PI-3-cinasa, Fyn tirosina cinasa, Csk tirosina cinasa y otras. SH-3 es otro dominio que tambin interviene en la sealizacin de insulina. Grb-2 es una pequea protena con dominios SH-2 y SH-3. Todo ello conduce a la activacin del complejo Ras y de la va mitognica MAP-cinasa y por otro lado a la activacin de la va metablica de la PI-3-

kinasa. El complejo Ras es pues un paso intermedio entre la activacin de Grb2, mediada por SOS, y la activacin mitognica de MAP-cinasa. La va de la MAP-cinasa llegar hasta el ncleo celular para fosforilar factores de trascripcin que, actuando sobre el ADN, promueve cambios en la actividad mitognica y de promocin del crecimiento propio de la insulina. Por otro lado, la va MAP-cinasa tambin activa potencialmente a la glucgeno- sintetasa a travs de la fosforilacin inducida por p90 va protena- fosfatasa 1 asociada a glucgeno; de esta manera, interacciona con la va metablica de la insulina. Los IRS conectan con la accin metablica de la insulina a travs de la va de la PI-3-cinasa. En el primer paso de PI-3-kinasa encontramos un heterodmero compuesto por una subunidad reguladora p85 y una subunidad cataltica p110. P85, a travs de su dominio SH-2, interacciona con IRS-1 e IRS-2. Tras la estimulacin de la insulina se incrementa la cantidad de molculas de PI3-cinasa asociada a IRS y esto implica un aumento de actividad cataltica de p110. Esta activacin de PI-3-cinasa incluye, a travs de una serie de pasos, la traslocacin de GLUT 4 a la membrana plasmtica y el correspondiente aumento de captacin de glucosa. Existen diferente isoformas p85, pero p85alfa es la ms abundante e importante. La actividad de la PI-3-cinasa es la de fosforilar el inositol de la membrana celular para transformarlo en fosfatidil- inositol en diferentes pasos bioqumicos, cuyos productos terminales varan segn el punto de fosforilacin. Independientemente, la fosfolipasa C participa en la 3 inositol fosfato, pudiendo ser activada directamente por insulina de forma independiente de IRS. Adems, independientemente de la puesta en marcha del transporte de glucosa, la activacin de PI-3-kinasa produce otras acciones metablicas de la insulina, as como la regulacin y transcripcin de genes. En su accin, la PI-2-cinasa activa otras cinasas y sus correspondientes mecanismos de accin; estas nuevas vas de accin insulnica son: proten- kinasa B (Akt) o (Akt/PKB), atpicas isoformas de PKC y kinasas dependientes de fosfoinostido (PDK-1 Y PDK-2). Respecto a Akt/PKB, se han descrito 3 isoformas con diferente actividad y ubicacin. La Akt/PKB participa en el transporte de glucosa a travs de un persistente estmulo de traslocacin de GLUT 4 a la membrana celular, otras acciones del complejo Akt/PKB son la activacin de la glucgeno sintetasa cinasa-3 y la glucogengnesis, la sntesis proteica, la expresin de genes, la lipognesis o la vasodilatacin a travs de la NO sintetasa. GLUT 4 Un mecanismo de gran importancia en el metabolismo de la glucosa y en los mecanismos posreceptor de la insulina, lo constituye la accin del GLUT 4, principal responsable de la captacin y entrada de glucosa a la clula, en especial, a la muscular y adiposa, tras el estmulo de la insulina. En la clula no estimulada por la insulina, GLUT 4 se retira rpidamente de la membrana plasmtica para sufrir un reciclaje lento con el fin de mantener una reserva intracelular que le permita actuar ante el estmulo insulinico. ste almacenamiento se realiza en vesculas. Por el contrario, tras la accin insulnica se produce la translocacin de los GLUT 4 a la membrana plasmtica en un complejo proceso en el que intervienen diferentes molculas. Mientras persiste

la accin insulnica, el GLUT 4 se mantiene en la membrana plasmtica no slo porque aumenta la actividad de exocitosis celular sino porque, al mismo tiempo, se inhibe la endocitosis, resultando un incremento en la actividad transportadora de 10 a 20 veces. Tras la accin de la insulina, el pico de GLUT 4 se observa a los 10- 15 minutos y los pasos bioqumicos que se siguen (ya conocidos) son: fosforilacin del sustrato de receptor de insulina tipo 1, activacin de la PI-3-cinasa, PKC y Akt/PKB. Tambin se produce un remodelado de actina, de forma que se constituya una sealizacin que conduzca a las vesculas a su fusin con la membrana plasmtica. Como se ha comentado antes, en situacin de insulino-deficiencia, el GLUT 4 se internaliza por un complejo proceso de endocitosis que dura 2-3 minutos y se almacena en el citoplasma por un proceso no perfectamente conocido, pero que puede incluir la zona de interconexin del aparato de golgi, vesculas recicladas endosomales y diversas organelas tbulo- vesiculares. Tambin hay que contemplar en este proceso la accin de la amino-peptidasa regulada por insulina (IRAP), protena que se co-localiza con GLUT 4. Esta protena interviene en el procesamiento de diferentes pptidos como vasopresina, oxitocina, metencefalina, bradicinas, etc. Respecto a su accin con GLUT 4 en msculo esqueltico, corazn y tejido adiposo; no obstante, dicha disminucin no conlleva un empeoramiento en la homeostasis de la glucosa. EFECTO DE LA ADRENALINA EN EL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS La adrenalina y el glucagn son las hormonas que activan la glucogenlisis heptica y aumentan el nivel glucmico. Las descargas de adrenalina y noradrenalina por la suprarrenal o esas mismas hormonas inyectadas provocan un rpido y pasajero aumento de la glucemia; tienen tambin una accin antagnica de la insulina en la utilizacin de la glucosa por los tejidos. Selye (1946), en su sndrome de adaptacin, ha explicado el papel salvador que tienen estas hormonas en emergencias agudas, movilizando el glucgeno heptico y desdoblando el glucgeno muscular en el proceso de gluclisis anaerobia. Se ha comprobado que la adrenalina estimula la secrecin a travs de la hipfisis de las hormonas que favorecen la neoglucogenia, contribuyendo a mantener el nivel de la glucemia. (1) TEJIDO ADIPOSO El Glucagn no acta sobre el tejido adiposo, sin embargo, existe otra hormona, la Adrenalina, que ejerce efectos parecidos al Glucagn en este tejido. La unin de Adrenalina a su receptor beta adrenrgico en la membrana citoplasmtica del hepatocito desencadena la cascada de AMPc igual a la del glucagn. En los adipocitos, existen unas gotas lipdicas llenas de triacilglicridos (TAG), rodeadas por unas protenas llamadas perilipinas. La Adrenalina, en los adipocitos va a promover la liplisis, es decir, la hidrlisis de estos TAG en cidos grasos libres (AG) y monoacil glicerol (MAG). La Protena Quinasa dependiente de AMPcPKA activada por el mensajero secundario AMPcfosforila y activa a la enzima Lipasa Sensible a Hormona (LSH) y fosforila a las perilipinas permitiendo que la LSH se ancle a la gota de grasa. La activacin de la LSH promueve la va lipoltica y se liberan cidos grasos y glicerol a partir de TAG.

El glicerol liberado viaja por la sangre hasta llegar al hgado donde ser absorbido y convertido en Dihidroxiacetona Fosfato (DHAP) para ser incorporado en la va neoglucognica en estado de ayuno. Por su parte, los cidos grasos se unen a la albmina (protena) en la sangre siendo transportados al hgado y al tejido muscular donde servirn como fuente de energa mediante la beta-Oxidacin. A continuacin se presenta de manera ms detallada el proceso de liplisis:

La adrenalina tambin promover la beta-oxidacin de cidos grasos libres provenientes del tejido adiposo como fuente de energa. Esto sucede por el mismo mecanismo visto en el tejido heptico, es decir, a partir de la fosforilacin e inhibicin de la enzima Acetil-CoACarboxilasa. De esta forma, la adrenalina activa la beta-oxidacin e inhibe la lipognesis en el tejido muscular.

TEJIDO MUSCULAR En el tejido muscular, al igual que el tejido adiposo, tampoco acta el glucagn pero s la adrenalina. Esta hormona va a tener efectos similares a los causados por el glucagn en el tejido heptico pero tambin habr protelisis muscular. El tejido muscular tambin cuenta con receptores beta adrenrgicos para la adrenalina. De la misma forma que antes, el mensajero secundario AMPc activa a la PKA. Al igual que en el tejido heptico, la PKA fosforila y activa a la enzima fosforilasa quinasa, que a su vez fosforila y activa a la enzima glucgeno fosforilasa. Esta ltima enzima cataliza la degradacin del glucgeno. A diferencia del hgado, el producto final de la glucogenlisis es la Glucosa-6-Fosfato (G6P), debido a que el msculo no posee la enzima Glucosa-6-Fosfatasa necesaria para convertir la G6P en Glucosa. Por lo tanto, la G6P se integra a la va glucoltica para cubrir las demandas energticas del tejido muscular. Al mismo tiempo, la PKA fosforila e inhibe a la enzima glucogenognica llamada Glucgeno Sintasa. En conclusin, la adrenalina en el tejido muscular activa la va glucogenoltica e inhibe la va glucogenognica. En el caso extremo de que ni el hgado, ni el tejido adiposo puedan suplirle suficiente energa al msculo, ste comenzar a realizar protelisis en sus tejidos. La protelisis es la degradacin de las protenas en sus aminocidos constituyentes. Los aminocidos liberados son usados para sintetizar otras protenas, suplir al cuerpo de aminocidos esenciales y brindarle al hgado sustratos neoglucognicos para la produccin de glucosa. Esta ltima funcin se cumple mediante reacciones de transdesaminacin que convierten aminocidos sustratos neoglucognicos liberando Amonio para ser excretado por el Ciclo de la urea. El ejemplo ms comn de sto es el de la Alanina. La Alanina liberada por el msculo es transportada al hgado donde se une a Alfacetoglutarato y mediante la transaminacin, le transfiere su grupo amino al Glutamato y se convierte en Piruvato. Luego, el Glutamato es desaminado por la enzima Glutamato Deshidrogenasa y convertido nuevamente en Alfa-cetoglutarato. El Amonio liberado por esta ltima reaccin se dirige al Ciclo de la Urea para ser excretado. El Piruvato generado por la transaminacin es incorporado a la va neoglucognica.(2)

Control de la glucgeno sintasa en el msculo (n, nmero de residuos glucosa; GSK, glucgeno sintasacinasa, G6P, glucosa 6-fofato)

Control coordinado de la glucogenlisis y la glucogsis mediante la protena cinasa dependiente de AMPc. Las reacciones se llevan a glucogenlisis como resultado de un aumento de las concentraciones de AMPc se muestran con flechas gruesas y a las que son inhibidas por la activacin de la protena fofatasa-1 con flechas discontinuas. Sucede lo inverso cuando las concentraciones de AMPc disminuyen como resultado de la activacin de fosfodiesteresa, lo que lleva a glucognesis.

RESISTENCIA A LA INSULINA
Como sabe cualquier persona con diabetes, la insulina es la hormona ms importante para el control de glucosa en la sangre, con efectos que van directamente a los msculos, al tejido adiposo y al hgado; facilita el flujo de glucosa desde la corriente sangunea hacia los msculos o el tejido adiposo y reduce el flujo de glucosa desde el hgado hacia la sangre. El efecto de la insulina sobre estos tejidos crticos depende del hecho que las molculas de insulina en la corriente sangunea se unen a un receptor en una clula del tejido muscular, adiposo o del hgado; el receptor activa entonces varios pasajes bioqumicos que controlan la entrada de glucosa a la clula as como su almacenamiento y metabolismo. Se sabe desde hace varias dcadas que una respuesta insuficiente de los tejidos del organismo ante la insulina (denominada resistencia a lainsulina) es de granimportancia en el desarrollode la diabetes tipo 2. Msrecientemente, se estobservando que la resistencia ala insulina, incluso sindiabetes, est asociada aniveles altos de colesterol,aumento de la tensin arterialy a un mayor riesgo dedesarrollar enfermedadescardiovasculares. Muchas personas desarrollan resistencia a la insulina. En algunas, la produccin de insulina por parte de las clulas beta del pncreas se reduce, provocando la aparicin de diabetes. En otras, aparentemente con clulas beta ms sanas, un aumento de la produccin de insulina compensa la resistencia a la insulina y no se desarrolla diabetes. Sin embargo, estas personas tienen una importante alteracin metablica y un mayor riesgo cardiovascular. Resulta interesante saber que las mujeres con el sndrome de ovario poliqustico, que a menudo sufren sobrepeso y tienen perodos menstruales irregulares y un grado de infertilidad, son resistentes a la insulina, que es un factor exacerbante en la alteracin de las funciones de sus ovarios. Si se trata su resistencia a la insulina, con frecuencia se puede mejorar su ciclo menstrual y su fertilidad.

Qu es lo que produce la resistencia a la insulina?

Una serie de raros desrdenes como anomalas genticas de los receptores de insulina o anticuerpos contra los receptores de insulina pueden provocar resistencia a la insulina, que a menudo es muy grave. En la vasta mayora de las personas, sin embargo, la causa exacta no se conoce, pero sabemos bastante y estamos aprendiendo cada vez ms rpidamente. En primer lugar, sabemos que no es el receptor de insulina lo que falla, sino lasseales en los pasajesbioqumicos en la clula queestn activados por elreceptor. Tambin sabemos que existe una estrecha relacin entre el metabolismo de los lpidos y la resistencia a la insulina. En particular, la resistencia a la insulina est estrechamente asociada a la acumulacin de lpidos en el abdomen (grasa visceral). Las clulas adiposas abdominales son distintas a la grasa de cualquier otra parte del cuerpo: acumulan grasa con ms rapidez (cidos grasos) de la corriente sangunea tras una comida y envan con ms facilidad cidos grasos a la corriente sangunea en otros momentos. Ya que la sangre fluye directamente desde los tejidos intraabdominales hacia el hgado y que los cidos grasos aumentan la produccin de glucosa desde el hgado, es fcil comprender cmo la grasa intraabdominal podra

contrarrestar la accin de la insulina en el hgado y aumentar la produccin de glucosa (ver figura 1).

FIGURA 1 Adems, la acumulacin de grasa en las clulas de los msculos est asociada a una reduccin de las seales de la insulina; as que parece probable que un exceso de cidos grasos que provengan de la grasa intraabdominal contribuya a que se acumule grasa en los msculos y se obstruya la accin de la insulina (ver figura 2).

FIGURA 2 Sin embargo, la grasa podra colaborar a la resistencia a la insulina de otra manera. Las clulas adiposas producen hormonas que van hacia la corriente sangunea. Al menos dos de estas hormonas (factor a de necrosis tumoral y la recientemente identificada resistina) tienen la capacidad de obstruir el efecto de la insulina en otros tejidos. Cuantas ms clulas adiposas haya, y cuanto mayor sea su carga adiposa, ms de estas hormonas se producirn. La estrecha relacin entre el metabolismo de las grasas y la resistencia a la insulina podra explicar porqu la resistencia a la insulina est asociada a trastornos lipdicos en la sangre, especialmente a niveles altos triglicridos y a niveles bajos de colesterol HDL. Una vez que la diabetes se ha desarrollado, la hiperglucemia puede por s misma contribuir a la resistencia a la insulina (esto puede ocurrir tanto en la diabetes tipo 1 como en la de tipo 2). Los altos niveles de glucosa

aumentan la produccin de una molcula denominada glucosamina en varios tejidos. Parece que la glucosamina contribuye a atajar los efectos de la insulina en el metabolismo de la glucosa.

Por qu algunas personas son resistentes a la insulina?

Tal y como se ha indicado anteriormente, la batalla contra la resistencia a la insulina es en gran manera la batalla contra la acumulacin de grasas, especialmente de grasa abdominal. Sabemos que los siguientes factores son importantes: Genes: Existe una contribucin gentica o hereditaria a la resistencia a la insulina que podra deberse en parte a una determinacin gentica de la gordura junto a una determinacin gentica igualmente fuerte de la distribucin de la grasa en el cuerpo. Es decir, que algunas personas tienen una tendencia gentica a acumular grasa abdominal, que es importante a la hora de generar resistencia a la insulina. Gnero: Aunque las mujeres tienen por lo general de un 30 a un 40% ms de grasa en su organismo que los hombres, las mujeres que no han alcanzado la menopausia tienen aproximadamente la mitad de grasa intraabdominal que los hombres y tienen una respuesta mucho mejor a la insulina. Desgraciadamente, tras la menopausia, las mujeres pierden esta ventaja, lo que sugiere que los beneficios anteriores a la menopausia se pueden deber a los estrgenos. Dieta: El exceso de consumo de alimentos, ya sean carbohidratos, protenas o grasas, lleva a una acumulacin de grasa y a una resistencia a la insulina. Existen pruebas de que la cantidad y el tipo de grasa (grasas saturadas) en la dieta tambin contribuyen a la resistencia a la insulina, pero estudios de investigacin en humanos sugieren que la ingestin total de caloras o energa es ms importante que el contenido en grasas. Por supuesto, es ms fcil mantener una ingestin ms baja de caloras y evitar la obesidad si la dieta es baja en grasas. Ejercicio: Una actividad fsica realizada con regularidad es extremadamente importante a la hora de prevenir la resistencia a la insulina y funciona en varios aspectos. En primer lugar, hace que el msculo produzca ms protenas para el transporte de glucosa que son estimuladas por la insulina para ayudar a que la glucosa fluya desde la sangre hacia las clulas de los msculos. En segundo lugar, el ejercicio estimula el flujo de sangre hacia el msculo y la maquinaria bioqumica (enzimas) que convierte la glucosa en energa. Sin embargo, quiz el efecto ms importante del ejercicio sea que reduce la acumulacin de grasa intraabdominal. Medicacin: Hay un reducido nmero de frmacos (por ejemplo, la cortisona) que antagonizan el efecto de la insulina y contribuyen a la resistencia a la insulina.9

Cules son los factores de riesgo para padecer de resistencia a la insulina?

Usted tendr mayores probabilidades de padecer de resistencia a la insulina si: Tiene sobrepeso

 No hace actividades fsicas Es una mujer con medida de cintura al nivel del ombligo de 35 pulgadas, o es un hombre con una medida de cintura de ms de 40 pulgadas Alguno de sus padres, hermanos o hermanas padece de diabetes tipo 2 Tiene sndrome de ovario policstico Tiene ms de 45 aos Su presin de la sangre es mayor de 140/90 mmHg Sus niveles de colesterol HDL (bueno) estn bajos (35 mg/dl o menos) Sus niveles de grasa conocida como triglicridos estn altos en su sangre (250 mg/dl o ms) Todos estos factores lo colocan en riesgo de padecer enfermedades del corazn.10

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS

TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO El tratamiento no farmacolgico de la Diabetes Mellitus comprende principalmente: Un Plan de Alimentacin, Ejercicio Fsico y Hbitos Saludables; con el objeto de reducir el peso en la Diabetes Mellitus Tipo 2 lo que disminuye la glicemia, el perfil lipdico y la hipertensin arterial incrementando la sensibilidad a la insulina, es decir reduce los factores de riesgo cardiovascular. TRATAMIENTO FARMACOLGICO La teraputica de la diabetes tiene dos objetivos fundamentales: a. Mejorar la utilizacin de la glucosa y otros nutrientes en los tejidos. b. Normalizar los niveles de glucemia sin perturbar el estilo de vida del paciente. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1 En el tratamiento farmacolgico todos los pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 1 son insulino dependientes para supervivencia, el tratamiento con insulina debe ser iniciado tan pronto como se realice el diagnstico para prevenir la descompensacin metablica y la cetoacedosis, usualmente dentro de las primeras 24 horas si se demuestra cetonuria. Existe una variedad de preparaciones de insulina que estn disponibles actualmente, pero la terapia debe ser individualizada dependiendo de las necesidades especficas de cada paciente. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 El tratamiento farmacolgico est indicado en todo paciente con DM2 que no haya logrado alcanzar las metas de control metablico adecuado a pesar de modificaciones correctas en cambios de estilo de vida. El tratamiento farmacolgico es complementario y no suplementario a

las medidas no farmacolgicas y est dirigido a corregir las causas fisiopatolgicas de la enfermedad, es decir la insulinoresistencia y la deficiencia de secrecin de insulina. Bajo estos preceptos se han desarrollado frmacos conocidos como hipoglucemiantes orales, entre ellos tenemos: 1. SULFONILUREAS: Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante. Se destacan en este grupo: las de 1 generacin como la tolbutamida, la clorpropamida, tolazamida, entre otros y las de 2 generacin la glibenclamida, glipizida, glicazida, glimepirida, entre otros. 2. BIGUANIDAS: Son derivados biguandicos de los que el nico actualmente aceptado es la metformina. 3. TIAZOLIDINEDIONAS: Son una nueva clase de frmacos hipoglicemiantes que incrementan la accin de la insulina sin que aumente su secrecin, por lo que son tiles en situaciones donde haya resistencia a la insulina. El producto ms estudiado es la troglitazona, seguido de la pioglitazona y la ciglitazona. La troglitazona fue retirada del mercado por su toxicidad heptica. 4. INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASAS: Se conocen varios inhibidores de esta enzima (acarbosa, voglibosa y miglitol) siendo el ms conocido y utilizado en clnica la acarbosa. 5. METIGLINIDAS: son una nueva clase de secretagogos de la insulina, derivados del cido benzoico que tuvieron una gran aceptacin por su accin rpida antes de las comidas, para evitar la hiperglicemia postprandrial. Se encuentran en este grupo la Repaglinida y la Nateglinida.11

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1.- F.J. TevarMass, F. Escobar. La Diabetes Mellitus en la Prctica Clnica. Ed. Mdica Panamericana, Espaa. 2009. 2.- American Diabetes Association. Diagnstico y clasificacin de la diabetes mellitus (I). Diabetes Care; 35 (Supp 1). 2012. Disponible en: http://www.nutrinfo.com/archivos/ebooks/guias_diabetes.pdf 3.- Juan Hayes. Diabetes mellitus tipo 1. Rev. bol. ped. v.47 n.2 La Paz. 2008. Disponible en: http://www.scielo.org.bo/scielo.php?pid=S1024-06752008000200006&script=sci_arttext&tlng=en 4.-Ministerio de sanidad, servicios sociales e igualdad. Guas de prctica clnica en el SNS. Grafo S.A. Bilbao. 2012. Disponible en: http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_513_Diabetes_1_Osteba_compl.pdf 5.- ROCCA F., PL J., Diabetes mellitus. Edita el Departamento de Publicaciones del SMU. 1963. Disponible en: http://www.smu.org.uy/publicaciones/libros/historicos/dm/ 6.- Efectos de la Insulina, Glucagn y Adrenalina sobre el metabolismo en los tejidos adiposo, muscular y heptico. Disponible en: http://caracasthyroidinstitute.wikispaces.com/Efectos+de+la+Insulina,+Glucag%C3%B3n+y+Adren alina+sobre+el+metabolismo+en+los+tejidos+adiposo,+muscular+y+hep%C3%A1tico 7.- HARPER Bioqumica ilustrada, 28 Edicin. 8.- VIDEO: Estrs y glucosa. Disponible en: http://www.youtube.com/watch?v=dil1iJMsv5I 9.-Programa de Investigacin sobre Diabetes y Metabolismo del Instituto Garvan de Investigacin Mdica, en el Hospital de St. Vincent, en Sydney, Australia. Disponible en: http://www.idf.org/sites/default/files/attachments/article_244_es.pdf 10.-American Diabetes Association, Todo sobre la resistencia a la insulina. Disponoble en: http://professional.diabetes.org/userfiles/file/make%20the%20link%20docs/cvd%20toolki t/spanish/05.sp.insulinresistance.pdf 11.-Grupo Diabetes Mellitus II UNMSM, TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS Disponible en: http://medicina.unmsm.edu.pe/farmacologia/diabetis1/paginas/Page1816.htm 12. Jeremy M. Berg y Jhon L. Tymokzco, Lubert Stryer. Bioqumica I. Cuarta edicin. Barcelona, Espaa 2007. Paginas 392-395