Faculdade de Farmcia da Universidade do Porto

Tecnologia Farmacutica II

3 ano, 1 semestre

Aula n1 14/09/06 (esta primeira aula s pa nos colocar dentro da matria, segundo o professor) O estatuto do medicamento regula todo o processo legal que envolve o medicamento. Medicamento (segundo o Decreto-Lei n.72/91): Toda a substncia ou composio que possua propriedades curativas ou preventivas das doenas e dos seus sintomas, do homem ou do animal, com vista a estabelecer um diagnstico mdico ou restaurar, corrigir ou modificar as suas funes orgnicas. H medicamentos que so de aco imediata porque tm excipientes de aco imediata. H medicamentos de aco prolongada porque h excipientes de aco prolongada. No so as substncias activas que vo fazer esse tipo de aco, mas o que colocamos l para acondicionar o medicamento que vai fazer com que o medicamento tenha este tipo de aco. H ainda outro componente, que em geral as pessoas ignoram, que so os materiais de acondicionamento. Se, se usar um material de acondicionamento de baixa qualidade, que no seja adequado a utilizar com os medicamentos, pode levar a um prazo de validade que no estava idealizado e a uma baixa estabilidade.

Matria-prima: O que a matria-prima? A matria-prima tudo que faz parte, para ns, do medicamento, sejam substncias activas, excipientes ou adjuvante. Matria-prima: Toda a substncia activa, ou no, que se emprega na produo de um medicamento, quer permanea inaltervel quer se modifique ou desaparea no decurso do processo. Excipiente: Qualquer matria-prima que influencie o comportamento da substncia activa.

Excipiente. Toda a matria-prima que includa nas formas farmacuticas se junta s substncias activas ou suas associaes para servir-lhes de veculo, possibilitar a sua preparao e a sua estabilidade, modificar as suas propriedades organolpticas ou 2

determinar as propriedades as propriedades fsico-qumicas do medicamento e a sua biodisponibilidade.

Forma farmacutica: Era tambm designada de especialidade farmacutica mas o estatuto do medicamento deixou cair. Forma farmacutica: Estado final que as substncias activas apresentam depois de submetidas s operaes farmacuticas necessrias, a fim de facilitar a administrao e a obter o maior efeito teraputico desejado. Uma forma farmacutica , portanto, um produto acabado, o estado final depois de uma operao tecnolgica. Um comprimido, uma suspenso, um colrio, etc. Materiais de acondicionamento: Um material de acondicionamento pode ser considerado com um material primrio ou secundrio. O primrio ser aquele que contacta directamente com o medicamento (exemplo: pvc, blister). O secundrio ser aquele que est por fora e no contacta com o medicamento de forma directa (cartonagens). At uns tempos atrs as cartonagens eram feitas como cada qual queria. Agora, existem regras especificas europeias e nacionais que devem ser respeitadas. Farmacopeias: Quando se fala de matrias-primas sabemos que as suas especificaes esto compiladas na farmacopeia europeia e/ou portuguesa. Nestas podemos ver reagentes, substncias activas, excipientes, formas farmacuticas esto aqui os critrios mnimos de qualidade exigidos. ( de REFERIR que a farmacopeia representa os critrios mnimos, mas no quer dizer no tenhamos de exigir mais a quem produz do que aquilo que l est). A farmacopeia europeia no corresponde ao territrio da unio europeia incluindo outros pases. Esta comanda as farmacopeias dos pases envolvidos, isto , tudo que se aprova para a farmacopeia europeia depois vem para Portugal. C a comisso da farmacopeia portuguesa tem representantes na comisso europeia que interferem na formulao da farmacopeia europeia. Objectivos relativos farmacopeia europeia: 1) Facilitar a introduo de medicamentos no espao europeu porque se ns tivermos as mesmas regras que os espanhis, franceses, etc., a introduo no mercado de um produto portugus ser facilitado.

Relativamente a isto pode referir-se os genricos. Estes podem ser produzidos na china, na ndia, etc. eles antes de entrarem na Europa tm uma entidade que vai fazer a libertao do medicamento no mercado. Esta libertao vai ser segundo as regras da farmacopeia Europeia. Logo, tambm podemos dizer que: 2) Constitui uma garantia de qualidade para os medicamnetos exportados da Europa.

Como que aparece uma monografia? As monografias e outros textos da Farmacopeia Europeia so elaborados de modo a responderem s necessidades: Das autoridades que regulam os medicamentos Dos servios encarregados dos controlos de qualidade Dos fabricantes de matrias-primas e de medicamentos.

Elas aparecem, em primeiro lugar, se as autoridades pediram. Por exemplo, se o infarmed achar que a alfarroba importante para Portugal, faz-se uma monografia da alfarroba. H muitos medicamentos, principalmente molculas novas, que no h nas farmacopeias. A anlise destes medicamentos est de acordo com quem os produz. Muitas vezes so os produtores destes medicamentos pedem para haver monografias, que para dar uma outra identidade ao produto que eles descobriram. As autoridades podem ser os fabricantes ou eventualmente os directores das agncias nacionais. Qualquer pas na Europa tem um laboratrio nacional, o nosso no infarmed o melhor da Europa no temos a melhor promocionalidade. Quem tem capacidade para pedir a monografia so ento as autoridades, laboratrios e fabricantes de matrias-primas. A farmacopeia europeia vem em francs ou ingls com trs suplementos por ano na forma impressa e em CD-ROM. H pases que nem fazem traduo, os que fazem so geralmente os latinos. Pode referir-se a Pharmeuropa, que uma revista, que circula por determinadas pessoas (no local onde esto a fazer a farmacopeia europeia) que podem opinar sobre o que se est a discutir, isto , h uma dvida qualquer sobre um determinado mtodo. Estas pessoas podem dar opinio acerca desse assunto. Pharmaeuropa, o frum da Farmacopeia Europeia, pubilicada quatro vezes por ano e constitui uma ajuda para a elaborao das monografias e um meio de informao sobre a farmacopeia e matrias relacionadas. O site da EDQM www.pheur.org. Neste site pode ver-se actualizaes e coisas acerca da farmacopeia europeia e outros aspectos. (segundo o professor, no nos fazia mal nenhum ir ver qualquer coisita nele). 4

H outra coisa que gostaria de apresentar, a sigla: ICH International Conference on Harmonisation. Esta sigla representa a amenizao que existe na Europa, neste momento, h uma farmacopeia europeia, uma agncia para cada pas e uma agncia central. Est tudo mais ou menos controlado no aspecto do medicamento. Mas o que que acontece quando samos do espao europeu? Existe ento esta ICH que rene as trs zonas geogrficas mais importantes do mundo, UE, Japo e EUA. E esto, portanto, a tentar criar um mecanismo de amenizao. Numa monografia podemos verificar que para uma determinada substancia, as especificaes no so exactamente as mesmas para ns, para os americanos ou japoneses. Ento, a ICH tem colaboradores de cada uma das trs partes, numa perspectiva de harmonizao. O objectivo ser a comercializao dos produtos, matrias-primas e medicamentos de uma forma fcil em pelo menos estas trs zonas.

Processo de fabrico de medicamentos: Na produo do medicamento existem trs nveis diferentes: 1) Matrias-primas compram-se matrias-primas adequadas, controlam-se as matrias-primas. 2) Produtos intermdios 3) Produtos acabados corresponde forma farmacutica. O que que acontece nestas etapas que podemos ver aqui? Matrias-primas Produto intermdio Produto acabado So etapas de produo do medicamento que vo estar sujeitas a processos produtivos de acordo com as GMP (boas prticas de fabrico) e vo estar sujeitas a serem controladas a serem analisadas quer durante o processo de fabrico, quer no fim do processo. No processo de fabrico do medicamento h controlo a nvel das matrias-primas, do produto intermdio e do produto acabado. Do produto intermdio s quero fazer aqui uns parnteses, sabem o que um comprimido? Para chegar a um comprimido, ns temos alguns caminhos. Para preparar por exemplo um comprimido de 1 mg de substncia activa tem de se ter primeiro alm da substncia activa, tambm excipientes. claro que no se pode pesar s um mg e tomar assim. Portanto vamos ter de fazer uma mistura entre a substncia activa e os excipientes. E quando fazemos esta mistura vamos obter um produto intermdio e no fim vamos ter de fazer uma anlise, isto , vamos ter de ter a

certeza que na amostra de p temos mesmo 1 mg d substncia activa. Esta substncia tem de estar bem difundida. Depois de fazer bem esta mistura, podemos fazer comprimidos ou granulados. Sabem o que so granulados? Bem, podemos fazer um granulado e depois comprimir e faz-se um comprimido. Ou pode pegar-se na mistura de ps e fazer directamente um comprimido. Portanto, temos vrios caminhos para se obter um comprimido. 1) Mistura de ps, comprimir-se e obtm-se o comprimido, ou 2) Com uma etapa intermdia que : mistura de ps, granulado e depois o granulado d origem a comprimidos por compresso. No mercado podemos ver formas farmacuticas que so granulados e temos formas farmacuticas que so comprimidos. Mas tambm podemos encontrar formas farmacuticas que so comprimidos revestidos. Isto daqui eu j falei, temos as matrias-primas e temos de comear a ver que h as substancias activas, os excipientes e as embalagens e que para quem trabalha na rea de produo de medicamentos temos de olhar para tudo. Em todo este processo temos de fazer testes, ensaios, mtodos de anlise, as especificaes (so os critrios de qualidade). Especificaes oficiais ou prprias; Fabricante EU ou outra regio; Certificado de anlise; Validao de todos os procedimentos. Se forem farmacopeia tm substncias aparentadas e depois tm l, por exemplo: impureza A tem de ser menor que certo volume, portanto, as especificaes que dizem qual o limite mximo at onde pode ir, o mximo que podemos ter por exemplo de certas impurezas. As especificaes podem ser oficiais ou prprias, eu j aqui falei que h muitas substncias activas que no esto descritas na farmacopeia. Se vierem na farmacopeia so oficiais, se no estiverem so os fabricantes que dizem que so assim, so as chamadas especificaes fortes. Os fabricantes, quer da UE quer de outra regio, certificados de anlise (h cerca de 6/7 anos atrs nem as farmcias que faziam manipulados tinham certificados de anlise, hoje obrigatrio), qualquer substancia que circule na UE tem de ter um certificado de anlise. O certificado de anlise aquele documento que nos d garantias que um determinado produto que est condicionado num determinado recipiente tem em termos de qualidade, as especificaes exigidas. E depois h uma coisa que comeou a surgir 10 anos que a validao dos produtos. Hoje no se faz nenhum mtodo analtico sem que ele seja validado. A validao a parte analtica, a validao de qualquer mtodo tem de ser feito para aquela substncia, para aquela impureza, para aquele conservante, o mtodo ultravioleta tem de ser validado, infravermelho tem de ser validado. As regras de validao 6

encontram-se num site da agncia europeia do medicamento, a EMUEA. Matrias-primas: Drug master file: Sempre ouvi dizer que havia segredos na maneira como se faziam os medicamentos. H um bilhete de identidade para as substncias, por exemplo, eu sou produtor de substncias activas, por exemplo da aspirina. H uma coisa que se chama drug master file, este o documento no qual tem todos os dados daquela substncia. O drug master file tem duas partes: open part (parte aberta) e a close/restrict part (parte fechada). O que isto quer dizer? Quer dizer que h uma parte que pblica e tem uma parte que secreta. O que que podemos entender como segredo? a sntese, so os componentes utilizados, caracterizao da prpria substancia activa Em documentos oficiais existe o drug master file, hoje j existe tambm o European drug master file, que para o espao europeu, e os americanos tm uma coisa que se chama active substance master file. Mas o drug master file sempre mais utilizado para definir um contedo no qual esto inscritas todas as caractersticas das substncias activas ou eventualmente excipientes. Depois tenho ali uma coisa que o certificado de conformidade da farmacopeia europeia. Como o nome indica quer dizer que as substncias esto de acordo com as monografias da farmacopeia europeia. Qualquer fabricante com este certificado fica habilitado a comercializar a sua substncia em toda a Europa. Enquanto que o drug master file pelo produtor para mostrar s autoridades que o produto bom. O certificado um documento que emitido pela farmacopeia europeia diz que aquele produto est de acordo com as suas especificaes. Se no incio da aula disse que a farmacopeia europeia quem comanda a qualidade na Europa, se o produtor tem este certificado, ele facilmente comercializa a sua substncia. Isso quer dizer que se eu fosse um indiano e tivesse uma indstria de substncias activas e tivesse um certificado emitido pela farmacopeia europeia eu na Europa comercializava facilmente a minha substncia. Portanto, as substancias no circulam por circular, so controladas, existem formas de controlar, como ns temos o nosso BI e vamos daqui para Inglaterra ou outro stio no espao europeu, tambm as substncias tm o drug master file ou tm uma coisa que para ns tem muito valor na Europa que , a conformidade com a farmacopeia europeia. O que quer dizer que as pessoas da farmacopeia europeia j analisaram aquela substancia. O drug master file tem um captulo de informao geral, tem outro que o processo de fabrico (como se processa a substncia activa), por exemplo, a

simbastatina, tem a informao geral, tem o processo de fabrico e tem a caracterizao. Tem um captulo que se chama controlo da substncia activa tem outro que excipientes, tem material de embalagem, assim, podemos ver que temos toda a informao acerca daquela substncia. H uma coisa que ela tem sempre de ter sempre o mesmo material de embalagem. Se for da firma X, h-de vir, por exemplo em sacos de polietileno, ou dentro de um contentor de carto, tm de vir sempre da mesma maneira, e tm de ser fabricados da mesma maneira. Informaes gerais acerca de solubilidade, se tem polimorfismo, se no tem polimorfismo, se quiral, se no quiral, isto importante nos genricos. Estas so coisas que so importantes, caracterizao, controlo (faz parte de cada anlise ter um controlo, tem os mtodos todos inscritos de como se deve analisar, validao dos mtodos, certificados de anlise). Agora em pormenor: informao geral tem a nomenclatura, DCI, tem a estrutura, isto a frmula, e tem as caractersticas de que j falei como a solubilidade, polimorfismo, pKa o que seja mais necessrio. Depois, processo de fabrico, esta a tal parte que corresponde parte fechada do drug master file, que aquela que pode ou no fazer parte da parte aberta. Ns temos: FM (Fabricante do medicamento)

FA (fabricante da s.a.)

INFARMED (acesso aos 2 documentos e depois analisa)

Fabricante de medicamentos, um fabricante de substancias activas e temos uma agencia reguladora, a qual em Portugal se chama INFARMED. E o que que acontece? O fabricante do medicamento, vai enviar ao INFARMED um dossier a dizer que quer produzir o medicamento X, e que leva informaes sobre a substncia activa e sobre o produto acabado. Mas este fabricante do medicamento, s vai entregar ao INFARMED no que diz respeito substncia activa, o drug master file, mas s vai entregar a parte aberta. Porque? Porque o fabricante da substancia activa, vende a substancia activa mas s lhe entrega estes documentos, no lhe entrega nem a descrio do processo de fabrico, nem os materiais, etc., e ento como que ns sabemos que a substancia activa segura? Porque, o fabricante da substncia activa entrega ao fabricante do medicamento a carta de acesso ou drug master file, este por sua vez, vai entregar ao INFARMED. Ento, o INFARMED contacta o fabricante da substncia

activa que lhe envia directamente a restrict part. Isto , a informao secreta da substncia activa vai directamente ao INFARMED sem passar pelo fabricante do medicamento, e o INFARMED vai ter acesso aos dois documentos e vai analisa-los. As pessoas que trabalham no INFARMED tm uma declarao de sigilo que se no respeitarem sero punidos por lei. A informao que eles tm no a vo poder transmitir a uma empresa concorrente nestas matrias. A parte aberta do drug master file passada ao fabricante do medicamento at porque este precisa de saber determinas informaes como a solubilidade, entre outras. Mas como se faz no precisa de saber. Agora, importante saber certas coisas da sntese, pois hoje umas das coisas mais importantes nos medicamentos para saber das substncias activas so as impurezas, os resduos, etc., pois muitos deles so cancergenos, portanto preciso fazer um controlo apertado das substncias activas. Assim necessrio saber como eles so feitos, e o que foi utilizado. Para saber isto temos de ter acesso parte restrita do drug master file. Depois a caracterizao como j referi as impurezas. Se forem farmacopeia as impurezas so as substncias aparentadas. As substncias aparentadas podem ser substncias da execuo da matria-prima, tiveram origem na matria-prima, foram originadas por catalisadores, etc. Ns em Portugal chama-mos de substncias aparentadas, porque so substncias que so parentes da substncia activa, so impurezas que podem ter origem quer a nvel da sntese, quer a nvel de estabilidade. Por exemplo a substncia ser sensvel humidade e sofre hidrlise, sensvel a outros factores e degradar-se. O controlo das substncias activas, j aqui falei, tem de ser as especificaes, tem de se dizer quais os ensaios que se fazer, os procedimentos analticos, como se executam, a validao desses mtodos se a substncia estiver na farmacopeia tem de tudo estar consoante a sua especificao nela. As substncias de referncia no so mais nada seno aquilo a que vocs chamam padres. Quando se processa a anlise de uma substncia tem o seu padro, o padro no deve ser a substncia que estamos a analisar mas deve ser comprada a uma entidade que tenha substncias puras, por exemplo a farmacopeia europeia, a farmacopeia americana, h laboratrios que comercializam. No fundo vamos ter um padro para calibrar a substncia que estvamos a produzir, temos de ter os dados dessa substncia, a obteno, de onde ela vem e naturalmente propriedades que tem (espectros de massa, IV, UV) tudo que possa caracterizar o nosso padro e dizer que ele de facto ele 100% puro ou prximo dos 100% para depois poder comparar com a substncia que ns produzimos. Relativamente a material de embalagem j falei, importante em termos de estabilidade. Se um produto sensvel humidade temos de ter um material de embalagem que no seja atravessado pela humidade. Se, por exemplo, um xarope for sensvel luz tem de se usar frascos castanhos. Tem de ser usar material de embalagem de acordo com as caractersticas do medicamento. Finalmente vem a estabilidade. Uma das coisas mais importantes estabilidade. Uma substncia activa tem uma determinada estabilidade e os medicamentos tambm tm estabilidade e tenho de vos alertar para uma coisa que o mximo que dado de perodo de estabilidade, quer a um quer a outro de 5 anos, o que permite que uma substncia activa que tenha 5 anos de estabilidade e se tiver um produto acabado de 5 anos eu posso manter uma substancia activa 10 anos no mercado. Uma substncia activa

pode ter muito mais anos de estabilidade mas ns nunca consentimos que seja mais de 5 anos. Imaginem uma substncia activa que tenha 5 anos de validade, vai para um laboratrio e ao fim de 4 anos comercializada e o medicamento produzido ao fim de 5 anos, e se o prprio produto depois tem uma estabilidade de 5 anos, a substncia activa vai estar no mercado 10 anos. Mesmo que se mostre que a substncia activa tem 100 anos de vida, nunca se mostra que tem mais de 5.

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Aula n2 20-09-06

Assunto da aula anterior: Substncias activas (SA)

Drug Master File Como que uma substncia identificada? Nas aulas de anlise, como sabem o que isto ou aquilo? No fundo o que fazem um documento onde a substncia caracterizada no seu todo. Sendo eu produtor, como sei se a sinvastatina? tem qualidade? O documento que existe o Drug Master File, o B.I. da substncia, onde est toda a informao da substncia produzida por aquele produtor. Pode haver um americano que produza aquela substncia por outro mtodo qualquer, como sabem as vias de sntese, catalisadores, etc. so distintas. Uma grande segurana que temos na sade pblica, embora seja aquela segurana que no perceptvel pelo cidado comum, que hoje a preocupao do Homem no saber se a SA cura, o problema saber se vou tomar uma sinvastatina que me d segurana, se a sinvastatina no vai criar reaces no organismo, isto , se no vai ter impurezas que mais tarde podero activar catalisadores para doenas degenerativas, se no tem solventes residuais que so txicos. Neste momento o que vem neste tipo de documentos a informao necessria para sabermos, do ponto de vista da segurana, se a SA contm impurezas e no caso de conter se estas esto de acordo com aquilo que exigido, se so quantidades nfimas ou at nem esto, e depois, quando so transformadas em medicamentos, se essa seguranas se mantm. Neste momento no podemos olhar para as substncias do ponto de vista farmacolgico, umas fazem bem, ok, fazem bem mas faro mal no futuro? No poderemos ter consequncias do uso excessivo daquele medicamento? esta a questo que se levanta actualmente e isto que se discute. A grande preocupao caracterizar uma substncia com determinado tipo de especificaes e saber que de facto vamos farmacopeia e verificamos que por exemplo a sinvastatina estar entre 98%. Nas matrias-primas as impurezas podem ser de vrias origens. Os materiais de partida podem ter impurezas, como os solventes residuais que no se conseguem eliminar e constituem impurezas. Na maior parte dos frmacos, os solventes que geralmente se utilizam na sua sntese so muito agressivos, por exemplo o metileno, acetona, acetato de etilo, so tudo solventes que se cassemos na asneira de colocar um bocadinho na boca e engolssemos teramos consequncias graves. Substncias activas so feitas por esses solventes e nesses meios reaccionais e temos que criar condies para os eliminar embora saibamos que em muitos processos a eliminao difcil. Portanto temos que ter a noo de que h esse tipo de reagentes e que podem permanecer numa substncia sem que se consiga eliminar na sua totalidade. H os catalisadores muitos deles metlicos Temos uma enorme quantidade de substncias txicas e h 20anos atrs no havia mtodos de deteco, isto , as coisas estavam l mas no tnhamos tecnologia
?

A sinvastatina um medicamento que a maioria das pessoas acima dos 50 anos toma para prevenir doenas cardacas.

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que permitisse dosear as quantidades que l estavam. Os HPLC estavam no incio, a cromatografia gasosa tambm no estava muito desenvolvida, portanto, aqueles mtodos mais vulgares mesmo hoje no so de acessibilidade fcil, o que quer dizer que havia uma ignorncia, as pessoas tinham conscincia que as coisas estavam l mas no tinham mtodo para quantificar e muitas dessas impurezas estavam em quantidades nocivas para o organismo. Neste momento, o desenvolvimento foi to grande que podemos dizer que conseguimos, de uma forma mais ou menos aceitvel, entender este fenmeno, saber de facto que existe isto, que existe aquilo, nesta quantidade. Depois h os ensaios toxicolgicos relativamente s impurezas e portanto temos alguma segurana. precisamente este documento, Drug Master File, que tem este tipo de informaes. Este documento no pblico, vendido e dentro de quem compra este documento tambm h uma parte que restrita, que no fornecida ao comprador.

Fabricantes e o Drug Master File Temos no mercado dois tipos de fabricante, fabricante das matrias-primas, nomeadamente as SA que so as mais importantes, e os fabricantes do produto acabado, que fazem os medicamentos. So entidades distintas, h alguns pases com um crescimento, no caso da ndia, China, em que temos fbricas que produzem SA e fbricas que produzem o medicamento. Podem at ter o mesmo nome mas nunca no mesmo modelo, uma fbrica de sntese uma fbrica de sntese, uma fbrica de produo de medicamentos uma fbrica de produo de medicamentos. So entidades sempre distintas, at porque as regras em termos de GMP (Good Manufacturing Practices) no so as mesmas. O Drug Master File um documento do produtor da SA, tem que ser entregue sempre s autoridades dos pases e o produtor dos medicamentos apenas paga os _____, ou o que tem a pagar ao produtor da substncia activa, compra-lhe a substncia activa tem acesso informao necessrias para fazer o doseamento, identificao, esse tipo de coisas que necessita da substncia activa. Mas como a substncia se faz, a parte de caracterizao, sntese, etc. no tem acesso. As autoridades que tm que saber se de facto no boletim analtico consta todos os solventes que utiliza, se constas eventualmente todas as impurezas mas o produtor do medicamento no tem acesso a isso.

Do ponto de vista tecnolgico e para quem produz medicamentos to importante as SA, que tm aco farmacolgica como importante o excipiente, no to importante o material de acondicionamento. Do ponto de vista farmacolgico evidente que as SA tm mais importncia.

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Drug Master File

Informao geral

Processo de fabrico

Caracterizao

Controlo da SA

Substncias de referncia Ou materiais

Materiais De Embalagem

Estabilidade

Nomenclatura

Fabricante(s)

Elucidao da Estrutura e outras caractersticas

especificaes

Obteno das Substncias de referncia

Recipiente/fech o

Sumrio e concluses

estrutura

Descrio do processo de fabrico e mtodos de controlo

impurezas

Procedimentos analticos

Lista dos lotes utilizados

Proteco Contaminao microbiana

Compromisso de Apresentao de resultados

Propriedades gerias

Controlo dos materiais

Validao dos Procedimentos analticos

Propriedades fsicas e identificao

Ensaios de estabilidade

Resultados dos Ensaios De estabilidade

Controlo das etapas crticas

Lotes analisados

Validao do Processo de fabrico

Justificao das especificaes

Desenvolviment o Do processo de fabrico

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Assunto desta aula Excipientes Os excipientes so os materiais que utilizamos numa forma farmacutica e que tem diversas funes, consoante a forma farmacutica que utilizamos, podemos utilizar formas farmacuticas slidas, lquidas, semi-slidas. H excipientes utilizados para:

Produzir um medicamento auxiliares de produo do medicamento A forma (aps a administrao) colocamos no medicamento para depois remover ou determinar determinada aco medicamentosa da SA.

Por exemplo, para que uma forma farmacutica slida que tenha aco prolongada, deve-se colocar determinados excipientes que vo permitir que o medicamento tenha aco prolongada. Pode-se criar mecanismos para o frmaco se libertar lentamente isto s conseguido devido aos excipientes. Aqui h uns anos atrs a ideia era assim: havia SA e ponto final, o medicamento era a SA. Tnhamos que ter muito cuidado com a SA, dosear muito bem, embora a tecnologia no era muito adequada para a anlise, e os excipientes eram uma coisa que existiam e os adjuvantes eram uma coisa que existiam. Hoje isso no verdade, se forem farmacopeia j vm que h milhentas substncias l, que no so SA, so excipientes. Neste momento o conceito de qualidade do medicamento mais abrangente, inclui a SA, os excipientes e os materiais de acondicionamento. Os excipientes so to importantes que, ainda h 5 anos atrs, aquele problema das vacas loucas, quase todos os comprimidos tinham componentes de origem animal e de origem bovina. Um dos excipientes mais utilizados o estearato de magnsio, e o cido esterico, at h 5 anos atrs, era de origem animal. Hoje j houve uma reconverso e praticamente s se utiliza cidos estericos de origem vegetal. Houve uma transformao na indstria. Um caso concreto so as cpsulas de gelatina, o invlucro eram de origem animal. Temos que entender que os excipientes tambm tm ser controlados e so essenciais para a qualidade do medicamento. Ao contraio das SA, no existe Drug Master File para os excipientes, a no ser que seja um excipiente novo. Se hoje em dia se descobrir um excipiente que vai revolucionar toda a rea do medicamento eu tenho que fazer um drug master file, seno, o que acontece que os excipientes so caracterizados de uma forma mais simples que as SA. Podem ser caracterizados, e no caso da Europa, por uma monografia da farmacopeia, suficiente. Compro um excipiente a um produtor e ele vende-me a substncia, apresenta-me um certificado de anlise e eu vejo o certificado, comparo com a farmacopeia, e vou ter que aceitar que aquele excipiente tem qualidade. Se for outro excipiente, que por qualquer motivo tem algum item suplementar, se no tiver pelo menos tem que estar de acordo com a farmacopeia.

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Ento, no caso dos excipientes iro haver outros documentos que certifiquem a qualidade dos mesmos e so eles: o Certificado de conformidade da farmacopeia (europeia) o Monografia da farmacopeia (europeia) o Monografia interna

Certificado de conformidade da farmacopeia H uma coisa que se chama certificado de conformidade da farmacopeia que um documento emitido pela farmacopeia e que d garantia tambm aos excipientes. A farmacopeia estuda um fabricante que queira pr a substncia em conformidade com a monografia da farmacopeia, envia amostras para a DTM, que onde a farmacopeia est instalada, analisam no laboratrio e vm se est de acordo com a monografia, se tal se verificar emitem um documento, um certificado de conformidade. Esse documento tem uma validade de 5anos, assim ter que ser renovado de 5 em 5 anos. evidente que se for feita alguma alterao no mtodo sntese ou qualquer outra alterao necessrio informar a farmacopeia e pode ser suspenso o certificado.

Monografia interna A monografia da farmacopeia tambm vlida, como a monografia interna. Qualquer substncia, seja excipiente, seja SA, que aparea na farmacopeia foi proposta por algum. Se eu descobrir um excipiente vou ter que criar uma monografia para esse excipiente, as condies usadas para o doseamento tenho que apresentar um conjunto de ensaios e um conjunto de especificaes que eu prprio ache que caracterize a substncia. Enquanto ela no estiver definida em nenhuma farmacopeia o valor que existe aquele que eu criei, bem ou mal aquele que existe, portanto, isto considerado uma monografia interna (os ingleses chamam inhouse). uma monografia do produtor, foi ele que a inventou e at ter uma Padres de referncia monografia oficial temos que aceita-la como Nome dos componentes Ph. Eur Lactose, monohidratada monografia correcta. Ph. Eur Celulose, monocristalina Aqui esto alguns excipientes, os mais utilizados numa formulao. Qualquer produtor de medicamento tem que indicar frente a quem que obedece. Vemos na tabela que est de acordo com a farmacopeia europeia, ele depois apresenta os ensaios, os valores mas tem l uma garantia. Se l tivesse USP estaria de acordo com a farmacopeia americana, mas neste momento c na Europa somos como os americanos, o que europeu tem que ser europeu. Depois tem ali a farmacopeia francesa que tem
(tipo Emcocel 90M) Croscamellose sodium Povidone (tipo povidone K30) cido ascrbico cido ctrico anidro Butilhidroxianisole Talco Estearato de magnsio Hipromelose (tipo hipromelose 6) (tipo hipromelose 15) Dixido de titnio Macrogol 6000 xido de ferro, vermelho xido de ferro, amarelo Etanol (90%) gua (pura) Ph. Eur Ph. Eur Ph. Eur Ph. Eur Ph. Eur Ph. Eur Ph. Eur Ph. Eur Ph. Eur Ph. Fran. X Ph. Fran. X Ph. Eur Ph. Eur

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algumas lacunas, de corantes. Corantes um dos problemas que tem a farmacopeia europeia, a farmacopeia francesa tem uma monografia forte de corantes, pode-se utilizar. As farmacopeias de cada estado membro so uma traduo da farmacopeia europeia, copiam tudo o que est l e depois podem ter monografias prprias. Por exemplo a FE no tem monografias de produtos acabados enquanto que a FP tem. Se por exemplo precisarmos da monografia de uma substncia que no se encontra na FP podemos recorrer FB, tem valor legal. (aqui so os acetatos dos documentos que ele tirou cpia) Isto aqui um certificado da Lactose monohidratada, uma das caractersticas o aspecto (branco) . Tem ensaios de identificao, IV quem comprar esta substncia sabe que ela obedece a isto e tem que obrigatoriamente fazer os ensaios. Hoje at mesmo aqui em Portugal, obrigam as farmcias, no caso dos manipulados, a ter boletins de anlise. Houve quem entendesse que as farmcias deveriam fazer estes ensaios o que levava a que as farmcias deixassem de fazer manipulados por isso s obrigatrio o boletim. Mas obrigatrio, quando se compram matrias-primas (MP) e eles circulam em Portugal tem que ser acompanhadas de um certificado de anlise que obedea aquelas especificaes. As especificaes so os critrios de qualidade que esto identificados. Metais pesados, por exemplo, tem que ser menor ou igual a 5ppm, evidente que se for 0ppm o ideal. So os critrios de qualidade que ns exigimos e qualquer matria-prima que circule tem que ser acompanhada do boletim de anlise que prove que aqueles critrios so assegurados.

Materiais de embalagem Os materiais de embalagem so um outro componente, so importantes. J no aparece no certificado de conformidade da farmacopeia. Variam muito. A qualidade dos materiais de embalagem assegurada por duas coisas:
(estamos a falar de acondicionamento primrio, o carto secundrio e s em termos legislativos)

Pela monografia da farmacopeia, se existir (logo no incio da farmacopeia h um capitulo relativo aos materiais de embalagem: vidro, PVC, alumnio, etc.) Por monografia interna (um material que no esteja especificado na farmacopeia)

Mas certificados de conformidade no so pedidos. Os materiais de embalagem geralmente tm uma coisa que os certifica que so os ensaios de estabilidade. O elemento que garante fundamentalmente a estabilidade a embalagem. Se o material de embalagem for bom o medicamento estvel, se for fraco o medicamento no estvel.

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Exemplo: um material sensvel luz se no estiver numa embalagem adequada e que o proteja dos raios solares degrada-se. Por exemplo a aspirina, se no tivermos um material que proteja contra a humidade hidrolisa-se. Assim, o material de embalagem tem que ser de acordo com a SA, para a proteger de determinadas situaes. Os ensaios de estabilidade so fundamentais. Qualquer medicamento tem um prazo de validade para aquele acondicionamento, se quisermos mudar de acondicionamento ter-se- que realizar outros ensaios de estabilidade. Os ensaios de estabilidade funcionam de acordo com a forma como est acondicionado o medicamento. Produto intermdio O produto acabado, que sinnimo de medicamento, j embalado. O conceito de produto intermdio engloba as etapas intermdias, que so muito importantes. Por exemplo, na produo de comprimidos podemos considerar intermdio um granulado. No conceito de comprimidos revestidos pode ser um produto intermdio o comprimido no revestido. So aquelas operaes que muitas vezes tem um tempo de armazenamento, isto , um tempo de permanncia naquela forma. Se eu fizer comprimidos revestidos primeiro tenho que pr numa mquina de compresso para fazer os comprimidos, depois vou ter que esperar um tempo para levar para uma outra mquina para fazer o revestimento, h um tempo de espera, um tempo de permanncia. Quando isso acontece considerado um produto intermdio, considerado muitas vezes uma etapa crtica do processo de fabrico. O produto intermdio ser basicamente uma operao intermdia para obter o produto acabado e que muitas das vezes est perfeitamente identificada. As etapas crticas so as etapas importantes. Exemplo: se tiver que fazer comprimidos de uma SA que esteja em 1mg ou 0,5mg por comprimido a etapa crtica dessa produo a mistura. Eu misturar quilos de um p e que nessa massa de p tenho apenas 30 ou 40mg de SA para distribuir uniformemente muito difcil (temos como exemplo os ps para inalao). O mesmo acontece nas formas lquidas, quando quero dissolver um frmaco num excipiente e o frmaco pouco solvel. As etapas crticas so aquelas em que existe risco de manter uma certa homogeneidade no produto IPC In Process Control O medicamento que ns obtemos tambm vai ser controlado, mas ns no fazemos o controlo s no incio ou s no fim da produo. H um controlo permanente. Por exemplo, se eu for produzir comprimidos, controlo as MP, controlo do produto acabado mas tambm vou controlar as etapas intermdias. Posso controlar na fase da mistura se achar que o princpio activo est em pequena quantidade, depois de fazer a misturo retiro amostras e fao ensaios. Ou ento posso controlar no processo de tamizao, depois de obter os grnulos vou ver se esto de acordo com as regras que pretendo para fazer os comprimidos. Portanto, o IPC em portugus, traduziria por Controlo Durante o Processo. 17

Produto acabado O produto acabado tambm controlado de acordo com as especificaes, realizando-se testes ou ensaios. Nas especificaes constam mtodos de anlise utilizados para cada ensaio: PLC, GC, HPLC, IV, os vrios ensaios e aquilo que pretendemos obter, que no fundo o que a farmacopeia tambm tem. Isto tudo tem que ser definido para o produto acabado. As especificaes podem ser:

Prprias Oficiais (compndio ou farmacopeia).

A Farmacopeia Europeia s tem especificaes gerais, isto , tem monografia de comprimidos mas no tem monografia de comprimidos de AAS. Podem ser monografias feitas pelos prprios fabricantes, portanto, os fabricantes criam as suas regras. importante saber se o fabricante europeu ou no europeu. Ento como agora h a poltica dos genricos, e no caso dos fabricantes, h o que se chama GMPs (Good Manufacturing Practices), a Organizao Mundial de Sade tem determinadas regras que controlam toda a produo dos medicamentos a nvel mundial. Qualquer fabricante na UE inspeccionado por autoridades da UE. Exemplo: uma fbrica em Espanha tem que ser inspeccionada ou pela agncia espanhola do medicamento que a AGEMED ou se no quiser que seja a AGMED pode ser o INFARMED ou ainda pode convidar outra agncia de outro pas desde que seja da UE. Independentemente do pas basta ser inspeccionado por uma agncia e ter a certido dessa agncia e esse documento vlido para toda a Europa. Se for fora da Europa, por exemplo na ndia, geralmente eles apresentam certides emitidas pelas autoridades de l. Essas certides na Europa no tm valor nenhum, para tal ter que ir a esse pas uma agncia europeia inspeccionar. Por exemplo, no Brasil, as fabricas que queira ser inspeccionadas convidam sempre o INFARMED para tal porque evidente que mais fcil trabalhar com tcnicos portugueses por causa da lngua. As inspeces so feitas de 2 em 2 anos. Validao H directivas europeias, como que se validam os mtodos. Se quisesse criar um HPLC, por hiptese, tenho que validar o mtodo, ter a certeza que o que eu vou dosear exactamente aquilo e no outra substncia. Portanto, as validaes tm que ser feitas de acordo com as regras da IC______ . Depois h os certificados de anlise que o documento onde, o produtor que fez os ensaios que descreveu, tem l os resultados que obteve e prova que esto de acordo com as especificaes de qualidade que ele pretende.

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H dois tipos de especificaes, as chamadas na libertao do lote, que quando feito o lote (e produtos, neste momento tem as especificaes X), depois h as especificaes no termo de prazo de validade que quando o produto acabado sai do laboratrio. Se forem produtos complicados que sejam muito sensveis podem ter especificaes mais alargadas.

Testes
Descrio Odor Desagregao Massa mdia (n=20) Uniformidade da massa Dissoluo Identificao (HPLC) Dureza Doseamento Perda por secagem Impurezas Lovastatina Outras impurezas Total

Especificaes
Comprimidos redondos biconvexos com dimetro de 6 mm (10 mg) e 10 mm (40 mg) Sem cheiro 30 min 97 108 mg (10 mg) 390 431 mg (40 mg) Conforme No mnimo, 75% em 30 min Positiva 20 60 N (10 mg) 60 120 N (40 mg) 9,5 10,5 mg/comprimido (10 mg) 38,0 42,0 mg/comprimido (40 mg) No mximo, 2,5% No mximo, 1,0% No mximo, 0,4% No mximo, 1,0%

Exemplo: doseamento da SA, regra geral, no produto acabado quando h libertao do lote entre 95 a 105%. Durante o perodo do prazo de validade, h um conceito que diz que a SA pode descer cerca de 10%. Portanto, essas especificaes j passam a ser de 90 a 105%, so alargados. Isto quer dizer que, quando sai do laboratrio, o produto acabado tem que estar dentro daquelas mais apertadas.

Depois que colocado no mercado, as especificaes alargam e h estudos que provam que pode acontecer isso. As especificaes podem ser ligeiramente diferentes. Muitas vezes as impurezas so alargadas. Isto um certificado de anlise de uma substncia. (aqui foi apresentado um certificado de anlise que est nas fotocpias dos acetatos). Um medicamento para ser aprovado tem que ter os seguintes itens: Descrio e composio do produto acabado (frmula, os padres a que sujeito) O desenvolvimento galnico (os ensaios que so feitos para provar que aquele medicamento est produzido de uma forma correcta e que foi estudada).

O desenvolvimento galnico importante porque nesta fase que se fazem os ensaios clnicos e muitas das vezes depois h alteraes de formulao e tem que se provar que as alteraes de formulao so para melhorar a eficcia clnica do produto. Tem o processo de fabrico, tem a dimenso do lote (se for produtor de um determinado medicamento tenho que dizer s autoridades o lote que vou produzir e todos os lotes tm a mesma dimenso. Isto assim porque quando a fbrica inspeccionada inspeccionada para aquele equipamento, para aquela dimenso do lote e para aquele produto. Para ser modificado tem que se informar as autoridades e voltar o processo ao incio). Controlo de excipientes, 19

Controlo de produto acabado Substncias de referncia ou materiais Controlo de material de embalagem Estabilidade

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Aula n3 27/09/06 Aula de ps farmacuticos outro professor No fundo o que se vai falar sobre medicamentos. Isto um p e geralmente ele vem acondicionado no que se costuma designar de saqueta. Este termo o mais aceite pelas entidades oficiais. Estas saquetas tm caractersticas especiais aprovadas pelo conselho da Europa atravs de uma revista, a pharmeuropa, que editada pela resoluo da farmacopeia europeia. Nesta revista vo vir o conjunto das designaes aprovadas no conselho da Europa. Na saqueta vem as designaes em Ingls e em Portugus, mas existe um livrinho que mostra as designaes do conselho da Europa. So estas designaes que tm de estar obrigatoriamente nas caixas actualmente. E os processos de registo do medicamento, j ouviram falar? Como que se chamam os processos de registo do medicamento? O AIM a autorizao de introduo no mercado. E j agora o que o IRC? o resumo das caractersticas do medicamento. E provavelmente no ser o documento do registo, mas faz parte do documento do registo. O drug master file? Bem, o drug master file tambm faz parte. Mas como se chamar actualmente aquilo que no fundo nos vai conceder alguma valorizao no mercado? O CTD - Common Technical Documents que constitui a forma de apresentar os pedidos de AIM apresentando resultados obtidos na fase de investigao. Esta forma de apresentao tem 4 partes: 1. Informaes de natureza administrativa tais como o RCM (Resumo das Caractersticas do Medicamento), folheto informativo (bula) e rotulagem; 2. Informaes de carcter qumico e farmacutico tais como composio do medicamento, matrias-primas (substncias activas, excipientes e adjuvantes) e tcnica de fabrico. Prova s autoridades que o medicamento pode ser produzido com qualidade e estabelece quais os critrios de qualidade a que deve obedecer e os quais so registados. Inclui tambm estudos de estabilidade; 3. Informaes toxicolgicas e farmacolgicas que tm como objectivo demonstrar a segurana do medicamento; 4. Informaes de carcter clnico. So os resultados dos ensaios clnicos e tm como objectivo provar a eficcia do medicamento.

Na saqueta mostrada, dizia que se tratava de um p farmacutico para soluo oral. Chamou-se de p farmacutico mas, preciso distinguir, pois existem outros ps que no so farmacuticos.

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Existem ps cutneos e ps orais. Aqui nesta saqueta diz, p para soluo oral. O nome mais complicado. Esta maneira de classificao uma forma de restringir. Mas nenhuma classificao perfeita. Mas no custaria muito se estivesse s ps orais. Mas geralmente aparece p para soluo oral, p para suspenso oral, isto consoante a forma de administrao. Uma sob a forma de suspenso, outra de soluo. A maior parte dos ps administrados s crianas so ps para suspenso oral e por isso mesmo se preparam nas farmcias. A maior parte das suspenses so preparadas em farmcia.

Ps para aplicao cutnea (farmacopeia VII) Ps para aplicao oral (farmacopeia VII) Estas so as designaes das monografias gerais, e existem tanto na farmacopeia portuguesa como na europeia (como se sabe, obrigatoriamente, as monografias da farmacopeia europeia tm de estar na farmacopeia portuguesa mas no quer dizer que esta ltima no tenha coisas diferentes, como por exemplo a farmacopeia europeia no tem monografias de produtos acabados enquanto que a nossa tem). Mas a farmacopeia europeia e portuguesa tem monografias gerais de formas farmacuticas. Estas so as que esto relacionadas directamente com os ps, os ps cutneos e os ps orais, o que no quer dizer que dentro das outras monografias gerais no existem pulverizeis que fazem parte de um p composto. Dentro das monografias gerais da farmacopeia, existem por exemplo, ps por inalao.

Ps:
Preparaes farmacuticas constitudas por partculas slidas secas, livres e mais ou menos finas. O que que nesta definio pode ser diferente noutros ps que se conheam? Quanto mais no seja o que anda no ar. Homogeneidade das dimenses, por exemplo. H uma coisa muito importante que no est ali referido para um p farmacutico, que que ele tem incorporado ou mesmo ele a substncia activa. So partculas slidas, secas e livres (so soltas e no esto aglomeradas) e que tm as dimenses mais ou menos uniformes e homogneas. Bem, antigamente os ps eram preparados nas farmcias, actualmente deixou-se muito de fazer. Mas como que se fornece ao doente os ps preparados nas farmcias? Em papis.

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H vrias maneiras de classificar os ps, como: Homogeneidade de dimenses; Tenuidade dimenses; Preparao 1. Ps simples (com uma nica substncia) 2. Ps compostos (com uma mistura de 2 ou mais substncias).

Tenuidade, a F.P. VIII diz:

Classificao granulomtrica por tamisao (outra forma de dizer): Os tamises so classificados por nmeros, isto segundo a nossa farmacopeia e a europeia, e esses nmeros reflectem a dimenso da abertura das malhas. Um tamis tem um aro e depois tem uma rede ou uma malha. a abertura dessa rede ou dessa malha que classifica o tamis. Ento, a farmacopeia tem o nmero dos tamises que correspondem s aberturas das malhas. H diferenciados tamises e ento a classificao pode ser feita por: Um tamis - Se for feita s por um no to rigrosa e obrigatrio que passe pelo menos 97% do p. Dois tamises - Primeiro ter de passar por um tamis e depois pelo outro. No primeiro ter de passar pelo menos 95% do p, e no segundo no pode passar mais de 40%. Esta a classificao em Portugal, existe: P grosso - 95% passa por tamis n1400, 40% passa por tamis n355; P nomeadamente fino - 95% passa por tamis n355, 40% passa por tamis n180; P fino - 95% passa por tamis n180, 40% passa por tamis n125; P muito fino - 95% passa por tamis n125, 40% passa por tamis n90.

Tm ali as dimenses dos tamises, por exemplo, um tamis de nmero 255 quer dizer que tem uma abertura de malha de quanto? 255, j que o nmero do tamis corresponde abertura da malha. Os tamis que usam o 400, 255,180, 125 e 90 micrmetros. H mais tamises mas so estes o necessrios para os ps que vm na farmacopeia. Ateno para o p fino. Um p destinado a operaes cutneas deve ser um p fino, isto para no irritar a pele. Como podem imaginar, passar um p grosso na pele pode magoar.

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Preparao dos ps:

Para a preparao de ps o que que se faz? Est dividido em trs partes: Operaes preliminares - As principais so a monda ou triagem; Operao propriamente dita; Operaes acessrias.

Operaes preliminares:
As principais so a monda ou triagem, o que que isso? Os ps so muitas vezes obtidos de frmacos de origem natural e vegetal, e por isso era preciso separar determinadas partes. A separao grosseira a subjugao dos ps a uma pulverizao, uma reduo a p. No se pode confundir com atomizao, muitas vezes, quando se diz que se vai pulverizar com um spray est a dizer mal. Quando se faz com um spray atomiza-se e no se pulveriza. Do spray no sai nenhum p por isso no nenhuma pulverizao.

Pulverizao propriamente dita:

caracterizada por duas etapas principais: a tamisao e a determinao da tenuidade. Isto porque um p farmacutico deve estar classificado quanto a estas duas caractersticas. Na aula prtica classifica-se com 2 tamises ou com uma bateria de tamises. Acontece que quando um p classificado por uma bateria de tamises pode-se determinar a percentagem de partculas, em peso, correspondente a cada intervalo de dimenses de cada um dos tamises. Onde que eu costumo por um p para pulverizar? Num almofariz. Os almofarizes so de qu? De vido, de gata, de quartzo, de madeira, mrmore Mas durante a pulverizao o que que se tem de fazer? Durante a pulverizao deve-se ir tamizando, isto para no haver uma pulverizao excessiva e o p ultrapassar a sua tenuidade, evitando ficar-se com ps de tamanhos diferentes. Seno ia ficar com um p com umas dimenses e outro com outras, e pretende-se um p homogneo. Ento tem de se fazer por partes. Ir pulverizando, tamisar e no fim juntar. Por isso a operao acessria que est ali uma operao que se faz durante a pulverizao. So vrias as vrias tcnicas de pulverizao propriamente dita: Em almofariz Por intermdio quando se adiciona uma substncia ao p. Quando se quer pulverizar, esta substncia pode ser lquida, slida ou gasosa. Ento muitas vezes para se pulverizar necessrio um intermdio. Por exemplo, no caso de uma determinada substncia ser mais mole tenho de usar uma substncia intermdia mais dura para permitir a pulverizao.

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Nas aulas prticas vai usar-se um intermdio, que ser o ter, na aula n1 na preparao do p de Salzberger. Isto porque os cristais de iodo so difceis de incorporar no cido brico. Por frico posso usar tamis invertidos, assim posso usar o tamis como ralador e fazer esta pulverizao. Pulverizao qumica esta atravs de uma reaco qumica. Porfirizao o material com que se vai pulverizar um pilo especial, chama-se muleta. E como que se faz? A muleta tem uma ligeira concavidade por baixo e numa placa lisa, muito lisa, que pode ser feita de prfiro (espcie de mrmore), vou no fundo fazer pressao e fazer movimentos em oito, e reduzir a p a p muito fino. A porfirizao pode ser feita a seco ou a hmido. Pulverizao por moinhos

A tamisao caracterizada por ser uma seleco fsica de partculas, da que nos permite classificar ps com determinadas tenuidades. Um p muito tnue um p muito grosso ou muito fino? Muito fino. H ps simples e ps compostos. Ps simples resultam da diviso de um nico frmaco. Ps compostos obtm-se misturando dois ou mais ps simples.

Ps simples titulados Cujo teor em S.A. foi determinado e ajustado por diluio com ps inertes (lactose, droga j esgotada ou empobrecida). Existem frmacos muito activos, e por isso de difcil utilizao teraputica e por isso tm de ser titulados (determinado o seu teor) antes de serem administrados. Estas drogas muito potentes so tambm chamadas de drogas hericas, da o nome da heroina. Existem diferentes alcalides pertencentes a estas drogas hericas. Por exemplo a beladona, cujos alcalides se expresso em atropina e a escopolamina, mas a atropina uma mistura racmica cujo ismero activo a hiosciamina. Ipecacuanha alcalide emetina, provoca o vmito. Uma coisa essencial nos ps mistur-los. Quando se est em farmcia pretende-se que o p fique homogneo, isto , que a substancia activa esteja de igual modo difundida. Isto um passo bsico para depois ajustar a dosagem que se vai administrar s pessoas de modo a que seja sempre igual. A tenuidade tambm importante, lgico que num p ter de haver uma tenuidade toda igual porque seno h uma grande separao fsica. A mistura pode ser feita espatulao, em almofarizes de vidro (e s nestes para resultar) em laboratrio. Em indstria pode encontrar-se os misturadores industriais, o mais conhecido talvez seja o misturador em V, depois tm o misturador bicnico, e 25

depois o misturador sigma. Todos os misturadores tm uma parte mvel, e uma parte fixa.

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Aula n4 Continuao de ps farmacuticos aula de apontamentos!!!!

Ps:
Ps compostos aquele que obtido pela mistura de dois ou mais ps simples.
Fundamentalmente, a sua preparao consiste em pulverizar, separadamente, cada uma das drogas constituintes, obtendo-se ps simples de idntica tenuidade, os quais se misturam de modo a conseguir uma forma suficientemente homognea. , portanto, a mistura a operao que diferencia os ps simples dos ps compostos. Esta pode executar-se por espatulao, por triturao em almofarizes, ou, se aprecivel a quantidade de p composto, em mquinas ditas misturadores. Mistura Objectivo homogeneidade (teor e dimenses) o objectivo da mistura conseguir-se um p fino suficientemente homogneo em que, teoricamente, cada partcula de um dos constituintes esteja junta a partculas dos outros. Na prtica, nem sempre fcil conseguir-se este objectivo, que depende, entre outras causas, da proporo relativa dos componentes. Assim, na preparao de misturas binrias mais fcil misturar os dois componentes quando se encontram na frmula numa proporo at 1:5. As misturas com quantidades muito diferentes de componentes (1:20, por exemplo) so mais difceis de executar. Obteno: Espatulao a mistura de ps por espatulao sobre uma folha de papel, por exemplo, s aconselhvel para muito pequenas quantidades de drogas pulverizadas, dotadas da mesma densidade e de idntico grau de diviso. Alomofarizes (vidro) o emprego de almofarizes facilita grandemente a mistura, que se faz por triturao, que se faz por triturao, mais ou menos suave, consoante os casos. Normalmente, usam-se almofarizes de vidro, obrigatoriamente empregues, quando as substncias a misturar sejam o iodo ou corantes. A mistura em almofarizes requer uma certa soma de trabalho, principalmente quando so elevadas as quantidades de p a preparar. Misturador Quando so elevadas as quantidades de p a misturar mais prtico e eficiente recorrer-se aos misturadores, de que h dois tipos principais: misturadores de recipiente fixo (de espiral, de tipo planetrio, etc.). Mais recente o misturador de LITTLEFORD-LODGE (recipiente fixo), que permite homogeneizar uma mistura de ps em cerca de 30 segundos.

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Regras de mistura: Cada componente da mistura do p deve ser pulverizado separadamente. Os ps simples de uma frmula devem apresentar a mesma tenuidade quando tm densidades muito prximas. A mistura de dois ou mais ps que entram numa frmula em quantidades muito desiguais, deve principiar-se por triturar a droga mais activa com igual volume de diluente, reduzido a p da mesma tenuidade, a operao repete-se adicionando mistura, de cada vez, um volume de diluente aproximadamente igual ao que ela j ocupa, at que todo o diluente seja consumido. A este processo d-se o nome de mtodo da diluio geomtrica, que deve ser tambm empregue na obteno de ps compostos constitudos por vrios componentes. Se, num p composto, existirem frmacos muito activos, estas devem diluir-se nos ps restantes, tendo o cuidado de se lhes juntar um corante para assegurar, por simples observao visual, a sua perfeita homogeneidade. O corante geralmente adicionado no estado de p. pode, porm, ser aconselhvel adicionlo em soluo, para o que dever escolher um dissolvente no rectivo e facilmente vaporizvel; Se 2 ou mais constituintes de uma mistura reagirem entre si em presena de humidade, estes devero ser secos antes de se misturar. Quando num p composto haja substncias que formem misturas eutticas liquidas deve-se incorporar um composto absorvente. No caso de substncias dificilmente misciveis entre si deve utilizar-se um intermdio que depois se evaporar.

Esterilizao de ps: Esterilizao processo de destruio ou eliminao de microorganismos existentes num material ou produto. Estril condio prvvel de completa ausncia de microorganismos viveis. Os ps especificamente destinados a serem aplicados em feridas abertas de dimenso aprecivel ou numa pele gravemente danificada so estreis. (FP VII) Esterilizao pelo calor seco* Esterilizao pelo xido de etileno Esterilizao por radiaes *Pode tambm ser utilizado o calor hmido.

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Modificaes devidas pulverizao: Pulverizao: aumento da superfcie especifica. Cheiro e sabor intensificam-se geralmente j que a superfcie apresentada pelos ps superior dos frmacos que os originam; Cor torna-se mais clara (fenmeno de reflexo) - geralmente os ps so mais claros que as drogas da qual provm. Estas modificaes devem-se a fenmenos de reflexo da luz, uma vez que a pulverizao aumenta o nmero de partculas sobre que aquela incide; Volume volume aparente aumenta evidente que o volume ocupado por um dado peso de p deve ser superior ao apresentado pela droga que lhe deu origem. Chama-se volume aparente de um p soma do volume ocupado pelas suas partculas slidas com o volume de ar existente entre elas. Se o volume ocupado pelas partculas slidas constante, j o mesmo no se pode dizer quantidade de ar, que varia com diversos factores, como a forma e as dimenses das partculas. Densidade idntica aos dos frmacos originais em regra; Higroscopia eflosrescncia intensificam-se geralmente os ps revelam maior afinidade para a gua do que os frmacos no pulverizados. A eflorescncia aumenta tambm com a pulverizao, uma vez que a superfcie de evaporao da gua de cristalizao maior; Solubilidade em geral medida que uma droga pulverizada aumenta a sua velocidade de dissoluo. Ou seja, quanto mais tnues forem as partculas constituintes de um p mais facilmente se far a sua dissoluo; Modificaes qumicas pulverizao produz calor => alteraes (ex. hidrlise).

Alteraes e incompatibilidades: Alteraes dos ps: Sob aco do ar, luz, da humidade, inquinao fngica e bacteriana Ou Acessoriamente alteraes provocadas pela cedncia de constituintes de recipientes de acondicionamento usado na manipulao. Incompatibilidades dos ps:

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Misturas eutticas mistura que se torna pastosa ou liquefaz temperatura ambiente. Cnfora Fenol Piramido Salol Timol salol

Misturas explosivas quando se mistura um oxidante forte com um redutor energtico. Perxidos Clorato de potssio Permanganato de potssio Essncias Aucares sulfuretos

FORMULRIO DE PS Ps para aplicao cutnea P DE XIDO DE ZINCO E TALCO (FGN) xido de zinco50g Talco50g Absorventes P DE MENTOL COMPOSTO (FGN) Mentol.1g Cnfora2g xido de zinco.15g Amido...41g Talco q.b.p100g (Antipruriginoso (propriedades adstringentes refrescantes e sacantes) P DE CIDO SALCILICO (FH) cido saliclico..1,0g Slica coloidal anidra..1,0g Lactose98,0g (Anti-sptico)

Ps para uso oral: Salicilato de bismuto 10g Salol...10g

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Aula n 5 04/10/06 Um medicamento composto pela substncia activa, excipientes, adjuvantes e materiais de acondicionamento. Falando de excipientes, h muitos excipientes que so usados, e todos eles so usados com determinado um objectivo. Os excipientes esto perfeitamente determinados quanto sua qualidade, em certificados de conformidade com a farmacopeia europeia, em monografias da farmacopeia europeia e claro em monografias internas (monografias que os produtores fazem, quando o produtor diz que a sua substancia obedece a determinadas caractersticas). Existem diferentes tipos de excipientes, alguns so designados de excipientes tecnolgicos. Os excipientes tecnolgicos so compostos adicionados substancia activa quando se pretende veicul-la na forma de comprimido e destinam-se a conferir ao produto a comprimir caractersticas adequadas de compressibilidade ou a facilitar a cedncia da substncia activa, sendo a sua incluso praticamente obrigatria em quase todas as frmulas (diluentes( para diluir), aglutinantes (para aglutinar as partculas slidas soltas que queremos transform-las em comprimidos), lubrificantes (so para que haja uma homogeneidade de dose) e desagregantes (so aqueles que permitem que o medicamento chegue ao organismo e se desagreguem e assim a substancia activa possa ser absorvido pelo organismo)). Depois existem muitos mais excipientes, os chamados outros excipientes, estes so compostos cuja adio facultativa e so adicionados quer devido natureza especifica da substncia activa (absorventes, molhantes e tampoes, quer para aumentar a adeso do doente teraputica (aromatizantes, edulcorantes, corantes). Relativamente aos primeiros (absorventes, molhantes e tampes): Absorventes - excipientes que permitem por exemplo aos medicamentos absorverem gua; Molhantes permite diminuio do ngulo de contacto entre os slidos e os lquidos. Tampes tem muito haver com absoro, com estabilidade dos princpios activos, so substncias que permitem manter um determinado pH. Relativamente aos segundos (aromatizantes, edulcorantes e corantes): Aromatizantes do o sabor ao comprimido para ele no saber mal e as pessoas no desistirem da toma, por exemplo, sabor a morango. Edulcorantes do sabor adocicado, so aucares. Corantes a cor escolhida em funo do objectivo da teraputica. Por exemplo, anti-depressivos so amarelos.

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Nos excipientes tecnolgicos podemos encontrar tambm uma classificao por geraes: Excipientes de 1 gerao: (excipientes para compresso directa que so submetidos a tratamentos fsicos ou qumicos diversos, para apresentarem uma granulometria diferente e mais regular ou uma compressibilidade melhorada). Ou seja, os excipientes sofreram modificaes relativamente ao que normal. Por exemplo, temse a lactose e a lactose ir sofrer modificaes. Mtodo usado na produo de comprimidos, quando temos a mistura pronta e se vai comprimir numa mquina de compresso directa. Isto s possvel quando as substncias tm uma boa capacidade de compressibilidade. O que no sempre possvel, em cerca de 80% dos casos no possvel. Uma outra operao formar grnulos (j que muitas substncias no permitem a compressibilidade) que mais uma operao para criar condies para depois sejam comprimidos. Portanto, o objectivo sempre chegar compresso directa. Excipientes de 2 gerao: (excipientes para compresso directa que correspondem a misturas de dois ou trs compostos afins ou com uma mesma identidade de actividades, muito embora um deles se encontre em percentagem muito maior que os restantes) compram-se j misturas de excipientes, depois s misturar a substncia activa e colocar mais um ou outro excipiente que seja preciso. Excipientes de 3 gerao: (excipientes mltiplos excipientes para compresso directa que correspondem a verdadeiras misturas de excipientes com finalidades diferentes e receberam grande acolhimento por parte da industria farmacutica) - j se compra praticamente a mistura feita, depois s colocar o principio activo e levar mquina de compresso. No mercado pode-se encontrar ento, desde substncias individuais sem qualquer transformao, passando por substncias com transformao adaptando outras para se transformarem em comprimido, ou ento autenticas misturas de substncias para adicionar o princpio activo com determinadas caractersticas e poder comprimir. Classificao dos excipientes: H diferentes tipos de excipientes: Diluentes Aglutinantes Desagregantes Lubrificantes Absorventes Molhantes Corantes Nas formulaes slidas aparecem sempre.

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Tampes Edulcorantes. Diluentes: So substncias inertes (tanto do ponto de vista fsica, qumica ou farmacolgico), que se adicionam aos ps a comprimir com a finalidade de originarem comprimidos de peso conveniente, quando as substncias activas so utilizadas em pequenas quantidades (os diluentes esto em muita maior quantidade que a substncia activa, muitas vezes so colocados para dar corpo formulao, por exemplo, ningum consegue fazer um comprimido de 1 mg). Podemos dividir os diluentes em: Diluentes solveis; Diluentes insolveis; Diluentes mistos. Quando falamos em solubilidade relativamente gua.

Constitudos por excipientes mltiplos, pode ter-se misturas de excipientes, muitas vezes j comprados para evitar que o produtor faa essas operaes.

Matrias-primas: Diluentes solveis

Dentro dos diluentes solveis: Lactose; Estes so os mais importantes. Sacarose; Cloreto de sdio mexe muito com a isotonia. Temos cerca de 0,9% de NaCl no nosso organismo, e portanto os medicamentos tambm tm de estar muito prximos, principalmente os injectveis e colrios. Manitol; Glucose; Menos utilizados. Sorbitol; P de alcauz. Relativamente LACTOSE: Pode ter-se a lactose com vrios tratamentos, assim encontra-se: Lactose (propriedades redutoras, poder aglutinante e amarelecimento) Lactose atomisada spray dried atomisao seca-(aglomerados esfricos de lactose, boas caractersticas de escoamento e aglutinao compresso directa associada celulose microcristalina em concentraes 40%) - tecnologia para

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fazer granulo, secagens e etc., a lactose dissolvida num solvente e depois atomisada para uma cmara quente, e o que vai acontecer que ela quando sai sobre a forma de gotculas (spray) em contacto com o ar quente da cmara, o solvente evapora ficando o p. A lactose fica ento com uma outra textura. Lactose Fast Flo rpido escoamento - (compresso directa). Dentro destas lactoses, a que se utiliza geralmente a lactose normal ( a mais barata). Na tabela seguinte, pode ver-se as especificaes para as diferentes farmacopeias (americana, europeia e japonesa). Ao olhar para a tabela pode ver-se que a classificao pode ser feita de uma maneira diferente, embora essas diferenas no sejam grandes em termos de qualidade, mas numas fazem-se uns ensaios, noutras fazem-se outros. Teste Identificao Caractersticas Aspecto da soluo (base anidra) Poder rotatrio especifico Contaminao microbiana Acidez ou alcalinidade Perda por secagem - Forma anidra - Forma monohidratada gua -Forma anidra - Forma monohidratada Resduos por ignio Metais pesados Impurezas JP 2001 + + +54.4 a +55.9 100/g + 0,5% 0,5% 1,0% 4,5% a 5,5% 0,1% 5 ppm + Ph Eur 2002 + + + +54.4 a +55.9 100/g + 1,0% 4,5% a 5,5% 0,1% 5 ppm USP/NF 20 + + +54.4 a +55.9 100/g + 0,5% 1,0% 1,0% 4,5% a 5,5% 0,1% 5 ppm +

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Nas imagens seguintes mostra a lactose, na primeira apresenta uma escala de 100 micrometros. A lactose, como se pode ver, tem uma superfcie rugosa, angulosa. claro que para compresso directa no convm que tenham uma superfcie esfrica porque no tm atritos e no comprimem.

Pode encontrar-se no mercado lactose de diferentes tenuidades. Pode encontrar-se a D30 que a maior e a D200 que a mais tnue. Pode encontrar-se tambm uma lactose chamada spray dried, a qual tem uma forma esfrica. uma lactose que j foi trabalhada para ter essa forma, com objectivos que muitas vezes de compresso ou desagregao. a mesma lactose que a anterior mas trabalhada.

Relativamente SACAROSE: A lactose e a sacarose so os diluentes solveis mais importantes. A sacarose uma substncia com um poder aglutinante forte, e isto manifesta-se na produo de comprimidos. Pois tem uma grande capacidade de se agarrar s mquinas das punes o que mau j que assim nem todos os comprimidos vo sair iguais. H portanto uma certa dificuldade em manipular a sacarose, da que existam algumas misturas com a sacarose, uma delas a chamada sugartab sugar de acar e tab de tablet acar preparado para comprimidos. (mistura de 90-93% de sacarose e 7-10% de acar invertido) - j um excipiente de 2 gerao. Depois h a DiPac (mistura de 97% de sacarose e de 3% de dextrinas. Nutab (mistura de 95% de sacarose, 4% de acar invertido, 0,1 a 0,2% de estearato de magnsio e 0,1 a 0,2% de amido de milho). Esferas de acar (FP VII: contm no mximo, 92% de sacarose, calculada em relao base seca. A parte restante composta por amido de milho e pode conter hidrolisados de amido e corantes. o dimetro das esferas est geralmente compreendido entre 200m a 2000m).

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A seguir vem a estrutura qumica da sacarose:

A sacarose bastante usada nas formas farmacuticas mas nem tanto como a lactose. claro que a sacarose tem outros usos, como edulcorante e agregante, mas quando usado em grandes quantidades funciona como diluente. Portanto um excipiente no tem s uma funo, podendo ter mais na mesma forma farmacutica. A seguir vem a tabela dos usos da sacarose. Uso Xaropes para formulaes lquidas orais Edulcorante Aglutinante em comprimidos (granulao a seco) Aglutinante em comprimido (granulao a hmido) Revestimento de comprimidos (xarope) Concluindo: A lactose mais utilizada e mais fcil de trabalhar. A lactose muito usada em inaladores e tem muitas utilidades. Quanto sacarose muito aglutinante e muito adesiva e isso torna-se para as formas slidas uma desvantagem. Matrias-primas: diluentes insolveis Os dois principais diluentes insolveis so o amido e a celulose. A celulose dos excipientes mais utilizados. Relativamente ao AMIDO: Amido de milho, trigo, batata, arroz (humidade 8 15%) Sta-RX 1500 (amido de milho parcialmente hidrolisado, associado celulose microcristalina na compresso directa) Amido pr-gelatinado (amido, excluindo o amido de trigo, mecanicamente tratado em presena de gua, com recurso ou no a um processo trmico e que depois seco, tornando-se directamente compressvel e melhorando as suas propriedades 36 Concentrao (% mm) 67 67 2 20 50 67 50 - 67

de fluidez; o processo trmico destina-se a destruir total ou parcialmente, gros de amido; o amido pr-gelatinado geralmente contm 5% de amilose livre, 15% de amilopectina e 80% de amido). Este amido um dos excipientes mais usados actualmente. um amido tecnolgico de 2 gerao e portanto j lhe foi adicionado algumas substncias para ser directamente compressvel. No geral, o amido uma substncia que quando colocada em gua, perfeitamente compatvel com ela, mas que na sua presena incha. O amido pode ainda ser usado como aglutinante. ideal para fazer comprimidos, mas no perfeito j que o amido tem uma grande capacidade de reter a humidade, e h substancias que facilmente sofrem hidrlise, a gua ainda promove o aparecimento de fungos, etc., portanto em termos de estabilidade o amido no o melhor. Frmula do amido:

Usos do amido pr-gelatinado: Uso Diluente (cpsulas duras de gelatina) Aglutinante em comprimidos (compresso directa) Aglutinante em comprimidos (granulao a hmido) Desagregante em comprimidos Concentrao (% m/m) 5 75 5 20 5 10 5 10

Amido de milho Especificaes das farmacopeias Teste Identificao Caractersticas Contaminao microbiana pH Acidez Perda por secagem Resduo por ignio Cinzas sulfricas Ferro JP 2001 + 15% 0,5% Ph Eur 2002 + + + + 15% 0,6% USP/NF 20 + + + 4,5 7,0 14% 0,5 0,002%

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Impurezas orgnicas volteis Substancias oxidativas Dixido de enxofre Elementos estranhos

+ 0,002% 0,0085 -

A seguir so algumas imagens do amido. Enquanto a lactose d a ideia de uma partcula densa, o amido parece leve. Este amido tem uma grande capacidade de absorver a gua e tem grande capacidade de ser elstica. Isso muitas das vezes apresenta muitas dificuldades de fazer comprimidos. Podemos ver pela imagem que as partculas so muito lisas, ao contrrio da lactose, e tm uma geometria meia esfrica. Geralmente utilizamos o amido do milho porque o mais barato, tem a mesma aco e existe em muito maiores quantidades no mercado.

Relativamente CELULOSE: A celulose e muito usada em medicamentos, no tanto em medicamentos de aco imediata (medicamento que se toma e passa logo) mas mais em medicamentos de aco prolongada. O amido, ao contrrio mais para medicamentos de aco imediata. Celulose microcristalina (celulose purificada e parcialmente despolimerizada, preparada com tratamento com cidos minerais da alfa-celulose obtida na forma de polpa de uma matria vegetal fibrosa). Avicel PH 101 (na forma de p) PH n pH. Avicel nome comercial. Avicel PH 102 (na forma de granulado) j est adequado para formar comprimidos. Celex, Ceolous, Emcocel, Vivapur (outros tipos de celulose microcristalina disponveis em diferentes variedades consoante o dimetro das partculas). Celulose microcristalina silicificada (mistura fsica de 98% de celulose microcristalina e 2% de dixido de slica coloidal); aumenta a capacidade de escoamento 38

Celulose em p (celulose purificada e mecanicamente desagregada, preparada pelo tratamento da alfa-celulose obtida na forma de polpa de uma matria vegetal fibrosa); Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Floc (outros tipos de celulose microcristalina disponveis em diferentes variedades consoante o dimetro das partculas). Frmula da celulose:

Celulose microcristalina especificaes da farmacopeia Teste Identificao Caractersticas pH Densidade Perda por secagem Resduo por ignio Condutividade Cinzas sulfricas Substncias solveis no ter Substancias solveis no ter Metais pesados Amido Impurezas orgnicas volteis Contaminao microbiana JP 2001 + + 5,0 7,0 + 7,0% 0,05% + 0,05% + 10 ppm + Ph Eur 2002 + + 5,0 7,0 + 6,0% 0,1% 0,05% 0,25% 10 ppm + + USP/NF 20 + + 5,0 7,0 + 7,0% 0,05% + 0,05% 0,24% 0,001% + +

Celulose microcristalina Propriedades de tipos comerciais Tipo Avicel PH 101 Tamanho da partcula mdio (m) 50 gua (%) 5,0

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Avicel PH 102 Avicel PH 103 Avicel PH 105 Avicel PH 112 Avicel PH 113 Avicel PH 200 Avicel PH 301 Avicel PH 302 Celex 101 Celous Emocel 50M Emocel 90M Vivapur 101 Vivapur 102 Vivapur 12

100 50 20 100 50 180 50 100 75 50 51 91 50 90 160

5,0 3,0 5,0 1,5 1,5 5,0 5,0 5,0 5,0 6,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

A imagem seguinte representa a celulose. Esta textura no tem nada haver com a do amido. A textura da celulose completamente irregular, cheia de crateras, no lisa, ou seja, tem a configurao ideal para fazer pasta e at para fazer comprimidos. Matrias-primas: Diluentes mistos Diluentes mistos misturas de diluentes solveis e insolveis (amido de batata/lactose). Muitas vezes h uma necessidade de ter um equilbrio deste tipo. por exemplo, o amido insolvel em gua mas absorve-a o que tem interesse. muitas vezes tem de se associar para ter caractersticas de ambos correspondendo s nossas necessidades. Farmacopeia Dinamarquesa (granulado simples) I. Amido de batata 700 partes Lactose .. 300 partes II. Glicerol . 2 partes Soluo de gelatina a 4%.. 98 partes
(misturar os componentes de I; humedecer com q.b. de II)

Resumindo: importante ficar com a noo que h excipientes tecnolgicos e no tecnolgicos. Os tecnolgicos fazem sempre parte da formulao. Aqui pode encontrarse os diluentes, e destacam-se os solveis e insolveis. Nos solveis pode ter-se a Lactose a qual barata, fcil de trabalhar, pode ter vrias granulometrias, existem

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muitos produtores. Pode ser transformada, como por exemplo a spray dried que a lactose atomizada. Tambm poder ser utilizada noutras formulaes. Por outro lado temos os insolveis de onde se ode destacar o amido. H vrias variedades de amido, salienta-se o de milho como o mais utilizado, no que seja o melhor em termos tecnolgicos mas porque o que existe em maior quantidade no mercado. E depois tambm h a celulose como diluente insolvel. A celulose tem muitos derivados. Salienta-se fundamentalmente a celulose microcristalina, que a celulose bsica para qualquer tipo de transformao, mas tem de se ter a noo de que sendo um excipiente muito utilizado existe tambm na forma transformada. o caso do Avicel, que se apresenta como ponto de partida para essas celuloses transformadas.

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Aula n6 11-10-06

Aula anterior (a maior parte desta aula ele falou de matria dada na aula anterior porque, por causa de um problema tcnico, o computador no apresentava grande parte dos slides. Por isso ele voltou a falar no assunto. Como no sabia quais os que tinham sido apresentados ou no, passei-os todos. Casa haja muita repetio peo desculpa e s cortar ;) ) Matrias-primas Diluentes solveis Nota: os diluentes no tm qualquer aco teraputica mas levam o medicamento ao local onde queremos Dentro dos diluentes temos os solveis e na listagem feita (1) a lactose e a sacarose so os mais importantes.

Lactose

Os tipos de lactose mais utilizados na indstria farmacutica so: Lactose (normal) amarelecimento. propriedades redutoras, poder aglutinante e

NOTA: Se forem farmacopeia vm que h muitas substncias que tm formas hidratadas. A gua, no caso das substncias lquidas no tem grande importncia mas no caso das substncias lquidas tem muita importncia na estabilidade. Na preparao de formas slidas, a lactose que seria mais agradvel de trabalhar seria a anidra mas muito frivel, tem muita electricidade electrosttica e d muito trabalho mas a mais utilizada a lactose monohidratada. Lactose atomisada spray dried (aglomerados esfricos de lactose, boas caractersticas de escoamento e aglutinao compresso directa associada celulose microcristalina em concentraes 40%) Lactose Fast Flo (compresso directa)

Ambas so lactoses preparadas e utilizadas exclusivamente para fazer formas slidas (por exemplo comprimidos, cpsulas). Outras formulaes que existam no mercado, (xaropes, emulses, por exemplo) j no se utilizam estes dois tipos de lactose. uma lactose melhorada para poder escoar e ter um bom comportamento 42

durante a sntese, nomeadamente, na compresso directa (falar-se- de mais processos posteriormente). (Importante: escoamento e volume que ocupam).

Na tabela ao lado podemos verificar os vrios ensaios e as especificaes, s quais a lactose deve obedecer, das diferentes farmacopeias. importante reparar no facto de que cada farmacopeia apresentar especificaes diferentes. (Esta tabela no importante e no necessrio decorar nada.) Como podem ver na tabela, aparece a forma anidra e a forma monohidratada e relativamente aos ensaios ou se fazem ou no se fazem e os limites podem ser distintos mas so diferenas mnimas que no tm qualquer implicao na qualidade. O que tem s vezes implicaes na trajectria das SA, portanto, um outro que seja feito na EU para outra zona geogrfica e se os limites ______________limites a longo prazo (9:35).

Sacarose

Sacarose (poder aglutinante, ataque dos punes) 43

Surgatab (mistura de 90-93% de sacarose e 7-10% de acar invertido) DiPac (mistura de 97% de sacarose e 3% de dextrinas) Nutab (mistura de 95% de sacarose, 4% de acar invertido, 0,1% a 0,2% de estearato de magnsio e 0,1 a 0,2% de amido de milho) Esferas de acar (FP VII: contm no mximo, 92% de sacarose, calculara em relao base seca. A parte restante composta por amido de milho e pode conter hidrolisados de amido e corantes. O dimetro das esferas est geralmente compreendido entre 200 e 2000m)

Usos da sacarose Uso Xaropes para formulaes lquidas orais Edulcorante Aglutinante em comprimidos (granulao a seco) Aglutinantes em comprimidos (aglutinante a hmido) Revestimento de comprimidos (xarope) Concentrao (%m/m) 67 67 2 20 50 67 50 67

Existem excipientes mistos, enquanto que no laboratrio temos a preocupao de ter excipientes simples. Relativamente aos usos das substncias, esto aqui apresentados alguns usos da sacarose (tabela abaixo). A sacarose um acar e muito utilizada em formas lquidas, como xaropes. A concentrao que est na formulao muito varivel e de acordo com as frmulas a que diz respeito. Edulcorante uma substncia que d sabor, um paladar agradvel. Quando a sacarose utilizada como edulcorante pode encontrar-se na ordem dos 67%. Quando usada como aglutinante, para comprimidos, essa percentagem ir variar dependendo se a granulao feita a seco ou a hmido. Quando a granulao feita a hmido as concentraes de aglutinante so muito superiores porque utilizamos o lquido de granulao que feito com substncia aglutinante, muitas das vezes utilizamos o prprio xarope. Hoje em dia os xaropes j no so feitos como antes, tm muito menos acar. Mas um xarope uma soluo aucarada, quase saturada, isto , temos gua, acar, depois temos o princpio activo e as substncias que permitem manter a forma farmacutica e geralmente o acar satura na ordem dos 67-70%, da ser nestas concentraes que encontramos o que chamamos de xarope comum, que a base dos xaropes.

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Nas farmacopeias tambm se verificam algumas diferenas entre os valores dos resultados. Muitas das vezes incompreensvel porque que no se entendem e no fazem os mesmos critrios de qualidade dado que o que importa um produto que tenha qualidade. Sacarose especificaes da farmacopeia

Diluentes insolveis Nota: o fundamental do solvel e do insolvel no tem a ver com o ponto de vista tecnolgico, porque no vamos utilizar diluentes para dissolver os excipientes. Tem mais a ver com os princpios activos e tem a ver fundamentalmente com a libertao dos frmacos (assunto a tratar mais frente). Utilizam-se diluentes solveis ou insolveis em funo das propriedades farmacolgicas da formulao. Amido

usado em comprimidos. Amido de milho, trigo, batata, arroz (humidade 8-15%)

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Sta-RX 1500 (amido de amido parcialmente hidrolisado, associado celulose microcristalina na compresso directa) Amido pr-gelatinado (amido, excluindo o amido de trigo, mecanicamente tratado em presena de gua, com recurso ou no a processo trmico e que depois seco, tornando-se directamente compressvel e melhorando as suas propriedades de fluidez; o processo trmico destina-se a destruir, total ou parcialmente, gros de amido; o amido pr-gelatinado geralmente contm 5% de amilose livres, 15% de amilopectina e 80% de amido).

Nota: muito difcil dizer que determinada substncia est a ser utilizada como diluente porque ______. Temos que ver o uso que pretendemos e temos que ver que em funo da concentrao, isto , se for um diluente estar entre 5 a 75%, um constituinte que ns temos para dar corpo ao medicamento j que o principio activo est em pequena quantidade. A concentrao ira depender do tipo de tcnica usada na preparao da forma farmacutica, assim, se s tratar de uma compresso directa sero necessrias maiores quantidades ( feita a seco) do que se for a hmido.

Uso (amido pr-gelatinado) Diluente (cpsulas duras de gelatina) Aglutinante em comprimidos (compresso directa) Aglutinante em comprimidos (granulao a hmido) Desagregante em comprimidos

Concentrao (%m/m) 5 75 5 20 5 10 5 10

O amido pode ter capacidade aglutinante e desagragante (colocado em gua, o amido intumesce) no mesmo medicamento. O amido funcionar como aglutinante na preparao do comprimido, aps a administrao e em contacto com os lquidos ir funcionar como desagregante.

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Quanto s especificaes da farmacopeia para o amido, vemos que existem muitas diferenas na farmacopeia americana. H maior nmero de testes obrigatrios na USP do que na Ph Eur. No amido, um parmetro importante a percentagem de humidade. O amido permite uma grande estabilidade nos medicamentos, porm h indivduos que trabalham na rea dos medicamentos que evitam ao mximo trabalhar com o amido por causa da quantidade de humidade dado que um composto muito higroscpio. Torna mais difcil manter os nveis de contaminao biolgica, dado que os microrganismos se desenvolvem muito bem em meios hmidos.

Celulose

Celulose microcristalina (celulose purificada e parcialmente despolimerizada, preparada com tratamento com cidos minerais de alfa-celulose obtida na forma de polpa de uma matria vegetal fibrosa) Avicel PH 101 (na forma de p) Avicel PH 102 (na forma de granulado) Celex, ceolous, Emcocel, Vivapur (outros tipos de celulose microcristalina disponveis em diferentes variedades consoante o dimetro das partculas) Celulose microcristalina silicificada (mistura fsica de 98% de celulose microcristalina e 2% de dixido de slica coloidal) Celulose em p (celulose purificada e mecanicamente desagregada, preparada por tratamento da alfa-celulose obtida na forma de polpa de uma matria vegetal fibrosa) Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-folc (outros tipos de celulose microcristalina disponveis em diferentes variedades consoante o dimetro das partculas)

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fig. SEM photomicrographs of pellets prepared with Lactose 200M and MCC. (A) Avicel PH101, (B) Avicel PH102, (C) Emcocel 50M, or (D) Emcocel 90M

Como se trata de um excipiente recente, os ensaios so mais ou menos os mesmos para as diferentes farmacopeias. Muitas vezes, as farmacopeias tm ensaios diferentes para o mesmo constituinte e, incompreensivelmente, h dificuldade em homogeneizar estes ensaios, quando o objectivo o mesmo.

As caractersticas dos ps so importantes sob o ponto de vista de dois factores: Sob o ponto de vista da preparao E durante a desagregao do comprimido

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O tamanho de partcula dos factores mais importantes. Quanto menor for uma partcula mais rapidamente se dissolve em determinado meio hmido. Ento, teremos que encontrar um equilbrio para o tamanho das partculas pois no podemos pensar s na administrao, mas tambm no fabrico do medicamento. No mercado existem muitas celuloses, na tabela acima so apresentadas algumas delas [os mais utilizados so o Avicel1 (101 e 102) e o Emocel]. Outro factor a percentagem de gua. Celuloses com ndices baixos de gua so para frmacos facilmente hidrolisveis. O valor aceitvel de humidade para prepara formas slidas ser < 5%, embora quanto menor for esse valor melhor. Em termos de tenuidade, o Avicel escolhido para fazer granulaes, tem uma tenuidade mais baixa e vamos aumenta-la. Quando se pretende elaborar uma preparao mais rpida (?), escolhemos uma partcula maior, para compresso directa escolhemos o Avicel PH 102. A escolha feita de acordo com o mtodo de fabrico que se pretende usar.

Compostos minerais de clcio (carbonato, sulfato, fosfato, citrato) Compostos minerais de magnsio (carbonato, oxido) Caulino Leite em p Aula de hoje NOTA: a ordem pela qual so apresentados os excipientes est de acordo com a sua importncia. Aglutinantes Compostos que se adicionam a substncias que no podem aglomerar-se solidamente qualquer que seja a presso
1

Saber este nome e ter uma noo dos outros

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que sobre elas exercida e em pequenas quantidades permitem trabalhar com uma compresso menor.

Informao complementar: Aglutinantes certas substncias () no podem aglomerarse, solidamente, qualquer que seja a presso que sobre elas se exera. Para comprimir esses compostos necessrios adicionarlhes um aglutinante que, alm disso, permitir trabalhar com uma compresso menor e, portanto, reduzir a fora da mquina utilizada. No entanto, deve procurar-se empregar a mnima quantidade possvel de aglutinantes, visto que estes produtos se opem desagregao dos comprimidos. Os aglutinantes podem ser usados em p e em soluo ou disperso, neste caso com vantagem de aumentarem a sua eficcia e garantirem uma melhor distribuio na mistura. So, em geral, compostos com molculas com longa cadeia. () As gomas arbica e adraganta devem utilizar-se como ltimo recurso, visto diminurem consideravelmente a velocidade de desagregao dos comprimidos. A goma adraganta , neste particular, muito inconveniente, recomendando-se associala maior quantidade possvel de sacarose. () a goma arbica apresenta numerosas incompatibilidades devido s suas peroxidases.
Sem aglutinantes os ps no seriam compressveis, isto , depois de sarem da mquina de compresso no mantinham a forma e desfaziam-se. Os aglutinantes permitem tambm diminuir as foras de compresso necessrias para formar o comprimido. Ento,os aglutinantes tm duas vantagens: Aumentam a estabilidade do sistema fsico, permitindo a ligao das partculas slidas; Quanto maior a eficcia do aglutinante, quanto maior o poder aglutinante, menos fora de compresso necessria para fazer os comprimidos. Os aglutinantes so muitas vezes utilizados em solues, no a substncia adicionada a seco. Faz-se uma soluo e adiciona-se essa soluo s substncias que vo ser comprimidas, depois procede-se secagem e depois que se vai para a compresso.

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Acares2 (sacarose p e xarope; glucose grande poder adesivo; lactose _ moderado efeito aglutinante) Amidos (na forma de cozimento3 a 10 30%) Goma-arbica4 (na forma de mucilagem 10 35%)

Goma adraganta (na forma de mucilagem a 10%) Gelatina5 (soluo aquosa a 2 4%)

Polivinilpirrolidona ou Povidona (PVP) (soluo aquosa ou alcolica a 10 30%. dos aglutinantes mais eficazes)

Uso carrier para frmacos Agente dispersante Gotas para os olhos Agente suspensor Aglutinante, diluente ou agente de revestimento em comprimidos

Concentrao (%m/m) 10 25 >5 2 10 >5 0,5 5

Pode ser utilizado em muitos medicamento como por exemplo em gotas para os olhos colrios pois tem um efeito aglutinante forte e provoca boa ligao entre o medicamento e a mucosa.

Os acares tm alguns problemas como aglutinantes. Cozimento de amido amido mais gua 4 H medicamentos com elevada quantidade de goma de modo a facilitar a absoro ao nvel do intestino, trata-se de situaes pontuais (esta nota serve tambm para a goma adraganta) 5 J se tinha falado anteriormente da gelatina e dos problemas da sua utilizao, ver aulas anteriores.
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Quanto ao aspecto apresenta um aspecto arredondado e tem algumas invaginaes. Tem aspecto plstico, sendo difcil de dissolver em gua, da tenhamos que usar solues alcolicas para dissolver; o lcool tem uma constante dielctrica mais baixa que a gua, estando numa zona mais apolar.

Informao complementar: Quando misturamos gua com lcool em vez de termos uma constante dielctrica de 80 (constante dielctrica da gua) iremos obter um valor mais baixo pois o ter tem uma constante dielctrica mais baixa. E assim j conseguimos dissolver substncias apolares mais facilmente. Semelhante dissolve semelhante Quando temos um slido este apresenta uma exigncia dielctrica e para dissolver essa substncia necessrio utilizar um solvente com constante dielctrica numericamente idntica ao valor da exigncia dielctrica . Se o solvente e o soluto estiverem ambos na mesma zona dielctrica a dissoluo mais fcil. Exemplificando, tendo a gua 80% de exigncia dielctrica e o lcool 20% (os valores no esto correctos s uma situao exemplificativa), fazendo uma mistura entre os dois iremos obter um valor de exigncia dielctrica entre 80 20%, dependendo da percentagem de cada um dos solventes. A melhor mistura hidro-alcolica para dissolver ser aquela em que a exigncia que resulta semelhante constante do soluto.

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A polvidona apresenta exigncia dielctrica na ordem dos 30 e portanto necessita de grande quantidade de lcool para dissolver.

Pectina (soluo aquosa a 5%)

cido algnico e alginatos (soluo aquosa a 1%) Derivados da celulose6 (metilcelulose 400 a 2 5%; etilcelulose soluo alcolica a 2 4%; carboximetilcelulose sdica ou celulose glicolato de sdio disperso aquosa a 1%)

Carboxaxes 4000 e 6000 (PEG ou Macrogol)(20% em relao ao peso dos comprimidos;)

As celuloses esto a 2 5% porque so solues para adio, nas solues temos o cuidado de utilizar solventes pouco txicos como a gua, caso seja possvel, ou lcool, solues com uma pequena percentagem de lcool o qual posteriormente evapora.

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Os PEG no so s solubilizados em slido como tambm so solubilizados em lquido. So excipientes muito densos, nem so leos nem gua, esto num ponto intermdio, so lcoois (viscosos). O PEG existe na forma lquida e na forma slida. Para medicamentos slidos podemos utilizar sob a forma lquida como aglutinante mas tambm podemos utilizar como slido. PEG > 4000 Forma slida PEG < 4000 Forma lquida

Resumo:

Aglutinantes Facilitam/permitem a compresso dos ps num aglomerado slido; A presena de um aglutinante na formulao reduz a fora necessria para a compresso, logo, o desgaste da mquina; Deve usar-se a menor quantidade necessria porque os aglutinantes opemse desagregao dos comprimidos; Podem usar-se em p ou em soluo/disperso (e neste caso existe uma melhor distribuio na mistura).

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Desagregantes Compostos que aceleram a dissoluo ou a desagregao dos comprimidos na gua ou nos lquidos do organismo. Como tal estes compostos no vo exercer a sua aco durante o processo de fabrico do medicamento mas aps a sua administrao.

Informao complementar: Na preparao de comprimidos existem dois dos ensaios que se fazem so o ensaio da dissoluo e o ensaio de desagregao. So ensaios mutuamente exclusivos, isto , ou se faz um ou se faz outro. Dissoluo vs Desagregao Desagregao estourar. Pega-se no comprimido e v-se se ele desagrega, se se desfaz, passando de comprimido a p. Tratando-se de uma cpsula v-se que ela amolece e depois o granulado sai. um ensaio visual. Este ensaio pode ser feito em gua, cido gstrico. A dissoluo vai mais alm, testamos se o frmaco se dissolveu, doseando o frmaco no lquido. Assim, a desagregao diz respeito forma farmacutica. A dissoluo permite-nos fazer uma estimativa do que vai acontecer no organismo a quantidade de frmaco que se dissolve. A desagregao, no! Hoje em dia utiliza-se praticamente s a dissoluo.

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H um princpio no qual se baseia a escolha de um ou outro ensaio. A desagregao pode ser feita em frmacos que so insolveis. Por exemplo, ningum duvida que a aspirina se dissolve bem, ento, desde que a forma desagrege a dissoluo ocorre normalmente. Tambm pode acontecer que apesar de ocorrer uma boa desagregao haja uma m dissoluo como o caso das benzodiasepinas. Em suma: Ensaio de desagregao mais simples, mais rpido, utilizado para frmacos muito solveis. Ensaio de dissoluo permite ver a desagregao, permite analisar a dissoluo do frmaco e se possvel utilizado para todos mas obrigatoriamente utilizado para princpios activos com solubilidade reduzida. Da vem a necessidade de usar desagregantes, para ajudar a desagregar a forma farmacutica e por outro lado, tambm, assegurar que a dissoluo se faa mais rapidamente.

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Aula n7 12/10/06 1 parte

Matrias-primas: Desagregantes Desagragantes compostos que aceleram a dissoluo ou a desagragao dos comprimidos na gua ou nos lquidos do organismo. Usam-se essencialmente para se promover a desagregao dos princpios activos, e eles actuam basicamente por trs processos: Inchando em contacto com a gua, o que permite uma penetrao rpida do lquido e favorece a separao dos gros de constituintes do comprimido (amidos, p de laminria, pectina, gar-gar, casena, derivados da celulose, polpas de frutos, etc.); Mais utilizados Incha na presena de gua => processo de desagregao => libertao da substncia Activa. Reagindo com a gua ou com o cido clordrico do estmago e libertando gases, como o oxignio ou o anidro carbnico (carbonatos, bicarbonatos, perxidos, misturas efervescentes, etc.); Resulta da reaco com a gua ou com o cido clordrico o que leva a uma desagregao e libertao dos princpios activos. Por exemplo, em casos de comprimidos efervescentes. Dissolvendo-se na gua e abrindo, assim, canalculos que facilitam a desagregao dos comprimidos (lactose, glucose, cloreto de sdio, etc.). Este caso o contrrio do primeiro. Aqui h substncias que se dissolvem facilmente na gua. No primeiro caso, acontece que o amido incha, e por expanso que ocorre desagregao. Neste caso, h um comprimido (sistema compactado) e h nele uma substncia que se dissolve em contacto com a gua mais rapidamente do que as outras, vo ocorrendo a formao de poros, fendas no comprimido e em vez de ocorrer uma expulso, como no primeiro, ocorre uma impulso, deixando de haver suporte e desagrega-se o comprimido.

Estas trs formas podem ser reconhecidas, respectivamente por: dilatao, efervescncia e a ltima por dissoluo. => trs fenmenos que contribuem para a destruio da estrutura slida.

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Exemplos: Amido - (5 10%) (Muito importante, d para quase tudo. d para diluentes, para aglutinante e d como desagragante. um constituinte que aparece mais ou menos em 50% dos comprimidos). Dry-Flo (ster de amido de trigo contendo um radical hidrfobo) Amido transformado para ter melhor escoamento. Explotab (carboximetilamido sdico ou amido glicolato de sdio): Derivados da celulose (carboximetilcelulose sdica a 2%) AC-DI-SOL (carboximetilcelulose slida reticulada) superdesagragante, quando includa num comprimido, este em contacto com a gua desagrega em 3, 4 minutos. Solka-Floc (celulose purificada a 1%) Alginatos (2 10%) Bentonite e Veegum (silicato coloidal de alumnio e magnsio); Gelatina (4 10%); Polivinilpirrolidona (polmeros reticulados; crospolividona ou crospolidona ou Polyplasdone XL ou Kollidon CL) Tambm se encontra como aglutinante. As slicas esto em desuso como aglutinantes e os mais usados so ento os amidos e os seus derivados. Relao entre os tempos de desagragao e quantidades de desagregante: Amido de milho (%) 0 1 2 5 10 20 Luminal (min) 60 60 60 40 5 0,5 Sulfatiazol (min) 60 5 2 0,5 0,5 0,5 Aspirina (min) 60 60 60 1 0,5 0,5

No ensaio de desagregao tem-se um cesto onde se colocam 6 comprimidos, o cesto anda para cima e para baixo dentro de gua a 37C. e fica-se a ver em quanto tempo os comprimidos desagregam. Verifica-se que medida que a percentagem de amido aumenta tambm os tempos de desagregao vo diminuindo drasticamente, embora no seja do mesmo modo j que isto tambm vai depender da formulao. 58

Isto importante quando se est com uma dor de cabea ou com febre, e se quer que a aco ocorra o mais rapidamente possvel. Portanto, os desagregantes vo contribuir para que a aco de um medicamento se faa o mais rapidamente possvel. evidente que se a forma de libertao for prolongada, no se quer desagregantes, mas antes que o frmaco perdure o mximo tempo possvel no organismo.

Matrias-primas: Lubrificantes Lubrificantes: compostos capazes de assegurarem o enchimento completo da matriz e de evitarem a aderncia dos ps aos cunhos da mquina durante a compresso. So constituintes que tm a ver fundamentalmente com o fabrico. So utilizados para promover o seu bom fabrico. Os comprimidos so feitos naquilo a que se chama matriz, um orifcio que tem a forma de cada comprimido (redondos, ovais, quadrados, ). H duas peas que fazem presso nessa matriz, so as punes. Por exemplo, est a fazer-se um comprimido numa mquina de ao inoxidvel, e est a fazer-se um comprimido com um determinado p. Se esse p fosse ficando, pouco e pouco agarrado matriz ou s punes, passado pouco tempo tinha-se de parar a mquina para a limpar porque os comprimidos j no estariam a sair bem. Assim, adiciona-se um lubrificante que vai permitir, por um lado o escoamento do p, por outro, existem outras substncias, como o estereato de magnsio, que so lubrificantes que promovem os ps no adiram s punes. Quando se olha para um comprimido, verifica-se que nas zonas planas tem um tom bao, e na zona perifrica o rebordo tem brilho. Esta parte brilhante significa a presena do esterato de magnsio esta substncia muito hidrfoba que se coloca naquela zona para evitar a aderncia.

Lubrificantes deslizantes promovem o escoamento do p. Lubrificantes Lubrificantes anti-aderentes Se olharmos para o tamanho de um comprimido, para o tamanho de uma saqueta, de uma cpsula (h cpsulas minsculas), tem de se entender que quando se encheram essas cpsulas ou saquetas dos lotes, foi por um processo contnuo sem interrupo, e se, se for pegar em amostras desta cpsula vai encontrar-se uma quantidade de principio activo muito idntica. Ora, se houver um problema de escoamento do p no se vai encher de uma forma igual. Por isso tem de se ter uma substncia antiaderente para se ter um enchimento correcto. Portanto os lubrificantes promovem que o enchimento seja automtico e que seja bem feito, que decorra em boas condies, ou seja, que permita que o produto que se ir

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obter (comprimido, p, cpsula, granulado, ) sempre as mesmas caractersticas em termos de escoamento e em termos de enchimento, de forma a obter-se um produto homogneo.

Lubrificantes deslizantes: Talco (3-10%) o talco barato, bom, e usado por excelncia. Tem boa compactao e escoamento. Carbowaxes 4000 ou 6000 (2%) so slidos Amido (1-2%) cido brico (2%; uso externo); Benzoato e acetato de sdio (4:1; 4%) Uso P dusting Aglutinante e lubrificante em comprimidos Aglutinante e lubrificante em cpsulas Concentrao (% m/m) 90,0 99,0 1,0 10,0 5,0 30,0

Lubrificantes: talco Talco especificaes da farmacopeia Teste PJ 2001 Identificao + Caractersticas + Substncias 2% solveis nos cidos Produo pH Substncias solveis na gua Alumnio Clcio Ferro Chumbo Magnsio Perda por ignio 5% Contaminao microbiana Bactrias aerbicas Fungos Substncias 4% PhEur 2002 + + + 79 0,2% 2% 0,9% 0,25% 10 ppm 17 19,5 7,0% + 100/g 100/g USP/NF 20 + 0,2% 0,1% 0,001 ppm 6,5% 500/g -

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solveis nos cidos e bases Ferro solvel na gua Arsnio Metais pesados

+ 4 ppm -

+ 3 ppm 0,004%

A farmacopeia europeia neste caso a que tem mais ensaios. Hoje em dia embora o talco muito associado a outros ps que so aplicados na pele e que tm capacidade de absorver lquidos.

Lubrificantes antiaderentes: Estereato de magnsio ( 1 3%) sem dvida o mais usado e o mais importante. usado massivamente usado em medicamentos. Resulta do magnsio de origem mineral mas tambm tinha uma origem animal o cido esterico (agora convertido de forma vegetal, j no usado o de origem animal) Vaselina (1 2%) Parafina (1-2%) Manteiga de cacau (1 2%) cido esterico Silicones (1 2%)

Estereato de magnsio Especificaes das farmacopeias Teste Identificao Caractersticas Contaminao microbiana Bactrias aerbias Fungos Acidez/alcalinidade ndice cida dos cidos gordos Ponto de congelao Nquel Cdmio Superfcie especifica Perda por secagem Cloretos Sulfatos Chumbo JP 2001 + + 1000/g 500/g + 6% 0,1% 1% Ph Eur 2002 + + + + 195-210 53C 5 ppm 3 ppm 6% 0,1% 0,5% 10 ppm USP/NF 20 + + + + 6% 0,1% 1% 0,001%

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Metais pesados Contedos relativos esterico/palmtico Impurezas orgnicas volteis Doseamento (seco, como Mg)

20 ppm + 4-5%

+ 4-5%

+ + 4-5%

Relativamente ao aspecto do esterato um muito poroso, tem muitas canculas e um aspecto escavacado. Tem portanto um aspecto que se aplica ao uso, no sendo liso ou esfrico, permite uma boa adeso. Matrias-primas: Aborventes Absorventes: composto que se adiciona com a finalidade de absorver a gua dos extratos ou de fixar certos compostos volteis como as essncias, ou incorporar substncias higroscpicas evitando que a humidade atmosfrica ou residual dos ps lhes provoque alteraes. Podem no aparecer nos medicamentos.

Por exemplo: se, se est perante uma substncia slida, e se quer incorporar uma essncia (as essncias so volteis) ao colocar um absorvente ela vai conseguir reter a tal essncia bem como as suas propriedades. Por exemplo: se houver humidade ambiental e esta entrar em contacto com a formulao (por mal acondicionamento, ) o absorvente vai ser um constituinte que vai proteger a substncia principalmente em casos de facilidade de hidrlise da substncia activa.

Absorventes

Poder de absoro mdio Poder de absoro elevada Absorventes para lquidos oleosos

Poder de absoro mdio: Amidos; Ps vegetais; Os amidos e a lactose so os principais. Lactose; Dextrinas.

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Poder de absoro elevado: xidos e carbonato de magnsio; - capacidade de absorver gua Aerosil ou Levilite ou Cab-O-Sil (gel de slica pulverizado, muito leve de poros largos; absorve at 200% do peso em gua). 1g de slica quase consegue absorver 2g de gua. Alm de ser absorvente tambm pode funcionar como lubrificante. Por exemplo, na aspirina tem Aerosil pois o cido acetilsalicilico sofre facilmente hidrlise, ento este vai protege-la da humidade.

Absorventes para lquidos oleosos: Fosfato triclcico; Caulino; Bentonite.

Matrias-primas: Molhantes Molhantes: produtos que evitam a repulso da gua por parte dos lubrificantes (substncias hidrfobas). Permitem que haja um aumento de contacto do slido com a gua, ou seja, diminui o ngulo de contacto entre o medicamento e os lquidos circulantes. Podem ser de origem aninica, catinica ou at no ter carga. Exemplos de molhantes: Laurilsulfato de sdio; o mais utilizado Sais de trietalonamina; Tween 80. Molhantes (Laurilsulfato de sdio)

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Molhantes : Laurilsulfato de sdio Uso Agente emulsificante e auto-emulsificante Detergente em champs Limpeza da pele em aplicaes tpicas Solubilizante em concentraes superiores CMC Lubrificante e molhante em comprimidos Agente molhante em dentfricos Concentrao (%m/m) 0,5 0,25 10 1 >0,0025 1,0 2,0 1,0 2,0

no fundo um detergente, uma substncia que tem capacidade de ter bom contacto com os lquidos e de promover esse contacto. Cerca de 1 a 2 % o suficiente para anular o efeito antagnico dos lubrificantes. Havendo maior molhabilidade diminui o tempo de desagragao, ou seja, preciso menos tempo para o comprimido se desagregar. Laurilsulfato de sdio Especificaes das Farmacopeias Teste Identificao Alcalinidade Metais pesados Cloreto de sdio Sulfato de sdio lcoois no sulfatados lcoois no esterificados Total de lcoois Impurezas orgnicas volteis gua Doseamento (como C12H25NaO4S) JP 2001 + + 8% + 4% 59% 5% Ph Eur 2002 + + + + 4% 85% USP/NF 20 + + 0,002% + + 4% 59% + -

Relativamente estrutura cerosa, muito rugosa e com muitas salincias.

Matrias-primas: Corantes Corantes: compostos que permitem a colorao dos comprimidos quer para os tornar mais atractivos quer para evitar confuses com comprimidos txicos ou diferentes dosagens. Os corantes so adicionados em pequenas quantidades e os corantes muitas das vezes so bons indicadores para sabermos se os princpios activos esto bem misturados. Isto

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porque os corantes so adicionados, regra geral em muito menores quantidades que as substncias activas e se os corantes so bem misturados e de uma forma homognea quer dizer que os outros constituintes tambm esto bem misturados. uns anos atrs era obrigatrio o uso de corantes, por exemplo, para diferentes concentraes de sibastantina, as respectivas cores dos comprimidos eram diferentes para a concentrao correspondente. Isto para facilitar a sua diferenciao visual. Agora apenas obrigatrio as diferenas de cor da caixa. H diferentes tipos de corantes: Corantes orgnicos naturais; Corantes orgnicos sintticos; Corantes minerais. Nesta rea dos corantes no se encontram muito mas farmacopeias porque os corantes aprovados na alimentao so os usados nos medicamentos. Ora, se eles so usados em grandes quantidades na alimentao e no faz mal, tambm no faro mal nos medicamentos onde so usados em to baixas concentraes. Corantes orgnicos naturais: Amarelos Vermelhos Verdes Negros Coloraes diversas Curcumina (crcuma) E 100 Riboflavina (vit. B2) E101 Carmim (cachonilha) E 120 Clorofila e clorofilinas E 140 Carvo vegetal E153 Betacaroteno (alaranjado 5) - E 160 a Cantaxantina (alaranjado 8) E161 g Vermelho de beterraba E162

Corantes orgnicos sintticos: Amarelos Vermelhos Azuis Verdes Negros Tratarzina E 102 Amarelo de quinolena E 104 Azorrubina E 122 Amarante E 123 Eritrosina E 127 Azul patenteado V E 131 Indigotina E 132 Verde cido brilhante BS E 142 Negro Brilhante BN E 142

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Corantes minerais: Brancos Coloraes diversas Carbonato de clcio E 170 Dixido de titnio E 171 xido de ferro, amarelo E 172 xido de ferro, vermelho E 172 xido de ferro, negro E 172

Estes so os mais utilizados. Estes 3 corantes do para fazer quase todas as cores. so perfeitamente incuos, no so txicos. Para quase todos os medicamentos se recorre a estes corantes. Matrias-primas: Tampes Tampes: compostos que permitem manter estvel o pH duma frmula. Como o prprio nome indica para tamponar o meio de pH. H muitos medicamentos que precisam de um micro tamponamento dependendo do stio onde vo ser libertados no organismo para que a substncia activa seja activa. Tampes: Fosfatos alcalinos Carbonato de clcio Citrato de sdio Glicinato de alumnio Trissilicato de magnsio Glicocola So substncias muito pouco utilizadas em medicamentos. Matrias-primas: Edulcorantes Edulcorantes: compostos usados para corrigirem o gosto de uma dada preparao. So usados para dar sabor. Nos comprimidos so muito pouco utilizados e encontram-se mais nos comprimidos para mastigar. classificao dos excipientes: Aucares; Sacarina; Sacarinato de sdio; Ciclamatos de sdio e de clcio.

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Matrias-primas: Aromatizantes Aromatizantes: compostos cuja utilizao normalmente complementar da dos edulcorantes. Classificao dos aromatizantes: Essncia de laranja; Essncia de limo; Essncia de cereja; Essncia de morango; Essncia de framboesa; Essncia de hortelo-pimenta; Essncias tipo Soflor (utilizadas na forma pulverulenta conseguida por atomizao) So essencialmente essncias. So muito utilizados em comprimidos mastigveis, em ps para dissoluo e em comprimidos efervescentes.

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2 Parte

Materiais de embalagem (funes do acondicionamento) O material de acondicionamento tem como funo: Proteco 1. Mecnica 2. Ambiental 3. Biolgica 4. Qumica 5. Passiva Informao Apresentao Identificao Quanto proteco tem como objectivo que o tempo que o medicamento estiver no mercado se mantenha o mais estvel possvel. PROTECO Fsica Ambiental tem haver com condies atmosfricas que podem alterar os medicamentos Biolgica tem haver com a proteco ambiental principalmente em casos de injectveis, colrios. Estas preparaes devero ser estreis. Qumica tem de se ter cuidado com a transferncia de materiais muitas vezes usado, por exemplo em injectveis. Passiva RISCO Golpes Quedas Presso Humidade Temperatura Luz Gases o gs que mais pode alterar os medicamentos ser o oxignio Animais Microorganismos Reaces de desagregao Manipulao mal intensionada Abertura pelas crianas

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Acondicionamento e embalagem
Embalagem primria; aquele que est em contacto com o medicamento. Por exemplo, os blisteres ou os strips no acondicionamento de comprimidos Embalagem secundria. So as embalagens que no esto em contacto directo com o medicamento. As cartonagens. Materiais de embalagem (informao)

Informao Prazo de validade

Farmacutico Controlo de stock Advertncia ao doente Desportistas Condutores Advertncia aos doentes do risco Aviso ao doente

Doente Conhecimento do prazo a partir do qual no deve utilizar o medicamento Grvidas Doping positivo Risco de acidentes Doentes com patologias concretas Conhecer as reaces adversas Seguir as regras de administrao Conservar o medicamento em condies especiais

Problemas Degradao Toxicidade Perda de eficcia

Precauo no uso

Riscos para o feto Agravamento da patologia Medo Abandono da medicao Interaces medicamentosas Perda de eficcia Toxicidade Degradao Perda de eficcia

Contra-indicaes Reaces adversas Modo de administrao Modo de conservao

Conselho ao doente Conservao na farmcia Aviso ao doente

Registo de medicamentos:
Especificaes do material Controlo de rotina Caracterizao

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Quando se faz o registo do medicamento tem de se justificar a substncia activa, tem de se ver todas as indicaes acerca dos excipientes e tem de se todas as indicaes do material de acondicionamento. Se houve uma alterao do material de acondicionamento, o motivo para ser feito tem de ser vlido, se no for, as autoridades no permitem a mudana. Podem por exemplo ser dadas razes de difcil acesso dos materiais, etc mas alm deste tipo de explicaes, tambm ter de ser dada uma explicao cientfica, isto , ter de se dizer que o novo acondicionamento permite uma melhor ou igual estabilidade dos medicamentos. Quando se muda o material de acondicionamento deve-se pelo menos manter a qualidade do anterior.

Acondicionamentos para formas slidas de administrao oral

Tipo de recipiente Saquetas soldados a quente e por termo montagem Blister geralmente a folha de alumnio no entra em contacto com o medicamento, tem um verniz que se chama PVdC Tiras (strip) laminados de alumnio revestido interiormente com uma resina Tubos Frascos Material Papel;polietileno e alumnio; laminados Capacidade 1 Sistema de fecho Selado

PVC e alumnio, alumnio

Selado

Metal; laminados Metal (revestidos no interior por uma resina), plstico Vidro, plstico

Selado

10 20 30 200 ml

Tampa de presso Tampa com rosca Tampa de presso

Estes so fundamentalmente os cinco tipos de acondicionamento. sendo: - as saquetas mais para ps; - blister para comprimidos; -tiras para comprimidos; - tubos para comprimidos, sendo mais para os efervescentes ou mastigveis; -frascos para ps, comprimidos, etc. Cada vez tem menos uso nos comprimidos por dois motivos: - So mais difceis de manusear e de encher

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- Os fracos expem os comprimidos que ficam, passando praticamente a ter multidoses e no unidoses. Assim, com o passar do tempo comea-se a ter problemas de estabilidade. O frasco passa a ser usado praticamente s para formulaes com princpios activos extremamente estveis.

Embalagem primria
As embalagens primrias tm fundamentalmente 3 objectivos: Preservar o medicamento; Inerte; pelo menos na parte interna no dever ter qualquer tipo de reaco com o medicamento. Pode ver-se o caso do alumnio, que pode ter reaces com os comprimidos, embora seja difcil, e por isso deve estar interiormente por um verniz. Facilitar o transporte, manejo, armazenamento e administrao. A facilidade de transporte pode levar a que o doente adira mais facilmente teraputica.

embalagem primria
Relativamente aos recipientes: Unidose Multidose Muito recentemente a farmacopeia actualizou os nomes dos recipientes. Deixaram de ser chamados de DOSE NICA e DOSE MULTIPLA para se chamar UNIDOSE e MULTIDOSE. Relativamente ao tipo de fecho: Bem fechado Estanque tambm usado em blisters e strips Fechado por fuso blisters e strips Fecho inviolvel Com dispositivo de segurana para crianas claro que os medicamentos que tm dispositivos de segurana para crianas s sero os dirigidos para elas. Os medicamentos para adultos no tm estes dispositivos pois sero os adultos a terem de ter as precaues.

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Materiais de acondicionamento
Vidro Plstico Metal Elastmeros Papel Na farmacopeia existem monografias que dizem respeito aos materiais de acondicionamento.

Materiais de acondicionamento
Relativamente aos requisitos: Resistncia fsica; Integridade fsica e qumica; Composio simples e constante; Estabilidade do produto; principal caracterstica Inerte; Impermevel aos constituintes do medicamento; Isolar o medicamento dos agentes externos; Excelente aspecto exterior.

Materiais de acondicionamento blister

Figura do blister

Numa mquina de blistagem tem trs componentes: de um lado o alumnio, do outro lado o PVC e os comprimidos e as cpsulas que vo entrar entre o alumnio e o PVC. na altura em que se faz esta operao na mquina de blistagem que se adquire a forma do que se pretende. Chama-se operao de TERMO MONTAGEM porque pelo aquecimento do PVC que se adquire a forma de onde vai caber o comprimido ou uma cpsula. O processo passa-se pelo aquecimento dos moldes dos comprimidos que dilatam o PVC e permitem que este adquira uma determinada forma. Depois de ter a forma entra o comprimido e o conjunto termo soldado de forma a estancar o medicamento. A moldagem e a colagem so feitas na mesma altura. No h tiras de PVC anteriores ao processo j com a forma do medicamento.

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O PVC/PVdC usado para revestir a tira de alumnio conferindo uma maior estabilidade ao medicamento.

strip:

Saquetas:
Pode ver-se a seguir o enchimento de saquetas. o mesmo estilo, tem rolos de PVC e alumnio. Mas aqui o enchimento pode ser feito de uma maneira horizontal ou ento na vertical, h estes dois tipos de mquinas. Mas ainda assim o mais usual de se ver o horizontal pois a forma mais fcil de encher. O processo: o material que vai ser o acondicionamento vai ser fundido em trs zonas, depois h o enchimento e finalmente o fecho.

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A seguir a mquina Blistadora:

O computador, que se pode ver nas figuras, permite fazer o controlo dos blisters. se est cheio ou no e etc A seguir a mquina de cartonagem:

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A seguir a mquina de embalagem de frascos.

Nunca h uma mquina que faa cartonagem e blistagem ao mesmo tempo. Isto porque depois de estarem os blisters preparados ter de se ver se eles esto bem colados e etc e s depois levar para a cartonagem. No final ter de se fazer o orcimento , isto , fazer o folheto informativo, formatar a caixa, fazer o controlo da caixa. Seria extremamente aborrecido chegar a algum o medicamento e faltar o folheto informativo, ou a caixa, etc

Materiais de acondicionamento

Controlo de qualidade
O controlo de qualidade dos materiais de acondicionamento to importante como o controlo da substncia activa ou dos excipientes. Se no existissem no se teria medicamentos de to boa qualidade e provavelmente ainda se estaria a fazer papis. Controlo de qualidade vidro A qualidade de vidro dos injectveis superior dos outros medicamentos, isto porque a soluo injectvel administrada intravenosamente ou intramuscularmente e portanto os cuidados tm de ser redobrados j que no pode haver passagem de ies do vidro nem nada que se parea. No entanto muitos testes tm de ser feitos: Produto de acondicionamento Testes Aspecto Capacidade Classificao do vidro Dimenses Controlo das tampas e cpsulas Transmisso da luz

Frascos

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Controlo de qualidade borracha tampas Geralmente as tampas dos frascos de vidro so de polietileno, no entanto h outros tipos de plstico que podem ser usados. Relativamente ao polietileno este flexvel e pode ser de alta ou baixa densidade. O de alta densidade no transparente e mais utilizado para o acondicionamento de ps. O polietileno de baixa densidade aquele utilizado para esguichos de gua, flexvel. H vrios testes que devem ser feitos no controlo das tampas: Produto de acondicionamento Testes Acidez Alcalinidade Aspecto Cloretos Densidade Dimenses Identificao Resduo por ignio Amnio Metais pesados Resduo seco Substncias redutoras

Tampas

Relativamente aos tubos e s cpsulas, tambm h uma srie de ensaios especificados a seguir: Produto de acondicionamento Testes Abertura Aspecto Capacidade Dimenses Esmalte interior Estanquicidade Identificao Laca de proteco interior Massa Texto Aspecto Dimenses Identificao

Tubos

Cpsulas

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Os tubos tm de estar dentro de certas dimenses. as csulas e os tubos devem estar todos cheios. No se pode colocar 100 ml de um xarope num frasco de 200 ml nem se pode ter cpsulas s pela metade. O correcto colocar um volume interno de acordo com o volume do recipiente.

Rtulos
O rtulo no um acondicionamento secundrio. No caso dos blisters ele apresenta-se ao se virar o blister ao contrrio. Aqui pode ver-se a dose, o nome do medicamento, a forma farmacutica e a validade. Estas indicaes so obrigatrias pois pode haver o caso de uma pessoa deitar as embalagens secundrias fora e fica s com o frasco ou o blister. Portanto, o que aparece como principais indicaes na rotulagem ser o nome do medicamento, a dose, a forma farmacutica e a validade.

Controlo de qualidade - plstico

Produto de acondicionamento

Frascos, tubos

Rtulo

Testes Extracto etreo seco Amnio Metais pesados Massa Resduo por evaporao Sensibilidade Sulfatos Substncias redutoras Texto pH Aspecto Cor Dimenses Espessura Gramagem Texto

Controlo de qualidade lminas termossoldveis Produto de acondicionamento Testes Identificao Dimenses Estabilidade Gramagem Humidade Odor 77

PVC, PvDC

Complexo alumnio-polietileno Complexo polister-alumnio-polietileno Complexo PVC-alumnio-PvDC Complexo alumnio-laca

Tonalidade Adeso da laca Aspecto Toxicidade Cor Dimenses Estabilidade Humidade Impresso Odor

Controlo de qualidade papel e cartonagens Produto se acondicionamento Testes Acabamento da superfcie Aspecto Cor Dimenses Espessura Gramagem Texto Material: tipo e classe Adeso da cola nmero

Etiquetas adesivas Etiquetas no adesivas Prospectos Caixas

Na indstria farmacutica os defeitos so classificados em crticos: Crticos; Maiores; Menores. Se existirem defeitos CRTICOS o medicamento imediatamente eliminado, o medicamento j no serve para o mercado. Por exemplo: 1. Embalagem com desalinhamento acima de 6mm entre os vincos horizontais na junta de fabricao; 2. Quando as abas externas apresentarem abertura acima de 10mm; 3. Quando as abas externas apresentarem sobreposio acima de 5mm; 4. Embalagem colada internamente com rasgamento da capa, impedindo a utilizao da caixa; 5. Quando ocorrer descolamento entre as capas e o miolo sendo superior a 30mm; 6. Ausncia de miolo ou capa na estrutura do papelo. Se existirem defeitos MAIORES e se estiverem dentro de determinados limites, o medicamento visto de novo e o lote pode eventualmente ir para o mercado. Por exemplo: 78

presena de rebarbas e delaminaes; dimenses fora de especificao; ausncia de impresso do nmero da caixa e/ou setas de empilhamento ; junta de fabricao com orelha estreita, comprida, curta ou descolada que interfere no uso; e) troca do tipo de fechamento, grampo por cola ou vice - versa; f) embalagem com desalinhamento de 4 a 6mm entre os vincos horizontais na junta de fabricao g) painis extremos com sobreposio acima de 3mm; h) quando as abas externas apresentarem abertura de at 10mm; i) quando as abas externas apresentarem sobreposio de at 5mm; j) embalagem colada internamente com rasgamento parcial da capa interna no afetando a utilizao; k) entalhes que ultrapassem os vincos horizontais em at 10mm; l) entalhes que no atingem os vincos horizontais em at 8mm; m) permanncia do refilo na embalagem, dificultando o uso e mo de obra adicional; quando ocorrer o descolamento entre as capas e o mesmo for inferior ou igual a 30mm. Se existirem defeitos MENORES estes so de menor importncia. Muitas vezes nem so detectados por quem os usa. Por exemplo: a) caixas em condies inadequadas de acondicionamento; b) vincagem insuficiente e/ou apresentando rupturas; c) junta de fabricao com orelhas estreita, comprida, curta ou descolada que no interfere no uso; d) embalagem com desalinhamento de at 4mm entre os vincos horizontais na junta de fabricao; e) painis extremos com sobreposio em at 3mm; f) quando as abas externas apresentarem aberturas de at 5mm; g) quando as abas externas apresentarem sobreposio de at 3mm; h) embalagem colada internamente, cuja montagem no causa danos na capa interna; i) entalhes que ultrapassam os vincos horizontais da embalagem em at 5mm; j) entalhes que no atingem os vincos horizontais em at 5mm; entalhes e cortes com rebarbas decorrentes de recortes imperfeitos. (estes exemplos so retirados da net, s para saberem mais ou menos as diferenas)

a) b) c) d)

Controlo das formas farmacuticas slidas: Fases ou etapas de fabrico 1. Controlo das matrias-primas; 2. Controlo dos produtos intermdios; 3. Controlo do produto acabado. Tipos de ensaios 1. Ensaios fsicos

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1.1. Dimenso 1.2. Escoamento 1.3. Volume aparente 1.4. Humidade 1.5. Exame de superfcie, cor e dimenses ou exame organolptico 1.6. Uniformidade de massa vem descrito na farmacopeia, um ensaio de pesos. ensaio feito por pesagem. 1.7. Uniformidade de teor faz-se um doseamento de uma determinada quantidade de comprimido, verificando se o teor esto dentro dos valores da farmacopeia 1.8. Dureza 1.9. Fiabilidade 1.10. Ensaio de desagregao 1.11. Ensaio de dissoluo 1.12. Ensaio de divisibilidade ensaio recente (8/9 anos) Ensaio que consta em partir comprimidos. um ensaio mais estatstico. As ranhuras comearam a fazer sentido. Quando se parte um comprimido cada parte fica com o mesmo peso. Por exemplo, um comprimido com 1g que tenha uma ranhura no meio, quando se parte pela ranhura, as pessoas que o tomam tm de ter conscincia que esto a tomar 500mg. 2. Ensaios qumicos e fsico-qumicos 3. Ensaios de estabilidade.

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Aula n8 18/10/06 Os ensaios de controlo das formas farmacuticas slidas podem ser feitos em dois tempos. Ou durante a produo das formulaes ou durante a produo do certificado de anlises. H ensaios que se podem fazer simultaneamente.

Controlo das formas farmacuticas slidas

(ensaios qumicos e fsico-qumicos) So ensaios que j entram na rea do doseamento. Podem fazer-se: Matrias-primas: 1. Identificao e doseamento da substncia activa; - recorre-se muito a HPLC, potenciometrias, etc. 2. Identificao e doseamento de impurezas; - impurezas residuais, impurezas usadas para a sntese das matrias-primas, impurezas que resultam da degradao, podem ser impurezas resultantes de reaces, etc. 3. Identificao e doseamento de outros componentes o caso dos excipientes. Os corantes tm obrigatoriamente de ser identificados, no caso dos conservantes, estes tm obrigatoriamente de ser identificados e doseados. 4. Identificao dos materiais de embalagem. Produtos intermdios 1. Identificao e doseamento da substncia activa - os granulados so produtos intermdios de comprimidos; os comprimidos so produto intermdio de comprimidos revestidos. Produto acabado 1. Identificao e doseamento da substncia activa; 2. Identificao e doseamento das impurezas; 3. Identificao e doseamento de outros componentes. os corantes precisam de ser sempre identificados e os conservantes precisam de ser sempre identificados e doseados.

Controlo das formas farmacuticas slidas

(ensaios de estabilidade) Como que se fazem os ensaios de estabilidade? H muito a noo que um ensaio de estabilidade aquele perodo durante o qual o frmaco perde 10% das suas competncias. Isto , parte-se de um frmaco a 100% e quando se atinge menos 10% do seu teor ele perde a validade. Mas isto uma meia verdade e no uma verdade completa. Porque?

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Porque se pode fazer a anlise sob o ponto de vista fsico, sob o ponto de vista fsicoqumico e sob o ponto de vista microbiolgico. O prazo de validade corresponde ao perodo durante o qual o medicamento mantm as caractersticas que tinha dentro de determinados padres ou dentro das especificaes que se estabelecem. Por exemplo, se tiver um injectvel e este comear a alterar-se devido a contaminao microbiana por causa da humidade, ou outro qualquer problema, perde logo a validade mesmo que esteja a 98%. Por exemplo, se a dissoluo do frmaco for alterada, alterando o tempo de desagregao, o medicamento perde as caractersticas que tinha, pode estar l 100% do principio activo, mas se ela no estiver em condies para ser usada na teraputica vai ser posta de parte. Portanto, os ensaios fsicos como a dureza so importantes para o medicamento se manter no mercado. TEM DE SER MANTER AS MESMAS CARACTERISTICAS AO LONGO DA VIDA DO MEDICAMENTO. A ICH (internacional ) estipulou que no mundo existem 4 zonas. Ns estamos na zona 2. E nesta zona foi estipulado para a substncia activa: Temperatura ambiente de 25C, 2C 60% HR (humidade relativa) 5C

Estes ensaios dizem que: Os ensaios esto a decorrer a esta temperatura e humidade; Que quando se comea o ensaio, no primeiro acto tem de se retirar amostras de trs em trs meses; Fez-se os ensaios qumicos, fsico-qumicos e microbiolgicos para a determinada formulao. (Se forem comprimidos faz-se desagregaes, identificaes de principio activo, se houver corantes faz-se a identificao do corante, pode fazer-se tambm substncias aparentadas, impurezas) Se, se fizer ensaios at 5 anos, no segundo ano, devem retirar-se amostras de 6 em 6 meses e depois de ano a ano. O mximo que se d de perodo para um medicamento estar no mercado de 5 anos. E os ensaios de estabilidade so feitos obrigatoriamente no acondicionamento em que vo ser comercializados. Se for comercializado num blister ter de ser no blister que se vo ter de fazer os testes. (Se aguenta o calor, a humidade, etc.) O que est acima para a substncia activa faz-se da mesma maneira para o produto acabado.

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(acetato) Substncia activa: Temperatura ambiente de 25C, 2C / 60% HR (humidade relativa) 5C Temperatura ambiente de 30C, 2C / 60% HR (humidade relativa) 5C Temperatura ambiente de 40C, 2C / 60% HR (humidade relativa) 5C (ensaios fsicos; ensaios fsico-qumicos e ensaios microbiolgicos) Produto acabado: Temperatura ambiente de 25C, 2C / 60% HR (humidade relativa) 5C Temperatura ambiente de 30C, 2C / 65% HR (humidade relativa) 5C Temperatura ambiente de 40C, 2C / 65% HR (humidade relativa) 5C (ensaios fsicos; ensaios fsico-qumicos e ensaios microbiolgicos)

(Est mal nos acetatos. Apresenta 60 mas 65. Houve uma alterao recente.)

Este ensaio s obrigatrias durante os primeiros 12 meses e usado principalmente para mostrar que a substncia robusta ao contrrio do primeiro que se tem de fazer sempre.

Relativamente a este ensaio, apenas feito aos trs e seis meses. Estes ensaios a 40C permitem demonstrar a robustez e possvel dar o dobro do tempo do ensaio executado temperatura ambiente, isto , se tiver ensaios de estabilidade de 12 meses temperatura de 25C e tiver ensaios de 6 meses a 40C estveis pode pedir-se um prazo de validade de 2 anos. Esta a grande vantagem destes ensaios a 40C. s amostras retiradas em funo do tempo (3, 6, 9, 12, 24, 36, 48 e 60), tem de se fazer obrigatoriamente os ensaios estipulados como necessrios para caracterizar a formulao (fiabilidade, substncias aparentadas, doseamento da substncia activa).

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Formas farmacuticas
Existem diferentes tipos de formas farmacuticas: Ps para uso oral so preparaes constitudas por partculas slidas secas, livres e mais ou menos finas. Contm um ou vrios princpios activos adicionados ou no de excipientes e, se necessrio, de corantes autorizados pela Autoridade competente e aromatizantes. So geralmente administrados em ou com gua e outros lquidos apropriados. Em certos casos, podem ser engolidos tal qual se apresentam. Podem constituir formas de dose nica ou de dose mltipla. Granulados So preparaes farmacuticas constitudas por grnulos slidos e secos formados por aglomerados de partculas de p de resistncia suficiente para permitir as diversas manipulaes. Os grnulos destinam-se administrao oral. Alguns so deglutidos directamente, outros so mastigados e outros, ainda, so dissolvidos ou desagregados em gua ou num lquido apropriado antes de serem administrados. Os granulados contm um ou vrios princpios activos, adicionados ou no de adjuvantes e, se necessrio, de corantes e aromatizantes. Os granulados podem ser produtos finais ou produtos intermdios para a formao de outra forma farmacutica final (como comprimidos). Portanto, quando se tem o granulado como produto intermdio, tem-se por objectivo promover as propriedades de escoamento dos ps e dos materiais que os constituem para a obteno dos comprimidos, permitem uma melhor compresso e permitem ainda uma melhor separao de constituintes com densidades diferentes. Comprimidos so preparaes de consistncia slida, contendo cada unidade um ou mais princpios activos e so obtidos aglomerando por compresso um volume constante de partculas. Destinam-se a serem administrados por via oral. Alguns so engolidos ou mastigados, outros so dissolvidos ou desagregados na gua antes de administrao, e finalmente outros permanecem na boca para a libertarem a substncia activa. As partculas so constitudas por um ou vrios princpios activos, adicionados ou no de excipientes, tais como diluentes, agregantes, desagregantes, lubrificantes, deslizantes, compostos que podem modificar o comportamento da reparao no tubo digestivo, corantes autorizados e aromatizantes. Os comprimidos apresentam-se geralmente na forma de um cilindro slido cujas extremidades podem ser planas ou convexas e os bordos

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biselados. Podem ter ranhuras de fractura, uma sigla ou outra marca. Podem ser revestidos. Cpsulas so preparaes de consistncia slida constitudas por um invlucro duro ou mole, de forma e capacidades variveis que contm uma quantidade de substncia activa que normalmente se usa de uma s vez. Na maioria dos casos, as cpsulas destinam-se a ser usadas por via oral. A maior parte das vezes, o invlucro constitudo por gelatina ou por outras substncias cuja consistncia pode ser ajustada pela adio, por exemplo de glicerina ou de sorbitol. Podem igualmente juntar-se outros excipientes, como molhantes, conservantes anti microbianos, edulcorantes, corantes autorizados e aromatizantes. As cpsulas podem conter indicaes impressas. O contedo das cpsulas pode ser de consistncia slida, lquida ou pastosa. constitudo por uma ou vrias substncias medicamentosas ou no, por excipientes, como solventes, diluentes, lubrificantes e desagregantes. Este contedo no provoca a deteriorao do invlucro. Pelo contrrio o invlucro profundamente alterado pela aco dos sucos digestivos, da resultando a libertao do contedo.

Processos de fabrico de medicamentos Compresso directa p misturado e levado mquina de comprimir. Granulao a seco no h um recurso a liquido mas sim a uma pr-compresso ou compactao e triturao dos compactos. Isto d origem a granulos Granulao a hmido adio de um lquido a um conjunto de ps, obtm-se um granulado e deps comprime-se.

Compresso directa:

Como se pode ver, relativamente s substncias activas tem de se fazer pesagem, secagem e mistura. Depois de misturados vo directamente para a mquina de

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comprimir formando o produto intermdio. Por fim, o produto acabado origina-se quando se faz o acondicionamento. Este processo, ento um processo simples, barato e eficaz, mas que se tm de usar substncias directamente compressveis, o que nem sempre acontece. Granulao a seco:

Pelo processo de compresso a seco pretende-se obter, por mquinas de compresso adequadas, granulados irregulares, vulgarmente designados por briquetes. Numa primeira fase, a partir da mistura de ps constituintes no adicionados de lubrificantes, obtm-se comprimidos sem se verificarem quaisquer cuidados especiais quanto a regularidade ou peso. Depois, os comprimidos imperfeitos assim preparados so fragmentados utilizando-se crivos, moinhos de martelos ou tamisadores-granuladores e conseguindo-se, ento, um granulado, embora irregular, o qual se ir comprimir em definitivo aps adio de lubrificantes. O processo de granulao a seco pode servir para preparar comprimidos muito rapidamente, pois permite dispensar a operao da granulao a hmido, que mais demorada, porquanto exige secagem. A sua principal aplicao , contudo, na preparao de comprimidos de substncias higroscpicas ou alterveis na presena da humidade. Acessoriamente, e uma vez que dispensa a secagem, usado na fabricao de comprimidos de compostos termolbeis. Finalmente, emprega-se em alguns casos em que haja incompatibilidades entre os constituintes, motivadas pela presena de gua. Ateno: Os lubrificantes tm de ficar sempre na parte externa dos granulados para promover o escoamento e para que nada se agarre as punes. Portanto eles so adicionados na ltima mistura antes da compresso.

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Granulao a hmido:

Humedecimento Granulao Secagem Calibrao

Portanto, pode dividir-se a operao em diferentes partes: 1. Humedecimento dos ps 2. Granulao da massa hmida; 3. Secagem do granulado obtido; 4. Calibrao do granulado seco em gros de tamanho uniforme. Em qualquer um dos trs processos de preparao dos comprimidos a substncia activa tem de passar por um processo de quarentena antes de ser utilizado. Neste tempo a substncia vai ser submetida a diferentes testes. A granulao a hmido o mtodo mais usado pelas indstrias j que permite uma maior disperso homognea dos aglutinantes, tem etapas mais complicadas como a secagem mas geralmente resulta na obteno de comprimidos sem grandes problemas e um processo facilmente controlado.

GRANULAO:
Mecanismos de ligao entre as partculas: Quanto granulao em si existem variadas formas de ligao entre as partculas (adiciona-se um lquido ou faz-se uma compresso) e pode-se eventualmente dizer que as partculas se ligam devido: A foras de coeso e adeso por aco de partculas lquidas e imoles; Por foras de tenso superficial e capilaridade por aco de pelculas ditas mveis (movimentam-se de partcula em partcula e promovem a ligao); Pontes slidas quando, como nas aulas laboratoriais, se tem um lquido e um slido. O lquido evapora e h a formao de pontes slidas, a ligao atravs do prprio slido; Foras de atraco das partculas slidas foras electrostticas, foras de van deer walls, pontes de hidrognio. A magnitude das foras de adeso e coeso tem haver com:

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Tamanho das partculas partculas pequenas ligam-se melhor que partculas grandes. Estrutura dos grnulos se so porosos ou no. Se so esfricos ou no; Humidade quanto mais hmido melhor, mais permite a ligao. Tenso superficial h substncias que repelem no organismo (?) e essas substncias so muito usadas em comprimidos, por exemplo os lubrificantes. No entanto, no caso dos granulados isto no faz grande sentido, pois os lubrificantes so muitas vezes usados aps a granulao. Pois so colocadas na face externa dos medicamentos de forma a promover um melhor escoamento.

Contedo de lquido de granulao: Pode ver-se um conjunto de estados. Vai-se adicionando s partculas amarelas o lquido de granulao aos poucos (pois tem de se misturar muito bem), e inicialmente v-se: 1. O estado pendular a partcula apresenta ate 13,6% de humidade Depois entra-se no: 2. Estado fulicular com uma humidade que vai desde os 13,6 aos 100% de humidade; Depois o 3. Estado capilar a humidade j de 100% E por fim o 4. Estado de gotcula as partculas esto perfeitamente envolvidas pelo lquido.

Fase de aglomerao das partculas: Quando se adiciona em termos de industria o liquido de granulao ao slido, esta adio vai levar a que haja um rearranjo da estrutura do p. Ento, o que se vai passar no p definido por estas 4 designaes: 1. Aglomerao as partculas comeam a juntar-se.

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2. Quebra de aglomerados numa industria tem-se o p, e adiciiona-se a primeira fraco do lquido, o que acontece que as partculas se comeam a juntar. Paradoxalmente, quando se adiciona a segunda fraco do lquido a grande massa comea a quebrar. 3. Reaglomerao quando se adiciona a terceira fraco de lquido h uma reaglomerao. 4. Formao de pasta - Ao adicionar-se mais lquido h a formao de uma pasta. Se, se atingir o estado de pasta, o que se tem portanto uma massa que no pode ir ao granulador e portanto no possvel fazer um granulado.

O QUE INTERESSA NA GRANULAO ATINGIR O ESTADO DE REAGLOMERAO tem de se atingir ento uma massa consistente, aglutinante, que forme uma nica estrutura, que permita formar grnulos e que estes quando juntos uns com os outros permaneam como partculas individuais. Mecanismo de formao de grnulos: Agregao (nucleao) conjunto de partculas que por um motivo qualquer se vo juntar e originar uma partcula este o mecanismo que mais ocorre;

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Coalescncia partculas distintas e elas unem-se numa unio de superfcie, as duas partculas vo originar uma partcula mas no h mistura, isto , cada partcula permanece individual mas formam uma partcula grande por estarem juntas;

Revestimento tem-se uma partcula maior e um conjunto de partculas menores. Estas partculas menores vo formar grnulos e comeam a ficar superfcie da maior. Portanto a partcula maior comea a crescer por revestimento. ~

Transferncia por abraso caracterizada por haver a transferncia de material.

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Aula n 9 19-10-06

Sistemas de granulao

Aglutinante

Mtodo de incorporao

Quantidade (%)
(aglutinante)

Solvente

Quantidade (%) (sistema

de granulao)

Polmeros naturais Amido Amido prgelatinado Gelatina Accia cido algnico Alginato de sdio Polmeros sintticos PVP Metilcelulose HPMC7 Na-CMC Etilcelulose Mistura a hmido Mistura a seco Mistura a hmido Mistura a seco Mistura a hmido Mistura a seco Mistura a hmido Mistura a seco Mistura a hmido Mistura a seco 0,5 5 5 10 15 5 10 25 5 10 15 5 10 15 5 10 gua ou sol. hidrolc. --------gua -------gua ou sol. hidrolc. --------gua -------Etanol -------5 10 -----2 15 ------5 10 -----5 15 -----2 10 ------Mistura a hmido Mistura a hmido Mistura a seco Mistura a hmido Mistura a hmido Mistura a seco Mistura a hmido 25 25 13 35 15 13 gua gua gua gua gua gua 5 25 10 15 -------------5 10 10 15 ------------35

HPMC Hidroxipropilmetilcelulose

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Acares Glucose Sacarose Sorbitol Mistura a hmido Mistura a hmido Mistura a hmido 2 25 2 25 2 10 gua gua gua 25 50 50 67 2 25

Aglutinantes factores que influenciam a eficcia

Concentrao do aglutinante Propriedades mecnicas Propriedades dos constituintes da frmula Interaces aglutinante/substrato Distribuio de aglutinante Granuladores

Granuladores

Alta velocidade

Baixa velocidade

Leito flutuante

Verticais

Horizontais

Recipiente fixo

Recipiente mvel

Misturadores de p Misturadores planetrio Misturadores em espiral

Tridimensional ou turbula Misturadores em forma de V

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Misturadores As mquinas capazes de proporcionar uma mistura eficaz de ps secos devem actuar suavemente, de modo a evitar a diminuio do dimetro das partculas da mistura. A ausncia de peas mveis reduz a possibilidade de atrito e facilita a limpeza. Por outro lado, o funcionamento lento evita a aglomerao das partculas na massa e impede a gerao de calor intenso

Granuladores de alta velocidade Dispem de potentes sistemas de agitao e que possibilitam a realizao de misturas slido/lquido em intervalos de tempo muito curtos.

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Variveis do processo Velocidade de rotao da p agitadora (impeller) Velocidade de agitao do agitador de alta velocidade (hopper) Carga do misturador Mtodo da adio do lquido aglutinante Velocidade de adio do lquido aglutinante Tempo de homogeneizao Variveis do produto Quantidade de lquido aglutinante Caractersticas do lquido aglutinante o Tenso superficial o Viscosidade o Adesividade Caractersticas dos constituintes da frmula o Distribuio granulomtrica o Superfcie especfica o Solubilidade no lquido aglutinante o Molhabilidade Variveis do aparelho P agitadora Agitador de alta velocidade

Mtodo de fabrico Feito no granulador: Mistura dos constituintes (2 5 min) Adio do lquido aglutinante (1 2 min)

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 Homogeneizao (1 5 min) No feito no granulador: Granulao propriamente dita Secagem Calibrao Vantagens Processo rpido Materiais com elevada coeso Materiais de baixa densidade Porosidade dos grnulos Granulao em sistema fechado (permite fazer grnulos de uma forma contnua) Limpeza fcil Desvantagens Degradao mecnica Degradao qumica Humidade Baixa porosidade Tipos de granuladores Verticais Horizontais

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Granuladores de baixa velocidade Tipos de granuladores

Recipiente fixo o Misturador de p

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o Misturador planetrio

o Misturador em espiral (um motor obriga um parafuso sem fim a movimentar-se, promovendo a mistura dos ps. Tambm podem promover a mistura de lquidos com ps.)

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 Recipiente mvel

o Misturador em forma de V (funciona pelo princpio da subdiviso contnua do lote em duas metades que se recombinam sempre que o V atinge a sua posio normal.)

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o Tridimensional ou turbula

Os misturadores de recipiente fixo do misturas mais perfeitas e apresentam maior facilidade de carga e descarga do que os de recipiente mvel, porm estes apresentam a mais simples limpeza e a menor potncia consumida pelo que so mais utilizados na indstria.

Granuladores de leito flutuante Neste tipo de granulador a atomizao pode ser feita por cima ou por baixo

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So os mais usados na indstria farmacutica

Variveis do processo Entrada de ar (temperatura) Atomizao (presso e volume de ar) Fluido (velocidade e volume de ar) Velocidade de atomizado Agulha (posio e nmero) Material e ar de exausto (temperatura) Porosidade do filtro e frequncia de limpeza Capacidade do contentor

Variveis do produto Propriedades dos constituintes SAs em pequena quantidade Aglutinante Solvente

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Variveis do processo Desenho Prato distribuidor de ar Presso Agitao

Extruso Esferonizao

Definio de extruso - esferonizao um tcnica de granulao em que o humedecimento feito segundo a tcnica convencional, mas a granulao (propriamente dita) recorre a aparelhos prprios desigandos por extrusores e esferonizadores. Extruso para obter filamentos Esferonizao para obter grnulos esfricos
Mtodo de fabrico Mistura Granulao a hmido propriamente dita (juno do lquido) Extruso Esferonizao Secagem Calibrao (opcional)

Diferenas em relao granulao clssica Quantidade requerida de lquido de granulao Disperso uniforme do lquido de granulao

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Aplicao Formas farmacuticas de aco imediata e modificada (prolongada) Permitir a combinao de SAs incompatveis Apresentar velocidade de libertao diferentes Esferas com boas caractersticas para serem revestidas

Tipo de extrusores Parafusos o Axial o Radial o Cpula Gravidade o Cilndrico o Radial o Roda dentada Pisto o Axial

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Tipos de esferonizados Movimentos de rotao permitem que os extrusados sejam sujeitos a rolamentos A esferonizao conseguida por atrito, da que a superfcie o aparelho nunca possa ser plana No se pode encher muito o aparelho, porque seno algumas partculas no contactam com as paredes irregulares Possuem um eixo e roda central aplicados num motor. A rotao de aproximadamente 3000 r.p.m. cross-hatched o Fundo todo igual o Fundo spero com salincias homogneas o A superfcie irregular, mas homognea

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 Radial o Fundo diferente, no homogneo o O tamanho das salincias vai aumentando de forma radial (maiores na periferia e menores no centro)

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Teorias da formao de um esferonizado Exitem duas teorias, de acordo com vrios factores que so introduzidos na prtica.

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No primeiro esquema, o cilindro sofre contoro e toma forma de haltere; quebra e origina duas esferas, com metade do tamanho inicial, devido toro para extrusado frgil No segundo esquema, o cilindro vai arredondando, passa por uma forma de haltere, elipse e, por fim, esfera, mas maior que no primeiro caso para extrusado rijo

Formao de compactos Mistura Compactao Fragmentao Granulao tamisao (calibrao)

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Aula 25/10/06 Uma das coisas fundamentais que existe em qualquer medicamento saber-se o que o medicamento. E no boletim de anlise deve dizer sempre o que quer dizer comprimido, por exemplo. Portanto, ao ter-se uma formulao qualquer no certificado de anlise a primeira coisa que se considera o aspecto. Este aspecto diz logo variadas coisas, como as dimenses, a cor, a forma, etc. por exemplo: Comprimidos brancos, planares e com uma ranhura. Com estas quatro coisas j se sabe quatro coisas. Num boletim de anlise logo a primeira coisa que aparece. A partir da fazem-se todos os testes necessrios.

Comprimidos
So preparaes de consistncia slida, contendo cada unidade um ou mais princpios activos e so obtidos aglomerando por compresso um volume constante de partculas. Esta definio correcta e existe no mercado. Mas a tendncia actual para que cada forma farmacutica corresponda a um nico princpio activo. Hoje as associaes so s utilizadas em situaes clnicas que esto comprovadamente demonstradas, porque seno um principio activo, uma forma farmacutica. Por exemplo: os antigripes. Estes cerca de 5 anos tinham cerca de 6,7 princpios activos. Hoje os antigripes no tm mais de 3, 4 substncias activas. Hoje o que se pretende com a teraputica uma substncia activa corresponda a um medicamento. Tipos de comprimidos inscritos na farmacopeia portuguesa VII Comprimidos no revestidos; Comprimidos efervescentes; Comprimidos solveis; Comprimidos dispersveis em vez de soluo formam uma suspenso; Comprimidos gastro-resistentes so comprimidos revestidos por polmeros que apenas se dissolvem a pH superiores a 4,2; Comprimidos de libertao modificada; Comprimidos para actuar na cavidade bucal sublinguais, por exemplo como a nitroglicerina. Vantagens dos comprimidos Preciso de dosagem Excelentes condies de conservao (estabilidade qumica, mecnica e microbiolgica) Rapidez de preparao, facilidade de produo e elevado rendimento

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Boa apresentao e reduzido volume Facilidade de manuseamento

Processos de fabrico dos comprimidos

Compresso directa; Granulao a seco; Granulao a hmido.

Compresso directa:

A compresso directa s possvel com ps que o permitam.

Granulao a seco:

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Granulao a hmido:

Humedecimento Granulao Secagem Calibrao

(tudo isto j foi visto nos granulados) Requisitos para que um p seja directamente compressvel: Quando se est a desenvolver um produto deve-se tem de se pensar: no tipo de processo para obter no final o produto final e este ser obtido com a qualidade mxima; mas tambm se tem de se encontrar um processo de produo que seja rentvel. Portanto, tem de se ir pela via mais econmica para obter a mesma qualidade. A compresso directa ser o processo a ser escolhido se possvel, pois o mais barato. S se a compresso directa no der que se passa para outro processo. Os produtos que podem ser comprimido so, por exemplo: 1. Para princpios activos, com quantidades inferiores a 10mg (baixas quantidades), vai escolher-se excipientes em que estas substncias sejam facilmente compressveis directamente, assim a substncia activa fica tambm com capacidade de se comprimir directamente. 2. Em comprimidos com grandes quantidades de princpio activo, 500mg por exemplo, o diluente j tem pouca influncia, e a j se tem de fazer granulaes, muitas vezes, embora ainda haja substncias a serem comprimidas directamente. Portanto, em grandes quantidades de substncia activa j so as caractersticas do frmaco que vo ser importantes na escolha do mtodo de produo, e no os excipientes. Estes apenas se adicionam para facilitar essa produo. As caractersticas seguintes tm de ser encontradas seja qual for o tipo de p, quer seja substncia activa (se estiver em grande quantidade), quer seja excipiente, em simultneo e de forma pronunciada: Densidade suficiente separao dos ps que significa estratificao dos componentes da mistura de ps e origina falta de homogeneidade das substancias activas e dificuldades na compresso - o p deve ser estvel sob o ponto de vista fsico: no se pode separar, os constituintes tm de ter densidades muito prximas. H algumas causas que podem originar a separao de ps: 1. Proporo das substncias activas;

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2. Presena de partculas com diferentes tenuidades e densidades; 3. As vibraes das mquinas de compresso a vibrao das mquinas podem levar separao dos ps; Escoamento constante propriedade crtica que influencia a qualidade do produto obtido nomeadamente na uniformidade de massa do comprimido, na regularidade da dose da substncia activa e no numero de comprimidos produzidos por unidade de tempo; causas: estudo das propriedades reolgicas das misturas de ps, relacionando factores como a velocidade e uniformidade de fluxo - o esgotamento deve ser constante para que o enchimento seja constante e assim o produto tambm pode ser constante. Portanto os lubrificantes tambm vo permitir a mesma uniformidade de proporo da formulao. Se no houver bom escoamento vai acabar-se por no obter o mesmo produto no final. (Aqui quando se fala de p, no um p como substncia nica mas como p como conjunto de ps, formulao); Capacidade de aglutinao e coeso propriedade das partculas se unirem entre si para originarem fortes compactos quando esto sujeitos a presso; causas: uso de mquinas rotativas de grande velocidade, em que as misturas de p so sujeitas a uma presso durante um tempo mnimo, com influencia na resistncia fractura, friabilidade e fenmenos de descabeamento dos comprimidos - as substncias com capacidade adesiva geralmente tem um mau escoamento (amido, lactose, aucares), e muitas vezes as mquinas de grandes velocidades so inimigas da capacidade de aglutinao; Ausncia de atritos reduo das frices interparticulas no interior dos comprimidos e reduo da adeso das partculas aos punes e matriz; causas: superfcie e percentagem de lubrificante utilizado, natureza de todos os componentes de uma formulao incluindo o lubrificante, tipo de misturador e tipo de mistura - se houver atritos no se consegue fazer um produto, pois o p no fica homogeneamente dentro da matriz e no se origina um produto homogneo. Os atritos podem dar-se na matriz e nas punes. Os lubrificantes tambm no podem ser usados em grande quantidade, j que eles (como esterato de magnsio) so substncias hidrofobas, repelem a gua. Isto levaria a que o contacto com os lquidos orgnicos do corpo fosse difcil e portanto a desagregao difcil e difcil igualmente a libertao da substncia activa e a aco teraputica.

Excipientes de compresso directa:

Excipiente Celulose micricristalina

Nome comercial Avicel pH (101- p; 102 granulado)- se quiser comprimir uso logo o 102

Caractersticas Boa compressibilidade No necessita de lubrificante 112

Celulose microfina Lactose atomizada (a lactose atomisada resultando um aspecto mais ou menos esfrico) Amido modificado Co-precipitado de sacarose-dextrose Dextrose-maltose Fosfato diclcico

Elcema

Boa compressibilidade No necessita de lubrificante Elevada compressibilidade Boas propriedades de fluxo Elevada densidade Boa desagregao Boas propriedades de fluxo Sensvel humidade Boas propriedades de fluxo Sensvel humidade Insolvel na gua Boas propriedades de fluxo

Zeparox Starch 1500 Di-Pac Emdex Emcompress

Ps menos usados. Outra coisa que se tem de saber acerca dos materiais : o comportamento das partculas durante a compresso: Comportamento elstico ideal; Comportamento plstico ideal; Comportamento misto; Comportamento de deformao lenta (fluage).

Relativamente ao comportamento elstico ideal: Materiais submetidos compresso diminuem de volume, retomando-o logo que aquela cessa impossvel estar a fazer-se medicamentos com estes materiais. Relativamente ao comportamento plstico ideal: Era o desejado que ocorresse em todos os comprimidos. Havia uma compresso, o material sofreria rearranjos, diminua o volume. Quando se retirava a compresso no havia retoma absolutamente nenhuma do volume inicial. muito difcil de encontrar. Relativamente ao comportamento misto: Geralmente o comportamento misto que ocorre. So materiais que podem eventualmente retomar o volume inicial, portanto procura-se aquele cujo predominante seja o comportamento plstico. Um material com um comportamento plstico de cerca de 80% j considerado um material com boa possibilidade de ser comprimido

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Relativamente ao comportamento de deformao lenta (fluage): Materiais apresentam uma reduo instantnea de volume no inicio da compresso, reduzindo-se este, progressivamente medida que aquela ocorre. Acabam por retomar o volume inicial mas de uma forma progressiva e lenta. O objectivo encontrar o comportamento plstico. Mas como muito difcil recorre-se a excipientes que possam facilitar a compresso.

Compresso:
Os comprimidos preparam-se por compresso axial (da o nome comprimido) de um slido a granel ou um slido num estado particular, numa cmara no interior da matriz (h diferentes matrizes, conforme a sua forma vo haver diferentes formas de comprimidos) denominadas cmaras de compresso, mediante punes (vo dar as ranhuras). (Imagem das fases de consolidao de um comprimido)

Punes:
H punes inferiores e punes superiores: Puno inferior a cabaa do qual se move no sentido ascendente e descendente dentro da cmara de compresso, mantendo-se sempre no interior da cmara de compresso; - regula o peso do comprimido seja qual for o tipo de mquina. Puno superior cuja trajectria descendente para penetrar na cmara de compresso e aplicar a fora de compresso e posteriormente a trajectria ascendente, saindo para o exterior da cmara de compresso, permitindo que o puno inferior realize a ejeco do comprimido. Regula a presso e a dureza.

Nas mquinas da faculdade a puno inferior fica estanque e a superior movimenta-se realizando-se uma presso s superior. Mas nas mquinas rotativas a compresso dada com os dois punes.

Compresso etapas de fabrico

Existem quatro tempos nas etapas de fabrico: 1tempo enchimento as punes esto nos seus extremos, aqui d-se o enchimento dos ps; 2tempo alisamento - para que se fique tudo direitinho

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3tempo compresso feita pelas punes, a puno superior desce e a puno inferior conserva-se imvel, ocorrendo a compresso (mquina de excntrico ou alternativa) ou a puno superior sobe exercendo igual presso que a superior (mquina rotativa d um produto mais homogneo); 4tempo expulso os punes superior e inferior sobem e o comprimido empurrado para o sistema de evacuao pelo distribuidor (mquina de excntrico ou alternativa) ou por dispositivo auxiliar (mquina rotativa). Expulso graas aos lubrificantes que tm uma aco lubrificante e antiaderente, que faz com que as substncias no fiquem agarradas e saam com um aspecto liso, sem rugosidades.

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Aula n11 26-10-06

Nota: nesta aula o tojo teve uma queda de presso! A Dani prestou assistncia, vamos l ver como corre a coisa!! Mquinas de excntrico ou alternativas:

Presso exercida: 1500 a 2000 kg/cm2 Potncia: 40 a 50 toneladas Fora absorvida pela mquina: 4 a 5 C.V. Punes: mximo de 16 (8 superiores e 8 inferiores), o dimetro varia em razo inversa com o seu nmero. Cadncia8: 60 a 90 compresses/min Rendimento: 5000 comprimidos/h/puno.

Mquinas de compresso rotativas Os punes inferiores e superiores, assim como as matrizes, so montados face a face sobre a mesma coroa circular, animada de movimento contnuo sempre no mesmo sentido. Habitualmente, estas mquinas tm 16 matrizes e 32 punes e apenas um distribuidor. Quanto maior o numero de punes menor o tamanho dos comprimidos!!

Mquinas de compresso rotativas

Cadncia corresponde ao nmero de batimentos.

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NOTA: ignorar a legenda!!

() Num determinado ponto da coroa circular tem lugar a compresso gradual exercida nas duas faces e no de uma fora brusca aplicada unicamente de cima para baixo, como acontece nas mquinas de excntrico. Desta progressividade da

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compresso resulta um comprimido com uma estrutura mais homognea e que focar com menos ar retido entre os seus poros. Seguidamente o puno inferior levanta o comprimido, que expulso um quarto de volta depois. Em seguida o puno inferior baixa e, num ponto diametralmente oposto aquele em que se produz a compresso, tem lugar o enchimento. Entretanto, o puno superior j se elevou de modo a passar por cima do distribuidor fixo, voltando os punes a aproximarem-se progressivamente para realizar a compresso mxima no fim da volta, e assim por diante. Habitualmente, estas mquinas tm 16 matrizes e32 punes e apenas 1 distribuidor .

Os punes deslocam-se numa calha, que apresenta a seguinte forma:

Os textos escritos com esta cor so retirados da sebenta. Diferenciei porque no sei at que ponto a sebenta est actualizada, por isso, deixo ao vosso critrio confiar ou no. Pessoalmente acho que o contedo, pelo menos at aqui, no relevante.

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Actualmente estas mquinas so fechadas, de modo a evitar-se contaminaes cruzadas. Para a recolha dos comprimidos usa-se um sistema de tneis onde circula vcuo (recolhe-se e elimina-se tambm o p em excesso). As mquinas rotativas necessitam de controlo permanente. sada da mquina, actualmente, comum haver uma balana que pesa todos os comprimidos de forma a fazer a carta de controlo.

Pastilhas : modelagem Comprimidos: compresso

O professor chama a ateno: as pastinhas so feitas como a massa dos rissis, com molde. Os rapazes hoje em dia tm que saber fazer tudo o que as mulheres no sabem, pelo menos o que eu ouo da minha mulher! eu sub escrevo!
Os comprimidos so mais homogneos nas mquinas rotativas porque os dois punes aproximam-se e ambos efectuam a presso, ao contrrio das outras mquinas. Mquinas rotativas Potncia: 5 a 10 toneladas Punes: mximo de 32 (16 superiores e 16 inferiores), o dimetro no varia com o seu nmero Cadncia: 10 a 20 voltas/min/coroa Rendimento: 100000 a 250000 comprimidos/h

Mquinas de compresso rotativas Vantagens Desvantagens Maior rendimento Preo, superior 2 a 3 vezes a uma mquina de excntrico Impossibilidade de se prepararem comprimidos de formas e dimenses Facilidade de produo de comprimidos de variadas, devido dificuldade de mudar os grande dimetro (at 2 cm) punes e respectivas matrizes As cabeas dos punes gastam-se de um s lado

Enchimento mais fcil das matrizes

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Comprimidos mais homogneos

Eliminao, praticamente completa, das vibraes pela transformao do movimento alternativo em movimento circular

Os punes desgastam-se mais porque esto sempre a rodar!

O professor comentou: onde eu vou para a semana, aos estados unidos, a um congresso. um congresso que tem mais ou menos 10.000 farmacuticos. Fui l no 11 de Setembro. E ainda: quando os meus colegas me pedem ajuda porque as aulas no correm bem, no tenho problemas em ajudar ai o tanto que aprendemos como o professou boas pessoa!!!

Mquinas rotativas dupla compresso Permitem fazer a compresso em dois pontos. Comprimem e revestem o comprimido. O revestimento slido ao contrrio dos outros que um revestimento lquido que saponiza. NOTA: saber a mecnica da mquina!!!!

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Punes e matrizes Punes So de ao inoxidvel, podendo ter cabeas cromadas10 Seco circular ou formas como a triangular, quadrangular, oval, poligonal11 Superfcie polida e lisa (facilita a preparao dos comprimidos) ou gravada [nome da especialidade, laboratrio preparador, fim a que se destina o comprimido (uso interno, externo, hipodrmico, sublingual, etc.)] Superfcie escavada (punes cncavos empregam-se preferencialmente na preparao de drageias) Matrizes So de ao inoxidvel, podendo ser revestidas por carboneto de tungstnio (este material torna-as muito mais resistentes mas eleva o preo) Matrizes mltiplas (mquinas de excnctrico)

O dimetro dos punes deve estar relacionado com o

peso dos comprimidos a obter e, por outro lado, com a tenuidade do granulado empregue. Na tabela LIV indicam-se as relaes rigorosas entre o peso dos comprimidos e os dimetros dos punes a empregar. No caso dos punes serem escavados deve observar-se, ainda, uma relao entre o seu dimetro e a sua curvatura. Isto tem especial interesse na fabricao de drageias.

Para casos especiais (comprimidos efervescentes) podem usar-se punes revestidos de teflon (politetrafluoroetileno) nas suas superfcies compressoras. 11 Habitualmente reservam-se os punes circulares para a obtreno de comprimidos destinados a uso interno, enquanto que os punes de seco angular so preferidos para medicamentos destinados a serem usados para aplicao externa. ()
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Peso dos comprimidos dimetro dos punes relao que depende da densidade dos materiais e do volume da mistura dos ps.

NOTA: o professor chamou muito a ateno para o facto de actualmente os comprimidos terem ranhura para serem quebrados, e diz a Daniela que no sabe porqu!! Haver algo mais importante em farmcia que a ranhura dos comprimidos? Ainda queria ver a Paula Andrade desenvolver uma tcnica to eficaz de fazer ranhuras, de modo a que as 2 partes sejam exactamente iguais (ou no), como o professor de TEC ;) Porosidade tem a ver com a densidade e capacidade de compresso do p.

Fsica da compresso presso superior - fora exercida de cima para baixo. A fora de puno superior no exactamente igual inferior. As foras de atrito podem ser corrigidas com lubrificantes.

Factores que condicionam a compresso Tamanho das partculas Porosidade Presena de aglutinantes Comportamento plstico ou elstico do material a comprimir Presso da mquina de comprimir

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Presso total Princpio de pascal () as mquinas compressoras podem produzir presses mais ou menos elevadas, mas o valor das presses exercidas s apreciado de um modo indirecto e pouco exacto na maioria desses aparelhos. Com efeito, os fabricantes de mquinas de comprimir limitam-se a indicar a presso total que exercida sobre a base dos comprimidos. Ora, este conhecimento preciso mas incompleto e s seria integralmente verdadeiro se se tratasse da compresso de um lquido. Neste caso, isto , se tivssemos a matriz cheia de um lquido, a presso exercida pelo pisto repartirse-ia uniformemente superfcie, de acordo com o principio de Pascal. Entretanto, a situao com que se depara na fabricao de comprimidos completamente diferente, pois a presso recebida distribuda irregularmente pelas partculas slidas a comprimir. Sendo assim, h diferenas notrias da distribuio, manifestadas ao nvel das paredes da matriz e cabea dos punes, em funo dos planos dos comprimidos e segundo a direco de fora de compresso. Por outras palavras, se fossem executados ensaios de clivagem nos comprimidos segundo determinados planos, verificar-se-ia uma desigual repartio das foras de compresso, havendo zonas mais duras que outras. Em regra, a fora global de uma mquina definida em funo da presso exercida ao nvel do puno superior, de acordo com a fig. 145. essa presso (A) distribui-se sobre a matriz (C) e ao longo das paredes desta, onde exerce forte atrito (D), actuando, porfim, sobre o puno inferior (E). Como este se encontra fixo, constitue um plano de resistncia que exerce uma fora igual, mas de direco oposta. Assim, compreensvel que o compartimento resultante apresente zonas onde a presso foi mais forte e outras onde aquela incidiu com menor intensidade.

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Fora A = (Fora D + Fora E + Fora de atrito)

Aco dos lubrificantes medida por R ndice de lubrificao necessrio.

Para um dado sistema a comprimir, o melhor lubrificante ter um valor de R prximo da unidade.

A aco lubrificante que consideramos estar a exercer-se, essencialmente, diminuindo o atrito ao longo das paredes da matriz. Assim, grande parte da presso de compresso perdida devida ao coeficiente de frico () apresentado pelos ps ou granulados. Relacionado este coeficiente com a diferena de presso entre o puno superior e inferior (PA PE) e com a presso transmitida s paredes da matriz (PM), podemos escrever:

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Criou-se uma mistura de ps, adicionou-se lubrificante a 2% e verificou-se que o melhor lubrificante o estearato de magnsio, ou seja, diminui mais intensamente as foras de atrito na mquina.

Transdutores Aparelhagem destinada a efectuar a determinao de presso, transformando as presses em fenmenos elctricos, cuja intensidade se aprecia facilmente. (um transdutor um dispositivo que converte, proporcionalmente, uma grandeza fsica numa outra que seja mais facilmente medida e detectada) Tipos de transdutores Transdutores de resistividade Detectam as alteraes da resistncia ocorridas em pequenos filamentos metlicos. Se intercalamos resistncias elctricas, constitudas por um enrolamento em fio metlico por papel, na base dos punes, aquelas sofrem deformaes consecutivas presso exercida, pois a deformao elstica dos punes durante a compresso influi no comprimento e dimetro do fio das resistncias. Assim, esse fio diminui o seu comprimento, aumentando paralelamente e respectivo dimetro, o que provoca uma diminuio da resistncia elctrica. A variao da resistncia elctrica apreciada por uma ponte de Wheastone ligada a um osciloscpio ou oscilgrafo.

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Inconvenientes: - Sensveis a variaes de temperatura - Sensveis deformao mecnica das peas da mquina de compresso - Montagem praticamente irreversvel Transdutores piezoelctricos Detectam a corrente elctrica resultante das modificaes da estrutura cristalina de certas substncias, como quartzo, provocadas quando sobre elas se exerce uma fora. NOTA: esto fora dos punes. No so sensveis a variaes de temperatura No so sensveis deformao mecnica das peas da mquina de compresso Montagem no irreversvel.

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 As matrizes tambm podem ter transdutores mas o inconveniente o facto de s poder ter a altura da compresso mxima o que difcil de calcula Registo Colocao do transdutor Sinal analgico Registo no computado

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Concluindo:

Estes fios que saem da mquina de compresso esto ligados ao transdutor. No computador fazem-se os registos.

Mquinas rotativas so as mais usadas devido s suas vantagens As foras existentes no interior de uma matriz no so homogneas devido diferena de foras nos punes Foras de atrito so causadas por diversos factores Existem mecanismos que permitem fazer medies

E para termos a certeza que o nosso professor de TEC mesmo um homem competente: o meu colaborador esteve num congresso, somos pioneiros no desenvolvimento e estudo das foras bem, depois disto, que seria dos comprimidos se no fosse o professor de TEC;) FIM

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Aula n12 08/11/06

FISICA DA COMPRESSO
(CICLOS COMPRESSO FORA/TEMPO) O grfico seguinte demonstra o que acontece durante a compresso. Este grfico apresenta-se em fora (exercida pela puno) em funo do tempo:

Isto representa um ciclo, uma volta na mquina. At este ponto (A), isto representa a fora exercida pela puno superior e daqui para a frente representa a fora exercida pela puno inferior. Inicialmente, tem-se a puno dentro da matriz e a puno superior comea a descer. E o que acontece, at aqui este ponto (B), o puno superior est a descer, como no h qualquer contacto com o p, no se exerce qualquer fora e portanto apresenta-se no grfico como uma fora linear. Quando a puno comea a entrar em contacto com o p, a fora comea a subir, subir, subir (C), at um ponto em que se tem a puno superior na parte inferior e aqui a fora mxima. Depois o que que acontece? A puno superior exerce a sua presso mxima durante um determinado tempo (D). Depois, a puno superior comea a subir, e quando comea a subir, comea a deixar de haver fora, e pode ver-se esta descida abrupta da fora no grfico at chegar quase a zero (E). Depois o que acontece? H um aumento de fora, mas que diz respeito puno inferior (F). Que a puno inferior a empurrar o material para cima. Inicialmente existe uma fora mxima, e medida que o comprimido sai a fora vai diminuindo (G). Isto o que se passa em termos de foras. Mas como se pode interpretar em termos de tempos?

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TC - tempo de consolidao - tempo que a puno superior leva a ir desde a parte ascendente at parte descendente, isto , desde o inicio at se obter a fora mxima. TM tempo de aplicao da fora mxima ou dwell time nesta altura ocorre a fora mxima. Depois de ocorrer esta fora, e se comear a retirar a puno superior, se o material fosse plstico, ficaria com o volume de compactao mxima, e nestas situaes (quando no h nem uma ligeira expanso) esta parte da curva seria vertical. Mas, como a grande maioria do material no plstico totalmente e tem algo de elstico, v-se que esta parte da curva ligeiramente inclinada. Quanto maior o declive, maior a elasticidade do material. TF tempo de contacto com a fora de compresso representa desde o momento em que se comea a exercer uma fora ate que se deixa de exercer essa fora. TP tempo de permanncia do comprimido na matriz tempo at que o comprimido sai da matriz. TE tempo de ejeco. Este o mesmo grfico s que se tem aqui as foras metidas na altura em que h a fora de compresso.

A puno superior este. A puno inferior tem uma fora ligeiramente igual, sabe-se que no igual porque h foras de atrito e tm de ser somadas. Depois tm-se as foras de ejeco que diz respeito puno inferior.

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A partir da comparao dos dois grficos seguintes, pode retirar-se variadas concluses: (Estes dois materiais foram colocados para o mesmo volume, foram usados na mesma matriz. Foram usadas as mesmas quantidades e os materiais tm mais ou menos a mesma densidade.)

1) Como se pode ver no primeiro grfico, este material oferece muita mais resistncia e logo tem de se exercer muita mais presso. 2) Pode ver-se que, o material do primeiro grfico, tem um comportamento muito mais plstico que o do segundo (por ter um declive menos acentuado). Nota-se aqui um rearranjo das partculas e ainda se pode ver no segundo grfico uma queda mais lenta, logo o material est a rearranjar-se, mas ao mesmo tempo est em expanso. 3) Concluindo: O material do primeiro grfico tem um comportamento mais rijo e com um comportamento muito mais plstico que o segundo.

FISICA DA COMPRESSO
(CICLOS COMPRESSO FORA/TEMPO) H tambm grficos que estudam a fora em funo da deslocao. Assim, recorrendo aos denominados transdutores de deslocamento possvel medir a progressiva deslocao, descendente e ascendente do puno superior de mquinas alternativas durante um ciclo de compresso, e relacion-la com a variao da fora exercida durante esse mesmo ciclo. Obtm-se assim as curvas de compresso fora/deslocamento que, por representarem valores de fora exercida pelo puno superior num determinado

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espao por ele percorrido, tm sido utilizadas para comparar as energias dispendidas durante a preparao de um comprimido.

B Ponto correspondente deslocao mxima e fora mxima. AB Curva que indica os valores da fora exercida no puno superior durante o movimento descendente. Representa o movimento ou a deslocao do puno superior da parte ascendente para a parte descendente. DB Curva que indica os valores da fora exercida no puno superior durante o movimento ascendente. Representa a fora quando o puno superior apresenta uma posio descendente mxima e comea a subir. Aqui a fora diminui. No diminui abruptamente por causa da elasticidade dos materiais, se no fosse isso, a fora caa a pique. Aqui pode ver-se o comportamento plstico. A partir disto pode ver-se as caractersticas dos materiais com que se est a trabalhar e jogar com os excipientes, de maneira a que a compresso seja facilitada, ou seja, de modo a se poder trabalhar com um material com caractersticas o mais plsticas possveis (isto fcil quando se tem pouca quantidade de substncia activa e os excipiente tm uma aco fulcral. Mas quando a quantidade de substncia activa muito elevada tem de recorrer a granulaes). CB Segmento de recta correspondente situao terica da compresso de um material que apresenta comportamento elstico ideal. EB Curva que relaciona a fora exercida no puno inferior com o movimento descendente do puno superior. Representa em simultneo a mesma fora relativamente ao puno inferior, uma fora oposta embora seja menor. A diferena que existe entre esta linha e a AB diz respeito fundamentalmente por um lado posio esttica do puno inferior por outro lado tambm representa as foras de atrito. Portanto, quanto mais afastadas estas duas linhas estiverem, maiores sero as foras de atrito.

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FISICA DA COMPRESSO
(Variao da porosidade durante a compresso) Durante a compresso h variao da porosidade. Esta variao de porosidade importante no s pela influncia na maneira como as substncias so comprimidas mas tambm mais tarde quando se for comprar o comprimido, pois a desagregao depende em primeiro lugar dos constituintes do medicamento e da influencia dos nossos lquidos nesse sistema. A variao da porosidade de um p ou granulado ento outra determinao que se deve ter em conta aquando da caracterizao do material a comprimir. Constitui uma das fases mais importantes do processo de compresso e ocorre em quatro fases.

E representa a porosidade Log(F) representa o logaritmo da fora 1 Fase (I) rpida e decrscimo da porosidade acentuado, ocorrendo apenas reordenamento espacial das partculas e formao de estruturas slidas em coluna ou abbora. H pouca resistncia do material porque as partculas tem uma determinada forma e vo-se rearranjando e ocupando os espaos. 2 Fase (II) diminuio menos acentuada da porosidade devido resistncia oposta por essas estruturas ao aumento da presso (comportamento elstico). 3 Fase (III) ocorre a destruio daqueles empilhamentos e o material passa a apresentar plsticas, a diminuio da porosidade acentuada e relaciona-se linearmente com o logaritmo da fora de compresso. H uma linearidade na diminuio entre a fora de compresso e a porosidade. 4 Fase (IV) compresso da estrutura slida.

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FISICA DA COMPRESSO
(Grficos de Heckel) Os grficos de Heckel relacionam, num sistema de eixos coordenados, o inverso da porosidade com o logaritmo da presso exercida e fornecem indicaes acerca do comportamento do material durante a compresso. O grfico anterior era porosidade vs log(F), ao contrrio, neste caso vai encontra-se log(porosidade) vs puno aplicada, da que os grficos em vez do sentido descendente tenham um sentido ascendente.

Nos grficos anteriores esto representados trs materiais com tamanhos de partculas diferentes. O tamanho das partculas 1 maior que o tamanho das partculas 2 que maior que o tamanho das partculas 3. Como se pode verificar, a natureza do p ou granulado vai condicionar a configurao final do grfico, pois os produtos plsticos e deformveis apresentam uma fase inicial rpida, correspondendo ao reordenamento espacial das partculas, qual se segue uma diminuio lenta e progressiva da porosidade (curva A). No caso de materiais rgidos e fragmentveis, a fase inicial longa e nela ocorre eliminao praticamente total do ar, j que, a partir de um determinado valor de presso, a porosidade se mantm praticamente constante (curva B). pode admitir-se, que as partculas so pouco deformveis, processando-se a consolidao do material aps fragmentao e reduo da dimenso das partculas. Ento, as partculas maiores vo partir e adquirir a mesma tenuidade que as menores, logo o comportamento passa a ser o mesmo depois, demonstrando isso a recta que se torna comum. Pode concluir-se que este ltimo tipo de grfico permite diferenciar os materiais, ao contrrio, do primeiro grfico que demonstra uma viso geral da variao da porosidade. 134

COMPRESSO
(Dificuldades na compresso) Os atritos, que as vezes se verificam, constituem, contudo, a principal dificuldade a vencer quando se fabricam comprimidos em larga escala. Pode acontecer os dois fenmenos ao mesmo tempo ou pode acontecer s um. Assim, durante a compresso pode observar-se a formao de sticking (conjunto do binding e do picking) que representa a aderncia aos punes, aderncia matriz. Pode acontecer quando: Quando o granulado est muito hmido; Absoro da humidade durante a compresso. Essa absoro da humidade tem muito haver com as condies atmosfricas. Humidade libertada durante a compresso; Emprego de punes ou matrizes riscados onde est riscado comea a acuular p. Existncia de folgas entre a matriz e o puno inferior basta haver uma pequena folga para comear a dificultar a movimentao do puno. Deficiente quantidade de lubrificante. Pode acontecer que os comprimidos saam descabeados, lascados ou esfoliados (capping), separando-se a sua parte superior quando so ejectados da matriz, as causas deste insucesso so muito variadas, podendo apontar-se: Presso demasiada; Presena de ar absorvido; Elevada percentagem de partculas pequenas; Falta de aglutinante; Secura exagerada do granulado; Cristais muito grandes; Punes e matrizes sujos ou rugosos; Exagerada velocidade de compresso. - Mquinas muito rpidas podem levar a que o material venha a manifestar estes fenmenos. Pode acontecer este fenmeno logo que saiam da mquina, mas tambm passado 1hora, 2horas ou at dias. Tudo depende do factor que esteja implicado nesse descabeamento.

COMPRESSO
(Outros defeitos dos comprimidos e possveis causas) PROBLEMA Dureza baixa tem de se jogar com o equilibrio Desagregao lenta POSSIVEL CAUSA Presso demasiado baixa Aglutinante insuficiente Presso demasiado alta Desagregante insuficiente Aglutinante em grande quantidade (menos usual)

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Dose varivel se existir uma dose varivel no se tem um sistema teraputico ou regime teraputico homogeneo

Lubrificante insuficiente Segregao dos grnulos

COMPRESSO
(Defeitos dos comprimidos devido ao fabrico ou ao armazenamento)

Pode ver-se um aspecto superfcie muito heterogneo e no homogneo. Uma das coisas mais importantes para prevenir os defeitos, o material de armazenamento. Se este no acondicionar correctamente os medicamentos, e for permevel ao ar, gua e a outros factores externos que colocam em questo a estabilidade do princpio activo, est-se a contribuir para que este tipo de problemas aconteam. Os comprimidos depois de feitos so avaliados, so sujeitos a ensaios de qualidade.

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Aula n13 15-11-06

Comprimidos revestidos Sculo I-II (revestimento de plulas com mau sabor ou melhorar o aspecto utilizando ouro e prata) as primeiras formas farmacuticas a serem revestidas foram as plulas Sculo XIV (incio do fabrico de drageias) Sculo XIX (primeiros revestimentos com solues de acar e/ou gelatina) a gelatina j no se usa mas o acar ainda no foi abandonado. Sculo XX (revestimento para conferir impermeabilizao e resistncia ao suco gstrico com blsamo de Tol, queratina, goma-laca,etc) 1950 (introduo do revestimento com finas pelculas revestimentos muito finos, quase imperceptveis)

A designao oficial de comprimidos revestidos o coated tablets. No mercado tnhamos, fundamentalmente, drageias, que eram os comprimidos revestidos. Os tempos evoluram e as tcnicas tambm. Recentemente comearam a aparecer novas tcnicas de revestimento, tornando o revestimento imperceptvel a olho nu. A evoluo na rea dos comprimidos revestidos tem vindo a fazer-se lentamente mas de uma forma segura e tem-se vindo a substituir os revestimentos clssicos feitos com acar (gis) por pelculas (finas e resistentes).

Muito embora se possam revestir numerosas formas farmacuticas, como os granulados, as plulas e as cpsulas, , sem dvida, nbos comprimidos que os envolvimentos tm maior aplicao. Comprimidos revestidos forma farmacutica produzida de uma forma similar aos comprimidos normais (no revestidos) e depois tem uma fase suplementar revestimento. Muitas das vezes os cuidados que so tidos para os comprimidos no revestidos, podemos eventualmente, abreviar quando se trata de comprimidos revestidos. Abreviar no sentido de, por exemplo, utilizar compresses directas pois os comprimidos revestidos j no se quebram ou no so friveis. 137

Os revestimentos so por vezes usados para disfarar determinadas situaes desagradveis relativamente ingesto dos comprimidos, como por exemplo sabores desagradveis.

Objectivos do revestimento

Permitir eficaz proteco e conservao Motivos estticos Mascarar sabor e odor desagradveis Melhorar a biodisponibilidade Prevenir incompatibilidades (a incompatibilidade refere-se ao princpios activos que fazem parte dos medicamentos e um problema no muito actual dado que cada vez so menos comuns os medicamentos compostos medicamentos constitudos por mais que uma SA) nestes casos o revestimento permite colocar uma SA no ncleo ou no comprimido interno e colocar a outra SA no revestimento e isso faz com que elas no entrassem em contacto e evitase a incompatibilidade Facilitar a deglutio Facilitar a manipulao

Caractersticas do ncleo (core)

Biconvexo (mximo dimetro e reduzidos bordos) Dureza elevada (sem variar o tempo de desagregao) tm dureza mais elevada que os comprimidos sem revestimento porque depois vo ser sujeitos ao revestimento e para isso vo ser colocados em mquinas onde vo estar a ser mexidos Sem p Seco Friabilidade baixa

138

NOTA: ao contrrio do que foi dito para os comprimidos sem revestimento, para os quais o melhor dito de granulao a granulao a hmido, no fabrico de formas farmacuticas revestidas evita-se esse tipo de granulao. Isto porque, na granulao a hmido fica sempre algum solvente residual e quando se vai fazer o revestimento essa humidade pode ficar interna e originar o desenvolvimento de fungos, bactrias, etc.

Mtodos de revestimento dos comprimidos

Mtodo clssico ou revestimento com acar drageificao

Mtodos de revestimento dos comprimidos Revestimento por pelcula film coating

Compresso

Mtodo clssico ou revestimento com acar drageificao12 Processo prolongado.

12

habitual designar-se por drageificao a operao farmacutica de revestimento, com envolvimentos aucarados e aos comprimidos assim revestidos chamaremos drageias.

139

Mtodo clssico

1 Fase

2 Fase

3 Fase

Camada isolante (1.1)

Adio do xarope comum (2.1)

Polimento (3.1)

Camada elstica (1.2)

Camada alisante (1.3)

1.1 1 Fase _ Camada isolante (facultativa) Camada colocada entre o comprimido e o acar. Regra geral, esta camada utilizada para comprimidos gastrorresistentes, isto , ao serem administrados a camada aucarada desaparece mal chega ao estmago e depois fica esta pelcula. Esta camada representa quase um revestimento pelo film coating. Solues de goma-laca, blsamo de Tol, PVP, acetato de polivinilo, acetoftalato de celulose

O acetoftalato de celulose uma celulose que hoje pouco utilizada mas que j foi muito utilizada pela indstria farmacutica (uns longos 40 anos) como material gastrorresistente. Aplicar 3 a 4 vezes com intervalos de 10 a 15 min. Secar a 37C durante 24h.

1.2 1Fase _ Camada elstica Soluo de gelatina e lubrificante (talco), alternadamente (70-80 C). Adicionar tambm carbonato de clcio, amido, etc.

No se podem adicionar grandes quantidades pois o comprimido pode comear a dissolver e a desagregar. Trabalha-se a temperaturas elevadas para permitir que a gua evapore rapidamente. Adicionam-se o carbonato de clcio, amido, entre outros, para dar forma e volume, aumentar o peso ao comprimido. Aplicar 6 a 7 vezes com intervalos de 15 a 20 min. Secar a 37C durante 24h.

1.3 1 Fase _ camada alisante

140

Soluo de xarope comum contendo carbonato de clcio e talco (7080C)

O talco tem funes deslizantes e quando temos um lote de 500 000 comprimidos para revestir, se colocarmos uma soluo os comprimidos vo tentar juntar-se. Para evitar isso adiciona-se talco que faz com que os comprimidos permaneam separados. Aplicar 6 a 8 vezes com intervalos de 20 min. Secar a 37C durante 24h.

2.1 2 Fase _ adio do xarope comum O xarope comum a base de todos os xaropes. Soluo aucarada (gua + acar) prxima da saturao. Drageias brancas: adio a frio do xarope comum

O xarope preparado a frio para evitar a degradao da sacarose e o aparecimento da glucose. Quando isso ocorre o xarope comea a ficar com uma cor amarelada. Como de esperar, a dissoluo do acar a frio um processo mais demorado. Drageias coradas: adio a quente do xarope comum (70-80C)

Neste caso pode fazer-se a dissoluo a quente pois o corante vai encobrir a cor amarelada resultante da degradao doacar. Corantes: utilizados nas concentraes de 0,0025 a 0,1%

Geralmente as drageias so coradas. Como os corantes esto em concentraes muito baixas a qualidade exigida para estes a mesma que para os corantes alimentares. 3.1 3 Fase _ polimento Adicionar parafina ou ceras naturais dissolvidas em lcool ou ter durante 30 min Transferir para bacia de drageificao

Hoje em dia comearam a surgir mtodos mais rpidos e um dos mtodos o Mtodo de Svanvik.

Mtodo de Svanvik NOTA: no preciso saber as quantidades das substncias a adicionar referidas para este mtodo. O professor disse que no esse o tipo de perguntas que ele faz. Basta ter uma noo do mtodo em geral. 1 Camada

141

A 25kg de comprimidos adicionar 375ml de soluo aucarada de gelatina (gelatina 15g; acar 660g; gua destilada -. 325g; corante a 1/1000) Adicionar talco em excesso Rodar a 25rpm durante 1 a 2 min Retirar o excesso de talco

2 Camada Humedecer os comprimidos com a mesma soluo Adicionar um p constitudo por uma mistura em partes iguais de talco, amido e acar finamente pulverizados Rodar a bacia durante alguns minutos Retirar o excesso de p

3 Camada Humedecer os comprimidos com a mesma soluo aucarada de gelatina Insuflao de ar quente At obteno de uma camada lisa e seca, na bacia de drageificao

As secagens so muito mais rpidas porque a quantidade de lquido adicionada muito menor. 4 Camada Humedecer os comprimidos com uma soluo aucarada de gelatina Adicionar 20-40ml de lquido de polimento (xarope comum 110g; glucose lquida 40g; mucilagem de goma arbica 45g; parafina lquida 10g; talco 7g)

Equipamento

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H dois tubos, um de aspirao e o outro de aquecimento.

No interior tm um pano (camura) que serve para dar brilho aos comprimidos.

143

Revestimento por pelcula film coating film coating (1980) Deposio de uma fina, mas uniforme, membrana de polmero na superfcie de um ncleo (comprimidos, grnulos, cpsulas duras e partculas) A pelcula tem que ser fina e flexvel para que no quebre e se adapte s superfcies. Um exemplo deste gnero de pelcula dos sistemas transdrmicos. Para tal alm do polmero ter que ter outros constituintes. (se dissolvermos celulose, ou outro polmero, e espalharmos numa mesa depois de seco forma-se uma pelcula quebradia, estala). Vantagens do revestimento por pelcula Menor nmero de etapas de fabrico Reduo das reas de produo Menor custo de processo de fabrico Reduzido aumento de peso do ncleo Possibilidade de modificar o perfil de dissoluo Automatizao do processo de fabrico

Matrias primas usadas no revestimento por pelcula Polmeros (7-18%): hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, Eudragit, acetoftalato de celulose. hidroxipropilcelulose,

Solventes (q.b.p. 100%): gua ou misturas hidro-alcolicas Plastificantes (0,5-2,0%): glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, acetato de dibutilo so as substncias que vo dar a flexibilidade pelcula Corantes e opacificantes (2,5-8%): lacas FD&C ou D&C, pigmentos de xidos de ferro (cada vez mais usados pois existem em amarelo, vermelho e verde e estas cores permitem chegar a uma gama muito vasta de cores e so perfeitamente atxicos).

Caractersticas dos polmeros Atxicos Inertes fsica e quimicamente Sabor e odor aceitvel Capacidade filmognica (pelcula homognae) Estvel (luz, ar, calor e no interactue com a SA)

Classificao dos polmeros

144

Polmeros gastrossolveis (solveis a pH<5)

Hidroxipropilmetilcelulose Eudragit E
Polmeros gastro-resistentes (solveis a pH>5)

acetoftalato de celulose ftalatos de hidroximetilcelulose Eudragit L e Eudragit S acetoftalato de polivinilo derivados do cido algnico hidrogenoftalato de celulose
Polmeros insolveis na gua

etilcelulose Eudragit RL e Eudragit RS

Caractersticas dos solventes Dissolver os polmeros escolhidos Equilbrio entre as propriedades de dissoluo e evaporao Solventes puros

gua
Mistura de solventes

Cloreto de metileno/metanol Cloreto de metileno/isopropanol Cloreto de metileno/acetona/etanol gua/etanol Etanol/isopropanol/gua

Desvantagens dos solventes orgnicos em relao gua Ambiental: o fluxo dos vapores no tratados dos solventes orgnicos inaceitvel do ponto de vista ecolgico, enquanto o seu tratamento muito caro Segurana: os solventes orgnicos originam exploses e inscndios e so txicos para os operadores Econmico: o uso de solventes orgnicos necessita de edifcios prova de exploso e fogo; os oslventes orgnicos apresentam custos mais elevados de armazenamento e controlo de qualidade. Compresso 145

Aula n14 16-11-04

Formas farmacuticas revestidas comprimidos (cont.) As formas farmacuticas revestidas de acar foram utilizadas das massivamente a partir de 1960 at 1995. Existiam apenas no mercado as chamadas drageias que hoje em dia tm cado abruptamente pois surgiram novos processos de fabrico, os quais apresentam algumas vantagens, no s do ponto de vista tecnolgico mas tambm do ponto de vista econmico. Isto no implica uma diminuio da utilizao de formas farmacuticas revestidas mas sim uma substituio do tipo de revestimento, nomeadamente revestimento por pelcula. J foram tratados anteriormente os alguns materiais usados neste tipo de revestimento e vamos falar agora dos polmeros.

Revestimento por pelcula film coating

Polmeros Este tipo de pelcula resulta fundamentalmente da dissoluo dos polmeros num solvente e depois da evaporao desse mesmo solvente. A estrutura que se forma pouco malevel. Para recobrir os comprimidos necessrio que a pelcula tenha uma certa maleabilidade. Para tal adicionam-se outras substncias para dar elasticidade. Podemos dizer que os polmeros so os diluentes do revestimento pois so os que esto em maior quantidade. Classificao dos polmeros Polmeros gastrossolveis (solveis a pH<5)

So polmeros dependentes do pH.

Hidroxipropilmetilcelulose Eudragit E (polmero vinlico)

Polmeros gastro-resistentes (solveis a pH>5)

Para serem gastro-resistentes no podem ser solveis a pH<5, pois tem que passar o estmago sem se solubilizar.

acetoftalato de celulose (o mais importante) ftalatos de hidroximetilcelulose Eudragit L e Eudragit S acetoftalato de polivinilo derivados do cido algnico
146

 hidrogenoftalato de celulose
Polmeros insolveis na gua

etilcelulose ( a nica celulose que temos no mercado farmacutico que insolvel

na gua, formando um bom revestimento) Eudragit RL e Eudragit RS Caractersticas dos solventes Dissolver os polmeros escolhidos Equilbrio entre as propriedades de dissoluo e evaporao Solventes puros

gua (o solvente mais utilizado, depois os solventes hidro-alcolicos so os mais

utilizados) Mistura de solventes Estes eram os que se utilizavam no incio dos revestimentos por pelcula, hoje em dia so muito pouco utilizados porque existem na Europa gidelines para a produo de medicamentos em que classificam os solventes em 3 classes. classe 1 pertencem os solventes mais txicos, como o caso.

Cloreto de metileno/metanol Cloreto de metileno/isopropanol Cloreto de metileno/acetona/etanol gua/etanol Etanol/isopropanol/gua

Resumindo: hoje em dia os solventes mais utilizados so a gua e as misturas gua/etanol e etanol/isopropanol/gua. Desvantagens dos solventes orgnicos em relao gua Ambiental: o fluxo dos vapores no tratados dos solventes orgnicos inaceitvel do ponto de vista ecolgico, enquanto o seu tratamento muito caro Segurana: os solventes orgnicos originam exploses e incndios e so txicos para os operadores Econmico: o uso de solventes orgnicos necessita de edifcios prova de exploso e fogo; os solventes orgnicos apresentam custos mais elevados de armazenamento e controlo de qualidade.

Nota: apesar destas desvantagens, em termos tecnolgicos eram melhores que a gua pois dissolvem facilmente as substncias e alm de se dissolverem facilmente evaporam rapidamente. A gua mais difcil de evaporar, so necessrias temperaturas mais altas, temperaturas que podem levar degradao dos solutos.

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Para verem como o professor de TEC uma pessoa importante: quando sa da faculdade fui para o mundo de trabalho e fui para o Bial .
Plastificantes Caractersticas dos plastificantes Proporcionam flexibilidade Proporcionam resistncia Melhorar as propriedades mecnicas Devem ser estveis, solveis e compatveis com o polmero (a solubilidade e a compatibilidade tm que estar sempre presentes numa forma famacutica)

Os plastificantes mais utilizados a glicerina e o propilenoglicol. A polietilenoglicol e ___________, so outros exemplos de plastificantes usados. Alm destes existem ainda os plastificantes insolveis na gua. Caractersticas dos corantes Os corantes so muito utilizados nos revestimentos com acar. Neste tipo de revestimento so menos utilizados dado que so usados em pequenas quantidades, alm disso, a pelcula tem que ser muito fina e o corante mais um elemento que se vai adicionar contribuindo para que no seja to fina. Melhorar o aspecto Identificao fcil do produto Podem modificar as propriedades da pelcula (torna a pelcula mais permevel)

H ideia de que a identificao dos produtos feita pela cor. Hoje a legislao, apesar de obrigar a identificar o produto j no obriga a identificar pela forma farmacutica, obriga a identificar pela embalagem. Se tivermos vrias doses do mesmo produto, por exemplo o Ramipril, frmaco utilizado em 0,5 2,5, 5 e 10 mg a teraputica exige fundamentalmente estas dosagens; os comprimidos podem ter todos a mesma cor, porm as embalagens, no tm de ter uma cor diferente pois os laboratrios tm um logtipo de embalagens, mas tm que ter ou as letras do nome medicamento diferentes ou listas diferentes nas embalagens. Em suma, hoje em dia a identificao feita, por lei, na embalagem.

148

Quantidade de polmero H mtodos para calcular a quantidade de polmero. Os clculos no so importantes saber mas ficam aqui as indicaes. Pelcula com espessura de 5 a 50m (sempre mais prximo dos 5m) Funo da superfcie do ncleo mg de polmero/cm2 de superfcie

A superfcie calculada: Comprimidos: Cpsulas: Formas esfricas: S = x (d x h + 1/2d2) S=xdxh S = x d2

Tecnologia de revestimento por pelcula (mtodo clssico e mtodo de leito flutuante) Nota: o professor assume a responsabilidade pela diviso feita em mtodo clssico e de leito flutuante. Mtodo clssico Este mtodo tem muito a ver com as bacias de drageificao ( muito parecido).

Tal como as mquinas de lavar roupa, estes sistemas tm no seu interior um tambor que perfurado, os orifcios asseguram a entrada e sada de ar quente. Esse tambor possui um movimento de rotao (no atinge altas velocidades). H uma

149

corrente de ar quente13 que atravessa os comprimidos ou as cpsulas. Esse ar vai sair atravs das perfuraes do tambor. Ao contrrio das bacias de drageificao onde h uma adio manual do revestimento (pois utilizam-se solues aucaradas com grande concentrao de acar sendo impossvel lanar por atomizao), possuem no seu interior agulhas que vo fazer a atomizao do lquido. O atomizador tem uma velocidade constante e vai atomizar um lquido no qual veicula o polmero. Nota: com o ar quente secam-se os comprimidos mas chega a determinado ponto que necessrio usar ar frio para fazer descer a temperatura pois os polmeros so substncias que geralmente amolecem com o aumento da temperatura. Ento, a secagem no pode ser feita com o aumento da temperatura, seno leva ao amolecimento da pelcula que temos. Estando o tambor em movimento, o ar para sair no exaustor tem que obrigatoriamente atravessar os comprimidos.

13

Tambm pode ser ar frio mas normalmente usa-se ar quente para evaporar o solvente.

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Mtodo de leito flutuante (j se tinha falado neste tema na parte dos processos de granulao) Esta tecnologia apareceu nos finais do sculo XX. Estes aparelhos tm muitas vantagens: Permite misturar ps Permite granular ps Permite secar ps Permite revestir ps Permite revestir comprimidos Permite revestir cpsulas Em termos de produo, estes aparelhos, tm uma adaptabilidade muito grande.

151

No esquema pode-se verificar que existe uma rea (a rea principal do aparelho) pode ser adaptada com trs peas distintas. Assim, esta mquina ter trs processos diferentes de trabalho de acordo com aquilo que pretendemos. O funcionamento bsico consiste na entrada de ar quente pela parte inferior. O ar atravessa o aparelho. H um local onde se faz a atomizao da soluo. Depois, tem algumas particularidades tal como os filtros (para as substncias no sarem do aparelho). A pea C ideal para o revestimento de formas esfricas. NOTA: importante : O local onde se faz a atomizao A agulha do atomizador (se mais larga ou mais estreita; se as gotculas so maiores ou menores; se h mais ou menos disperso) O prato na parte inferior do aparelho (por onde atravessa o ar; se tem muitos ou poucos orifcios; se eleva muito as partculas se eleva pouco; a velocidade e temperatura com que o ar atravessa o aparelho)

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Existem trs processos distintos que tm a ver com o grau de atomizao: Bottom spray (a atomizao feita na parte inferior, no prato inferior do aparelho)

Top spray (a nica diferena entre este e o primeiro mesmo na atomizao, neste ela feita pelo topo da mquina, o atomizador est na parte de cima)

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O bottom spray geralmente usado para o revestimento de comprimidos porque os comprimidos tm maior dificuldade de circulao. Top spray, regra geral, para granulados, para revestimento de grnulos. Nota: se se utilizar este aparelho como estufa deixa-se de fazer entrar lquido. Esta entrada controlada por dois processos: uma bomba peristltica (controla a velocidade de entrada) e por ar comprimido.

Tangencial spray

muito pouco utilizado. A atomizao feita de uma forma tangencial ao fundo do aparelho. Este aparelho muito utilizado para revestimento de esferonizados porque tem um movimento rotatrio.

Compresso

Este processo est quase a morrer!

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Equipamento:

Vantagens: (estas vantagens so tecnologicamente) totalmente anuladas pelas desvantagens que existem

No sofrem aco do calor No sofrem aco da humidade Permitem associar substncias que reajam entre si Diminui o tempo de desagregao

Este mtodo consiste essencialmente nas seguintes etapas:

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Primeiro entra a camada de revestimento

Entra o comprimido, que foi feito noutra mquina

Novamente compresso

O puno desce

Entra a camada superior do revestimento

Esta fase muito difcil.

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Formas farmacuticas revestidas comprimidos gastro-resistentes Resistem 2h ao contacto com o suco gstrico Desagregam 1h aps o contacto com o suco entrico Farmacopeia portuguesa VII (ensaio de desagregao) o Nenhum comprimido deve apresentar o mnimo sinal de desagregao aps duas 2h em suco gstrico o Quando se substitui o suco gstrico por soluo tampo de fosfato de pH 6,8 devem desagregar todos os comprimidos no tempo mximo de 1h.

Polmeros utilizados nos revestimentos gastro-resistentes A necessidade de se produzirem comprimidos surge por duas razes: A SA agride o estmago, por exemplo quando tomamos um anti-inflamatrio e ficamos com dores de estmago para nos protegermos Os cidos do estmago so agressivos para o frmaco para protegermos o frmaco. (evita-se que o frmaco quando chegue ao intestino delgado no chegue na forma inactiva)

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Caractersticas: Garantir a integridade do revestimento no estmago, mantendo-se impermevel e insolvel a pH gstrico (1,5 a 4) durante o tempo de trnsito (0,5 a 5h) Polmero de natureza cida que, em funo do seu pKa e do pH do meio, se mantm no dissociados (insolveis) ou dissociados (insolveis). Tipos Goma-laca (falta de elasticidade e aderncia) Acetoftalato de celulose (dissoluo no intestino porhidrlise enzimtica; independentemente do pH) Polmeros sinttico (resinas sintticas vinlicas e acrlicas Eudragits; dissoluo em funo do pH) Estearato de butilo (sofre hidrlise no intestino)

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Aula n15 22/11/06

Microencapsulao para aplicao de frmacos:

Um pouco de histria apenas para ter conhecimento e no para decorar!!!! 50 Anos de microencapsulao: Primeiros estudos foram feitos na indstria alimentar e no desenvolvimento de carbonless paper. Vrios sistemas foram desenvolvidos para a encapsulao de diferentes agentes teraputicos assim como a encapsulao de clulas. Durante estes ltimos anos 30 anos muita pesquisa foi feita no sistema de distribuio multiparticular. 1950 O processo Wurster foi desenvolvido na universidade de Wisconsin. Quando primeiramente se pensou na ideia de controlar a libertao, precisou-se de uma forma de encapsular as drogas. A mquina usava uma fluid bed e um processo de secagem para envolverem as partculas. 1953 Coasolao isto permite s drogas serem encapsoladas na forma lquida. Acontece quando h uma mudana de fase, por exemplo, um slido est dissolvido num lquido e por uma razo externa deixa de estar dissolvido e precipita. [Ao se ter uma soluo de NaCl dissolvido em gua a 90C ao se baixar a temperatura para 40C muito do sal que est dissolvido precipita. Portanto a temperatura foi o factor externo que levou coasolao. Pode usar-se este mtodo na microencapsulao, em que se tem os polmeros de microparticulas dissolvidos num solvente, depois por um factor externo deixam de estar dissolvidos eformam partculas. 1970 Implantes foram desenvolvidos microparticulos usadas para implantes com capacidade de libertar frmacos de forma lenta. A partir de 1990 focalizao na direccionalidade da libertao.

Sistemas de libertao multiparticular: Na toma no ser uma nica partcula mas um conjunto de partculas a fazer o efeito desejado, como por exemplo o granulado. Nas microparticulas acontece mais ou menos o mesmo que num granulado. No se toma uma microparticula com dois ou trs nanometros de tamanho, isso seria impossvel, tem de se agregar as partculas em sistemas convencionais, compressando-as ou colocando-as dentro de uma cpsula maior. Os sistemas de libertao multiparticular so formulaes farmacolgicas que modificam a farmacocintica da droga comparativamente cintica obtida por um meio convensional (por exemplo: injeco intravenosa).

As microparticulas apareceram no sentido de colmatar as falhas que os mtodos convencionais no conseguiam responder, sejam elas de estabilidade, etc. 159

Exemplos de sistemas de libertao multiparticular: Microparticulas; Nanoparticulas - mais pequenas que as microparticulas; Lipossomas espcies de nanoparticulas mas revestidas com uma camada lipdica, so micelas lipidicas com dupla camada; Emulses; Nanoparticulas lipidicas slidas (SLN) no constitudos por polmeros mas por lipidos, formando matrizes do lipidos; Nanoestruturas lipidicas (NLC) iguais s (SLN) mas em vez de formarem matrizes normais de lpidos formam cristais de lipidos. Pellets

Microparticulas: As microparticulas so sistemas multiparticulares cujo dimetro pode ir desde 1 m at alguns milmetros. As microparticulas podem ser essencialmente de dois tipos: Microesferas Quando as partculas so feitas de uma matriz continua. O revestimento igual ao interior. O frmaco pode estar mais ou menos homogeneamente distribudo dentro da matriz da microesfera. Microcpsulas Quando o revestimento diferente do interior. Seja o interior lquido ou slido. Geralmente o revestimento slido e o interior lquido. Isto muito usado para vincular um frmaco no hidrossoluvel mas lipossoluvel. Assim a gotcula de leo estar revestida, muitas vezes no libertada no estmago mas no intestino. Assim o frmaco que est dissolvido no leo ser libertado aqui. Esta forma bastante rpida e vantajosa.

O frmaco disperso na microparticula em pequenos agregados.

A droga ou o frmaco pode estar dissolvido completamente e homegeneamente na microparticula.

160

O mercado da microencapsulao tem vindo a crescer ao longo do tempo. Tambm h uma crescente procura no s das microparticulas mas tambm da nanoparticulas. Usa-se a microencapsulao em produtos do quotidiano como por exemplo em iogurtes, alimentos para bebs, entre outras coisas.

Objectivos das microparticulas: Proteger as drogas da degradao por exemplo, proteger as protenas das proteases do estmago. Proteger a mucosa das drogas por exemplo, proteger a mucosa do AAS, mas isto no se usa porque comparativamente bastante mais cara que a compresso. Modelar o perfil de libertao de uma droga libertao controlada, dependendo da matriz que se usa, pode ter-se uma libertao imediata ou passado horas ou at dias. Esta libertao est dependente da degradabilidade do polmero usado. Consoante esta caracterstica pode modelar-se a libertao como for melhor. Modulao das caractersticas de absoro da prpria droga pode-se veicular um determinado frmaco ara um objectivo especfico. Ao se quer um frmaco que actue numa clula do fgado, essa clula tem superfcie determinados receptores celulares, ao se conseguir colocar superfcie da partcula anticorpos para esse receptor celular as partculas orientam-se em funo desses receptores. O que se consegue ento uma veiculao, ou seja, orientar uma determinada droga para um determinado stio acontece muito nos anticancerigenos. Modificar o estado fsico da droga. Modificar solubilidade de drogas

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Mudar a densidade da droga isto , aumentar a quantidade da droga por centmetro quadrado. Usada para concentrar a droga num determinado local. Prevenir incompatibilidades das drogas Prevenir a evaporao de drogas volteis Mascarar sabores.

Lista de medicamentos usados sob a forma de microparticulas:

Nome Abraxone Lucrin Lupron Atridox Zoladex Trelstar nutropin Polmero Albumina PLGA (Poly co glycolic acid) PLA (polylactic acid) PLA PLGA PLGA PLGA Droga Paclitaxel Leuprolide (GnRH Agonista) Leuprolide (GnRH Agonista) Doxycycline Goserelin Triptorelin Somatropin (rhGN) Aplicao clnica Cancro da mama Cancro da prstata Cancro da prstata Antibitico bocal Cancro da prstata Cancro da prstata Hormona de crescimento

As patologias apresentadas so todas muito especficas, base do cancro. Isto deve-se grande facilidade da microencapsulao que veicular a droga para uma determinada parte do organismo. Assim o objectivo situar a terapia apenas na zona onde est a ser afectada, para diminuir os efeitos adversos. Alm disto, estas drogas no so drogas convencionais mas drogas de ltima gerao. E porque estas drogas no so administradas de outra maneira? Porque so drogas muito complicadas, muitas vezes desenhadas em funo do receptor que querem atingir. E quanto mais complicada for a estrutura qumica, mais instvel partida ser a molcula e menor ser o seu prazo de validade. Assim arranja-se estratgias para prolongar a estabilidade destas molculas, a veiculao serve exactamente para isto, ou seja, para alterar a instabilidade da molcula; veicular a molcula para uma determinada rea; responder a desafios de formulao que as formas convencionais no permitem.

Caractersticas das microparticulas:

So caracterizadas em funo: Tamanho so usadas vrias tcnicas para as caracterizar. 1. Por microscopia (ptica, electrnica SEM, TEM). 2. Light scattering - desvio da luz incidente. Superfcie 1. Carga 2. Hidrofibilidade 162

Bioadeso quando so colocadas em contacto com a mucosa, querse uma bioadeso para que a capacidade de absoro da da substncia activa seja a mais elevada possvel. Perfil in vitro para a libertao convm que se tenha uma ideia in vitro de como a libertao ser feita para depois mais facilmente ter-se a ideia in vivo de como vai ser o seu efeito farmacocintico. Exemplos de substncias que tm sido microencapsoladas: Antibiticos Protenas Anestsicos Drogas anti-virais Drogas anti-hipertensivas Drogas anti-HIV Drogas anti cancro Vias de administrao: Via oral a via que melhor consegue mimetizar o que acontece no organismo. a via que vai simular o efeito de primeira passagem. Mucosa ocular muitas vezes para tratar patologias a nvel da prpria mucosa e no a nvel sistmico. Ao aumentar o tempo do frmaco na mucosa consegue-se aumentar a eficcia do tratamento. Mucosa nasal pode usar-se para frmacos que fogem ao efeito de primeira passagem. Via vaginal Nvel pulmonar principalmente a nvel de protenas. Como estas acabam por ser muito degradadas a nvel gstrico uma via alternativa ser a via pulmonar. Por exemplo, calcitonina para a osteoporose. Parietal quando se quer ter uma droga com efeito muito prolongado. Assim injecta-se a droga numa suspenso de microparticulas. As partculas ficam retidas no organismo e os efeitos so muito prolongados, durante semanas ou meses.

163

Mecanismos de libertao da droga:

Libertao controlada da droga das microparticulas: Usaram-se microparticulas que tm a capacidade de alterar o perfil de libertao de uma substncia activa.

Usou-se uma microparticula que foi feita com um polmero que era termossensvel. Em que o polmero quando estava a 40C no deixava libertar nenhuma substncia activa mas quando se aumentava o tempo de libertao e se diminua a temperatura para 35C comeava-se a ter uma libertao. Ao se aumentar novamente a temperatura inibia-se novamente a libertao. Assim o polmero termossensivel permitia controlar a libertao da substncia activa que estava encapsulada. Este mtodo poderia ser bastante til em casos de febre, mas usando-se ao contrrio. Assim, quando a temperatura aumentava para os 40C havia a libertao de anti-pirtico, quando a temperatura voltava ao normal, cessava a libertao.

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Um polmero quando colocado em pH intestinal provoque a libertao de frmaco, mas depois quando colocado em pH gstrico cesse a libertao de frmaco. Isto j acontece nos sistemas gstro-resistentes. Polmeros usados para produzir microparticulas: Biocompactiveis como vo estar dentro do organismo durante dias e semanas no podem ser incompatveis. Biodegradveis devem ser degradados naturalmente pelo organismo. No alrgicos no devem provocar reaces alrgicas. Devem ser degradados atravs das enzimas de degradao corporais. Polmeros que permitam o controlo da libertao do frmaco. Termocompatibilidade entre o polmero e o frmaco. Polmeros baratos e de fcil aplicao.

Exemplos de polmeros:
Os polmeros mais usados para a microencapulao so os polmeros sintticos embora se usem polmeros naturais com bastante eficcia. Polisteres mais usados. So cidos carboxilicos que se ligam entre si por ligao ster, formando os polisteres. Poli (ortosteres). Polianidrinas. Polifosfazenos. Polissacardeos exemplo celulose, quitosano do marisco . Protenas.

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Polisteres: Os mais usados so ento os polisteres, e so vrios os exemplos: Polmeros de cido lctico libertao mais lenta, usa-se ao se querer uma libertao lenta. Polmeros de cido gliclico libertao mais rpida usa-se ao se quer uma libertao mais rpida. Misturas de cido lctico e cido gliclico PLGA o mais usado. E porque se faz estas misturas? O cido gliclico degrada-se mais rapidamente que o cido lctico e para se modelar a velocidade de degradao e assim modelar a taxa de libertao da substncia activa a partir da micropartcula fazem-se as misturas. Assim ao se querer uma libertao intermdia usa-se este. Misturas de -carprolactona. Poli-L-lisina. Poli-fosfoster.

Frmulas qumicas:

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Acrilatos como matriz de microparticulas:

Dependendo do metilmetacrilatos: radical (R) pode ter-se metacrilatos,

So polmeros muito usados devido sua capacidade de serem sensveis ao pH. Podem ainda encontrar-se: polietilacrilicos. polimetilcianoacrilico poliacrilamida.

Poli (ortosteres) como matriz de microparticulas:

POE I POE II POE III POE IV O conhecimento muito preciso do tipo de partcula que se tem permite calcular por horas ou por minutos o perfil de libertao total de dias ou de semanas. Sabendo exactamente a taxa de libertao do polmero, sabendo o volume da microparticula, consegue-se saber a velocidade de cedncia do frmaco no s em vitro (primeiramente) mas tambm in vivo.

Polmeros naturais:
Nem sempre so os mais vantajosos, apesar de serem naturais. Todos os polmeros anteriores so biocompativeis, no tendo qualquer tipo de toxicidade no organismo, e pode-se produzir partculas com propriedades muito mais regulares que com partculas naturais. Os polmeros naturais tm a vantagem de serem muito mais baratos, de serem manuseados mais facilmente, e de serem mais compatveis com alguns tipos de frmacos, nomeadamente as protenas. Exemplos: Alginato Quitosano Pectina 167

Amido Dextranos Celulose gar-gar O mais usado o alginato, este um polmero de cido malurnico e cido gulurnico.~ O quitosano tambm dos mais usados, um polmero de N acetilglucosamina.

Protenas como matriz de microparticulas:

BSA Albumina Gelatina -lactoglobina Muito raramente as protenas so usadas como matriz de microparticulas. Geralmente usa-se a capacidade de as protenas precipitarem para se produzirem as matrizes.

Solventes usados para a matriz de microparticulas

Os polmeros para serem usados como matrizes de microparticulas tm de ser previamente dissolvidos. E sendo polmeros muitas vezes hidrofbicos, so usados solventes orgnicos especficos. Estes solventes tm de ter requisitos mnimos de qualidade. Permitir a solubilidade do polmero. Permitir a solubilidade da droga. Ser seguro. No ter toxicidade. Ser barato. Serem facilmente removidos depois da formao das microparticulas. Solventes usados meramente como veiculo para a produo de partculas. Fsica e quimicamente compatvel com a droga e o polmero.

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Aula n 16 23-11-06

Mtodos e tcnicas de microencapsulao Existem dezenas de mtodo de microencapsulao pois h necessidade de adaptar o mtodo s propriedades do polmero e estas so muito diversas. Alm disso os mtodos tambm tm que ser adequados s SAs.

Mtodos ideais de microencapsulao Quando se pretende realizar microencapsulao, a tcnica a usar ter que ter determinadas caractersticas de modo a ser produtiva. Essas caractersticas so as seguintes: Simples Reprodutvel (sempre que so produzidos lotes as propriedades das micropartculas finais tm que ser sempre as mesmas) Rpido Fcil para transpor escala industrial Aplicao a uma larga gama de frmacos (no compensa ter um mtodo especfico para cada frmaco) Atxicos (deve-se evitar ao mximo a utilizao de solventes txicos) Manuteno da estrutura qumica e biolgica do frmaco Proporciona elevada eficincia de veiculao (?) (a zona que queremos associar deve ser o mais prxima possvel da sua veiculao (?), portanto, a eficincia de interpolao ideal ser 100% - utpico) Dimetro de partculas desejado (o mtodo ter que ser adaptado ao tamanho das partculas que se pretendem produzir) Perfil controlvel e reprodutvel da libertao do frmaco Evitar elevadas temperaturas (devido possvel degradao da SA)

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 Evitar tanto quanto possvel o uso de solventes orgnicos

Escolha do mtodo de microencapsulao Estabilidade da SA encapsulada Reteno da actividade biolgica da SA Propriedades qumicas e fsicas da SA Propriedades qumicas e fsicas do polmero Condies da operao (depende das condies do laboratrio, se est ou no preparado para se realizar a operao, como por exemplo a nvel de equipamento)

Classificao dos mtodos de microencapsulao

Micropartculas obtidas por polimerizao de monmeros (os polmeros so formados durante o processo de produo das micropartculas14)

Polimerizao por emulsificao (o mais usual) Polimerizao por suspenso Polimerizao interfacial (quando a polimerizao ocorre superfcie da micropartcula)

Micropartculas obtidas por polmeros pr-formados Evaporao/emulsificao do solvente (o mais usual) Remoo do solvente Microencapsulao de inverso de fase Coacervao/precipitao Extruso (normalmente associada gelatificao inica) Gelatificao inica spray-drying por nebulizao
14

Para se formar um polmero, alm dos monmeros, necessrio um catalisador

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 Tecnologia de fluido supercrtico Mtodo sieving

Outros mtodos Desnaturao de protenas por calor (as protenas so desnaturadas, precipitam e formam uma matriz perfeita) Solvatao das protenas salting out hot melting fluid bed coating Microencapsulao em turbina spray-freezing spray-coolling Liofilizao

Polimerizao por emulsificao necessrio formar uma emulso, normalmente emulso leo em gua. Mtodo rpido de microencapsulao Os monmeros so dissolvidos na fase externa da emulso com o catalizador e um surfactante* em concentrao mais elevada que MCC. Os monmeros migram para o interior das mocropartculas oleosas e na altura em que eles migram que o catalisador exerce a sua aco A polimerizao ocorre no interior das micelas hidrofbicas para onde os monmeros e o iniciador se difundem. Durante a migrao os monmeros acabam por arrastar, por reaces hidrofbicas e inicas, a SA. A polimerizao s termina quando deixa de haver monmeros disponveis SA deve ser aprisionada durante a polimerizao ou pode ser adsorvida pelas micropartculas aps a sua formao Poly (alquilocianoacrilato) (PACA) o polmero biodegradvel mais usado

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* O surfactante um estabilizador. Tem afinidade tanto para uma fase oleosa como para uma fase aquosa. Numa emulso, ele vai situar-se superfcie das gotculas oleosas formadas anteriormente.

Vantagens deste mtodo A polimerizao pode ocorrer temperatura ambiente (estes mtodos ocorrem sempre com agitao para ter a certeza que se matem o dimetro das partculas oleosas) Sem calor e elevada energia de radiaes Brevemente passa fase clnica a microencapsulao de insulina, para administrao oral. (As protenas alm de terem fraca biodisponibilidade oral so facilmente degradadas a nvel do estmago. Assim, uma forma de se melhorar a biodisponibilidade das protenas seria encapsula-las em micropartculas de modo a que ficassem protegida aps a sua adsoro) Testes em animais provam que este polmero permite manter a estrutura biolgica da protena e alm disso consegue promover a adsoro da prpria protena, dado que um polmero muco-adesivo mantm-se nas mucosas intestinais.

Polimerizao por suspenso

Monmero lquido insolvel em gua suspendido numa soluo aquosa com um catalisador, a SA e um estabilizador.

No sendo solveis nem em gua nem em solventes orgnicos, quando adicionados a uma fase contnua vo ficar suspensos. Ao adicionar-mos um catalizador (normalmente solvel), a reaco ocorre, mas ocorre sob a forma de uma suspenso. No h migrao de monmeros e eles no se dissolvem.

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 O polmero formado por reaces entre os grupos funcionais dos monmeros Pode ocorrer a agregao de ncleos de polmero menores originando partculas maiores. O tamanho e quantidade de micropartculas so determinados pelo tamanho e quantidade de gotas de monmeros dispersas e pela velocidade da agitao mecnica.

Desvantagens do mtodo Baixas percentagens de associao de frmaco.

Ao no ser solvel, no consegue arrastar o frmaco no momento da polimerizao. Os frmacos no ficam verdadeiramente encapsulados dentro da partcula, mas ficam mais depositados superfcie est mais sujeito degradao.

Polimerizao interfacial Envolve a condensao de dois monmeros reactivos na interface das fases orgnica e aquosa para formar uma membrana polimrica, na presena de um catalizador. Normalmente, so empregues cido cloridrco (solvel na fase oleosa) e aminas (solvel na fase aquosa). O catalizador vai ser a unio dos dois monmeros Processo: temos uma emulso, temos monmeros dissolvidos numa fase interna e numa fase externa. Quando esses monmeros entram em contacto uns com os outros, esse contacto vai acontecer na interface. O monmero da fase interna vai-se colocar na parte mais externa da gotcula (oleosa ou aquosa) e o mesmo acontece quando o menomero est dissolvido na fase externa. Quando eles entram em contacto acabam por polimerizar. Essa polimerizao ocorre simultaneamente superfcie de toda a gotcula. Em vez de fazer-mos uma matriz polimrica, fazemos uma matriz oca e a polimerizao apenas aconteceu na cpsula.

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NOTA: para encapsular um frmaco ele deveria ser colocado na fase interna. Assim, se a fase interna oleosa o frmaco tem que ser lipossolvel, o mesmo acontece para as fases aquosas. Depois de feitas as partculas tm que ser isoladas, pois elas ficam dispersas no solvente. Para tal filtra-se e elas ficam retidas no filtro. Se estivermos a usar um solvente orgnico devemos fazer a lavagem das partculas com co-solventes, de modo a eliminar todos os solventes orgnicos. A secagem feita ao ar. As reaces ocorrem rapidamente Natureza qumica dos monmeros e solventes determina o grau de crosslinking15, peso melecular do polmero e porosidade da membrana Aps a solidificao, as microcpsulas so recobertas e lavadas.

Mtodos que usam polmeros previamente formados

15

Ligao covalente entre os monmeros que formam o polmero

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Emulsificao/evaporao do solvente

Mtodo mais usado Dissoluo/disperso do frmaco num solvente orgnico voltil contendo o material polimrico hidrofbico Emulsificao da fase anterior numa fase contnua secundria imiscvel Extraco do solvente da fase dispersa usando a fase contnua e/ou acompanhado da evaporao do solvente (quando o solvente evapora o polmero solidifica). NOTA: o frmaco dever ser colocado junto com o solvente voltil e o polmero. No caso de a mistura do frmaco, solvente voltil e polmero se encontrarem na fase oleosa, adicionado a um solvente aquoso, promovida a agitao e forma-se a emulso. Com o tempo, o solvente evapora, as gotas iniciais tendem a diminuir. Quando h remoo total do solvente as partculas so recolhidas.

Parmetros que afectam as caractersticas das micropartculas

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 Concentrao e peso molecular do polmero Propriedades qumicas e fsicas do frmaco Solvente orgnica usado (metileno clordrico, clorofrmio, etc.) Uso e tipo de surfactante

A utilizao de um surfactante melhora eficcia da produo das partculas, melhorando as propriedades finais da partcula. Solubilidade do solvente orgnico/aquoso

Podemos promover a evaporao do solvente aumentando a temperatura (neste caso temos que ter em conta se o frmaco ou no termossensvel) Temperatura de evaporao

Podemos diminuir a presso para promover a evaporao do solvente Presso de evaporao Velocidade de agitao

Quanto maior a velocidade de agitao menor o tamanho das micropartculas formadas

Caractersticas das partculas formadas: Partculas dispersas Homogeneidade de dimetro de partculas Porosidade

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Remoo do solvente Dissoluo do polmero e do frmaco num solvente orgnico Disperso da soluo anterior na fase orgnica externa contendo surfactante Agitao da mistura at que todo o solvente orgnico poder ser extrado da fase orgnica externa Filtrao, recolha e secagem das microesferas Similar emulsificao/evaporao do solvente, mas usada para duas fases orgnicas miscveis em vez de um sistema de fase aquosa/orgnica

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Deposio interfacial Gotas de leo contendo o frmaco, polmero e o solvente so dispersos numa soluo aquosa O solvente removido por evaporao e o polmero, como no lipossolvel, deposita-se na superfcie das gostas internas Microcpsulas, com ncleo oleoso, so formadas, filtradas e lavadas.

Os polmeros no so solveis nem em solventes aquosos nem em solventes oleosos. Quando o solvente do polmero que usado inicialmente removido e fica uma gotinha de leo, que o solvente oleoso (fase interna da partcula). Existem polmeros que no se conseguem dissolver nesse solvente oleoso e ao no se dissolverem precipitam (no em toda a gotcula mas superfcie). Desta forma, produzimos no microesferas mas sim microcpsulas. No interior fica alojada a fase interna oleosa onde est previamente dissolvido o frmaco.

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Microencapsulao por inverso de fase Dissoluo do frmaco na soluo de polmero diluda num solvente orgnico Verter a soluo anterior numa fase externa (solvente forte no orgnico) numa razo solvente/no solvente inferior a 1:100 quantidade enorme de fase externa emulso Produo espontnea de micronized dispersion de acordo com a produo de micropartculas por inverso de fase. Filtrao, recolha e secagem das microesferas Nota: no um mtodo muito utilizado.

Vantagens do processo 179

 Processo de microencapsulao simples e rpido Poucas perdas de polmero e frmaco

Coacervao/precipitao16 A coacervao normalmente induzida por interaces electrostticas entre cargas opostas dos polmeros dissolvidos em gua Depois da interaco, os complexos formados torna-se insolveis e precipitam

Ao provocar a precipitao dos polmeros arrastam as S.A. que ficam irreversivelmente retidas no seu interior. Na altura de serem libertadas, a libertao ocorre faseadamente e no libertao imediata. Bastante mais usado

Est apresentado o exemplo do Chitosan: Chitosan solvel em soluo cida aquosa, mas precipita/coacerva com solues alcalinas formando gotas de coacervado Purificao por filtrao/centrifugao.

16

Um coacervado um precipitado

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Misturando soluo de Chitosan o frmaco (que seja solvel, tambm) obtm-se uma soluo de Chitosan e frmaco. Se, subitamente aumentar-mos o pH, o Chitosan coacerva; se coacervar em forma de gotculas acaba por formar micropartculas.

Extruso A matriz lquida ou polmero em soluo com o frmaco extrusado atravs de um dispositivo de agulha e forma gotas As gotas so recebidas num banho para endurecerem As gotas tornam-se duras (slidas) aps a evaporao do solvente, geleificao, solidificao ou matrix crosslinking. O dimetro depende do tamanho das gotas do extrusado inicial As gotas podem ser formadas por gravidada, fluxo de ar coaxial ou potencial electrosttico Mais aplicado a polissacardeos naturais

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A soluo de alginato contendo o frmaco est a ser gotejada

Vantagens do processo No requer solventes orgnicos No requer altas temperaturas No requer agitao Nota: para ficar encapsulado, o frmaco tem que estar dissolvido na soluo de alginato (na soluo que gotejada).

Usado para encapsular clulas para transplantes, por exemplo clulas pancreticas.

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Geleificao inica Envolve a complexao entre macromulcuras carregadas opostamente as quais apresentam propriedades intrnsecas de geleificao Ligaes fsicas dos monmeros reversvel por interaces electrostticas So usados diferentes complexos o Alginato/Ca2+ o Pectina/Ca2+ o Chitosan/tripolifosfato Normalmente associado ao processo de extruso Mtodo dependente do pH Micropartculas esfricas sob condies suaves

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Spray grying/nebulizao O frmaco e o polmero so dissolvidos num solvente voltil A soluo resultante nebulizada a partir de um bocal numa cmara de ar quente A evaporao do solvente ocorre imediatamente quando em contacto com o ar quente permitindo a formao de micropartculas

Vantagens do processo

Reprodutvel Rpido Fcil de passar a produo para grande escala.

Desvantagens do processo Perdas insignificantes de frmaco (devido adeso parede interna do spraydrier) Obtm-se frequentemente agregados

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Tecnologia de fludo supercrtico Fluidos supercticos so gases altamente comprimidos os quais combinam propriedades de gases de lquidos de uma forma intrigante Um fludo supercrtico um material que lquido a altas presses mas um gs presso atmosfrica

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 Sob presso, o frmaco e o polmero so solubilizados num fludo supercrtico (ex. dixido de carbono) Quando a soluo expandida atravs de um bocal, o fluido supercrtico evapora e as micropartculas do soluto precipitam.

Os polmeros so solveis no fluido quando este est na fase lquida mas tornam-se insolveis quando passa a gs.

Vantagens do processo Esta tcnica independente do solvente Alta qualidade das micropartculas

Desvantagens do processo Muito dispendioso em termos de equipamento Condies elaboradas

Mtodo sleving Um gel crosslinked passa atravs de um sleve com tamanho de poros apropriado para obter micropartculas As micropartculas tm forma irregular, mas fcil de se fazer a grande escala.

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Desnaturao termal de albumina

Este mtodo no usa polmeros, mas sim protenas albumina. A matriz produzida precipitando-se a protena. Uma emulso primria gua em leo produzida por agitao Fase externa oleosa aquecida abaixo da temperatura de desnaturao (65C) Temperatura de desnaturao um ponto crtico reverssvel quando a albumina se torna insolvel devido formao de ligaes entre as cadeias de amido As micropartculas so isoladas e lavadas com acetona de modo a remover o leo aderente

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188

Desolvation17 da albumina Um agente desolvating (ex. acetona, a albumina insolvel na acetona) adicionado gota a gota a uma soluo aquosa de protena com agitao magntica Formam-se agregados de protena na suspenso As ligaes entre os monmeros so formandas por um agente crosslink (ex. glutaraldeido) As micropartculas so isoladas e purificadas

17

tipo precipitao, coacervao

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Aula n 17 29/11/06

Cpsulas: professor Lobo

Os invlucros das cpsulas so feitas a nvel industrial, a maior parte das vezes, por outras empresas, sendo que a industria farmacutica apenas enche estes invlucros. As cpsulas acabam por ser formas complementares do p. Segundo a farmacopeia so: Preparaes farmacuticas de consistncia slida constitudas por um invlucro duro ou mole, de forma (variveis tanto nas moles como nas duras) e capacidade variveis, que contm uma quantidade de substncia activa que normalmente se usa de uma s vez. Na maioria dos casos, as cpsulas destinam-se a serem usadas por via oral mas tambm h cpsulas que podem ser usadas por via nasal, via rectal e via vaginal. Na maior parte das vezes o invlucro constitudo por gelatina ou por outras substncias cuja consistncia possa ser ajustada pela adio, por exemplo, de glicerina ou de sorbitol. Podem igualmente juntar-se outros excipientes, como, molhantes, conservantes antimicrobianos, edulcorantes, corantes utilizados e aromatizantes. As cpsulas podem conter indicaes impressas (nomeadamente nas cpsulas duras vantajoso para o doente saber o que est a tomar). O contedo das cpsulas pode ser de consistncia slida (por exemplo as cpsulas de gelatina dura), lquida ou pastosa (o contedo lquido ou pastoso encontra-se mais em cpsulas moles mas existem cpsulas de gelatina duras especiais que tambm os podem albergar). constitudo por uma ou vrias substncias medicamentosas ou no, por excipientes como solventes, diluentes, lubrificantes e desagregantes. Este contedo no provoca a deteriorao do invlucro. Pelo contrrio, o invlucro profundamente alterado pela aco dos sucos digestivos, da resultando a libertao do contedo.

Conforme a sua composio, modo de fabrico e utilizao, as cpsulas destinadas via oral oferecem propriedades particulares. Neste aspecto, vrias categorias podem distinguir-se: Cpsulas duras. Cpsulas moles. Cpsulas gastro-resistentes estas cpsulas podem ser tanto duras como moles. Cpsulas de libertao modificada estas cpsulas podem ser tanto duras como moles.

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Cpsulas duras:
O invlucro constitudo por duas partes cilndricas abertas numa das extremidades e cujo fundo hemisfrico. O ou os princpios activos, geralmente slidos (pulverulentos ou granulados), so introduzidos numa das duas partes e depois a segunda encaixada na primeira. O fecho pode ser reforado por meios apropriados.

Vantagens das cpsulas duras:

Composio simples; Fcil elaborao enchimento fcil; Proteco da substncia melhor que nos comprimidos, o invlucro protege; Caractersticas organolpticas basicamente no tem sabor, nem cheiro; Identificao fcil; Versatilidade; Tolerncia; Disponibilidade; Exactido na dosagem; Volume pequeno; Mascarar o sabor e o odor mascara o odor e saber do contedo.

Inconvenientes:
Custo custo acrescido em relao aos comprimidos porque ainda se tem de comprar o invlucro; Armazenamento pode haver alteraes na gelatina, e alterando-se esta pode haver alteraes na libertao do frmaco frmacos armazenados durante muito tempo, que pode acontecer que a gelatina se alterou e no h libertao do frmaco; Limitao na aplicao nem todas as substncias podem ser encapsuladas pois podem ser incompatveis com o invlucro; Limitao de contedo est ligada limitao na aplicao. Constituintes do invlucro das cpsulas: Basicamente no invlucro o constituinte em maior quantidade ser a gelatina, tirando a gua. No livro de tecnologia farmacutica pode ver-se que as

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cpsulas duras so basicamente constitudas por gelatina hidratada, eventualmente com Nipagin como conservante. No acetato tem: Gelatina ----------------- 22Kg Glicerina bidestilada --- 9Kg Sorbitol------------------- 4Kg Nipagin ------------------ 15Kg gua --------------------- 48Kg O professor tirou isto do livro espanhol, mas o lobo diz que a glicerina bidestilada e o sorbitol so substncias emolientes e humectantes e por isso daro alguma maleabilidade cpsula. O professor no considera isto como o exemplo tpico da constituio das cpsulas duras.

A formulao mais geral ser: Gelatina gua Nipagin (como conservante)

Constituintes do invlucro da cpsula: Gelatina de origem animal (antes das vacas loucas era de
ossos e pele bovina, agora usa-se pele de porco) e vegetal; Constituintes alternativos: metilcelulose, zena; Derivados polivinlicos: acetato de amido No txica. Facilmente solvel nos fluidos biolgicos temperatura corporal. Material filmognio capaz de formar pelcula desde 0,1mm de espessura filmognio a capacidade de fazer um filme, uma pelcula num molde, que depois cortado. Obteno: a partir da pele de porco por hidrlise cida (Pharmagel A) ou bsica (Pharmagel B), que se diferenciam pelos seus pontos isoelcticos, que so respectivamente 8 e 4,7. Caractersticas: primeira qualidade e ajustar-se aos requisitos das Farmacopeias (contaminao microbiana, poder gelificante ou consistncia, viscosidade, pH, cinzas sulfricas, arsnio e metais pesados (< 15ppm).

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Plastificantes cpsulas duras contm menos de 5%,

tornam as cpsulas mais elsticas, flexveis e moldveis. As cpsulas deixam de ser to quebradias. Os plastificantes mais usados sero ento: Glicerol ou glicerina (mais usado); Sorbito; propilenoglicerol; polietilenoglicerol.

Corantes: basicamente os corantes utilizados so os

corantes alimentares.

Os corantes alimentares podem ento ser solveis ou insolveis: 1. Solveis corantes azicos foram retirados devido sua toxicidade tartrazina; actualmente so utilizados eritosina, ndigo de carmim e amarelo de quinolina. 2. Insolveis pigmentos: dixido de titnio branco e opacificante; xido de ferro preto, vermelho e amarelo).

Qual a importncia da cor na cpsula? Alguns estudos demonstram uma maior aceitao por parte do doente mediante a cor que se utiliza. Assim geralmente associa-se vitaminas a cor laranja, rosa, cores associadas com frutas. Os anti depressivos so mais amarelos. Mas alm disso, o prprio pigmento tem alguma importncia na proteco do contedo. Fizeram-se alguns ensaios com a vitamina C e verificou-se que quando se usavam determinados corantes a vitamina C no era degradada pela luz enquanto que com outros corantes ela era. Portanto os corantes, por um lado servem para embelezar a cpsula, por outro lado permite uma melhor aceitao pelo doente, mas ainda podem tem a funo de absorver radiao solares e UV, podendo actuar como protectores do contedo.

Conservantes: adicionam-se gelatina para prevenir o

crescimento bacteriano e fngico. Embora as cpsulas duras tenham uma quantidade de gua razoavelmente baixo, mas como ainda assim existe, adiciona-se os conservantes para evitar a contaminao. Alguns dos conservantes so: 1. Dixido de enxofre; 2. steres de cido parahidroxibenzico (metil e propilparabeno 4:1); 3. cidos orgnicos (benzico, propinico, srbico).

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Humectantes: favorecem a aplicao da massa sobre

os moldes utilizados no fabrico das cpsulas e degradao da cpsula no estmago. Exemplo: 1. Laurisulfato de sdio.

Preparao do invlucro das cpsulas:

Como que as cpsulas so preparadas? H moldes com a forma da cpsula de diversos tamanhos, que so mergulhados na massa da formulao (gelatina e gua sempre), depois so sujeitos a um movimento de rotao nos invlucros de modo a que a gelatina fique perfeitamente espalhada no molde e se forme o filme perfeitamente homogneo. Depois passa por um processo de secagem, retira-se o invlucro do molde pelo corte e por fim h o encaixe das duas peas (quando se compram os invlucros ele vm encaixados). A ltima etapa ento a embalagem. Nas cpsulas moles diferente, o invlucro colocado medida que se est a fazer a prpria cpsula.

Tipos de cpsulas duras:

Em funo do fecho h vrios tipos de fechos consoante os fabricantes. Em funo do tamanho - o volume/tamanho depende das marcas. A cpsula com volume/tamanho menor a n 5 a com maior a 000. As tabelas no as coloco porque o professor disse que no as tnhamos de saber.

Este s um tipo de cpsula que consegui arranjar. Os acetatos estavam muito maus e no dava para digitalizar. H outros tipos de fechos mas no os encontrei.

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Nos acetatos aparece uma tabela a dizer mais ou menos as quantidades que cada tipo de cpsula pode levar de AAS. Isto no est bem. Porque h parmetros que no esto a ser levados em conta, tal como as densidades dos ps. Por tal que o enchimento das cpsulas deve ser feio como na aula laboratorial, consoante as densidades que se obtiverem. Deste modo no muito correcto seguir-se pelas tabelas j feitas.

Nomograma:

Isto um exemplo de um nomograma. Num nomograma indicam-se, em ordenadas, as capacidades dos diversos tamanhos das cpsulas e os seus respectivos nmeros. Nas abcissas, menciona-se os pesos do p, em gramas, por cpsula e na linha superior, paralela ao eixo das abcissas, indicam-se as densidades aparentes dos ps. Suponhamos que a quantidade de p prevista era por cpsula era de 0,65g e que a densidade aparente do p era 1. Traa-se uma linha perpendicular desde a abcissa at que se encontre a linha correspondente densidade aparente de 1. Ento procura-se a intercepo desse ponto com o eixo das ordenadas, traando-se uma paralela abcissa. Neste caso, a capacidade do invlucro seria de 0,65 ml e correspondia cpsula n0. Basicamente este grfico serve para escolher o n de cpsula a utilizar.

Excipientes utilizados nas cpsulas duras:

Diluentes servem para completar o volume de enchimento das cpsulas, para dar corpo, servem para que as cpsulas fiquem bem cheias. Lubrificantes servem para facilitar o escoamento para a cpsula, de modo a que o enchimento seja homogneo. Se este enchimento no for homogneo no h uniformidade de massa nas cpsulas.

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Cpsulas gastro-resistentes:
As cpsulas gastro-resistentes destinam-se a resistir ao ataque do suco gstrico e a libertar o ou os princpios activos no suco entrico (libertao no intestino). So obtidas quer revestindo as cpsulas duras ou moles com um revestimento gastro-resistente, quer enchendo as cpsulas com grnulos ou partculas j recoberto com revestimento gastro-resistente (se o contedo for gastro-resistente, considera-se como cpsula gstro-resistente a cpsula dissocia-se mas no acontece nada ao frmaco porque ele gastroresistente). As primeiras satisfazem o ensaio de desagregao; as segundas satisfazem a um ensaio que demonstre libertao do ou dos princpios activos se processa de forma apropriada faz-se o ensaio de desagregao em suco gstrico e no se passa nada durante as 2 primeiras horas. Depois retiram-se estas cpsulas e colocam-se em suco entrico e a cpsula deve desagregar entre 5 a 10 minutos

Cpsulas gstro-resistentes ou enterossolveis: Proteger a substncia activa; Prevenir o efeito emtico da substncia activa substncias com capacidade de induzir o vmito; Proteger a mucosa gstrica; Impedir a dissoluo em meio cido.

Como que se transforma uma cpsula no resistente numa cpsula resistente? Soluo aquosa de formaldedo (aplicao nas cpsulas de gelatina): Mergulhando em formol, h uma desnaturao proteica da gelatina, portanto quando a cpsula chega ao suco gstrico ela no desagrega. Derivados celulsicos (misturados com gelatina). Copolimeros acrlicos (metacrilato/cido acrlico misturado com gelatinas). Polmeros entricos (revestimento de cpsulas com parede de gelatina mais fina). Existem portanto muitos polmeros que podem ser misturados quando se est a fazer o invlucro de modo a se formarem cpsulas gastro-resistentes.

196

O mtodo de revestimento pode ser: clssico ou em leito flutuante.

Tipos de enchimento:
Enchimento manual. Enchimento automtico ou industrial. Enchimento manual: Vai depender: Produto: 1. Forma da partcula; 2. Densidade da mistura dos ps; 3. Velocidade de escoamento; 4. Humidade. N da cpsula tem de se escolher a cpsula adequada.

Mesa com vrios orifcios, cada orifcio te exactamente o dimetro externo da cpsula que lhe pertence. Assim se esta mesa fosse de uma cpsula n3, cada orifcio tinha um dimetro igual ao dimetro externo das cpsulas n3, de modo a ela encaixar perfeitamente.

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Aula n18 30-11-06

Cpsulas Duras

Enchimento industrial

Mtodos: Sistema de disco Sistema de parafuso sem fim Sistema compressor Sistema de pisto Outros sistemas

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Sistema de disco Mtodo tradicional de enchimento de cpsulas; Cpsulas colocadas em disco perfurado que gira por baixo de uma tolva (representada na figura abaixo) com o material a encher, o qual cai por gravidade; Essencial o fluxo e densidade da formulao sejam uniformes.

TOLVA

Um disco giratrio inferior e um disco giratrio superior e vo rodar, fazendose o enchimento das cpsulas. Nota: importante a posio que se coloca a cpsula nas mquinas. Receptculo para baixo. Depois h um sistema que retira a tampa s cpsulas para depois s proceder ao enchimento. Ter que haver ainda um sistema que volte a fechar a cpsula. Independentemente do mtodo.

Sistema de parafuso sem fim Os corpos das cpsulas esto colocados em placa giratria perfurada passando por tolva fixa que est provida de um agitador e um parafuso calibrado que ao girar transfere um volume pr-determinado de material A quantidade depende da velocidade de rotao e do desenho do parafuso e tempo durante o qual se mantm a tolva 15 000 a 25 000 cpsulas/hora

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Sistema compressor Tubo dosificador provido de uma mola e um pisto O extremo aberto do tubo introduzido no leito do material e forma um compacto de p que posteriormente transferido para o corpo da cpsula 150 000 Cpsulas/hora (rendimento muito grande)

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Sistema de pisto Os corpos so colocados num disco giratrio passando por baixo de uma tolva e cheios por fluxo livre do material e que compactado no interior do corpo da cpsula por aco de pistes pequenos metlicos 6 000 a 180 000 cpsulas/hora

Outros sistemas Sistema de enchimentos menos comum Exemplo: formao de uma pr-cmara que cheia volumtricamente por gravidade e que permite um enchimento parcial do corpo Tambm so teis para o enchimento de materiais como microcpsulas, grnulos ou pellets, comprimidos, lquidos,etc.

201

202

Nota: importante que as caractersticas de escoamento do p no sejam alteradas. No muito importante saber como funciona cada equipamento. Convm ficar com a ideia que o enchimento industrial tem um rendimento muito levado, h um sistema que permite colocar as cpsulas na posio adequada.

Material de enchimento

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As cpsulas podem conter vrios constituintes, como se pode ver no esquema acima: ps, granulados, comprimidos (microcomprimidos), cpsulas 000, misturas de ps Notas: a cpsula 000 pode ser gastrorresistente enquanto que a cpsula onde esta se encontra (a maior) no . Ento, a gelatina dissolve-se libertando o frmaco e a cpsula mais pequena. O frmaco actua no estmago mas a gelatina da cpsula 000 no se dissolve, contendo um outro frmaco que vai actuar numa outra regio do tubo digestivo.

Fig. 1Esquema de um equipamento de fabricao de cpsulas contendo microcomprimidos

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Farmacopeia portuguesa VII

Cpsulas de libertao modificada (definio)

As cpsulas de libertao modificada so cpsulas duras ou moles cujo contedo caso particular das cpsulas cujo contedo foi tornado gastro-resistente ou o invlucro, ou ambos, contm adjuvantes ou so preparados de tal modo que so susceptveis de modificar a velocidade ou o lugar de libertao das cpsulas medicamentosas

As cpsulas de libertao modificada satisfazem a um ensaio que demonstre que a libertao do ou dos princpios activos se processe de uma forma apropriada. Nas cpsulas gastro-resistentes a libertao d-se apenas num local especfico. Relativamente alterao da velocidade de libertao, podemos ter cpsulas de libertao prolongada libertam o frmaco de uma maneira prolongada. Isto pode ser feito de duas formas, ou o receptculo degradado de forma prolongada (revestindo toda a cpsula com polmero permevel ao frmaco e permevel gua: a gua entra, dissolve o frmaco e depois a soluo sai da cpsula, sem que haja desagregao do invlucro). Ou ento, porque o contedo da cpsula de libertao prolongada, isto , o invlucro degrada-se completamente no momento mas o contedo no, pois apresentam matrizes que incorporam o medicamento e o libertam lentamente.

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Cpsulas moles

Farmacopeia portuguesa VII

Cpsulas moles (definio)

O invlucro mais espesso que o das cpsulas duras. constitudo por uma s parte que pode apresentar vrias formas geralmente os invlucros so formados, cheios e fechados durante um nico ciclo de fabrico e na sua composio pode, por vezes, figurar uma S.A.. Em certos casos, os invlucros podem ser pr-fabricados para permitir preparaes extemporneas.

Os lquidos podem ser includos directamente; os slidos so normalmente dissolvidos ou dispersos em excipientes adequados para obter uma soluo ou disperso de consistncia mais ou menos pastosa.

Devido natureza dos materiais e s suas superfcies de contacto*, podem produzir-se migraes parciais de elementos do invlucro para o contedo e vice-versa.

*devido existncia de uma elevada quantidade de gua nas paredes da cpsula pode
ocorrer esta migrao da S.A. para estas paredes. 206

Tipos de cpsulas moles Cpsulas propriamente ditas o Forma ovide o Peso 1g o Capacidade 0,5ml Capsulinas o Forma no esfrica o Peso 0,5g o Capacidade 0,25ml Prolas o Forma esfrica o Peso 0,5g o Capacidade 0,25ml Glbulos o Forma variada o Peso 1,2 ou 0,5g o Capacidade de acordo com o peso da S.A. Em geral, todas as cpsulas tero no seu invlucro gelatina, uma quantidade considervel de gua e uma substncia emoliente (glicerina, enositol).

Prola Capsulina Cpsula propriamente dita

Glbulo

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Cpsulas moles vantagens Quando se deseja incorporar frmacos susceptveis de sofrerem hidrlise ou oxidao (como as cpsulas moles so fechadas hermeticamente no esto em contacto com o ar, nem com a humidade) Quando necessrio formular doses elevadas de frmaco com fraca capacidade de compresso Quando existem problemas de fluxo ou mistura de frmaco em estado de p (quando existe um problema de fluxo de p difcil obter comprimidos e cpsulas duras com uniformidade de massa, para contornar esta situao dissolve-se o p num lquido e fazem-se cpsulas moles introduzindo um volume constante da soluo obtida)

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Quando o frmaco muito pouco solvel em gua18 ou suco gstrico (dissolvese o frmaco usando um tensioactivo e encapsula-se o frmaco na forma de soluo e assim facilita-se a sua absoro) Quando se pretende encapsular lquidos NOTA: no se podem encapsular as substncias lquidas que migrem ou dissolvam o revestimento (gua numa poro superior a 5%, substncias hidrossolveis de baixo peso molecular e compostos orgnicos volteis)

Cpsulas moles composio e formulao Colocar a gelatina, em lminas, a macerar em gua destilada durante 12h Adiciona-se da gelatina Adicionam-se os restantes excipientes, e aquece-se at consistncia adequada Filtrar atravs de um tamis e utilizar de imediato ou deixar arrefecer para posterior uso (adicionar conservante) A este tipo de cpsulas possvel incorporar: Suspenses Pastas Solues de natureza oleosa leos auto-emulsionveis Granulados pellets Ps secos ao macerado o agente plastificante (passo importante), normalmente a glicerina, e aquece-se em banho de gua at dissoluo completa

Formulaes das cpsulas moles de gelatina

18

Se o frmaco pouco solvel em gua no bem absorvido, isto , apresenta uma fraca biodisponibilidade, sendo assim, para contornar este problema necessrio dissolver o frmaco antes de ser administrado.

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Como podemos verificar a gelatina e a gua (em grande quantidades) esto sempre presentes. E o plastificante, o qual d elasticidade gelatina.

Cpsulas moles mtodos de preparao

Imerso o Preparao da massa de gelatina o Preparao dos invlucros o Enchimento dos receptculos o Fecho das cpsulas

O molde deve ser lubrificado (para depois os invlucros formados sejam facilmente

retirados). Mergulham-se os moldes na gelatina, retira-se e como a cpsula formada flexvel retira-se e tem-se a cpsulas pronta para enchimento. (actualmente no se faz). O fecho das cpsulas feito com o mesmo material de que so feitas.

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Compresso

Tem-se um molde e coloca-se a gelatina lquida sobre esse molde. Depois coloca-

se o contedo da cpsula com o frmaco (tipo fazer uma tarte) e recobre-se com uma placa do e mesmo material e por presso as duas partes vo colar nos bordos.

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Mtodo holands ou por gotejamento

O resultado deste processo cpsulas esfricas prolas. No final, as prolas vo

cair em parafina arrefecida e o invlucro solidifica.

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Processo industrial (Scherer)

Moldes onde so colocadas as folhas de gelatina

Local onde se encontra a soluo com frmaco

Mtodo de eleio. Tem-se vrias folhas de gelatina (com emoliente), so colocadas

nos moldes e a soluo de frmaco colocado no centro.

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Aula n19

Inaladores:
Definio de aerossole (inalador): Sistema coloidal constitudo por partculas slidas ou lquidas muito divididas, dispersas num gs. Suspenses de finas partculas slidas ou lquidas, no seio de ar ou gases. Sistema disperso heterogneo de fase interna lquida (nuvem) ou slida (fumo) e de fase externa gasosa.

Preparaes para inalao: As preparaes para inalao so preparaes lquidas ou slidas contendo um ou vrios princpios activos destinados a serem administrados, sob a forma de vapores, aerossis ou de ps nas vias respiratrias tendo em vista uma aco local ou sistmica. Contm um ou vrios princpios activos dissolvidos ou dispersos num excipiente apropriado.

Aparelho respiratrio: Regio nasofarngea nariz, boca e laringe. Regio traqueo-brnquica traqueia, brnquios e bronquolos terminais. Regio pulmunar ou respiratria bronquolos respiratrios, canal alveolar, sacos alveolares e alvolos).

Esquema do aparelho respiratrio:

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Eficcia teraputica dos broncodilatadores orais e inaladores: Broncodilatadores Doses Inicio do efeito Efeitos colaterais Administrao Durao do efeito Local de aco Orais Alta Lento Muitas Fcil 5 6 Horas Indirecto Inaladores Baixa Rpido Poucas Com instrues 5 6 Horas Directo

Aspectos biofarmacuticos: Transito ou inalao Tamanho da partcula, modo respiratrio, caractersticas anatmicas, factores patolgicos. Deposio Tamanho da partcula ptimo (3 a 6 m) Reteno e definio: A definio demora cerca de 100 h, nas primeiras 24 h eliminado entre 30 a 40% de frmaco.

Deposio das partculas no aparelho respiratrio: Tamanho das partculas > 5 m 5 2 m 2 0,7 m 0,7 0,5 m < 0,5 m Destino das partculas Boca Orofaringe (deglutio) Pequenos brnquios Brnquios Fora envolvida Inrcia de impacto Sedimentao gravitacional Movimentos ao acaso (Brownianos) Movimentos ao acaso (Brownianos) Movimentos ao acaso (Brownianos) Comentrios Responsvel pela maioria dos efeitos sistmicos Transportadas pela corrente area Deposio aps contacto ocasional Deposio aps contacto ocasional Deposio aps contacto ocasional

Brnquios

Sacos alveolares

Impacto inerte; partculas com dimetro > 3 m.

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Sedimentao lei de Stokes; partculas com dimetro compreendido entre 0,5 m e 3 m. Difuso movimentos brownianos; partculas com dimetro < 0,5 m. Intercepo deposio de partculas alongadas. Precipitao electrosttica atraco de partculas carregadas electronicamente.

Aspectos biofarmacuticos: Nasal rpida dissoluo e capacidade de difuso atravs da mucosa; superfcie de absoro pequena. Boca e faringe frmaco diludo na saliva antes de absorvido na superfcie interna; deglutido para o tracto gastrointestinal; efeitos secundrios. Traqueia absorvidos frmacos lipossolveis. Alvolos pretende-se na maioria dos casos um efeito local dos frmacos; ocorre absoro sistmica devido grande superfcie e elevada vascularizao.

Distribuio do produto administrado pela boca: Na boca 50% Nos pulmes 10% Deglutido 90%

Vantagens dos inaladores: Rapidez no inicio da aco. Eliminao do efeito de primeira passagem. Eliminao de degradao a nvel gstrico. 216

Mnimo risco de contaminao do medicamento. Diminuio da dose teraputica efeitos secundrios. Possibilidade de ajustar a dose a cada doente. Possibilidade de utilizar esta via como via alternativa interaces/absoro errtica aps administrao oral e parenteral.

Aplicaes dos aerossis: Sistemas para a administrao tpica pele e mucosa. 1. Anti spticos, antibiticos, anestsicos locais, esterides, agentes formadores de pelculas protectoras para grandes queimaduras, etc. Sistemas para inalao 1. Via nasal processos a nvel local; absoro sistmica de molculas de natureza peptidica calcitoninas. 2. Via pulmunar insuficincia respiratria; broncodilatadores: salbutamol, terbutalina, salmeterol; anti-alrgicos: cromoglicano, nedocromil; corticoides: budesonida, bectometasona.

Inaladores de p seco Dry Powder Inhalers (DPI): So dispositivos desenhados para libertarem a dose de frmaco sob a forma de p seco (36 m), geralmente veiculado por um diluente, permitindo a inalao do p em consequncia da inalao do doente.

Vantagens dos inaladores de p seco: No necessitam de coordenao da inspirao com o accionamento do dispositivo; No possuem na sua composio propelente; Utilizao de frmacos simples; Possibilidade de administrao de substncias insolveis; Permitem a administrao de doses maiores em comparao com os MDI.

Desvantagens dos inaladores de p seco: Pequena percentagem de frmaco depositada nos pulmes; Utilizao comprometida nas exacerbaes graves. Necessidade de uma limpeza regular de forma a evitar a acumulao no dispositivo;

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Menor reprodutibilidade da dose em comparao com os MDI. Eficcia posta em causa pelos doentes; Desconhecimento da tcnica de inalao ptima.

Classificao dos inaladores de p seco: Sistemas de dose nica utilizam cpsulas de gelatina dura com mistura de ps, sendo estas aplicadas nos dispositivos e por estes furadas aquando da utilizao. 1. Rotahaler. 2. Aerolier. 3. Diskhaler. 4. Spinhaler. Sistemas de dose mltipla o p encontra-se numa cmara e por rotao do dispositivo libertada uma quantidade de p que fica disponvel para a inalao. 1. Diskus. 2. Turbuhaler. 3. Easyhaler. 4. Accuhaler. 5. Handihaler. 6. Clickhaler. 7. Technohaler.

Exemplos de inaladores de p seco de dose nica:

Rotahaler Spinhaler.

Diskhaler

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Exemplos de inaladores de p de dose mltiplo:

Turbuhaler

Easyhaler

Formulao dos inaladores de p seco: O fluxo e disperso do p contido no dispositivo depende: Fora de adeso das partculas 1. Foras de Van der Waals, foras electroestticas e tenso superficial. Propriedades fsico-qumicas 1. Densidade, tamanho, distribuio, morfologia e composio superficial das partculas. Material plstico do dispositivo 1. Desenvolvimento de cargas electroestticas superficiais. Humidade ambiental 1. Agente excicante.

Formulao dos inaladores de p seco: Influencia do dimetro das partculas aerodinmicas na penetrao dos pulmes. Ps finos apresentam elevada adesividade p com elevada adeso so muito difceis de separar. Ps finos so muito difceis de manipular tm baixa velocidade de escoamento e fraca uniformidade. Estratgia para a libertao das partculas (frmaco) na penetrao nos pulmes. Formulao com p micronizado transportado por partculas de um carrier inert.

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Quando emitido do inalador, o frmaco deve libertar-se do carrier particles e aglomerados.

Problemas de formulao dos inaladores de p seco: Menos de 25% da dose emitida atinge os pulmes. A dose libertada muito varivel dependendo da: 1. Natureza do frmaco 2. Tipo de dispositivo 3. Velocidade de fluxo inspiratrio 4. Stage life do sispositivo 5. Condies ambientais. Elevado coeficiente de variao muitas vezes superior a 25%.

Carrier inert Lactose dos inaladores de p seco: A forma/rugosidade da lactose influencia o grau e a natureza das interaes carrier/frmaco. Estes factores podem ser relacionados com o desempenho da entrada no aparelho respiratrio e libertao do frmaco. A anlise fractal da surface roughness permite prever o desempenho do carrier.

Poor performence mechanism dos inaladores de p seco:

Carrier inert PowserHale dos inaladores de p seco Objectivos em relao ao frmaco que atinge os pulmes:

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Aumentar a quantidade; Reduzir a variabilidade.

A farmacopeia Portuguesa VI e as preparaes para inalao: Monografia preparaes para inalao 1. Preparaes lquidas para iinalao 2. Preparaes lquidas dispersadas por meio de nebulizadores 3. Preparaes liquidas dispersadas por meio de inaladores pressurizados com vlvula doseadora. Monografia preparaes farmacuticas pressurizadas Ensaio 2.9.18. avaliao aerodinmica das partculas finas Ensaio 2.9.27 uniformidade de massa da dose dispensada pelos recipientes de doses mltiplas.

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Aula n20 Verificao de formas farmacuticas slidas Tipos de ensaios: Ensaios fsicos Ensaios qumicos e fsico-qumicos Ensaios microbiolgicos Ensaios de estabilidade

Fases de fabrico: Controlo das matrias-primas Controlo dos produtos intermdios Controlo do produto acabado

Relativamente aos ensaios fsicos: 1. Dimenso 2. Escoamento 3. Volume aparente 4. Humidade 5. Exame de superfcie, cor e medida 6. Uniformidade de massa 7. Uniformidade de teor 8. Dureza 9. Friabilidade 10. Ensaio de desagregao 11. Ensaio de dissoluo 12. Cintica de dissoluo 13. Ensaio de divisibilidade. Relativamente aos ensaios fsico-qumicos: 1. Matrias primas: Identificao e doseamento da substncia activa. Identificao e doseamento de impurezas. Identificao e doseamento de embalagem. Identificao dos materiais de embalagem. 2. Produtos intermdios: Identificao e doseamento da substncia activa. 3. Produto acabado: Identificao e doseamento da substncia activa. Identificao e doseamento de impurezas.

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Relativamente aos ensaios microbiolgicos: 1. Contaminao microbiana 2. Esterilidade

Relativamente aos ensaios de estabilidade: 1. Substncia activa. 2. Produto acabado.

Verificao de formas farmacuticas slidas: Comprimidos Substncias activas 1. Identificao 2. Doseamento (95 105%) 3. Uniformidade de teor 10 comprimidos devem ser submetidos a um ensaio individual e 9 em 10 comprimidos devem ter teores entre 85 115% da mdia das tolerncias, no havendo nenhum que se situe fora de 75 125% dessa mdia. Se 2 comprimidos sarem destes limites dever proceder-se anlise individual de mais 20 comprimidos que devem satisfazer localizao entre 85 115%. Durante o processo de fabrico 1. Doseamento da substncia activa Mistura compresso directa Grnulos - granulao 2. Teor da humidade (gua) Granulao a humido 3. Identificao ou pesquisa de substncias de degradao Compostos alterveis pela humidade, luz ou oxignio 4. Compresso Controlos de pesos (5) Controlos de espessura (30-60) Controlo de dureza (30-60) Controlo de friabilidade (30-60) Ensaios de desagregao (30-60) Aps o processo de fabrico: 1. 1 Grupo de ensaios Dimenses

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Exame de superfcie (crticos (0), maiores (10) e menores (20) Cor 2. 2Grupo de ensaios (testam a resistncia dos comprimidos) Friabilidade (percentagem de detritos que se separam do comprimido)

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Dureza (resistncia do comprimido ao esmagamento ou penetrao, sob presso axial ou radial) 3. 3Grupo de ensaios Uniformidade de massa

Uniformidade de massa Para se verificar uniformidade de massa num lote de comprimidos procede-se a um ajustamento do peso dos mesmos, o qual dado por um processo volumtrico, funo da capacidade da cmara de compresso. Na prtica, impossvel conseguir que todos os comprimidos de um mesmo lote apresentem pesos rigorosamente iguais. O intervalo de variao diminui mediada que aumenta o peso dos comprimidos. Ao fim de acertar o peso, pesam-se vrias unidades, geralmente 20, observando-se se o valor da mdia se afasta dos limites de tolerncia estabelecidos. As farmacopeias e formulrios marcam os limites de tolerncia a observar, os quais so funo do peso terico dos comprimido, sendo a percentagem de tolerncia tanto maior quanto menos for esse peso. (ex. tabela a baixo)

Todas as farmacopeias so unnimes em especificar que no mais de 10% dos comprimidos pesados se afastem da mdia determinada numa percentagem superior estabelecida, mas que no deve haver nenhum cujo peso mdio se afaste de mais de o dobro dessa percentagem.

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Na prtica, constroem-se grficos entre pesos mdios de comprimidos e tempo de laborao. Geralmente pesam-se 20 unidades, de 10 em 10min, durante a compresso, e determina-se, em cada pesagem, o valor do peso mdio. Por outro lado, poder ser til conhecer a variao entre o valor mnimo e o valor mximo das pesagens efectuadas, num determinado lote amplitude () (permite diagnosticar, precocemente, o mau funcionamento da mquina).

Uniformidade de teor 4. 4Grupo de ensaios Ensaio de desagregao

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Ensaio de degradao A desagregao inclui duas fases: na primeira h desintegrao at aos grnulos que originam o comprimido e na segunda os grnulos desintegram-se, obtendo-se o p que serviu para os preparar. A desagregao deve ocorrer num perodo de tempo da ordem do necessrio para a digesto (3 a 4 horas). Em vrios casos, porm, h necessidade que o medicamento actue muito rapidamente (analgsicos, antiespasmdicos, antipirticos) e, nessa conformidade, tem sido estipulado um perodo de desagregao muito inferior ao perodo de digesto. A tcnica consiste, de modo geral, em colocar o comprimido numa soluo a uma determinada temperatura, com agitao lenta, e registar o tempo que o comprimido demora a desagregar.

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Ensaio de dissoluo

Ensaio de dissoluo

Este ensaio tem maior interesse para apreciar os compostos pouco solveis na gua (utilizando-se para os restantes, geralmente, o ensaio de desagregao). O ensaio de desagregao e o ensaio de dissoluo so alternativos, admitindo-se que a desagregao fornece alguma indicao acerca da rapidez de dissoluo do frmaco quando este fracamente hidrossolvel.

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5. 5grupo de ensaios Identificao da substncia activa Doseamento da substncia activa Pesquisa de impurezas Pesquisa de produtos de degradao

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