Distrofia muscular de Duchenne: un desorden cerebral? Resumen Cyrulnic SC y VJ Hinton. Distrofia muscular de Duchenne: un desorden cerebral?

La Distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un desorden gentico que es frecuentemente asociado con deficiencias cognitivas. Estas deficiencias cognitivas han sido vinculadas con la ausencia de distrofina, una protena que es normalmente encontrada en multiples tejidos a travs del cuerpo. En el presente trabajo, argumentamos que la ausencia de distrofina en el cerebro es la responsable de las deficiencias cognitivas observadas. Empezamos revisando datos que documentan anomalas funcionales y estructurales en el cerebro de individuos con DMD y en el modelo MDX mice. Revisamos brevemente los dficits cognitivos asociados con DMD que presentan evidencia neurofisica y neuroimagen los cuales indican que el cerebelo est involucrado en los mismos aspectos de la cognicin en nios con DMD. Nuestra opinin es que el desarrollo de las vas cerebrales en el cerebelo (cerebro-bucles cerebelosos) sin distrofina puede resultar en la presencia de funcin cerebral alterada as como dficits cognitivos en la DMD. Introduccin La Distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un desorden gentico causado por una mutacin en un gen desapareado en el cromosoma X. Esta mutacin altera la produccin de distrofina, un producto proteico normalmente concentrado en la unin neuromuscular. La ausencia de distrofina resultante causa defectos estructurales y de sealizacin, que dan como resultado la ruptura gradual de la fibra muscular. Con el tiempo, los nios y adolescentes con DMD exhiben un deterioro en la fortaleza y funcin muscular. El primer resultado de esta mutacin es progresiva y finalmente fatal, dndose la debilidad muscular. Adems de la debilidad muscular progresiva, los nios con DMD a menudo exhiben dficits cognitivos. La ausencia de distrofina, que los estudios han documentado que esta normalmente presente en el sistema nervioso central (incluyendo la corteza cerebral y cerebelosa), probablemente es la causa de los dficits observados. En el presente estudio, hacemos la hiptesis de que la ausencia de distrofina durante el desarrollo cerebral, altera la eficacia de las vas cerebro-cerebelosa, resultando en los dficits cognitivos observados en la DMD. En pocas palabras, sostenemos que la DMD es un trastorno del cerebelo. La distrofina y el cerebro: posibles sustratos neurales de los dficits cognitivos La ausencia de distrofina en las fibras musculares es patognomnica de la DMD. Aunque menos conocidos, la distrofina esta tambin ausente del

sistema nervioso central (SNC) en individuos afectados con este desorden. De hecho, la distrofina de tipo cerebral es normalmente tan abundante como la distrofina de tipo muscular, su ausencia probablemente refleja una alteracin significativa en la estructura del cerebro. Estas alteraciones en la estructura cerebral impactan en la funcin cerebral, y es probable que subyagan a los dficits cognitivos observados en nios con DMD. Comenzamos presentando evidencia de que el DMD se asocia con la estructura y la funcin cerebral alterada. Algunos de los datos ms valiosos de localizacin hasta la fecha se han recopilado desde el ratn mdx, un modelo de ratn de la DMD que es deficiente en distrofina. Los estudios inmunohistoqumicos de cerebro de ratn normal, han demostrado que la distrofina se localiza en la corteza cerebral, el hipocampo y el cerebelo. En el cerebro del ratn mdx, sin embargo, estas reas carecen de distrofina. Adems, entre estas tres reas del cerebro, la distrofina es normalmente ms abundante en el cerebelo. La distrofina tambin se localiza en ciertos tipos celulares y las reas celulares. En tanto en la corteza cerebral y cerebelo, la distrofina normalmente se localiza en las neuronas. En el cerebelo, se localiza especficamente a las clulas de Purkinje, y no se localiza en otras estructuras o procesos. Un anlisis ms detallado revela que la distrofina esta altamente enriquecida en las estructuras postsinpticas, lo que provoc especulaciones de que est involucrado en el funcionamiento sinptico. Adems, existen pruebas que sugieren que dentro de las densidades post-sinpticas, la distrofina normalmente se co-localiza con los receptores GABAA. Los datos celulares descritos anteriormente han sido parcialmente verificados en estudios humanos. Los estudios de autopsia han documentado la ausencia de distrofina en las densidades postsinpticas de la corteza cerebral en individuos diagnosticados con DMD. Las protenas distrofina encontradas normalmentealtamente enriquecidas en un control cerebral fueron '' indetectable en el cerebro de un nio con DMD. En otra serie de estudios de autopsia, los pacientes con DMD y conocidos transtornos intelectuales fueron examinados, los investigadores encontraron una completa ausencia de distrofina en las neuronas cerebrales y cerebelosos. Adems de estas anomalas celulares, los datos limitados de autopsia han revelado tambin conexiones desordenadas y anomalas arquitectnicas. La MRI estructural revel atrofia leve en algunos pacientes con DMD. Por lo tanto, existe evidencia para indicar una estructura cerebral alterada en humanos con DMD, tanto a nivel celular como a nivel estructural bruto. En ratones y seres humanos, la expresin de distrofina parece estar regulado por el desarrollo. En los ratones, por ejemplo, las isoformas de la distrofina estn involucrados en muchos tipos diferentes de tejido en desarrollo, y que la actividad parece aumentar antes del nacimiento encontrando diferencias en la expresin de distrofina y sus isoformas durante el desarrollo en ratones, con la distrofina tipo cerebral que exhibe aumentos dramticos desde el dia 7 a l dia 10 de desarrollo. Esto est en contraste con la distrofina de tipo muscular, lo

que parece nivelarse mucho ms rpidamente en el ratn fetal. Del mismo modo, Sogos y sus colegas han documentado la presencia de distrofina muy temprano en el desarrollo fetal humano, y observ un aumento de su expresin hasta aproximadamente la semana 15. Morris y sus colegas, usando muestras de tejido cerebral postmortem de un adulto (60 aos) y un feto (3.5 meses) encontr que hay una disminucin drstica de las isoformas de la distrofina despus del nacimiento. Adems de las anomalas estructurales, hay evidencia para indicar un funcionamiento cerebral alterado en humanos y animales con DMD. En los seres humanos, la DMD est asociada con anomalas metablicas del cerebro. Adems, el metabolismo de la glucosa reducida se ha encontrado en las zonas normalmente ricos en distrofina, incluyendo el cerebelo, estructuras temporales mediales, rea sensoriomotora, y el neocrtex temporal. En ratones mdx, se han reportado similares anomalas funcionales cerebrales: los ratones mdx presentan alteraciones en el metabolismo de la glucosa y otras anomalas metablicas. Es de inters que las anomalas funcionales se hayan detectado en el nivel celular, en cortes de tejido cerebral de ratones mdx. Especficamente, se ha observado la marcada reduccin en el nmero de grupos de receptores GABAA inmunorreactivos para subunidades a1 y a2 en la densidad postsinptica en el cerebro de ratones mdx. Aunque esto puede tener amplias implicaciones, se ha observado que en el cerebelo la reduccin de los grupos de receptores GABAA de las sinapsis inhibidoras esta asociada con el descenso de amplitud y frecuencia de las diminutas corrientes inhibitorias espontaneas postsinapticas en clulas de Purkinje del ratn mdx, en comparacin con los controles de camada. Adems, la plasticidad sinptica tambin se ve afectada en las clulas de Purkinje del cerebelo del ratn mdx, como se demuestra por una reduccin sustancial de la depresin a largo plazo. El embotamiento de LTD se produjo en presencia de bloqueadores farmacolgicos de GABA, lo que indica que las consecuencias de la ausencia de distrofina no se limitan a GABArgica funciones relacionadas. Finalmente, se ha demostrado que las neuronas piramidales de los hipocampos preparados a partir del ratn mdx son menos propensas a recuperarse de una siguiente lesin hipxica que d muestras preparadas de ratones de control. As, el cerebro distrodeficiente parece ser menos resistentes a influencias ambientales adversas que el cerebro normalmente desarrollado. De ratones mdx y laberintos Los dficits estructurales y funcionales documentados anteriormente han planteado la hiptesis de que son la base de los dficits cognitivos observados en ratones y seres humanos. Los ratones mdx, por ejemplo, presentan problemas de memoria en tareas como el laberinto en T. Estos dficits de aprendizaje y memoria se han descrito como ''especfico y no global, y se

refieren a la capacidad del ratn mdx para retener informacin nueva. Adems, los experimentadores sostienen que estos dficits cognitivos no puede atribuirse exclusivamente a las variables motoras o emocionales, ya que los pequeos ratones mdx no presentan alteracin de la funcin motora o de la coordinacin. Otros aspectos de aprendizaje y las habilidades visuales y espaciales no parecen estar afectadas en ratones mdx. Deficiencias cognitivas en DMD Duchenne s mismo, al caracterizar el trastorno, coment sobre los dficits cognitivos aparentes en algunos nios con DMD, observando que se presenta con ''Inteligencia obtusa. Sin embargo, los nios que observ parecan tener una amplia gama de funcionamiento intelectual, que van desde la idiotez de precocidad hasta la precocidad. Las observaciones de Duchenne basados en casos de estudio fueron respaldados tempranas investigaciones experimentales de los dficits cognitivos en la DMD (sobre todo la evaluacin de los niveles generales de coeficiente intelectual). Datos considerables indican ahora que el CI medio en nios con DMD es significativamente menor que en la poblacin normal, y un meta anlisis revela que esta en un promedio de desviacin estndar por debajo de la media. Estos resultados parecen estar normalmente distribuidos, y, como Duchenne observado, existe una considerable variabilidad en la presentacin de los nios con este trastorno. Anteriormente hemos argumentado que existe un dficit cognitivo primario en la DMD, y nos hemos referido a l como'' lapso verbal limitado''. Las investigaciones indican que los nios con DMD tienen dificultad en pruebas que requieren la atencin y la repeticin de material verbal. Por ejemplo, los dficits se han observado en las pruebas de recuperacin de historia, repeticin de oraciones, y repeticin de digitos. De hecho, uno de los hallazgos ms consistentes cuando se investigan la cognicin en nios con DMD es que las puntuaciones en el subtest de Dgitos de la Escala Wechsler de Inteligencia (SIO) estn bajos. Este resultado se mantiene constante independientemente de si los nios con DMD son comparados con los controles normales, sus hermanos o hijos con otras enfermedades musculares degenerativas. Estos dficits no se puede atribuir a los retrasos ms generales en la adquisicin de conocimientos de idiomas, ya que otras reas del lenguaje y la memoria estn intactos. Los dficits verbales aparecen en todos los niveles intelectuales, mientras que otras reas de la cognicin estn generalmente escatimadas. Los dficits verbales banales se han relacionado con alteraciones en la adquisicin de conocimiento fonolgico y un vocabulario de pocas palabras. Por lo tanto, no es ninguna sorpresa que los nios con DMD tambin presentan dficits en el procesamiento fonolgico y lectura. De hecho, en comparacin con los nios con otros trastornos musculares y progresivos, la atrofia muscular espinal (SMA), en las medidas de rendimiento acadmico, el 40% de los nios

con DMD no lean con aun fluidez, mientras que todos los nios con AME eran buenos lectores. En comparacin con sus hermanos no afectados, los nios con DMD desarrollan peores resultados en las pruebas de conciencia fonolgica y la memoria fonolgica. Dorman y sus colaboradores (1988) examin la lectura y las habilidades fonolgicas de procesamiento en una cohorte de nios mayores con DMD y se encontr que tenan una dificultad significativa en una prueba de manipulacin fonolgica llamado'' supresin de sonido'' en el que tuvieron que aislar un sonido particular. El anlisis cualitativo revel que los nios con DMD se deterioraron especialmente en esta tarea, a menudo eliminando los fonemas adyacentes, o luchando para reconstruir la palabra despus de eliminar el ruido blanco. De hecho, incluso cuando los nios con DMD se comparan con chicos de control de su misma edad, los nios con DMD cometen ms errores fonolgicos cuando no leen sin palabras. As pues, parece que los nios con DMD presentan una forma de dislexia en desarrollo, con un particular deterioro en el procesamiento fonolgico.