Biotransformacin de Frmacos

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Los frmacos tan pronto ingresan al organismo, el organismo trata de destruirlos, con el fin de liberarse de una sustancia que no es propia de l, y con este fin el organismo un sistema de enzimas. Estas enzimas transforman la estructura qumica del frmaco para que este, generalmente liposoluble, se transforme en una sustancia hidrosoluble y as pueda ser excretada por el rin. Biotransformacin : transformacin de frmacos liposolubles en metabolitos hidrosolubles que puedan ser excretados. Los frmacos que son hidrosolubles al llegar al rin, llegan al tbulo renal y sufren un proceso de reabsorcin ya que estos son libres de traspasar por las membranas; de esta manera vuevlen a la circulacin. Frmaco Liposoluble Rin(Filtracin y reabsorcin) Hgado (conversin enzimtica) Por esto es que el organismo pone en juego un sistemas de enzimas para transformarlos en hidrosolubles. Los frmacos al transformarse en metabolitos hidrosolubles muchas veces se inactivan, y es por esto que la biotransformacin es un proceso que lleva a la inactivacin de frmacos. Estas enzimas que transforman frmacos se encuentran principalmente en el hgado, pero tambin hay una gran cantidad a nivel del tracto gastrointestinal (tanto en la pared como en las bacterias). Entonces, un frmaco al ser administrado va oral puede sufrir una biotransformacin a nivel gastrointestinal, o va porta llegar al hgado y biotransformarse, lo que puede implicar una baja biodisponibilidad. Existen tambin enzimas que biotransforman frmacos a nivel del pulmn, rin, piel, cerebro, corazn y placenta; siendo el sitio ms importante el hgado seguido del tracto gastrointestinal. El proceso de biotransformacin consta de muchas reacciones qumicas, las que podemos agrupar en : 1.- Fase 1 o no sinttica : esta es la primera etapa de transformacin. En esta fase estn presente a su vez los procesos de : 1.1.-Oxidacin 1.2.-Hidrlisis

1.3.-Reduccin 2.-Fase 2 o sinttica : representadas fundamentalmente por reacciones de conjugacin. Generalmente en la fase1 el frmaco se hace ms hidrosoluble pero no siempre excretable y no siempre el frmaco se inactiva. En esta fase son introducidos al frmaco grupos hidroxilos, carboxilos y aminos, lo que le dar ms polaridad pero no necesariamente lo har ms excretable. Por esto muchos frmacos pasan despus por la fase 2 o sinttica en la que los metabolitos que tengan grupos hidroxilos, carboxilos y aminos sufrirn un proceso de conjugacin que es realizado por las transferasas, que consiste en la unin del frmaco con una sustancia endgena de tal forma que se producir un metabolito de mayor peso molecular, hidrosoluble y generalmente inactivo. A continuacin se ver cada uno de estos procesos con ms detalle : 1.1.- Oxidacin : el principal sistema de enzimas que oxidan frmacos se encuentra ubicado en la membrana lipoflica del R.E.L de la clula, tambin conocido como sistema microsomal. La principal funcin de este sistema es oxidar frmacos, aunque tambin en algunos casos es capaz de reducir y conjugar. Durante este proceso el frmaco no siempre se inactiva y puede suceder que el frmaco se transforme en otro metabolito que tambin es activo, ej: Diazepam. Diazepam Nordiazepam Oxazepam

Puede ocurrir que el frmaco venga en la forma inactiva y despus de un proceso de oxidacin se forme un metabolito activo, ej: L-dopa. LevodopaDopamina.

Tambin existe la posibilidad que despus de la oxidacin se forme un metabolito de distinta actividad al inicial, ej: Meperidina (anestsico central). MeperidinaNormeperidina

Tambin puede ocurrir que en el proceso de oxidacin se formen metabolitos txicos como los epxidos. Ejemplo de esto es el Paracetamol que en altas dosis producen epxidos que llevan a una necrosis heptica. En el sistema microsomal encontramos al citocromo P450, citocromo P450 reductasa y NADPH (agente reductor). Adems en todo esta proceso hay consumo de oxgeno. FH2 + NADPH +O2 FOH + NADP+ H2O (Frmaco) Este sistema es inespecfico para frmacos liposolubles, los que podrn atravesar libremente la membrana del R.E.L.

Otra caracterstica es que cuando se administra determinados frmacos (uso en forma crnica) que tienen qran afinidad por el R.E.L, se produce una induccin del sistema donde existe una proliferacin del R.E.L; hay un aumento del citocromo P450 y del citocromo P450 reductasa. Ejemplo tpico de esto es el Fenbarbital. El uso crnico de este frmacopor unos 10 a 15 das ya es capaz de inducir el sistema microsomal. Esto va a llevar a que el Fenobarbital se metabolize rpidamente. Otra caracterstica es que por el gran traspaso de electrones algunos frmacos en altas dosis, que son policclicos, pueden formar metabolitos txicos como los epxidos o radicales libres, que producen necrosis del tejido, ej : Paracetamol. Habamos dicho que este sistema es inespecfico ya que puede oxidar frmacos de distinta estructura qumica como alifticos, aromticos, sustancias endgenas como esteroides, prostaglandinas y c. Grasos. Esto se debe a que en el humano existen unas 12 familias de citocromo P450, denro de estas hay algunas que tienen mayor importancia en la oxidacin de frmacos como son el citocromo P3A, P2D6 y P2C. Algunos frmacos slo utilizan un citocromo, y hay otros que utilizan dos o ms. Ejemplos de oxidaciones : Hidroxilaciones aromticas (Paracetamol, Amitona). Hidroxilaciones alifticas (Barbitricos, Digoxina). Desaminaciones (Anfetaminas, Diazepam). Desalquilaciones (Morfina, Codena). Desulfuraciones (Tiopental). No slo existen sistemas de oxidacin a nivel microsomal, sino que tambin los hay en la mitocondria, pero estas son ms especficas : Monoaminoxidasa que oxida a la noradrenalina. Aldehidodeshidrogenasa que oxida aldehidos. Tambin hay oxidaciones especficas en el citosol : Alcoholdeshidrogenasa que oxida alcoholes. Xantinoxidasa que oxida xantina. Estos sistemas de oxidacin especfica no son inducibles como el sistema microsomal. 1.2.- Hidrlisis : es realizada por enzimas que encontramos a nivel del hgado, plasma y tubo digestivo : Esterasas : que hidrolizan enlaces ster como es el caso de la acetilcolina. Amidasas : que hidrolizan enlaces amidas como en el caso de la lidocana.

 Peptidasas : que hidrolizan enlaces peptdicos como en el caso de la insulina. Glucosidasas : no se ejemplifica. Debido a que estas enzimas se encuentran en una gran cantidad en el tubo digestivo es que estos frmacos no pueden ser administrados por va oral, porque son hidrolizados rpidamente por todas estas enzimas. 1.3.- Reduccin : generalmente se realiza a nivel microsomal. Es una reaccin qumica que ocurre en muy pocos frmacos, uno de ellos es el Cloramfenicol el que tiene un grupo NO2 que por este proceso se transforma en un grupo amino el que le da la caracterstica hidrosoluble al frmaco. 2.- Conjugacin (fase 2) : cuando los frmacos tienen en su estructura grupos hidroxilos, carboxilos o aminos pueden unirse a sustancias endgenas que son : cido glucurnico : es un derivado de la glucosa. Este cido se une a un metabolito por medio de la glucuroniltransferasa. Este es uno de los principales procesos de conjugacin de frmacos, ej : Morfina, Oxazepam. Acetilos: vienen de la acetil Co-A. Estos acetilos se conjugan por la accin de la acetiltransferasa con frmacos como la Isoniazida y Sulfamidas. Radicales sulfatos : que vienen de la cistena. La enzima responsable es la sulfotransferasa, ej :Cloramfenicol. Glutatin : a travs de la glutationtransferasa. Metilos : por accin de la metiltransferasa, ej : Dopamina, Anfetaminas. Una caracterstica de todos estos procesos es que el metabolito aumenta su peso molecular y se dificulta su paso a traves de las membranas; adems, los conjugados son siempre hidrosolubles, inactivos y fcilmente excretables. Ejemplo de biotransformacin : Oxidacin Conjugacin Aspirina Acido Saliclico Glucurnido Cuando se usa un frmaco, en el organismo vamos a encontrar varios metabolitos que se han formado de manera simultanea o de forma sucesiva. La biotransformacin sigue una cintica de 1 orden, es decir, la velocidad con que se biotransforma un frmaco va a depender de la cantidad de frmaco que se encuentre en la sangre, o sea, a mayor concentracin de frmaco en la sangre, mayor ser la velocidad con que se biotransforme. La gran parte de los frmacos a dosis teraputicas no saturan el sistema de enzimas excepto: alcohol, Fenitoina, Aspirina en altas dosis y otros.

Factores que modifican el sistema de enzimas: 1.- Edad : los recin nacidos tienen slo un 30% de la capacidad de biotransformar frmacos y caracen de la capacidad de conjugar con el cido glucurnico. En el anciano la biotransformacin es lenta tambin, pero en este caso se debe a que disminuye el flujo sanguneo hacia el hgado. 2.- Nutricin : los individuos que comen ms carne (rica en aporte proteico) van a tener mayor capacidad de metabolizar frmacos. Cuando se come carne asada con carbn se produce un agente inductor de proteinas, el que llevar a una metabolizacin ms rpida de los frmacos. 3.- Gentica : hay individuos que por gentica presentan un polimorfismo en determinada enzima. Ej : existen individuos que por polimorfismo tienen una baja actividad en la acetiltransferasa que conjuga frmacos como la Isoniazida, la que en estos casos puede llegar a niveles txicos. 4.- Enfermedades hepticas : cualquier alteracin de este rgano va a alterar el metabolismo de los frmacos. 5.- Inhibidores e inductores : Inductores : - Fenobarbital - Rifampicina - Fenitoina - Progesterona - Fenilbutazona - Alcohol - Glutetimida - Tabaco - Carbamazapina - Sol. orgnicos - Griseofulvina Inhibidores : - Alcohol (en forma aguda) - Cimetidina - Eritromicina - Beta-bloqueadores - Disulfiram - Cloramfenicol Siendo el hgado uno de los principales rganos que elimina frmacos por biotransformacin, juga un papel fundamental en la depuracin de los frmacos en el organismo y, por lo tanto, en el clearence. Clearence, aclaramiento o depuracin es el volumen de plasma que es depurado del frmaco por unidad de tiempo. Cltotal = Clheptico + Clrenal + Clotros rganos.

Eliminacin = Biotransformacin + excrecin. El clearence nos est diciendo la capacidad que tiene el organismo de eliminar el frmaco, dentro de la cual el hgado tiene un papel muy importante. De qu depende esta eficiencia del hgado para eliminar el frmaco : 1.- De la cantidad de frmaco que llega al hgado por unidad de tiempo, y esto depende tanto del flujo sanguneo como de la concentracin del frmaco en la sangre. 2.- La concentracin del frmaco libre (no unido a proteinas del plasma). Este frmaco es capaz de alcanzar las membranas. 3.- La actividad total del sistema enzimtico implicado en la biotransformacin, es decir, el sistema enzimtico que reune todos los procesos que hemos visto. Solamente el frmaco libre puede llegar a la enzima. Si tenemos que la cantidad de frmaco que sale del hgado es practicamente 0, se dice que tiene un coeficiente de extraccin muy alto. Este frmaco tendr entonces un clearence heptico alto debido principalmente a que esta capacidad enzimtica es muy activa. Si el hgado tiene una gran capacidad para metabolizar este frmaco, la fraccin unida a protenas no es la limitante porque rpidamente la fraccin libre va a ser biotransformada, y se va a desplazar la fraccin unida a protenas a la libre. La unin del frmaco a la protena va a ser limitante cuando el coeficiente de extraccin para dicho frmaco sea baja. Se habla de que la afinidad del frmaco por el sistema enzimatico es baja, entonces en este caso va a infuir enormemente la fraccin unida a protenas del plasma porque en existir la capacidad de extraerlo rapidamente. Coeficiente de extraccin BAJO INTERMEDIO ALTO Alprazolam Aspirina Lidocana Carbamacepina Captopril Morfina Diazepam Cimetidina Propanolol Digitoxina Cloramfenicol Verapamil Fenobarbital Dexametasona Imipramina Los frmacos de coeficiente de extraccin alto, si son administrados va oral van a tener una baja biodisponibilidad, ya que con practicamente una pasada por el hgado son biotransformados completamente.